CZ20023201A3 - Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot - Google Patents
Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023201A3 CZ20023201A3 CZ20023201A CZ20023201A CZ20023201A3 CZ 20023201 A3 CZ20023201 A3 CZ 20023201A3 CZ 20023201 A CZ20023201 A CZ 20023201A CZ 20023201 A CZ20023201 A CZ 20023201A CZ 20023201 A3 CZ20023201 A3 CZ 20023201A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixtures
- lovastatin
- solvent
- simvastatin
- group
- Prior art date
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 22
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 title claims description 52
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 title claims description 50
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims description 38
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- -1 aromatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 3
- DOKGXWGIRVIEOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-ol;propan-1-ol Chemical compound CCCO.CC(C)CO DOKGXWGIRVIEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 27
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZGUDHDMNATZDU-CRMSOXFQSA-N [(4r)-2-[2-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-oxooxan-4-yl] (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydrox Chemical compound C([C@@H]1C)=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)[C@@H]2[C@H]1CCC(OC(=O)C1)C[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)[C@H]12 GZGUDHDMNATZDU-CRMSOXFQSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N [(2r,4r)-2-[2-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-oxooxan-4-yl] (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydro Chemical compound C([C@@H]1C)=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@@H]2[C@H]1CC[C@@H](OC(=O)C1)C[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@H]12 GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZJSLGUXPEKNW-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CCC1OC(CC(C1)O)=O)(CC)C Chemical compound CC(C(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CCC1OC(CC(C1)O)=O)(CC)C QSZJSLGUXPEKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001312183 Coniothyrium Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001330696 Leptosphaeria coniothyrium Species 0.000 description 1
- LXZBFUBRYYVRQJ-UHFFFAOYSA-M Lovastatin hydroxy acid Chemical compound [Na+].C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC([O-])=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 LXZBFUBRYYVRQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 description 1
- 241000222350 Pleurotus Species 0.000 description 1
- 241000392433 Pleurotus sapidus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- SPIVMHAGTHFLMO-OCAGQIGWSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-3,7-dimethyl-8-[2-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]ethyl]-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1CC=CC(=O)O1 SPIVMHAGTHFLMO-OCAGQIGWSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-KVVRZSONSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění lovastatinu a simvastatinu, kterým se ve výsledném produktu snižuje hladina dimerních nečistot.
Dosavadní stav techniky
Lovastatin a jeho analoga, například simvastatin, jsou účinnými antihypercholesterolemickými činidly, jejichž mechanismus působení spočívá v omezování biosyntézy cholesterolu. Lovastatin je jedním z nejvýznamnějších známých činidel snižujících cholesterol. Lovastatin (registrační číslo CAS 75330-75-5) je také znám jako mevinolin nebo monakolin K a pod chemickým názvem δ-lakton β,ó-dihydroxy-7-[1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimethyl-8 -(2-methylbutyryloxy)-1-naftalen-l-yl]heptanové kyseliny vzorce
lovastatin
Lovastatin patří do třídy sloučenin obvykle označovaných jako statiny, o nichž je známo, že existují ve formě hydroxykyseliny s otevřeným kruhem a také ve formě laktonu.
Laktonová forma lovastatinu je znázorněna výše.
φφ φφφφ ··· ·· φ φ φ φ • · · · φφ φ φ φ · • φφφφ φφφφ φ • · ·ΦΦΦ φφφφ ···· ··· ·· φφ φφ φφ
Lovastatin a jeho analoga inhibují enzym 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktasu (HMG-CoA reduktasu). HMG-CoA reduktasa katalyzuje tvorbu mevalonové kyseliny, časného meziproduktu biosyntézy cholesterolu. Lovastatin je zvláště výhodný, jelikož při jeho aplikaci nedochází k akumulaci biosyntetických . meziproduktů se skeletem toxického steroidu, které vznikají v pozdějším stádiu biosyntézy. Lovastatin také zvyšuje počet LDL-receptorů na povrchu buněčné membrány, které odstraňují LDL cholesterol cirkulující v krvi, čímž indukují snižování hladiny cholesterolu v krevní plasmě.
Lovastatin se rutinně připravuje fermentací.' V GB 2,046,737 je 'uvedeno, že lovastatin může být produkován některými kmeny, které náleží do rodu Monascus, například M. ruber 1005, kultivovanými při teplotě od 7 do 40°C. Jako kultivačního média se používá vodného roztoku glukosy, peptonu, kukuřičného extraktu a chloridu amonného. Fermentace se provádí po dobu 10 dní za aerobních podmínek. Z filtrátu 5 litrů fermentační půdy se získá 87 mg lovastatinu.
