CN114539119A - 一种阿托伐他汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿托伐他汀的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料在碱性下进行取代反应，制备得到阿托伐他汀。本发明所提供的制备方法，获得的产物纯度高，反应条件温和，操作简单，有利于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种阿托伐他汀的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀(Atorvastatin)是一种他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，化学名称(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，分子式为C66H68CaF2N4O10，结构如下：
阿托伐他汀是目前最有效的降脂药物，具有低毒高效的特点，不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，还能升高高密度脂蛋白(HDL)，对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者均有较好的治疗效果。
专利CN102617440B中公开的制备阿托伐他汀是通过化合物I、化合物II和乙腈在无水碳酸钾的条件下反应，反应结束后，经过多步骤的后处理，得到反应中间体化合物。中间体化合物再先在盐酸条件下反应，然后在氢氧化钠条件下反应，反应结束后，经过多步骤后处理，然后通过甲醇和二氯甲烷重结晶，才得到阿托伐他汀；反应式如下式所示。
上述现有技术公开的制备阿托伐他汀的方法，至少存在以下一种缺陷：
(1)反应操作步骤多，容易产生大量污染物，不利于环境保护；
(2)后处理复杂，不利于产业化生产；
(3)产品收率低。
因此，需要开发一种高效、环保、操作简单的阿托伐他汀的合成方法。
发明内容
本发明提供一种制备阿托伐他汀的方法。一种制备阿托伐他汀的方法，包括：
在加入碱条件下，有机溶剂中，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，经过分液，有机相减压蒸馏，得到阿托伐他汀。
所述式B化合物中的X选自卤素、磺酸酯基中的一种。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为氯。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为溴。在一些实施例中，所述式B化合物中的X为甲磺酸酯。
所述式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2。一些实施例中，所述式A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1-1:1.5，有利于产物的生成和获得。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1.5。在一些实施例中，所A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:2。
所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1.5-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:2-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:2-1:3。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:1。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:1.5。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:2。在一些实施例中，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:3。
所述碱包括选自碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐和磷酸盐中的至少一种。在一些实施例中，所述碱为碳酸钠、碳酸钡、碳酸钙、碳酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠中的至少一种。在一些实施例中，所述碱为醋酸钾、醋酸钠中的至少一种。在一些实施例中，所述碱为磷酸钾、磷酸钠中的至少一种。
所述取代反应的反应温度可以为0℃-100℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为20℃-70℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为30℃-60℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为40℃-60℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为40℃-50℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为50℃-60℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为60℃-100℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为0℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为30℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为40℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为50℃。在一些实施例中，所述取代反应温度为60℃。
所述盐酸溶液的浓度可以为15％-20％。在一些实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为15％-18％。在一些实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为18％-20％。在一些实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为15％。在一些实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为18％。在一些实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为20％。
所述酸性pH值可以为2-4。在一些实施方式中，所述酸性pH值为2-3。在一些实施方式中，所述酸性pH值为3-4。在一些实施方式中，所述酸性pH值为2。在一些实施方式中，所述酸性pH值为3。在一些实施方式中，所述酸性pH值为4。
所述有机溶剂可以包括选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮和甲基叔丁基醚中的一种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。在一些实施方式中，所述有机相为四氢呋喃。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
所述式A化合物与有机溶剂质量体积比可以为0.05mg/mL-0.2mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.1mg/mL-0.2mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.15mg/mL-0.2mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.05mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.1mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.15mg/mL。在一些实施方式中，所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.2mg/mL。
在一些实施方式中，制备阿托伐他汀的方法，包括：在有机溶剂中，加入碱条件下，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到阿托伐他汀；其中，式B化合物中的X可选自卤素、磺酸酯基中的一种；式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3；式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2；所述碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐中的至少一种；所述有机相为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚中的一种；所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.05mg/mL-0.2mg/mL；所述取代反应的反应温度为0℃-100℃；用盐酸调节pH值至2-4，所述盐酸浓度为15％-20％。
在一些实施方式中，制备阿托伐他汀的方法，包括：在有机溶剂中，加入碱条件下，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到阿托伐他汀；其中，式B化合物中的X可选自甲磺酸酯；式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3；式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2；所述碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐中的至少一种；所述有机相为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚中的一种；所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.05mg/mL-0.2mg/mL；所述取代反应的反应温度为0℃-100℃；用盐酸调节pH值至2-4，所述盐酸浓度为15％-20％。
