SI21234A - Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina - Google Patents
Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina Download PDFInfo
- Publication number
- SI21234A SI21234A SI200220004A SI200220004A SI21234A SI 21234 A SI21234 A SI 21234A SI 200220004 A SI200220004 A SI 200220004A SI 200220004 A SI200220004 A SI 200220004A SI 21234 A SI21234 A SI 21234A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- lactonization
- simvastatin
- water
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Razkrit je postopek za laktonizacijo za proizvodnjo izredno čistega simvastatina s formulo I, ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II, pri čemer je Z H ali NH4 v mešanici acetonitrila in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70 stopinj Celzija, in pri čemer je nastale dimerne nečistoče s formulo III manj kot 0,1% in nato dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.ŕ
Description
AUROBINDO PHARMA LIMITED Indija
POSTOPEK LAKTONIZACIJE ZA PROIZVODNJO
IZREDNO ČISTEGA SIMVASTATINA
Izum se nanaša na postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina.
Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin in mevastatin so dobro znana učinkovita sredstva proti hiperholesterolemiji, ki delujejo tako, da omejujejo biosintezo holesterola z inhibiranjem encima HMG-CoA reduktaze. Te spojine, splošno znane kot statini, se proizvajajo s postopkom naravnega vrenja ali pa preko pol-sintetičnih in popolnoma sintetičnih sredstev. Dva izmed najbolj priljubljenih spojin v tej terapevtski kategoriji sta simvastatin in atorvastatin. Prvi je eno izmed najpogosteje predpisanih zdravil pri zdravljenju primarne hiperholesterolemije z minimalnimi stranskimi učinki in dobro uveljavljenim profilom varnosti. Uporaba izredno čistega simvastatina je zelo zaželena pri pripravi farmacevtskega izdelka, saj bi se tako izognili kopičenju nečistoč med dolgotrajno uporabo in bi znižali možne stranske učinke med zdravljenjem.
V večini znanih sintetičnih metod za izdelavo spodaj prikazanega simvastatina (formula I), je običajna vmesna spojina prav tako spodaj prikazana spojina s formulo IIA, ki se ciklizira, da nastane simvastatin, in tako laktonizacija predstavlja bistven korak sinteze.
formula IIA
Zelo pomembno je uporabiti učinkovito metodo za laktonizacijo, ki lahko proizvede simvastatin z izredno čistostjo in dobrim donosom.
Postopek, razkrit v patentu US 4,820,850, vključuje segrevanje hidroksi kislinske amonijeve soli v toluenu pri 100°C s pomočjo čistila iz dušika. Izvršitev laktonizacije zahteva 6-8 urni refluks in povzroči nastanek povečanih količin dimere (formula III).
To dimerno nečistočo je težko ločiti od želenega laktona celo s ponavljajočo kristalizacijo. Težnje za izničenje nastajanja dimere so pripeljale do uporabe visokega razredčenja med reakcijo laktonizacije. Kljub temu je ta tehnika manj učinkovita in je zato na tržni lestvici neugodna.
Patent US 4,916,239 opisuje drug postopek, pri katerem se je reakcija laktonizacije izvršila z obdelavo hidroksi kislinske amonijeve soli v mešanici ocetne kisline in vode, in v prisotnosti močnega katalizatorja kisline. Ta postopek zahteva postopno dodajanje vode v večih odmerkih, da učinkuje na kristalizacijo laktoniziranega produkta iz reakcijskega medija, da se ravnotežje premakne na stran laktona in to vodi laktonizacijo do konca. Ta postopek industrijski lestvici ni dostopen zaradi izvajanja odtoka in slabe čistosti simvastatinskega izdelka kljub temu, da naj bi bila vsebnost nastale dimere manjša od 0,2%.
Patent US 5,917,058 omogoča izmeničen postopek za laktonizacijo hidroksi kisline ali njene soli z obdelavo z ocetno kislino pri pogojih brez vode. Čistost končnega izdelka, ki nastane pri tem postopku, pa ni večja od 99%.
Nadalje v tem patentu ni podatkov o nivoju dimeme nečistoče, nastale v tem postopku.
Namen sedanje iznajdbe je pridobiti izredno čisti simvastatin, ki vsebuje manj kot 0,1% dimerne nečistoče. V WO 99/42601 je naveden primer, pri 5 katerem je bil dosežen simvastatin z več kot 99,5% čistostjo, pri čemer se je izdelek očistil s postopno kristalizacijo iz vodnega acetona in iz etil acetata.