V US patentu č. 4 294 926 je popsána biosyntéza lovastatinu přednostně za použití mikroorganismů uložených pod čísly ATCC 20541 nebo 20542 druhu Aspergillus terreus na kultivačním médiu obsahujícím sacharidy, například glukosu, fruktosu, maltosu, jako zdroje uhlíku; zdroje dusíku, například kvasinky, hydrolyzované kvasinky, hydrolyzovaný kasein, kukuřičný extrakt, a minerální soli, například uhličitan vápenatý, síran hořečnatý, a soli kobaltu, železa a manganu, při teplotě od 20 do 37°C. Podobné postupy jsou popsány v US patentech č. 4 420 491, 4 342 767, 4 319 039 a 4 294 846, při nichž se fermentace provádějí po dobu 3 až 5 dnů na médiu obsahujícím 1 až' 6 % sacharidů a 0,2 až 6% zdrojů dusíku.
·· ···· » · · • · · ·
V německém patentu č. 4 402 lovastatinu mikroorganismem rodu ostreatus, P. sapidus a P. saca, 7 teplotě 25 až 35 °C ve formě povrchové
591 je popsána biosyntéza Pleurotus, například P. až 14denní kultivací při nebo submersní kultury.
V kanadském patentu č. 2 129 416 je popsána produkce lovastatinu mikroorganismem rodu Coniothyrium, například Coniothyrium fuckelii uloženým pod číslem ATCC 24227 na kultivačním médiu obsahujícím 3 až 15% glukosu, 0,5 až 4% pepton, 0,5. až 5% amylasu, 0,2 až 1% síran amonný, 0,01 až 0,1% síran hořečnatý, 0,05 až 0,2% protipěnidlo, 0,2 až 1,5% L-isoleucin, 0,2 až 1,5% kyselinu L-aspartovou s pH v rozmezí 5 až 6. Podle příkladů provedení je koncentrace účinné složky v půdě 19 až 430 mg/litr.
V maďarském patentu č. HU 208 997 je popsáno použití holotypového kmene Aspergillus obscurus č. MV-1 uloženého pod číslem NCAIM(P)F 001189. Fermentace se přednostně provádí v médiu obsahujícím kvasinkový extrakt a/nebo pepton a/nebo kasein »
jako zdroj (zdroje) dusíku a glukosu a/nebo maltosu nebo sacharosu jako zdroj (zdroje) uhlíku. Aktivita půdy na konci kultivace v laboratorním měřítku je 400 až 850 mg/litr.
Simvastatin je syntetickým analogem lovastatinu, ve kterém je 8-acylovým zbytkem 2,2-dimethylbutyrylskupina. Simvastatin je dokonce ještě účinnějším inhibitorem HMG-CoA reduktasy než lovastatin. Simvastatin je označován chemickým názvem jako (4R,6R)-6-[2-[1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-2,6-dimethyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naftylester 2,2-dimethylbutanové kyseliny (registrační číslo CAS ,79902-63-9) . Chemická struktura simvastatinu odpovídá následujícímu vzorci
Simvastatin je na některých trzích dostupný jako ZOCOR®. Příprava simvastatinu byla prvotně popsána v US patentu 4 444 784. Při tomto způsobu se provádí deacylace lovastatinu a následná acylace 2,2-dimethylbutyrylskupinou. Simvastatin se také připravuje alfa-alkylací esterového zbytku lovastatinu způsobem popsaným v US patentech č. 4 582 915 a 4 820 850.
Po dokončení fermentace je lovastatin ve fermentační půdě přítomen jak ve formě laktonu, tak ve formě kyseliny. Biologicky aktivní formou statinů je otevřená hydroxykyselinová forma. Statiny se však pacientům obvykle podávají ve formě laktonu, který je v organismu převeden na aktivní metabolit, tj . na hydroxykyselínovou formu. Jelikož je předmětem obchodního zájmu pouze forma laktonu, kyselinová · forma se převádí na lakton způsobem označovaným jako laktonizace. Laktonizace je rovnovážná reakce, kterou se otevřená hydroxykyselinová forma převádí na uzavřenou, laktonovou,· formu. -Jelikož je laktonizace rovnovážný proces, musí se za účelem dosažení vysokého výtěžku laktonového produktu použít určitých prostředků, aby se rovnováha posunula ve prospěch -laktonové strany rovnice. Rovnovážnou rovnici lze znázornit následujícím způsobem:
Laktonizace je intramolekulární esterifikací. Intermolekulární esterifikace, která vede ke tvorbě dimeru a vyšších oligomerů, laktonizaci konkuruje.
