SI21235A

SI21235A - Postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina

Info

Publication number: SI21235A
Application number: SI200220005A
Authority: SI
Inventors: Dandala Ramesh; Sebastian Sonny; Jagan Mohan Reddy Sanapureddy; Sivakumaran Meenakshisunderam
Original assignee: Aurobindo Pharma Limited
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2003-12-31
Also published as: EP1294706A1; BG107475A; SK702003A3; JP2004520445A; WO2002094804A1

Abstract

Razkrit je postopek za proizvodnjo simvastatina s formulo I, ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli s formulo II, pri čemer je Z H ali NH4 v organskem topilu pri temperaturi 130-140 stopinj Celzija.ŕ

Description

POSTOPEK LAKTONIZACIJE ZA PROIZVODNJO SIMVASTATINA

Ta izum se nanaša na postopek laktonizacije za proizvodnjo simvastatina. Lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin in mevastatin so dobro znana učinkovita sredstva proti hiperholesterolemiji, ki delujejo tako, da omejujejo biosintezo holesterola z inhibiranjem encima HMG-CoA reduktaze. Te spojine, splošno znane kot statini, se proizvajajo s postopkom naravnega vrenja ali pa preko pol-sintetičnih in popolnoma sintetičnih sredstev. Dva izmed najbolj priljubljenih spojin v tej terapevtski kategoriji sta simvastatin in atorvastatin. Prvi je eno izmed najpogosteje predpisanih zdravil pri zdravljenju primarne hiperholesterolemije z minimalnimi stranskimi učinki in dobro uveljavljenim profilom varnosti. Uporaba izredno čistega simvastatina je zelo zaželena pri pripravi farmacevtskega izdelka, saj bi se tako izognili kopičenju nečistoč med dolgotrajno uporabo in bi znižali možne stranske učinke med zdravljenjem.

V večini znanih sintetičnih metod za izdelavo spodaj prikazanega simvastatina (formula I)

formula I je običajna vmesna spojina prav tako spodaj prikazana hidroksi kislinska 10 amonijeva sol (formula II),

ki se ciklizira, da nastane simvastatin, in tako laktonizacija predstavlja bistven 20 korak sinteze. Zelo pomembno je uporabiti učinkovito metodo za laktonizacijo, ki lahko proizvede simvastatin z izredno čistostjo in dobrim donosom.

Postopek, razkrit v patentu US 4,820,850, vključuje segrevanje hidroksi kislinske amonijeve soli v toluenu pri 100°C s pomočjo čistila iz dušika. Izvršitev laktonizacije zahteva 6-8 urni refluks in povzroči nastanek povečanih količin dimere (formula lil).

To dimerno nečistočo je težko ločiti od želenega laktona celo s ponavljajočo kristalizacijo. Prisotnost dimere znižuje čistost izdelka iz simvastatina.

Patent US 4,916,239 opisuje drug postopek, pri katerem se je reakcija laktonizacije izvršila z obdelavo hidroksi-kislinske amonijeve soli v mešanici ocetne kisline in vode, in v prisotnosti močnega katalizatorja kisline. Ta postopek zahteva postopno dodajanje vode v večih odmerkih, da učinkuje na kristalizacijo laktoniziranega produkta iz reakcijskega medija, da se ravnotežje premakne na stran laktona in to vodi laktonizacijo do konca. Ta postopek industrijski lestvici ni dostopen zaradi izvajanja odtoka in slabe čistosti simvastatinskega izdelka kljub temu, da naj bi bila vsebnost nastale dimere manjša od 0,2%.

Patent US 5,917,058 omogoča izmeničen postopek za laktonizacijo hidroksi kisline ali njene soli z obdelavo z ocetno kislino pri pogojih brez vode.

Reakcija mora v osnovi potekati v obdobju 5-7 ur, zahteva se intenzivno spiranje produkta z vodo, da se odstrani ostanke ocetne kisline.

