SI21235A - Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina - Google Patents
Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina Download PDFInfo
- Publication number
- SI21235A SI21235A SI200220005A SI200220005A SI21235A SI 21235 A SI21235 A SI 21235A SI 200220005 A SI200220005 A SI 200220005A SI 200220005 A SI200220005 A SI 200220005A SI 21235 A SI21235 A SI 21235A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- simvastatin
- lactonization
- reaction
- product
- minutes
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title claims abstract description 27
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 10
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 10
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- -1 hydroxy acid ammonium salt Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- FFPDWNBTEIXJJF-OKDJMAGBSA-N (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H](C)C=C21 FFPDWNBTEIXJJF-OKDJMAGBSA-N 0.000 description 1
- JTGHBEFBQXGABE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)(O)C(O)=O JTGHBEFBQXGABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C([O-])=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEGCIAGFOGFBPL-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyheptanamide Chemical compound CCCCCC(C(N)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YEGCIAGFOGFBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000015040 sparkling wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Razkrit je postopek za proizvodnjo simvastatina s formulo I, ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli s formulo II, pri čemer je Z H ali NH4 v organskem topilu pri temperaturi 130-140 stopinj Celzija.ŕ
Description
POSTOPEK LAKTONIZACIJE ZA PROIZVODNJO SIMVASTATINA
Ta izum se nanaša na postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina. Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin in mevastatin so dobro znana učinkovita sredstva proti hiperholesterolemiji, ki delujejo tako, da omejujejo biosintezo holesterola z inhibiranjem encima HMG-CoA reduktaze. Te spojine, splošno znane kot statini, se proizvajajo s postopkom naravnega vrenja ali pa preko pol-sintetičnih in popolnoma sintetičnih sredstev. Dva izmed najbolj priljubljenih spojin v tej terapevtski kategoriji sta simvastatin in atorvastatin. Prvi je eno izmed najpogosteje predpisanih zdravil pri zdravljenju primarne hiperholesterolemije z minimalnimi stranskimi učinki in dobro uveljavljenim profilom varnosti. Uporaba izredno čistega simvastatina je zelo zaželena pri pripravi farmacevtskega izdelka, saj bi se tako izognili kopičenju nečistoč med dolgotrajno uporabo in bi znižali možne stranske učinke med zdravljenjem.
V večini znanih sintetičnih metod za izdelavo spodaj prikazanega simvastatina (formula I)
formula I je običajna vmesna spojina prav tako spodaj prikazana hidroksi kislinska 10 amonijeva sol (formula II),
ki se ciklizira, da nastane simvastatin, in tako laktonizacija predstavlja bistven 20 korak sinteze. Zelo pomembno je uporabiti učinkovito metodo za laktonizacijo, ki lahko proizvede simvastatin z izredno čistostjo in dobrim donosom.
Postopek, razkrit v patentu US 4,820,850, vključuje segrevanje hidroksi kislinske amonijeve soli v toluenu pri 100°C s pomočjo čistila iz dušika. Izvršitev laktonizacije zahteva 6-8 urni refluks in povzroči nastanek povečanih količin dimere (formula lil).
To dimerno nečistočo je težko ločiti od želenega laktona celo s ponavljajočo kristalizacijo. Prisotnost dimere znižuje čistost izdelka iz simvastatina.
Patent US 4,916,239 opisuje drug postopek, pri katerem se je reakcija laktonizacije izvršila z obdelavo hidroksi-kislinske amonijeve soli v mešanici ocetne kisline in vode, in v prisotnosti močnega katalizatorja kisline. Ta postopek zahteva postopno dodajanje vode v večih odmerkih, da učinkuje na kristalizacijo laktoniziranega produkta iz reakcijskega medija, da se ravnotežje premakne na stran laktona in to vodi laktonizacijo do konca. Ta postopek industrijski lestvici ni dostopen zaradi izvajanja odtoka in slabe čistosti simvastatinskega izdelka kljub temu, da naj bi bila vsebnost nastale dimere manjša od 0,2%.
Patent US 5,917,058 omogoča izmeničen postopek za laktonizacijo hidroksi kisline ali njene soli z obdelavo z ocetno kislino pri pogojih brez vode.
Reakcija mora v osnovi potekati v obdobju 5-7 ur, zahteva se intenzivno spiranje produkta z vodo, da se odstrani ostanke ocetne kisline.
Namen izuma je omogočiti zelo učinkovito metodo za laktonizacijo za proizvodnjo simvastatina z več kot 99% čistostjo in visokim donosom. V WO 99/42601 je naveden primer, pri katerem je bil dosežen simvastatin z več kot ίο 99,5% čistostjo, pri čemer se je izdelek očistil s postopno kristalizacijo iz vodnega acetona in iz etil acetata.