Způsoby laktonizace jsou v tomto oboru známé, a řada takových způsobů je diskutována dále. Po laktonizaci lovastatinu nebo po syntéze simvastatinu se statiny izolují za použití o sobě známých krystalizačních technik.
Způsoby laktonizace volné hydroxykyseliny nebo jejích soli známé z literatury se provádějí buď za vysokých teplot, tj . refluxováním s inertními rozpouštědly, nebo při teplotě okolí za použití silných kyselin jako katalyzátorů. Při způsobu popsaném v US patentu č. 4 820 850 se volná kyselina nebo její soli, například amonná sůl, zahřívají ke zpětnému toku (obvykle 100 až 110°C) ve vysokovroucích uhlovodíkových rozpouštědlech, jako toluenu, po dobu 7 až 8 hodin. Má se za to, že za laktonizační reakci při těchto vysokých teplotách je zodpovědná vlastní zpracovávané kyseliny. Kromě toho voda, která vzniká jako vedlejší produkt reakce, je průběžné odstraňována azeotropickou destilací, což reakci pohání téměř do úplného dokončení (vychýlení rovnováhy ve prospěch laktonu). Způsob laktonizace zazahřívání na teplotu zpětného toku je komplikován tvorbou dimerních nečistot, které snižují kvalitu konečného laktonového produktu. Jakmile dimerní nečistota vznikne, lze ji už jen obtížně odstranit, a v produktu je často přítomna v koncentracích od 0,4 do 0,08 %. Za účelem minimalizace dimerizace se při laktonizační reakci často používá vysokých zředění, která jsou však spojena s náklady, což je při provádění reakce a způsobu v průmyslovém měřítku nevýhodné.
V US patentu č. 4 916 239 je popsána laktonizace při teplotě místnosti, při níž se nechá reagovat volná amonná sůl mevinové kyseliny ve směsi kyseliny octové a vody a za přítomnosti silně kyselého katalyzátoru. Po ustavení rovnováhy volná hydroxykyšelina - lakton (když reakce proběhla do 50% konverze) se k reakční směsi postupně přidává voda v množství, které dostatečné pro vyvolání krystalizace laktonu z reakčního média. Odstraňování laktonu z roztoku podporuje.tvorbu laktonu, a tedy pohání laktonizaci do jejího dokončení. Jelikož je lakton z roztoku průběžně odstraňován, je tvorba dimeru minimalizována. Nevýhody tohoto způsobu pramení z obtíží při používání silně kyselého katalyzátoru při syntéze v průmyslovém měřítku. Nakládání se silně kyselými katalyzátory (jako je například kyselina mravenčí, fosforečná, trifluoroctová, sírová, chlorovodíková, p-toluensulfonová, methansulfonová), kterých se často používá v množství od 1,2 do 1,5 molárního ekvivalentu, může být obtížné a likvidace těchto látek, zejména v průmyslovém měřítku, může z hlediska životního prostředí přinášet nepřijatelné problémy. Kromě toho nadbytek kyselého katalyzátoru, kterého se používá, vyvolává nutnost před filtrací produktu přidat silnou bázi za účelem neutralizace. Navíc laktonizační reakce je po dosažení rovnováhy dokončena pouze asi z 50 %. Jakékoliv rychlé nebo předčasné přidání vody může vést k závažným problémům při krystalizaci a filtraci. Dokončení .reakce
• · · · · · · ·> ·· ·· «· a následné zpracování navíc vyžadují asi 9 až 12 hodin, což snižuje efektivnost způsobu.
V US patentu č. 5 917 058 je popsán způsob laktonizace, který umožňuje vyhnout se použití silných korozivních kyselin a drastických teplotních podmínek. Při tomto způsobu se otevřená hydroxykyselinová forma statinů, přednostně jejich amonná solná forma, nechá reagovat s kyselinou octovou za inertních bezvodých podmínek při teplotě okolí nebo při mírné teplotě. Kyselina octová slouží jak jako rozpouštědlo, tak jako katalyzátor. Laktonizace probíhá bez přídavku silně kyselého katalyzátoru. Po dokončení reakce se laktonizovaný produkt izoluje přídavkem antirozpouštědla, které je schopno vyvolat krystalizaci laktonizovaného produktu. Jako antirozpouštědla jsou uvedeny voda, hexan, heptan nebo cyklohexan. Jelikož je laktonizace rovnovážnou reakcí, je vedlejší produkty reakce, vodu a amoniak, nutno odstraňovat, aby se rovnováha posunula na stranu.laktonu. Kyselina octová, které se při tomto způsobu používá, spotřebovává in sítu amoniak, což vede ke vzniku octanu amonného. Jelikož octan amonný má hygroskopickou povahu, absorbuje druhý vedlejší produkt - vodu. U tohoto způsobu se uvádí 85 až 95% výtěžek s 95 až 98% čistotou.