Namen izuma je omogočiti zelo učinkovito metodo za laktonizacijo za proizvodnjo simvastatina z več kot 99% čistostjo in visokim donosom. V WO 99/42601 je naveden primer, pri katerem je bil dosežen simvastatin z več kot ίο 99,5% čistostjo, pri čemer se je izdelek očistil s postopno kristalizacijo iz vodnega acetona in iz etil acetata.

Po izumu je omogočen postopek za laktonizacijo, s katerim se proizvaja simvastatin s formulo I,

formula I ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli spojine s formulo II,

HO

H,C

COOZ formula II pri čemer je Z H ali NH4 v organskem topilu, izbranem izmed ksilenov, etilbenzena in njihovih mešanic pri temperaturi 130-140°C. Reakcija laktonizacije (segrevanje) poteče v 20-40 minutah. Organsko topilo je po možnosti ksilen in Z je NH₄.

V začetnem poskusu je laktonizacija hidroksi kislinske amonijeve soli potekala v toluenu (Vir: Patent US 4,820,850) in je bilo očitno, da je pri tem nastala dimerna nečistoča v deležu 0,6 do 1,0%, reakcija pa je po HPLC trajala od 6 do 8 ur, da je ostalo manj kot 2% nereagiranega začetnega materiala. Nadalje se je raznolikost v rezultatih pojavila v odvisnosti od hitrosti segrevanja in od toka dušikovega čistila. Preiskava drugih v literaturi opisanih postopkov laktonizacije je zaključila, da ciklizacija v toluenu prinaša precej čist simvastatin. Edina slabost je tvorba presežne dimerne nečistoče. Sklepamo, da se ta nečistoča tvori zaradi daljšega trajanja reakcije v toluenu in ni posledica višje reakcijske temperature - 100°C.

Izum se nanaša na nov postopek laktoniziranja hidroksi kislinske amonijeve soli v ksilenih pri temperaturi refluksa. Reakcija laktonizacije uspešno poteče v 30 minutah v prisotnosti antioksidanta pri stalnem čiščenju z dušikom. Nivo dimerne nečistoče v reakcijski mešanici pri sedanjih pogojih ciklizacije je omejen na manj kot 0,4% in ga izolacija simvastatinskega laktona iz reakcijske mase še dodatno zniža na manj kot 0,2%, kot priporočajo v Pharma Europa, zvezek 10, št. 3, september 1998. Ta vrsta gladke reakcije in stabilnost izdelka pri visoki temperaturi nista bili predvideni in to opazovanje predstavlja pomemben del izuma.

io Količina ksilenov je 20 do 50 volumskih enot na enoto začetnega materiala, vendar je po možnosti 25 volumskih enot dovolj za potek reakcije laktonizacije. Omenjena reakcija lahko poteka v različnih topilih, ki imajo območje vrelišča nad 110°C, kot je etilbenzen. Reakcija poteka pri 110 do 140°C, vendar po možnosti pri 130-140°C. Uporabljeni ksileni ponavadi vsebujejo 98% ortoksilena, preostalo so meta- in para- ksileni. Nadalje se doda antioksidant in skozi reakcijsko maso zavre dušik. Primerni antioksidanti vključujejo butilirani hidroksitoluen in butilirani hidroksianizol.

Produkt se izolira z destilacijo ksilenov in kristalizacijo iz cikloheksana, da dobimo simvastatin z več kot 99% čistostjo. Tega se lahko nadalje rekristalizira iz metanola in vode, da se dosledno doseže več kot 99,4% čistost.

Reakcija laktonizacije ponavadi poteka s segrevanjem amonijeve soli simvastatina v ksilenih pri 135-140°C 30 minut. Vendar pa se je pokazalo, da podaljšano segrevanje v ksilenih da dimero v 0,65% deležu proti 1,2% deležu v toluenu.