Po izumu je omogočen postopek za laktonizacijo, s katerim se proizvaja simvastatin s formulo I,
formula I ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli spojine s formulo II,
HO
H,C
COOZ formula II pri čemer je Z H ali NH4 v organskem topilu, izbranem izmed ksilenov, etilbenzena in njihovih mešanic pri temperaturi 130-140°C. Reakcija laktonizacije (segrevanje) poteče v 20-40 minutah. Organsko topilo je po možnosti ksilen in Z je NH4.
V začetnem poskusu je laktonizacija hidroksi kislinske amonijeve soli potekala v toluenu (Vir: Patent US 4,820,850) in je bilo očitno, da je pri tem nastala dimerna nečistoča v deležu 0,6 do 1,0%, reakcija pa je po HPLC trajala od 6 do 8 ur, da je ostalo manj kot 2% nereagiranega začetnega materiala. Nadalje se je raznolikost v rezultatih pojavila v odvisnosti od hitrosti segrevanja in od toka dušikovega čistila. Preiskava drugih v literaturi opisanih postopkov laktonizacije je zaključila, da ciklizacija v toluenu prinaša precej čist simvastatin. Edina slabost je tvorba presežne dimerne nečistoče. Sklepamo, da se ta nečistoča tvori zaradi daljšega trajanja reakcije v toluenu in ni posledica višje reakcijske temperature - 100°C.
Izum se nanaša na nov postopek laktoniziranja hidroksi kislinske amonijeve soli v ksilenih pri temperaturi refluksa. Reakcija laktonizacije uspešno poteče v 30 minutah v prisotnosti antioksidanta pri stalnem čiščenju z dušikom. Nivo dimerne nečistoče v reakcijski mešanici pri sedanjih pogojih ciklizacije je omejen na manj kot 0,4% in ga izolacija simvastatinskega laktona iz reakcijske mase še dodatno zniža na manj kot 0,2%, kot priporočajo v Pharma Europa, zvezek 10, št. 3, september 1998. Ta vrsta gladke reakcije in stabilnost izdelka pri visoki temperaturi nista bili predvideni in to opazovanje predstavlja pomemben del izuma.
io Količina ksilenov je 20 do 50 volumskih enot na enoto začetnega materiala, vendar je po možnosti 25 volumskih enot dovolj za potek reakcije laktonizacije. Omenjena reakcija lahko poteka v različnih topilih, ki imajo območje vrelišča nad 110°C, kot je etilbenzen. Reakcija poteka pri 110 do 140°C, vendar po možnosti pri 130-140°C. Uporabljeni ksileni ponavadi vsebujejo 98% ortoksilena, preostalo so meta- in para- ksileni. Nadalje se doda antioksidant in skozi reakcijsko maso zavre dušik. Primerni antioksidanti vključujejo butilirani hidroksitoluen in butilirani hidroksianizol.
Produkt se izolira z destilacijo ksilenov in kristalizacijo iz cikloheksana, da dobimo simvastatin z več kot 99% čistostjo. Tega se lahko nadalje rekristalizira iz metanola in vode, da se dosledno doseže več kot 99,4% čistost.
Reakcija laktonizacije ponavadi poteka s segrevanjem amonijeve soli simvastatina v ksilenih pri 135-140°C 30 minut. Vendar pa se je pokazalo, da podaljšano segrevanje v ksilenih da dimero v 0,65% deležu proti 1,2% deležu v toluenu.
Glavne izvedene prednosti v sedanjih pogojih laktonizacije v primerjavi s prejšnjimi so povišana produktivnost postopka in čistost produkta. Reakcija ponavadi traja 30 minut, kar kaže večjo učinkovitost. Ksileni se v postopku popolnoma obnovijo in reciklirajo, in ne nastane nikakršen vodni iztok.
Naslednji posebni primeri ilustrirajo postopek po izumu.
Primer 1 io PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6- TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILJETILJ-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDRO NAFTALIN-1-IL 2,2- DIMETILBUTANOATA
Laktonizacija
Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (100 g, 0,220 mol) se je hitro dodalo ksilenom (2500 ml) pri 130-135°C, ki so vsebovali tudi butilitani hidroksitoluen (0,05 g) z dušikovo penino. Temperaturo rekacijske mešanice se je vzdrževalo na 135-138°C 30 minut. Nato se je reakcijsko mešanico ohlajalo do 25-30°C in obdelalo z ogljikovimi DCenoantikromi (5 g) 30 minut. Suspenzijo se je filtriralo skozi celit in ostanek spralo s ksileni (2 x 50 ml). Ksilene se je odstranilo pri 60-65°C pod znižanim pritiskom in ostanek raztopilo v cikloheksanu (2000 ml) pri 80-85°C. Raztopino se je počasi ohlajalo z mešanjem do 10-15°C in fiksiralo 1 uro. Produkt se je filtriralo in spralo s cikloheksanom (75 ml) in osušilo v praznem prostoru, da smo dobili simvastatin (83 g, 90%), ki je imel 99,28% čistost HPLC.