V US patentu č. 5 939 564 je také popsán způsob laktonizace, při kterém se nepoužívá silných korozivních kyselin. Otevřená hydroxykyšelina v solné formě se zahřívá v organickém rozpouštědle při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla za bezvodých podmínek. Tato směs se poté nechá reagovat se slabým katalyzátorem při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do asi 50°C. Slabými katalyzátory jsou soli organických bází s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako pyridinhydrobromid, pyridinhydrochlorid nebo pyridin-p-toluensulfonát. Laktonizovaný produkt se poté vysráží
4 ΦΦ>· ·· ΦΦΦΦ w « w * • ··· ·· · 44 φ • φφφφ φφφφ φ • · ΦΦΦΦ Φφφφ 44 9 9 9 4& ΦΦ ·· ·· φ>
přídavkem vody a ze směsi se shromáždí krystalický produkt. Tímto způsobem se v nej lepším případě získá lovastatin o 98,7% čistotě.
Ačkoliv výše uvedené způsoby laktonizace mají sníženou zátěž na životní prostředí a vedou ke zlepšeným výtěžkům a čistotě, stále při nich dochází k významné tvorbě dimerů lovastatinu. Kromě toho, při syntéze simvastatinu z lovastatinu dimerní nečistoty vznikají během laktonizace. Potřeba vyvinout způsob čištění, který by snižoval množství dimerní nečistoty, tedy stále existuje. Na řešení tohoto problému je zaměřen tento vynález.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že dimerní nečistoty z lovastatinu nebo simvastatinu mohou být odstraněny reakcí se slabou bází, která selektivně hydrolyzuje dimery bez současného otevření laktonového kruhu simvastatinu nebo lovastatinu.
Jako přednostní slabé báze lze uvést alifatické mono- nebo di- nebo triaminy, aromatické aminy, hydroxid amonný, plynný amoniak a vodné roztoky výše uvedených činidel.
Za použití způsobu čištění podle vynálezu lze získat lovastatin nebo simvastatin obsahující méně než asi 0,08 % dimerních nečistot. Dalším předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny, lovastatin a simvastatin, obsahující méně než asi 0,08 % dimerních nečistot.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
'·· ····
Jak již bylo uvedeno výše, známé způsoby syntézy simvastatinu nebo laktonizace lovastatinu vedou ke vzniku nežádoucích dimerních nečistot. Dimerní nečistoty se obtížně odstraňují, protože krystalizují společně s lovastatinem a simvastatinem. Předmětem tohoto vynálezu je způsob - čištění lovastatinu nebo simvastatinu, který snižuje hladinu dimerních nečistot. Předmětem vynálezu je způsob čištění lovastatinu nebo simvastatinu v podstatě v čisté laktonové formě. Způsobem podle vynálezu se získá lovastatin nebo simvastatin obsahující méně než asi 0,08 % dimerních nečistot.
Způsob podle vynálezu využívá mírně alkalických podmínek v rozpouštědlové směsi obsahující lovastatin nebo simvastatin pro hydrolýzu dimeru lovastatinu nebo dimeru simvastatinu a jiných nečistot typu esteru, aniž by došlo k současnému otevření laktonového kruhu. Pro dosažení alkalických podmínek se k rozpouštědlové směsi přidává 0,4 nebo méně molárního ekvivalentu slabě bázického činidla. Jako přednostní slabě bazická činidla je možno uvést alifatické mono-, di- nebo triaminy, aromatické aminy, hydroxid amonný, plynný amoniak a vodné roztoky výše uvedených činidel a jejich směsi. Jako slabě bázickému činidlu se největší přednost dává.hydroxidu amonnému.