Glavne izvedene prednosti v sedanjih pogojih laktonizacije v primerjavi s prejšnjimi so povišana produktivnost postopka in čistost produkta. Reakcija ponavadi traja 30 minut, kar kaže večjo učinkovitost. Ksileni se v postopku popolnoma obnovijo in reciklirajo, in ne nastane nikakršen vodni iztok.

Naslednji posebni primeri ilustrirajo postopek po izumu.

Primer 1 io PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6- TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILJETILJ-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDRO NAFTALIN-1-IL 2,2- DIMETILBUTANOATA

Laktonizacija

Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (100 g, 0,220 mol) se je hitro dodalo ksilenom (2500 ml) pri 130-135°C, ki so vsebovali tudi butilitani hidroksitoluen (0,05 g) z dušikovo penino. Temperaturo rekacijske mešanice se je vzdrževalo na 135-138°C 30 minut. Nato se je reakcijsko mešanico ohlajalo do 25-30°C in obdelalo z ogljikovimi DCenoantikromi (5 g) 30 minut. Suspenzijo se je filtriralo skozi celit in ostanek spralo s ksileni (2 x 50 ml). Ksilene se je odstranilo pri 60-65°C pod znižanim pritiskom in ostanek raztopilo v cikloheksanu (2000 ml) pri 80-85°C. Raztopino se je počasi ohlajalo z mešanjem do 10-15°C in fiksiralo 1 uro. Produkt se je filtriralo in spralo s cikloheksanom (75 ml) in osušilo v praznem prostoru, da smo dobili simvastatin (83 g, 90%), ki je imel 99,28% čistost HPLC.

Kristalizacija iz metanola / vode:

Simvastatin (83 g, 0,198 mol) se je raztopilo v metanolu (830 ml) pri ΙΟΙ 5°C in 1 uro počasi dodajalo vodo DM (830 ml). Produkt v obliki blata se je ohladilo do 3-5°C in se ga 1 uro vzdrževalo na tej temperaturi. Produkt se je potem filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 50 ml) in io osušilo v praznem prostoru pri 50-55°C, da je nastal simvastatin (80 g, 96,4%) s farmacevtsko sprejemljivo 99,55% čistostjo HPLC. Nivo dimere je bil <0,2% (0,18%).

Primer 2

PRIPRAVA (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR)-3,7-DIMETIL-8-[2-[(2R,4R)-4-HIDROKSI-6OKSO-3,4,5,6-TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL]ETIL]-1,2,3,7,8,8a-HEKSAHIDRO NAFTALIN-1-IL 2,2-DIMETILBUTANOA TA

Laktonizacija

Amonijev 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2,2dimetilbutiriloksi)-1(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (formula II) (5 g, mmol) se je dodalo ksilenom (250 ml) in reakcijsko maso refluksiralo pri 138-140°C s stalnim čiščenjem dušika. Refluks se je nadaljeval 30 minut in reakcijsko maso ohladilo na 25-30°C. HPLC nadzor rekcije je pokazal nereagirano amonijevo sol (1,90%), tvorbo simvastatina (94,8%) in dimere (0,24%). Ksilene se je destiliralo pri 60-65°C pod znižanim pritiskom. Ostanek se je raztopilo pri 80-85°C v cikloheksanu (100 ml) in potem 1 uro ohlajalo do

10-12°C. Produkt se je filtriralo in spralo z ohlajenim cikloheksanom (5 ml) in osušilo v praznem prostoru pri 45-50°C, da je nastalo 4,2 g (91,4%) spojine iz naslova s čistostjo HPLC 98,9% in vsebnostjo dimere 0,15%.

Produkt se je raztopilo v metanolu (42 ml) pri sobni temperaturi in raztopino ohladilo do 5-10°C. Vodo (42 ml) se je 30 minut počasi dodajalo pri 5-10°C. io Tako kristalizirani produkt se je mešalo pri 5-10°C, filtriralo in spralo s hladno mešanico metanola / vode (1:1 v/v, 8 ml). Produkt se je osušilo na konstantno težo v praznem prostoru pri 45-50°C, na je nastal simvastatin (4 g, 95,2%).

