SI21234A

SI21234A - Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina

Info

Publication number: SI21234A
Application number: SI200220004A
Authority: SI
Inventors: Dandala Ramesh; Sebastian Sonny; Subramanyam Dandala; Sunderam Sivakumaran Meenakshi
Original assignee: Aurobindo Pharma Limited
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2003-12-31
Also published as: JP2004520444A; SK692003A3; BG107477A; US6825362B2; US20040077884A1; EP1387835A1; WO2002094803A1

Abstract

Razkrit je postopek za laktonizacijo za proizvodnjo izredno čistega simvastatina s formulo I, ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II, pri čemer je Z H ali NH4 v mešanici acetonitrila in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70 stopinj Celzija, in pri čemer je nastale dimerne nečistoče s formulo III manj kot 0,1% in nato dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.ŕ

Description

AUROBINDO PHARMA LIMITED Indija

POSTOPEK LAKTONIZACIJE ZA PROIZVODNJO

IZREDNO ČISTEGA SIMVASTATINA

Izum se nanaša na postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina.

Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin in mevastatin so dobro znana učinkovita sredstva proti hiperholesterolemiji, ki delujejo tako, da omejujejo biosintezo holesterola z inhibiranjem encima HMG-CoA reduktaze. Te spojine, splošno znane kot statini, se proizvajajo s postopkom naravnega vrenja ali pa preko pol-sintetičnih in popolnoma sintetičnih sredstev. Dva izmed najbolj priljubljenih spojin v tej terapevtski kategoriji sta simvastatin in atorvastatin. Prvi je eno izmed najpogosteje predpisanih zdravil pri zdravljenju primarne hiperholesterolemije z minimalnimi stranskimi učinki in dobro uveljavljenim profilom varnosti. Uporaba izredno čistega simvastatina je zelo zaželena pri pripravi farmacevtskega izdelka, saj bi se tako izognili kopičenju nečistoč med dolgotrajno uporabo in bi znižali možne stranske učinke med zdravljenjem.

V večini znanih sintetičnih metod za izdelavo spodaj prikazanega simvastatina (formula I), je običajna vmesna spojina prav tako spodaj prikazana spojina s formulo IIA, ki se ciklizira, da nastane simvastatin, in tako laktonizacija predstavlja bistven korak sinteze.

formula IIA

Zelo pomembno je uporabiti učinkovito metodo za laktonizacijo, ki lahko proizvede simvastatin z izredno čistostjo in dobrim donosom.

Postopek, razkrit v patentu US 4,820,850, vključuje segrevanje hidroksi kislinske amonijeve soli v toluenu pri 100°C s pomočjo čistila iz dušika. Izvršitev laktonizacije zahteva 6-8 urni refluks in povzroči nastanek povečanih količin dimere (formula III).

To dimerno nečistočo je težko ločiti od želenega laktona celo s ponavljajočo kristalizacijo. Težnje za izničenje nastajanja dimere so pripeljale do uporabe visokega razredčenja med reakcijo laktonizacije. Kljub temu je ta tehnika manj učinkovita in je zato na tržni lestvici neugodna.

Patent US 4,916,239 opisuje drug postopek, pri katerem se je reakcija laktonizacije izvršila z obdelavo hidroksi kislinske amonijeve soli v mešanici ocetne kisline in vode, in v prisotnosti močnega katalizatorja kisline. Ta postopek zahteva postopno dodajanje vode v večih odmerkih, da učinkuje na kristalizacijo laktoniziranega produkta iz reakcijskega medija, da se ravnotežje premakne na stran laktona in to vodi laktonizacijo do konca. Ta postopek industrijski lestvici ni dostopen zaradi izvajanja odtoka in slabe čistosti simvastatinskega izdelka kljub temu, da naj bi bila vsebnost nastale dimere manjša od 0,2%.

Patent US 5,917,058 omogoča izmeničen postopek za laktonizacijo hidroksi kisline ali njene soli z obdelavo z ocetno kislino pri pogojih brez vode. Čistost končnega izdelka, ki nastane pri tem postopku, pa ni večja od 99%.

Nadalje v tem patentu ni podatkov o nivoju dimeme nečistoče, nastale v tem postopku.

Namen sedanje iznajdbe je pridobiti izredno čisti simvastatin, ki vsebuje manj kot 0,1% dimerne nečistoče. V WO 99/42601 je naveden primer, pri 5 katerem je bil dosežen simvastatin z več kot 99,5% čistostjo, pri čemer se je izdelek očistil s postopno kristalizacijo iz vodnega acetona in iz etil acetata.

Po izumu je omogočen postopek za laktonizacijo, s katerim se proizvaja izredno čisti simvastatin s formulo I, io

OH ,0

H,C

formula I ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II

HO

cooz

OH

H

CH formula II pri čemer je Z H ali NH₄ v mešanici acetonitrita in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70°C, in pri čemer je čistost nastale dimere s formulo III manjša od 0,1 in se potem reakcijski mešanici dodaja voda, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.