Laktonové formy simvastatinu nebo lovastatinu (statin laktony) se rozpustností podstatně liší od hydroxykyselínových forem, a na základě tohoto rozdílu je lze oddělovat. Dimer lovastatinu lze hydrolyzovat na lovastatin hydroxykyselinu, anhydrolovastatin a lovastatin lakton. Zjištěný poměr anhydrolovastatin : lovastatin závisí na přítomnosti vody. Přítomnost vody je omezena, jelikož napomáhá otevření laktonové formy. Statin laktony se izolují z rozpouštědlové směsi. Lze je izolovat krystalizaci z vhodného rozpouštědla za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru. Krystalizaci lze provádět tak,
9999 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 .9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ··£ ·· φφ *· že se rozpouštědlová směs, které se používá pro hydrolýzu laktonu, ochladí. Alternativně lze rozpouštědlovou směs použitou pro hydrolýzu odpařit a pevný zbytek resuspendovat v krystalizačním roztoku. Jako přednostní krystalizační rozpouštědla je možno uvést isobutylacetát, ethanol, butylacetát, acetonitril, směsi výše uvedených rozpouštědel, směsi ethanolu a vody a směsi methanolu a vody. Přednostní rozpouštědlovou směsí je směs isobutylacetátu a ethanolu v poměru asi 3 : I.V případě krystalizace za použití ethanolu a vody se dává přednost poměru 0,8 : 1,1. Při krystalizací za použití methanolu a vody je přednostní poměr 0,7 : 1,0. Krystalizace se přednostně provádí při teplotě od asi -20 do asi +25°C, výhodněji při teplotě od asi -15 do asi +15°C a nejvýhodněji od asi -15 do asi +5°C.
Další aspekt vynálezu je zaměřen na rozpouštědlovou směs, které se používá pro čištění lovastatinu nebo símvastatinu. Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu rozpouštědlová směs obsahuje alkohol a jinou rozpouštědlovou složku nebo složky. Alkoholem v rozpouštědlové směsi může být jakýkoliv alkylalkohol nebo aromatický alkohol nebo směs takových alkoholů. Jako neomezující příklady takových alkoholů je možno uvést methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, terc-butanol a jejich směsi. Jako alkoholům se největší přednost dává methanolu a ethanolu. Přednostní rozpouštědlová směs podle vynálezu obsahuje alkohol v množství 1 až 70 % obj. Výhodněji je alkohol přítomen v množství 5 až 50 % obj., a nejvýhodněji v množství 10 až 30 % obj.
Má se za to, že výše uvedená jiná rozpouštědlová složka rozpouštědlové směsi zabraňuje hydrolýze nebo otevření laktonového kruhu lovastatinu a símvastatinu. Jako přednostní rozpouštědlové složky rozpouštědlové směsi, kteréžto složky jsou odlišné od alkoholu, je možno uvést alkanová rozpouštědla, '·« ···· • ft ftftftft rozpouštědla na bázi alkylderivátů a rozpouštědla na bázi esterových derivátů. Jako přednostní rozpouštědla lze uvést dichlormethan, dichlorethan, chloroform, tetrachlormethan, acetonitril, petrolether, heptan, hexan, cyklohexan, aceton a methylbutylketon, methylacetát, ethylacetát, propylacetát,’ isobutylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, methylformiát, ethylformiát, propylformiát a jejich směsi. Nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou alkoholy, jako methanol a ethanol, a acetáty, jako isobutylacetát a ethylacetát.
Další výhodou způsobu podle vynálezu je, že v rozpouštědlové směsi se rozpustí více lovastatinu a simvastatinu než v čistých rozpouštědlech, a že tuto směs je možno použít při krystalizaci. Způsobem podle vynálezu se tedy v porovnání se způsoby podle dosavadního stavu techniky dosáhne vyššího výtěžku lovastatinu a simvastatinu.
Způsobem podle vynálezu se získá lovastatin a simvastatin obsahující méně než asi 0,08 % dimerních nečistot. Vynález se tedy také týká lovastatinu a simvastatinu obsahujícího méně než asi 0,08 % dimerních nečistot.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
100 až 220 g lovastatinu (ve formě laktonu) se rozpustí v jednom litru rozpouštědlové směsi isobutylacetátu a ethanolu v poměru asi 3 : 1. Výsledná směs se zahřívá při 40 až 70°C. Ke vzniklému roztoku se přidá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (1,0 až 2,0 %, vypočteno vzhledem k účinné látce). Získaný roztok se 1 až 6 hodin míchá při 40 až 85°C a poté během 1 až 3 hodin ochladí na 20 až 30°C. Vzniklá suspenze se dále 2
4444
4444 * · * x . · · · 4 4 4 • ♦·· 4 4 4 · 4 4 * 4444 4444 4 . · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 ··· ·· ·« 4 4 4 4 až 10 hodin chladí při -5 až +10°C. Závěrečné chlazení na -5 až -20°C se provádí po dobu 15 až '24 hodin. Výtěžek je 90 %. HPLC analýza ukáže, že množství dimeru lovastatinu je sníženo pod 0,08 %.