Kristalizacija iz metanola / vode:
Simvastatin (83 g, 0,198 mol) se je raztopilo v metanolu (830 ml) pri ΙΟΙ 5°C in 1 uro počasi dodajalo vodo DM (830 ml). Produkt v obliki blata se je ohladilo do 3-5°C in se ga 1 uro vzdrževalo na tej temperaturi. Produkt se je potem filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 50 ml) in io osušilo v praznem prostoru pri 50-55°C, da je nastal simvastatin (80 g, 96,4%) s farmacevtsko sprejemljivo 99,55% čistostjo HPLC. Nivo dimere je bil <0,2% (0,18%).
Primer 2
PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6-TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL]ETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDRO NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA
Laktonizacija
Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (5 g, mmol) se je dodalo ksilenom (250 ml) in reakcijsko maso refluksiralo pri 138-140°C s stalnim čiščenjem dušika. Refluks se je nadaljeval 30 minut in reakcijsko maso ohladilo na 25-30°C. HPLC nadzor rekcije je pokazal nereagirano amonijevo sol (1,90%), tvorbo simvastatina (94,8%) in dimere (0,24%). Ksilene se je destiliralo pri 60-65°C pod znižanim pritiskom. Ostanek se je raztopilo pri 80-85°C v cikloheksanu (100 ml) in potem 1 uro ohlajalo do
10-12°C. Produkt se je filtriralo in spralo z ohlajenim cikloheksanom (5 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C, da je nastalo 4,2 g (91,4%) spojine iz naslova s čistostjo HPLC 98,9% in vsebnostjo dimere 0,15%.
Produkt se je raztopilo v metanolu (42 ml) pri sobni temperaturi in raztopino ohladilo do 5-10°C. Vodo (42 ml) se je 30 minut počasi dodajalo pri 5-10°C. io Tako kristalizirani produkt se je mešalo pri 5-10°C, filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 8 ml). Produkt se je osušilo na konstantno težo v praznem prostoru pri 45-50°C, na je nastal simvastatin (4 g, 95,2%).
Kromatografska čistost (HPLC) je bila 99,55%, vsebnost dimere pa 0,16%.
Primer 3
Hidroksi kislinska amonijeva sol s formulo II, ki se zahteva v laktonizaciji, se pripravi z naslednjim postopkom:
KORAK-I
PRIPRA VA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)-DlMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1 (S)-NAFTIL]-3(R), 5(R)-DIHIDROKSI HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (LOVASTATIN BENZILAMID)
-1010
Mešanico lovastatina (50 g, 0,124 mol) in benzilamina (46,32 g, 0,432 mol) se je zmešalo s toluenom (25 ml) in 1 uro segrevalo do 80°C pod dušikovo atmosfero. Odsotnost lovastatina se je nadzorovalo s HPLC. Presežek benzilamina in toluena se je destiliralo pri 85-90°C pod znižanim pritiskom (55 10 mm Hg). Ostanek se je zmešalo s ksileni (50 ml) in ponovno destiliralo pri
85-90°C pod znižanim pritiskom (5-10 mm Hg), da smo dobili produkt lovastatin benzilamid v obliki svetlo rjave viskozne tekočine. Pridobitev: 67,5 g.
KORAK-II io PRIPRAVA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)-DIMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)-BIS[(tertBUTILDIMETILSILIL)OKSI] HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (DVOJNO ZAŠČITENI LOVASTATIN BENZILAMID)
Raztopino lovastatin benzilamida (63,26 g, 0,124 mol) v N,Ndimetilformamidu (139 ml) se je zmešalo z imidazolom (21 g, 0,309 mol) in ferf-butildimetilsilil kloridom (51,42 g, 0,341 mol) pri 25-30°C pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko mešanico se je segrelo do 60-65°C in mešalo 4 ure. HPLC je pokazal popolno pretvorbo lovastatin benzilamida v dvojno zaščiteni derivat.