Po izumu je omogočen postopek za laktonizacijo, s katerim se proizvaja izredno čisti simvastatin s formulo I, io
OH ,0
H,C
formula I ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II
HO
cooz
OH
H
CH formula II pri čemer je Z H ali NH4 v mešanici acetonitrita in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70°C, in pri čemer je čistost nastale dimere s formulo III manjša od 0,1 in se potem reakcijski mešanici dodaja voda, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.
V tem postopku je v formuli II zgoraj Z po možnosti NHL.
Postopek nadalje obsega dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.
Izum se nanaša na nov postopek za laktonizacijo hidroksi kisline simvastatina ali njene soli, ki se izogiba uporabi močnih korozivnih kislin in izrazitim toplotnim pogojem. Ta postopek dovoljuje potek reakcije laktonizacije v mešanici ocetne kisline in acetonitrila pri zmerni temperaturi in dosledno omogoča simvastatin z več kot 99,5% čistostjo z manj kot 0,1% vsebnostjo dimere.
Postopek te iznajdbe specifično obsega segrevanje raztopine hidroksi kisline simvastatina ali njegove soli, najbolj zaželeno amonijeve soli (formula
II) v mešanici ocetne kisline in acetonitrila pri pogojih brez vode in temperaturi, ki variira od 50°C do 80°C in je po možnosti med 65-70°C.
Reakcija laktonizacije je ponavadi izvršena v okoli 5 do 7 urah. Količina uporabljene ocetne kisline znaša vsaj 3 do 5 volumskih enot na enoto začetnega materiala. Količina acetonitrila znaša 10 do 20 volumskih enot na io enoto začetnega materiala in se po možnosti lahko uporablja 15 volumskih enot. Laktonizirani produkt se po koncu reakcije izolira z dodatkom vode.
Glavna prednost sedanje iznajdbe v primerjavi s prejšnjimi podobnimi postopki je izredna čistost produkta, pri katerem je nivo dimerne nečistosti močno znižan na manj kot 0,1%. Dodatek vode v reakcijsko mešanico direktno omogoča lakton v obliki homogenega blata, kar zelo olajša obširno izvajanje filtracije in izdelava ne vključuje koncentriranja topila ali nevtralizacije pred izolacijo produkta.
Izum bo sedaj še podrobneje opisan z naslednjim primeri, ki so samo ilustrativni in niso navedeni zato, da bi predstavljali kakršnekoli omejitve.
Primer 1
PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6- TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL]ETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAH/DR0 NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA
Laktonizacija
Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (10 g, 0,022 mol) se je raztopilo v mešanici acetonitrila (150 ml) in glacialne ocetne kisline (30 ml). Raztopino se je potem segrelo do 65-70°C in se jo na tej io temperaturi vzdrževalo 6 ur. Na koncu reakcije je HPLC pokazal 97,4% simvastatina, 0,69% nereagiranega začetnega materiala in 0,07% dimere. Reakcijsko maso se je ohladilo na 15-20°C in 30 minut dodajalo vodo (350 ml). Sedimentirani produkt se je ohladilo do nadaljnih 10-15°C in se ga mešalo 1 uro. Produkt se je filtriralo, spralo z vodo (2x10 ml), 1:2 v/v acetonitril - voda (2 x 10 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C. Tako pridobljeni produkt se je raztopilo v cikloheksanu (200 ml) pri 80-85°C in potem 1 uro ohlajalo do 1012°C. Produkt se je filtriralo in spralo z ohlajenim cikloheksanom (10 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C, da je nastalo 8,2 g (89%) izredno čiste spojine iz naslova s 99,63% čistostjo HPLC in 0,04% dimerno nečistostjo.
Primer 2
PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6-TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILJETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDR0 NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA
Laktonizacija
Amonijev
7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1 (S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (10 g, 0,022 mol) se je raztopilo v mešanici acetonitrila (150 ml) in glacialne ocetne kisline (30 ml). Reakcijsko mešanico se je potem 6 ur segrevalo do 65-70°C pri pogojih brez vode. Napredovanje reakcije se je preverilo s HPLC. Na koncu reakcije je bilo 97,55% simvastatina, 0,66% nereagiranega začetnega materiala in 0,07% dimerne nečistoče. Potem se je reakcijsko mešanico 30 minut ohlajalo do 10-15°C in počasi dodajalo vodo (350 ml) in sejo mešalo še 30 minut. Produkt se je filtriralo, spralo z vodo (2x10 ml) in raztopilo v metanolu (90 ml) pri 25-30°C. Raztopino se je 30 minut ohlajalo do 5-10°C in dodajalo vodo (82 ml). Tako kristalizirani produkt se je mešalo pri 5-10°C, filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 8 ml). Produkt se je osušilo na konstantno težo v praznem prostoru pri 45-50°C, na je nastal simvastatin (8,3 g, 90%). Kromatografska čistost (HPLC) je bila 99,55%, dimerna nečistost pa 0,07%.