V tem postopku je v formuli II zgoraj Z po možnosti NHL.

Postopek nadalje obsega dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.

Izum se nanaša na nov postopek za laktonizacijo hidroksi kisline simvastatina ali njene soli, ki se izogiba uporabi močnih korozivnih kislin in izrazitim toplotnim pogojem. Ta postopek dovoljuje potek reakcije laktonizacije v mešanici ocetne kisline in acetonitrila pri zmerni temperaturi in dosledno omogoča simvastatin z več kot 99,5% čistostjo z manj kot 0,1% vsebnostjo dimere.

Postopek te iznajdbe specifično obsega segrevanje raztopine hidroksi kisline simvastatina ali njegove soli, najbolj zaželeno amonijeve soli (formula

II) v mešanici ocetne kisline in acetonitrila pri pogojih brez vode in temperaturi, ki variira od 50°C do 80°C in je po možnosti med 65-70°C.

Reakcija laktonizacije je ponavadi izvršena v okoli 5 do 7 urah. Količina uporabljene ocetne kisline znaša vsaj 3 do 5 volumskih enot na enoto začetnega materiala. Količina acetonitrila znaša 10 do 20 volumskih enot na io enoto začetnega materiala in se po možnosti lahko uporablja 15 volumskih enot. Laktonizirani produkt se po koncu reakcije izolira z dodatkom vode.

Glavna prednost sedanje iznajdbe v primerjavi s prejšnjimi podobnimi postopki je izredna čistost produkta, pri katerem je nivo dimerne nečistosti močno znižan na manj kot 0,1%. Dodatek vode v reakcijsko mešanico direktno omogoča lakton v obliki homogenega blata, kar zelo olajša obširno izvajanje filtracije in izdelava ne vključuje koncentriranja topila ali nevtralizacije pred izolacijo produkta.

Izum bo sedaj še podrobneje opisan z naslednjim primeri, ki so samo ilustrativni in niso navedeni zato, da bi predstavljali kakršnekoli omejitve.

Primer 1

PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6- TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL]ETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAH/DR0 NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA

Laktonizacija

Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (10 g, 0,022 mol) se je raztopilo v mešanici acetonitrila (150 ml) in glacialne ocetne kisline (30 ml). Raztopino se je potem segrelo do 65-70°C in se jo na tej io temperaturi vzdrževalo 6 ur. Na koncu reakcije je HPLC pokazal 97,4% simvastatina, 0,69% nereagiranega začetnega materiala in 0,07% dimere. Reakcijsko maso se je ohladilo na 15-20°C in 30 minut dodajalo vodo (350 ml). Sedimentirani produkt se je ohladilo do nadaljnih 10-15°C in se ga mešalo 1 uro. Produkt se je filtriralo, spralo z vodo (2x10 ml), 1:2 v/v acetonitril - voda (2 x 10 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C. Tako pridobljeni produkt se je raztopilo v cikloheksanu (200 ml) pri 80-85°C in potem 1 uro ohlajalo do 1012°C. Produkt se je filtriralo in spralo z ohlajenim cikloheksanom (10 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C, da je nastalo 8,2 g (89%) izredno čiste spojine iz naslova s 99,63% čistostjo HPLC in 0,04% dimerno nečistostjo.

Primer 2

PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6-TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILJETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDR0 NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA

Laktonizacija

Amonijev

7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1 (S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (10 g, 0,022 mol) se je raztopilo v mešanici acetonitrila (150 ml) in glacialne ocetne kisline (30 ml). Reakcijsko mešanico se je potem 6 ur segrevalo do 65-70°C pri pogojih brez vode. Napredovanje reakcije se je preverilo s HPLC. Na koncu reakcije je bilo 97,55% simvastatina, 0,66% nereagiranega začetnega materiala in 0,07% dimerne nečistoče. Potem se je reakcijsko mešanico 30 minut ohlajalo do 10-15°C in počasi dodajalo vodo (350 ml) in sejo mešalo še 30 minut. Produkt se je filtriralo, spralo z vodo (2x10 ml) in raztopilo v metanolu (90 ml) pri 25-30°C. Raztopino se je 30 minut ohlajalo do 5-10°C in dodajalo vodo (82 ml). Tako kristalizirani produkt se je mešalo pri 5-10°C, filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 8 ml). Produkt se je osušilo na konstantno težo v praznem prostoru pri 45-50°C, na je nastal simvastatin (8,3 g, 90%). Kromatografska čistost (HPLC) je bila 99,55%, dimerna nečistost pa 0,07%.

Claims

1. Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina s formulo I, formula I ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II, pri čemer je Z H ali NH₄ v mešanici acetonitrila in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70°C, in pri čemer je nastale

-1010 dimeme nečistoče s formulo lil manj kot 0,1% in nato dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.

formula III

2. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je Z NH4.

Za:

AUROBINDO PHARMA LIMITED