Reakcijsko mešanico seje ohladilo do 10-15°C, dodalo metanol (2,85 ml) in mešalo 30 minut. Potem se je reakcijsko maso zlilo v mešanico cikloheksana (1500 ml) in 5% vodne raztopine natrijevega bikarbonata (750 ml) pri 25-30°C
-1111 in mešalo 10 minut. Plasti se je ločilo in nato organsko plast spralo s 5% vodno raztopino natrijevega bikarbonata (750 ml) in z demineralizirano vodo (750 ml). Organsko plast se je popolnoma koncentriralo pri 55-60°C pod znižanim pritiskom, da je nastal dvojno zaščiteni lovastatin benzilamid v obliki viskozne tekočine. Pridobitev: 99 g.
KORAK-III
PRIPRA VA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S), 6(R)-DIMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)-BIS[(tert10 BUTILDIMETILSILIL)OKSI] HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (DVOJNO ZAŠČITENI SIMVASTATIN BENZILAMID)
Raztopino pirolidina (25,1 g, 0,353 mol) v tetrahidrofuranu (150 ml) se je 30 minut počasi dodajalo raztopini n-butillitija v heksanih (13,5%, 224 ml, 0,321 mol) pri -25°C do -20°C. Reakcijsko mešanico se je mešalo še naslednjih 30 minut pri -25°C do -20°C. Potem se je reakcijsko mešanico razredčilo s tetrahidrofuranom (450 ml) in ohladilo do -50°C. Nato se je 10 minut dodajalo raztopino dvojno zaščitenega lovastatin benzilamida iz koraka-ll (91,4 g, 0,123 ml) v tetrahidrofuranu (450 ml), in pri tem vzdrževalo temperaturo pod -40°C.
Reakcijsko mešanico se je mešalo 2 uri pri -30°C do -35°C. Metil jodid (28,06 g, 0,197 ml) se je dodalo v enem kosu (eksotermna reakcija, temperatura je narasla na -16°C) in reakcijsko mešanico mešalo 1,5 ure pri -30°C. Potek reakcije se je nadzorovalo s HPLC (začetni material < 0,1%). Temperaturo
-1212 reakcijske mešanice se je nato rahlo zvišalo na -10°C in mešalo 30 minut. Reakcijo se je nato prekinilo z dodatkom vode (550 ml) in vsebino mešalo 10 minut pri 10°C. Plasti se je ločilo in organsko plast spralo z 1N vodno raztopino klorovodikove kisline (550 ml) pri 10°C. Organsko plast se je delno koncentriralo pri 40-45°C pod znižanim pritiskom, da smo dobili produkt v grobem, dvojno zaščiteni simvastatin benzilamid, v obliki rjave tekočine, ki se je kot tak uporabil v naslednjem koraku.
KORAK-IV ίο PRIPRAVA AMONIJEVEGA 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)DIMETIL-8(S)-[[2(S)-DIMETILBUTANOIL]OKSI-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)~ DIHIDROKSIHEPTANOATA (SIMVASTATIN AMONIJEVA SOL)
Zgoraj omenjeno koncentrirano maso se je raztopilo v metanolu (750 ml) pri
25-30°C in dodalo metansulfonsko kislino (2,22 g, 0,023 mol). Reakcijsko mešanico se je 3 ure mešalo pri 30-32°C. Dodalo se je vodno raztopino natrijevega hidroksida (2N, 375 ml) in reakcijsko mešanico segrelo na 78°C. Mešanico tetrahidrofurana in metanola (675 ml) se je destiliralo in za tem preostalo reakcijsko mešanico 3 ure refluksiralo pri 78-79°C.
Nato se je reakcijsko mešanico ohladilo do 60°C in topila odstranilo v praznem prostoru. Ostanek se je razredčilo z vodo (25 ml) in ohladilo na 10°C. pH raztopine se je uravnalo na 7,0 z dodatkom 3N klorovodikove kisline (265 ml). Dodalo se je etil acetat (800 ml) in pH nadalje znižalo na 5,0 s 3N vodno
-1313 raztopino klorovodikove kisline. Po 10 minutnem mešanju pri 15°C seje plasti ločilo in vodno plast izločilo z etil acetatom (125 ml). Sestavljene organske plasti se je razredčilo z metanolom (250 ml) in segrelo na 25-30°C. Mešanico vodne raztopine amonijaka (-25%) in metanola (1:3 v/v, 83 ml) se je 30 minut počasi dodajalo pri 25-30°C, med tem časom pa je produkt sedimentiral. Sedimentirani produkt se je 30 minut mešalo pri 25-30°C in 1 uro ohlajalo do 10°C. Produkt se je filtriralo in spralo z mešanico metanola in etil acetata (1:3 v/v, 50 ml) pri 10°C. Produkt se je končno osušilo pod znižanim pritiskom pri 40-45°C. Pridobitev: 40 g. (HPLC čistost > 99%).