Kromatografska čistost (HPLC) je bila 99,55%, vsebnost dimere pa 0,16%.

Primer 3

Hidroksi kislinska amonijeva sol s formulo II, ki se zahteva v laktonizaciji, se pripravi z naslednjim postopkom:

KORAK-I

PRIPRA VA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)-DlMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1 (S)-NAFTIL]-3(R), 5(R)-DIHIDROKSI HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (LOVASTATIN BENZILAMID)

-1010

Mešanico lovastatina (50 g, 0,124 mol) in benzilamina (46,32 g, 0,432 mol) se je zmešalo s toluenom (25 ml) in 1 uro segrevalo do 80°C pod dušikovo atmosfero. Odsotnost lovastatina se je nadzorovalo s HPLC. Presežek benzilamina in toluena se je destiliralo pri 85-90°C pod znižanim pritiskom (55 10 mm Hg). Ostanek se je zmešalo s ksileni (50 ml) in ponovno destiliralo pri

85-90°C pod znižanim pritiskom (5-10 mm Hg), da smo dobili produkt lovastatin benzilamid v obliki svetlo rjave viskozne tekočine. Pridobitev: 67,5 g.

KORAK-II io PRIPRAVA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)-DIMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)-BIS[(tertBUTILDIMETILSILIL)OKSI] HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (DVOJNO ZAŠČITENI LOVASTATIN BENZILAMID)

Raztopino lovastatin benzilamida (63,26 g, 0,124 mol) v N,Ndimetilformamidu (139 ml) se je zmešalo z imidazolom (21 g, 0,309 mol) in ferf-butildimetilsilil kloridom (51,42 g, 0,341 mol) pri 25-30°C pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko mešanico se je segrelo do 60-65°C in mešalo 4 ure. HPLC je pokazal popolno pretvorbo lovastatin benzilamida v dvojno zaščiteni derivat.

Reakcijsko mešanico seje ohladilo do 10-15°C, dodalo metanol (2,85 ml) in mešalo 30 minut. Potem se je reakcijsko maso zlilo v mešanico cikloheksana (1500 ml) in 5% vodne raztopine natrijevega bikarbonata (750 ml) pri 25-30°C

-1111 in mešalo 10 minut. Plasti se je ločilo in nato organsko plast spralo s 5% vodno raztopino natrijevega bikarbonata (750 ml) in z demineralizirano vodo (750 ml). Organsko plast se je popolnoma koncentriralo pri 55-60°C pod znižanim pritiskom, da je nastal dvojno zaščiteni lovastatin benzilamid v obliki viskozne tekočine. Pridobitev: 99 g.

KORAK-III

PRIPRA VA N-BENZIL-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S), 6(R)-DIMETIL8(S)-[[2(S)-METILBUTANOIL]OKSI]-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)-BIS[(tert10 BUTILDIMETILSILIL)OKSI] HEPTANOJSKEGA KISLINSKEGA AMIDA (DVOJNO ZAŠČITENI SIMVASTATIN BENZILAMID)

Raztopino pirolidina (25,1 g, 0,353 mol) v tetrahidrofuranu (150 ml) se je 30 minut počasi dodajalo raztopini n-butillitija v heksanih (13,5%, 224 ml, 0,321 mol) pri -25°C do -20°C. Reakcijsko mešanico se je mešalo še naslednjih 30 minut pri -25°C do -20°C. Potem se je reakcijsko mešanico razredčilo s tetrahidrofuranom (450 ml) in ohladilo do -50°C. Nato se je 10 minut dodajalo raztopino dvojno zaščitenega lovastatin benzilamida iz koraka-ll (91,4 g, 0,123 ml) v tetrahidrofuranu (450 ml), in pri tem vzdrževalo temperaturo pod -40°C.