Příklad 2
100 až 220 g simvastatinu (v laktonových formách) se rozpustí v jednom litru rozpouštědlové směsi isobutylacetátu a ethanolu v poměru asi 3 : 1. Vzniklá směs se zahřívá při 40 až 70°C. K výslednému roztoku se přidá koncentrovaný roztok hydroxidu amonného (0,1 až 3,0 %, vypočteno vzhledem k aktivní látce) . Získaný roztok se 1 až 6 hodin míchá při 40 až 70°C a během 1 až 3 hodin ochladí na 20 až 30°C. Vzniklá suspenze se dále 2. až 10 hodin chladí na -5 až +10°C. Závěrečné chlaz-ení na -5. až -20°C se provádí po dobu 15 až 24 hodin. Výtěžek je 90 %. HPLC analýza ukáže, že množství dimeru simvastatinu je snížené pod 0,08 %.
Příklad 3
Postupuje se podle příkladu 1 nebo 2 s následujícími změnami rozpouštědlové směsi: Namísto isobutylacetátu se použije jednoho z následujících rozpouštědel nebo jejich směsi: dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, tertachlormethanu, acetonitrilu, petroletheru, heptanu, hexanu, cyklohexanu, acetonu, cyklohexanonu, methylbutylketonu, methylacetátu, ethylacetátu, propylacetátu, isobutylacetátu, n-butylacetátu, terc-butylacetátu, methylformiátu, ethylformiátu, propylformiátu nebo jiného esteru. Dále se namísto ethanolu použije jednoho z následujících alkoholů nebo jejich směsi: alkanolu nebo aromatického alkoholu, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-propanolu, iso-butanolu, n-butanolu a terc-butanolu. Po míchání při 40 až 85°C ’ · ·-··* · · · · ·· · • · 9 Λ ·' · · • ··· · · ·' • · ^ « · * . · · · · · · ···· ··* ·· ·· • ♦ · β · · ·' · · • · ·
9 ·
9 9 9 se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo použité pro hydrolýzu. Pevná látka se rozpustí ve dvacetinásobku ethanolu zahříváním na 50°C. Statin se vysráží ochlazením na 10 až 25°C a přídavkem 28násobku vody. Krystaly se odfiltrují a vysuší.
Příklad 4
Postupuje se podle příkladu 1 nebo 2 s následujícími změnami: Namísto hydroxidu amonného se použije buď alifatického mononebo di- nebo triaminu, aromatického aminu nebo vodného roztoku výše uvedených aminů, nebo plynného amoniaku.
Příklad 5
Postupuje se podle příkladu rozpouštědlové směsi přítomen v obsahu ethanolu 5 % je výtěžek obsah dimeru lovastatinu je nižší nebo 2, ale alkohol je v množství 1 až 70 % -obj . Při
%. HPLC analýza ukáže, že než 0,08 %.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob snižování obsahu dimerních nečistot v lovastatinu nebo simvastatinu, vyznačující se tím,že (a) lovastatin nebo simvastetin obsahující více než 0,08 % dimerních nečistot se rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědlové směsi;(b) na vzniklý roztok nebu suspenzi se působí slabou bází; a (c) izoluje se lovastatin nebo simvastatin obsahující méně než asi 0,08 % dimerních nečistot.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že slabá báze se k rozpouštědlové směsi přidá buď za míchání rozpouštědlové směsi nebo za míšení roztoku.
- 3. Způsob podle nároku 1, tím, že se dále lovastatin nebo směsi izoluje krystalizaci.v y z n a č u simvastatin z jící se rozpouštědlové
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se míchání nebo míšení provádí při teplotě od asi 5°C přibližně do teploty varu rozpouštědlové směsi.
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se míchání nebo míšení provádí po dobu 1 až 10 hodin.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě od asi -20 do asi +25°C.··, ·'··· ♦ · tttttt· • · ·· · tttt tt • · · ·' tttt ·' tttt • · · ♦ » · · · tt • . · tttttttt tttt • tttt tttttt tttt tttt ··' • tt ·«.»·
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlová směs obsahuje alkohol a jinou rozpouštědlovou složku.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlová směs obsahuje alkohol v množství od asi 1 do asi 70 % obj.