Claims (3)
1. Postopek za laktonizacijo za proizvodnjo simvastatina s formulo I, ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli spojine s formulo 11, formula II pri čemer je Z H ali NH4 v organskem topilu pri temperaturi 130-140°C.
-1515
2. Postopek po zahtevku I, pri čemer reakcija laktonizacije (segrevanje) poteče v 20-40 minutah.
3. Postopek po zahtevku I, pri čemer je organsko topilo ksilen in Z NH4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN401CH2001 | 2001-05-18 | ||
| PCT/IN2002/000122 WO2002094804A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | A process for lactonization to produce simvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21235A true SI21235A (sl) | 2003-12-31 |
Family
ID=11097002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200220005A SI21235A (sl) | 2001-05-18 | 2002-05-16 | Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1294706A1 (sl) |
| JP (1) | JP2004520445A (sl) |
| BG (1) | BG107475A (sl) |
| SI (1) | SI21235A (sl) |
| SK (1) | SK702003A3 (sl) |
| WO (1) | WO2002094804A1 (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100423892B1 (ko) * | 2001-12-03 | 2004-03-22 | 씨제이 주식회사 | 스타틴의 제조에 있어서 새로운 락톤화 방법 |
| WO2005012279A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Biocon Limited | Lactonization process |
| ATE414071T1 (de) | 2004-03-30 | 2008-11-15 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von 4- hydroxypyran-2-onderivaten |
| WO2007125547A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8404841B2 (en) | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8487105B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-07-16 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof |
| US8987444B2 (en) | 2010-01-18 | 2015-03-24 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| ZA9810764B (en) * | 1998-04-22 | 1999-08-13 | Ranbaxy Lab Ltd | An improved process of lactonization in the preparation of statins. |
| CA2388182A1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
-
2002
- 2002-05-16 SI SI200220005A patent/SI21235A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 EP EP02749274A patent/EP1294706A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-16 WO PCT/IN2002/000122 patent/WO2002094804A1/en not_active Ceased
- 2002-05-16 JP JP2002591477A patent/JP2004520445A/ja active Pending
- 2002-05-16 SK SK70-2003A patent/SK702003A3/sk unknown
-
2003
- 2003-01-17 BG BG107475A patent/BG107475A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002094804A1 (en) | 2002-11-28 |
| SK702003A3 (en) | 2003-12-02 |
| BG107475A (bg) | 2004-01-30 |
| JP2004520445A (ja) | 2004-07-08 |
| EP1294706A1 (en) | 2003-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4351844A (en) | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation | |
| US4479965A (en) | M-4 and IsoM-4 derivatives their preparation and compositions containing them | |
| Nguyen et al. | A 1, 3-strain enabled retention of chirality during bis-cyclization of β-ketoamides: total synthesis of (−)-salinosporamide A and (−)-homosalinosporamide A | |
| EP0323867B1 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| FI91960B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1288212B1 (en) | Process of lactonization in the preparation of statins | |
| SI21235A (sl) | Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina | |
| SI20527A (sl) | Postopek za selektivno laktonizacijo | |
| AU606203B2 (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| EP0323866A2 (en) | Novel HMG-COA reductase inhibitors | |
| JP2004520445A5 (sl) | ||
| Tatsukawa et al. | Double chiral induction in ul-selective Michael additions of metal enolates of N-bornylideneglycinates to (E)-4, 5-dioxy-2-pentenoates. Exclusive ul, lk-1, 2-chiral induction leading to l, u-Michael adducts | |
| US6797831B2 (en) | Process for lactonization to produce simvastatin | |
| SI21234A (sl) | Postopek laktonizacije za proizvodnjo izredno čistega simvastatina | |
| US5990322A (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives and method for producing the same | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| US4451481A (en) | M-4 And IsoM-4 derivatives and compositions containing them | |
| JP2004520444A5 (sl) | ||
| KR100423892B1 (ko) | 스타틴의 제조에 있어서 새로운 락톤화 방법 | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| KR20010032977A (ko) | 아자사이클로알칸으로 부터 유도된 우레탄, 이의 티오 및디티오 동족체, 이의 제조 방법 및 2,3 에폭시스쿠알렌라노스테롤 사이클라제 억제제로서의 이의 용도 | |
| ZA200303734B (en) | A lactonization process. | |
| KR20050098313A (ko) | 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법 | |
| NL8101469A (nl) | Nieuwe cycloheseylesters van amandelzuur en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060331 |