Claims (2)
1. Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina s formulo I, formula I ki obsega laktonizacijo spojine s formulo II, pri čemer je Z H ali NH4 v mešanici acetonitrila in glacialne ocetne kisline pri pogojih brez vode in temperaturi 65-70°C, in pri čemer je nastale
-1010 dimeme nečistoče s formulo lil manj kot 0,1% in nato dodajanje vode reakcijski mešanici, da s tem simvastatin s formulo I sedimentira iz reakcijske mešanice.
formula III
2. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je Z NH4.
Za:
AUROBINDO PHARMA LIMITED
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN402CH2001 | 2001-05-18 | ||
PCT/IN2002/000121 WO2002094803A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | A process for lactonization to produce highly pure simvastatin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI21234A true SI21234A (sl) | 2003-12-31 |
Family
ID=29765110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI200220004A SI21234A (sl) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6825362B2 (sl) |
EP (1) | EP1387835A1 (sl) |
JP (1) | JP2004520444A (sl) |
BG (1) | BG107477A (sl) |
SI (1) | SI21234A (sl) |
SK (1) | SK692003A3 (sl) |
WO (1) | WO2002094803A1 (sl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0418644A (pt) | 2004-03-30 | 2007-05-29 | Lupin Ltd | processo para a preparação de um composto |
WO2006059346A2 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for lactonization to produce highly pure statins |
ES2385752T3 (es) * | 2006-04-26 | 2012-07-31 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Composiciones orales líquidas |
WO2009148709A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-10 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
CN112759570B (zh) * | 2021-02-08 | 2023-04-14 | 龙曦宁(上海)医药科技有限公司 | 一种合成辛伐他汀杂质d的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN186880B (sl) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IN186879B (sl) * | 1997-10-28 | 2001-12-01 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2001030773A2 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
US6573385B1 (en) * | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
KR100407758B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2003-12-01 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 |
-
2002
- 2002-05-16 WO PCT/IN2002/000121 patent/WO2002094803A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 SK SK69-2003A patent/SK692003A3/sk unknown
- 2002-05-16 EP EP02743614A patent/EP1387835A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-16 JP JP2002591476A patent/JP2004520444A/ja active Pending
- 2002-05-16 SI SI200220004A patent/SI21234A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107477A patent/BG107477A/bg unknown
- 2003-06-23 US US10/602,463 patent/US6825362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG107477A (bg) | 2004-01-30 |
JP2004520444A (ja) | 2004-07-08 |
US6825362B2 (en) | 2004-11-30 |
EP1387835A1 (en) | 2004-02-11 |
SK692003A3 (en) | 2003-12-02 |
US20040077884A1 (en) | 2004-04-22 |
WO2002094803A1 (en) | 2002-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92695C (fi) | Uusi menetelmä heksa-, okta- tai dekahydronaftyylietyylisubstituoitujen 4-hydroksitetrahydropyran-2-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0323867B1 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
EP0065835A1 (en) | M-4 and iso M-4 derivatives, their preparation and compositions containing them | |
KR100407758B1 (ko) | 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법 | |
FI91960C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi | |
KR20010074856A (ko) | 선택적인 락톤화 방법 | |
SI21234A (sl) | Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina | |
US4857546A (en) | Novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
SI21235A (sl) | Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina | |
JP2004520444A5 (sl) | ||
JP2004520445A5 (sl) | ||
CA2024248A1 (en) | 7-substituted hmg-coa reductase inhibitors | |
EP1316552B1 (en) | Processing method of lactonization in the preparation of statins | |
US6797831B2 (en) | Process for lactonization to produce simvastatin | |
US4866093A (en) | M-4 and iso M-4 derivatives, their preparation and compositions containing them | |
AU2005326565B2 (en) | Process for manufacture of simvastatin | |
US7557238B2 (en) | Process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate | |
ZA200303734B (en) | A lactonization process. | |
MXPA01010721A (es) | Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20070130 |