- 9. Způsob podle nároku 7, tím, že alkohol je zvolen alkanolů, aromatických alkoholů a vyznačující se ze souboru sestávajícího ž směsí těchto alkoholů.vyznačující se souboru sestávajícího z metha, n-propanolu, i-butanolu, nsměsí.
- 10. Způsob podle nároku 7, tím, že alkohol je zvolen ze nolu, ethanolu, isopropylakoholu -butanolu, terc-butanolu a jejich
- 11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlová složka je zvolena ze souboru sestávajícího z esterů a směsí esterů, acetonitrilu, směsí esteru a dalších rozpoutědlových složek, směsí acetonitrilu a dalších rozpouštědlových složek, směsi esteru a acetonitrilu, směsi esterů a acetonitrilu a směsi esterů a dalších rozpouštědlových složek.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že ester je zvolen ze souboru sestávajícího z methylacetátu, ethylacetátu, propylacetátu, isobutylacetátu, n-butylacetátu, terc-butylacetátu, methylformiátu, ethylformiátu, propylformiátu a jejich směsí.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlová složka je zvolena ze souboru sestá·· ··.·· • ¢1 · vajícího z dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, tetrachlormethanu, acetonitrilu, petroletheru, heptanu, hexanu, cyklohexaňu, acetonu a methylbutylketonu a jejich směsí.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bazické činidlo je zvoleno ze souboru sestávajícího z alifatických mono- a di- a triaminů, aromatických aminů, hydroxidu amonného, plynného amoniaku, vodného roztoku kterékoliv z uvedených látek a jejich směsí.
- 15. Způsob výroby statinu zvoleného ze souboru sestávajícího z lovastatinu a simvastatinu, vyznačuj ící se t i m , že se (a) statin rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle obsahujícím 1 až 70 % alkoholu zvoleného ze souboru sestávájícho z methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-propanolu, i-butanolu, n-butanolu, terc-butanolu a jejich směsí; a druhé rozpouštědlo zvolené ze souboru sestávajícího z dichlormethanu, dichlorethanu, chloroformu, tertachlormethanu, acetonitrilu, petroletheru, heptanu, hexanu, cyklohexaňu, acetonu, methylbutylketonu, methylacetátu, ethylacetátu, propylacetátu, i-butylacetátu, n-butylacetátu, terc-butylacetátu, methylformiátu, ethylformiátu, propylformiátu; a směsí těchto rozpouštědel;(b) přidá se slabá báze zvolená ze souboru sestávajícího z alifatických mono- a di- a triaminů, aromatických aminů, hydroxidu amonného, plynného amoniaku, vodného roztoku kterékoliv z předchozích látek a jejich směsí;(c) roztok se podrobí zpracování; a ·· β··· « ·4 · ·* ·* <·«· ···<(d) lovastatin nebo simvastatin se z rozpouštědlové směsi izoluje krystalizací nebo vysrážením při asi -20 až asi +25°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18686800P | 2000-03-03 | 2000-03-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023201A3 true CZ20023201A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=22686591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023201A CZ20023201A3 (cs) | 2000-03-03 | 2001-02-27 | Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521762B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265884A4 (cs) |
| JP (1) | JP2003525935A (cs) |
| KR (1) | KR20030069790A (cs) |
| CN (1) | CN1443182A (cs) |
| AU (1) | AU4183301A (cs) |
| CA (1) | CA2402061A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023201A3 (cs) |
| DE (1) | DE01913139T1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020730A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301214A2 (cs) |
| IL (1) | IL151583A0 (cs) |
| IS (1) | IS6533A (cs) |
| PL (1) | PL357533A1 (cs) |
| SK (1) | SK13782002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200403001T3 (cs) |
| WO (1) | WO2001066538A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207023B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100435078B1 (ko) * | 2002-02-08 | 2004-06-09 | 종근당바이오 주식회사 | 심바스타틴의 정제방법 |
| ES2494797T3 (es) * | 2003-12-05 | 2014-09-16 | Biocon Limited | Procedimiento para la purificación de tacrolimus |
| US7183285B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-02-27 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US20050282883A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-22 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US20050272770A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-08 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US7199126B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-04-03 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US8158139B2 (en) * | 2004-07-12 | 2012-04-17 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof |
| US8012498B2 (en) | 2004-07-12 | 2011-09-06 | Sandhya Goyal | Topical gel formulation comprising organophosphate insecticide and preparation thereof |