Reakcijsko mešanico se je mešalo 2 uri pri -30°C do -35°C. Metil jodid (28,06 g, 0,197 ml) se je dodalo v enem kosu (eksotermna reakcija, temperatura je narasla na -16°C) in reakcijsko mešanico mešalo 1,5 ure pri -30°C. Potek reakcije se je nadzorovalo s HPLC (začetni material < 0,1%). Temperaturo

-1212 reakcijske mešanice se je nato rahlo zvišalo na -10°C in mešalo 30 minut. Reakcijo se je nato prekinilo z dodatkom vode (550 ml) in vsebino mešalo 10 minut pri 10°C. Plasti se je ločilo in organsko plast spralo z 1N vodno raztopino klorovodikove kisline (550 ml) pri 10°C. Organsko plast se je delno koncentriralo pri 40-45°C pod znižanim pritiskom, da smo dobili produkt v grobem, dvojno zaščiteni simvastatin benzilamid, v obliki rjave tekočine, ki se je kot tak uporabil v naslednjem koraku.

KORAK-IV ίο PRIPRAVA AMONIJEVEGA 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-HEKSAHIDRO-2(S),6(R)DIMETIL-8(S)-[[2(S)-DIMETILBUTANOIL]OKSI-1(S)-NAFTIL]-3(R),5(R)~ DIHIDROKSIHEPTANOATA (SIMVASTATIN AMONIJEVA SOL)

Zgoraj omenjeno koncentrirano maso se je raztopilo v metanolu (750 ml) pri

25-30°C in dodalo metansulfonsko kislino (2,22 g, 0,023 mol). Reakcijsko mešanico se je 3 ure mešalo pri 30-32°C. Dodalo se je vodno raztopino natrijevega hidroksida (2N, 375 ml) in reakcijsko mešanico segrelo na 78°C. Mešanico tetrahidrofurana in metanola (675 ml) se je destiliralo in za tem preostalo reakcijsko mešanico 3 ure refluksiralo pri 78-79°C.

Nato se je reakcijsko mešanico ohladilo do 60°C in topila odstranilo v praznem prostoru. Ostanek se je razredčilo z vodo (25 ml) in ohladilo na 10°C. pH raztopine se je uravnalo na 7,0 z dodatkom 3N klorovodikove kisline (265 ml). Dodalo se je etil acetat (800 ml) in pH nadalje znižalo na 5,0 s 3N vodno

-1313 raztopino klorovodikove kisline. Po 10 minutnem mešanju pri 15°C seje plasti ločilo in vodno plast izločilo z etil acetatom (125 ml). Sestavljene organske plasti se je razredčilo z metanolom (250 ml) in segrelo na 25-30°C. Mešanico vodne raztopine amonijaka (-25%) in metanola (1:3 v/v, 83 ml) se je 30 minut počasi dodajalo pri 25-30°C, med tem časom pa je produkt sedimentiral. Sedimentirani produkt se je 30 minut mešalo pri 25-30°C in 1 uro ohlajalo do 10°C. Produkt se je filtriralo in spralo z mešanico metanola in etil acetata (1:3 v/v, 50 ml) pri 10°C. Produkt se je končno osušilo pod znižanim pritiskom pri 40-45°C. Pridobitev: 40 g. (HPLC čistost > 99%).

Claims

1. Postopek za laktonizacijo za proizvodnjo simvastatina s formulo I, ki obsega segrevanje spojine, in sicer kisline ali amonijeve soli spojine s formulo 11, formula II pri čemer je Z H ali NH₄ v organskem topilu pri temperaturi 130-140°C.

-1515

2. Postopek po zahtevku I, pri čemer reakcija laktonizacije (segrevanje) poteče v 20-40 minutah.

3. Postopek po zahtevku I, pri čemer je organsko topilo ksilen in Z NH₄.