在一些实施方式中，制备阿托伐他汀的方法，包括：在有机溶剂中，加入碱条件下，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到阿托伐他汀；其中，式B化合物中的X可选自氯；式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3；式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2；所述碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐中的至少一种；所述有机相为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚中的一种；所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.05mg/mL-0.2mg/mL；所述取代反应的反应温度为0℃-100℃；用盐酸调节pH值至2-4，所述盐酸浓度为15％-20％。
在一些实施方式中，制备阿托伐他汀的方法，包括：在有机溶剂中，加入碱条件下，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到阿托伐他汀；其中，式B化合物中的X可选自溴；式A化合物与碱的投料摩尔比可为1:1-1:3；式A化合物与式B化合物的投料摩尔比可为1:1-1:2；所述碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐、磷酸盐中的至少一种；所述有机相为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚中的一种；所述式A化合物与有机溶剂质量体积比为0.05mg/mL-0.2mg/mL；所述取代反应的反应温度为0℃-100℃；用盐酸调节pH值至2-4，所述盐酸浓度为15％-20％。
本发明制备得到的阿托伐他汀的收率不低于70％，纯度不低于90％。
相比现有技术，本发明的技术方案至少具有以下技术效果：
(1)反应条件温和，有利于产业化生产；
(2)所用试剂安全、环保，不容易对生产人员和环境造成危害；
(3)后处理简单；
(4)产品纯度高，收率高。
术语说明：
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
本发明涉及到的反应，可以采用薄层色谱法(TLC)监控反应终点，展开剂：环己烷:乙酸乙酯＝2:1，当检测表明式A所示化合物所示斑点消失，视为反应结束，反应时间通常在10h以下。
本发明的方法，可以采用液相色谱法(HPLC)检测反应物纯度。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mL表示毫升，h表示小时，g表示克，mg表示毫克，mg/mL表示毫克每毫升，℃表示摄氏度，HPLC表示液相色谱法，TLC表示薄层色谱法。
本发明中
表示在23℃条件下，所用光源为钠光条件下测定的旋光度。
实施例1
5g化合物A、3.2g 2-((2R,4R)-4-羟基-6-羰基四氢-2H-吡喃-2-基)乙基甲磺酸酯和2.0g碳酸钠加入50mL甲基叔丁基醚中，50℃保温反应至TLC检测(展开剂：环己烷:乙酸乙酯＝2:1)物料A转化完全(斑点消失)，反应结束，滴加18％盐酸溶液调pH为2，静置分液，有机相减压蒸馏得阿托伐他汀：白色固体6.10g，收率87％，液相色谱法检测其纯度为92％。
IR(KBr)：3410,2964,2929,1731,1652,1529,1508,1438,1315,1241,1226cm-1；
1H NMR(CD3OD)δ：7.30-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,4H),7.15-7.13(m,2H),7.11-7.02(m,6H),4.08(ddd,J＝5.3,7.8,16.0Hz 1H),4.02-3.98(m,1H),3.91(ddd,J＝5.3,7.6,16.0Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.41(dd,J＝5.2,15.5Hz,1H),2.35(dd,J＝7.6,15.5Hz,1H),1.75-1.6(m,2H),1.56-1.51(m,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.43(m,1H)；
19F NMR(CDCl3)δ-113.8；
ESI-MS m/z：581.2[M+Na]+。
实施例2
5g化合物A、2.2g(4R,6S)-6-(2-氯乙基)四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮和2.6g碳酸钠加入50mL四氢呋喃中，40℃反应至TLC检测(展开剂：环己烷:乙酸乙酯＝2:1)物料A转化完全(斑点消失)，反应结束，滴加18％盐酸溶液调pH为3，静置分液，有机相减压蒸馏得阿托伐他汀：白色固体5.7g，收率81％，液相色谱法检测其纯度为94％。
IR(KBr)：3410,2964,2929,1731,1652,1529,1508,1438,1315,1241,1226cm-1；
1H NMR(CD3OD)δ:7.30-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,4H),7.15-7.13(m,2H),7.11-7.02(m,6H),4.08(ddd,J＝5.3,7.8,16.0Hz 1H),4.02-3.98(m,1H),3.91(ddd,J＝5.3,7.6,16.0Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.41(dd,J＝5.2,15.5Hz,1H),2.35(dd,J＝7.6,15.5Hz,1H),1.75-1.6(m,2H),1.56-1.51(m,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.43(m,1H)；
19F NMR(CDCl3)δ-113.8；
ESI-MS m/z：581.2[M+Na]+。
实施例3
5g化合物A、5.0g(4R,6S)-6-(2-溴乙基)四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮和4.0g碳酸钠加入100mL二氯甲烷中，50℃保温反应至TLC检测(展开剂：环己烷:乙酸乙酯＝2:1)物料A转化完全(斑点消失)，反应结束，滴加18％盐酸溶液调pH为4，静置分液，有机相减压蒸馏得阿托伐他汀：白色固体6.2g，收率88％，液相色谱法检测其纯度为95％。
IR(KBr)：3410,2964,2929,1731,1652,1529,1508,1438,1315,1241,1226cm-1；
1H NMR(CD3OD)δ:7.30-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,4H),7.15-7.13(m,2H),7.11-7.02(m,6H),4.08(ddd,J＝5.3,7.8,16.0Hz 1H),4.02-3.98(m,1H),3.91(ddd,J＝5.3,7.6,16.0Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.41(dd,J＝5.2,15.5Hz,1H),2.35(dd,J＝7.6,15.5Hz,1H),1.75-1.6(m,2H),1.56-1.51(m,1H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.47-1.43(m,1H)；
19F NMR(CDCl3)δ-113.8；
ESI-MS：m/z 581.2[M+Na]+。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备阿托伐他汀的方法，包括：
在有机溶剂中，加入碱条件下，式A化合物与式B化合物发生取代反应，反应完毕后，用盐酸调节pH值至酸性，经过分液，有机相减压蒸馏，得到阿托伐他汀。
2.根据权利要求1所述的方法，所述式B化合物中的X选自卤素、磺酸酯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述式A化合物与碱的投料摩尔比为1:1-1:3。
4.根据权利要求1所述的方法，所述式A化合物与式B化合物的投料摩尔比为1:1-1:2。
5.根据权利要求1所述的方法，所述碱包括选自碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐和磷酸盐中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮和甲基叔丁基醚中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，式A化合物与所述有机溶剂的质量体积比为0.05mg/mL-0.2mg/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，所述取代反应的反应温度为0℃-100℃。
9.根据权利要求1所述的方法，用盐酸调节pH值至2-4。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中，所述取代反应的反应温度为20℃-70℃；所述盐酸浓度为15％-20％。
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| CN202011346756.3A CN114539119A (zh) | 2020-11-26 | 2020-11-26 | 一种阿托伐他汀的制备方法 |
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