| US20070015779A1 (en) * | 2005-04-29 | 2007-01-18 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase |
| US7560445B2 (en) * | 2005-07-06 | 2009-07-14 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Process for preparing malathion for pharmaceutical use |
| EP1954653A4 (en) * | 2005-11-23 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme | METHOD FOR PRODUCING AN AMORPHANT SOLID FOR WATER-INSOLUBLE PHARMACEUTICALS |
| EP2167069B1 (en) | 2007-05-23 | 2011-10-26 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925599B2 (ja) | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| US4319039A (en) * | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| US4294926A (en) | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4294846A (en) | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
| US4342767A (en) | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4420491A (en) | 1980-05-28 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4582915A (en) | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4916239A (en) | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| US5202029A (en) | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
| SI9300047A (en) | 1993-01-29 | 1994-09-30 | Krka | Microbiological method for preparation of lovostatin and/or mevinoline acid |
| US5409820A (en) | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
| EA000954B1 (ru) | 1995-12-06 | 2000-08-28 | Балканфарма - Разград Ад | Способ получения ловастатина |
| IN186880B (cs) | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IN186879B (cs) | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SI9800046A (sl) | 1998-02-18 | 1999-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti |
| SI20072A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| WO2001030773A2 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
-
2001
- 2001-02-27 AU AU4183301A patent/AU4183301A/xx active Pending
- 2001-02-27 KR KR1020027011541A patent/KR20030069790A/ko not_active Withdrawn
- 2001-02-27 IL IL15158301A patent/IL151583A0/xx unknown
- 2001-02-27 DE DE01913139T patent/DE01913139T1/de active Pending
- 2001-02-27 HR HRP20020730 patent/HRP20020730A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 TR TR2004/03001T patent/TR200403001T3/xx unknown
- 2001-02-27 CZ CZ20023201A patent/CZ20023201A3/cs unknown
- 2001-02-27 WO PCT/US2001/006334 patent/WO2001066538A1/en not_active Ceased
- 2001-02-27 PL PL01357533A patent/PL357533A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 HU HU0301214A patent/HUP0301214A2/hu unknown
- 2001-02-27 SK SK1378-2002A patent/SK13782002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 EP EP01913139A patent/EP1265884A4/en not_active Withdrawn
- 2001-02-27 CN CN01808689A patent/CN1443182A/zh active Pending
- 2001-02-27 CA CA002402061A patent/CA2402061A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-27 JP JP2001565354A patent/JP2003525935A/ja active Pending
- 2001-02-27 US US09/793,946 patent/US6521762B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-29 IS IS6533A patent/IS6533A/is unknown
- 2002-09-02 ZA ZA200207023A patent/ZA200207023B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2402061A1 (en) | 2001-09-13 |
| IS6533A (is) | 2002-08-29 |
| US20020002288A1 (en) | 2002-01-03 |
| DE01913139T1 (de) | 2005-03-31 |
| AU4183301A (en) | 2001-09-17 |
| HRP20020730A2 (en) | 2004-12-31 |
| EP1265884A1 (en) | 2002-12-18 |
| IL151583A0 (en) | 2003-04-10 |
| EP1265884A4 (en) | 2003-05-21 |
| HUP0301214A2 (hu) | 2003-08-28 |
| TR200403001T3 (tr) | 2005-02-21 |
| ZA200207023B (en) | 2003-09-02 |
| KR20030069790A (ko) | 2003-08-27 |
| PL357533A1 (en) | 2004-07-26 |
| JP2003525935A (ja) | 2003-09-02 |
| SK13782002A3 (sk) | 2004-02-03 |
| WO2001066538A1 (en) | 2001-09-13 |
| US6521762B2 (en) | 2003-02-18 |
| CN1443182A (zh) | 2003-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100699368B1 (ko) | 신규한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 염 | |
| EP0351918B1 (en) | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof | |
| CZ325195A3 (en) | Lovastatin isolation process | |
| CZ20023201A3 (cs) | Způsob čištění lovastatinu a simvastatinu na produkt se sníženou hladinou dimerních nečistot | |
| US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| US5939564A (en) | Process of lactonization in the preparation of statins | |
| US6756507B2 (en) | Process for the preparation of sodium salts of statins | |
| US7566792B2 (en) | Method for the manufacture of Lovastatin | |
| AU2001241833A2 (en) | A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities | |
| EP1732912B1 (en) | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny |