MXPA02007594A

MXPA02007594A - Procedimiento para la separacion enzimatica de racematos de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol.

Info

Publication number: MXPA02007594A
Application number: MXPA02007594A
Authority: MX
Inventors: Helmut Buschmann
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2002-12-13
Also published as: JP2003528049A; WO2001057232A1; HUP0204430A2; CA2399819A1; ES2227118T3; AR027327A1; HUP0204430A3; WO2001057232B1; AU3019201A; DE10004926A1; ATE274599T1; PE20011075A1; US7168937B2; AU2001230192B2; SI1252327T1; DK1252327T3; EP1252327B1; TR200402470T4; US20030186396A1; HK1051558A1

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para la separacion enzimatica de racematos de derivados de aminoetil-aril-hexanol.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA SEPARACIÓN ENZIMÁTICA DE RACEMATOS DE DERIVADOS DE AMINOMETIL-ARIL-CICLOHEXANOL Memoria descriptiva La invención se refiere a un procedimiento para la separación enzimática de racematos de derivados de aminometil-aril-cíclohexanol . El tratamiento de estados dolorosos crónicos y no crónicos tiene gran importancia en la medicina. Existe una necesidad universal de terapias analgésicas bien eficaces para un tratamiento específico de estados dolorosos crónicos y no crónicos que cumpla con las exigencias del paciente, es decir, un tratamiento analgésico exitoso y satisfactorio para el paciente. Esto se observa por la gran cantidad de trabajos científicos aparecidos últimamente en el campo de la analgesia aplicada, respectivamente sobre la investigación básica relacionada con la nocicepción. Un agente terapéutico conocido para el tratamiento de dolores fuertes es el clorhidrato de tramadol, clorhidrato de (1RS, 2RS) -2- [ (dimetilamino)metil] - 1- (3-metoxifenil) -ciclahexanol . Correspondientemente, los derivados del aminometil-aril-ciclohexanol como el tramadol (clorhidrato del (1RS, 2RS) -2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi- fenil) -ciciohexanol) pueden tener una acción analgésica, como asi también los derivados del tramadol hidroxilado, descritos por ejemplo en la EP 753.506 Al, o pueden ser utilizados como intermediarios para la fabricación de sustancias con actividad analgésica (como por ejemplo, análogos del tramadol sustituidos en 4 ó 5, descritos en la EP 753 506 Al o la EP 780 369 Al) . Especialmente el tramadol ocupa una posición destacada entre los analgésicos de acción central, debido a que esta sustancia activa provoca una fuerte inhibición del dolor sin las acciones secundarias conocidas de los opioides (J. Pharmacol, Explt. Ther 267, 331 (1993)), participando tanto los enantiómeros del tramadol como así también los enantiómeros de los metabolitos del tramadol en la actividad analgésica (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Como se puede observar en lo antedicho, los enantiómeros pueden presentar acciones claramente diferentes, y bajo todo punto de vista, también como intermediarios o para lograr aprobaciones por salud pública, es muy importante poder separar los racematos en enantiómeros puros. Las transformaciones enzimáticas pertenecen hoy en día a las operaciones básicas de la química orgánica preparativa. Mientras tanto, también se han establecido numerosos procesos industriales con etapas enzimáticas clave, los que hoy en día van mucho más allá de la separación enzimática de racematos de aminoácidos. Roberts y Williamson dan un resumen actualizado sobre el uso de enzimas durante la fabricación de compuestos biológicamente activos (S.M. Roberts, N.M. Killiamson, Current Organic Chemistry, 1997, Band 1, 1-20). Luana et al. (A. Luana, A. Maestro, C. Astorga, V. Gotor, Tetrahedron : A . Symmetry 1999, 10, 1969-1977) describen la separación enzimática de racematos vía la transesterificación de a-aminoalcoholes cíclicos con la utilización de lipasas y acetato de vinilo como dador de acilo. Esta publicación es importante, debido a que muestra que es posible utilizar sustratos con la funcionalidad de aminoalcohol .

Forró y Fülop (E. Forró, F. Ff?lóp, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1985-1993, E. Forró, L. Kanerva, F. Fulop, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 513-520) describen la separación enzimática de racematos de bases de Mannich cíclicas reducidas del tipo siguiente: ^"--^ -Ttillift tÉiit l CIS trans con n = 1, 2, 3 y R'' = alquilo, alquilarilo, cicloalquilo. En la introducción, los autores hacen referencia al tramadol y recomiendan en el texto introductorio la utilización de estos compuestos como elementos constitutivos para sustancias con potencial actividad analgésica. Durante el desarrollo de procedimientos enzimáticos además del sistema enzimático apropiado, es decisivo encontrar los parámetros de reacción apropiados para el logro del procedimiento. Hasta ahora no pudo lograrse la fabricación de los enantiómeros puros de los derivados del aminometil-aril-hexanol, especialmente de los derivados del tramadol, a través de una cristalización fraccionada de sales diastereoméricas como, por ejemplo, tartratos, dibenzoiltartratos o dobenzoiltartratos . Los procedimientos cromatográficos preparativos solamente pueden ser usados en determinados casos para proveer compuestos en la forma de "*& sus enantióraeros puros en escala de varios gramos. Tampoco se encontraron hasta ahora condiciones cromatográficas apropiadas para la separación preparativa. Era, por lo tanto, el objeto de la presente invención encontrar procedimientos apropiados para la separación de los enantiómeros puros de derivados del aminometil-aril-hexanol, especialmente de los derivados del tramadol 4- ó 5-hidroxilado, también en escala mayor. Es, por lo tanto, el objeto de la invención un procedimiento para la separación enzimática de racematos de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol de fórmula general I en donde X es seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CF3, 0- S(02) -C6H4-pCH3, OR14, en donde R14 es seleccionado entre H; alquilo C1-10, alquenilo C2.10 o alquinilo C2.10, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución í * 5 *&- ^ * g&á|téttg&f¡ simple o múltiple o no sustituido; Cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; R3, R4 son seleccionados independientemente entre H; alquilo C^o, alquenilo C2_?0 o alquinilo C2.10, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3_7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o R3 y R4 conjuntamente forman un cicloalquilo C3.7, Ja. a ....*J**^***íiA*^ , 1f)|t rf. i A.J|ttoy saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, 0 ó NR15, en donde R15 es seleccionado entre H, alquilo C^o, alquenilo C2_10 o alquinilo C2.10, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; R1 y R2 independientemente entre sí son H o un sustituyente cualquiera; y R5 y R6 son en cada caso uno H y el otro OH, caracterizado porque, según el enantiómero deseado de los derivados de aminometil-aril-ciclohexanol de fórmula general I, o, en la alternativa de reacción I, el racemato de compuestos de acuerdo con la fórmula I, primero es esterificado y luego es transformado enzimáticamente, y los compuestos enantioméricos puros formados son separados; o, en la alternativa de reacción II, el racemato de compuestos de acuerdo con la fórmula I es transformado enzimáticamente en presencia de un éster, y los compuestos enantioméricos puros formados son separados. Especialmente se aprovecha que las alternativas de reacción I y II deben ser consideradas como procedimientos complementarios ya que durante la transformación enzimática de la mezcla racémica se induce en cada caso la estereoquímica opuesta. Con la alternativa de reacción I, un compuesto racémico de fórmula II II en la cual el sustituyente OC(0)R7 corresponde a la posición R5 o R6 de la fórmula I y R7 es seleccionado entre alquilo C1.6, no sustituido o de sustitución simple o múltiple; en la forma de su base libre o de su sal en un solvente, se transforma enzimáticamente con una lipasa o esterasa, y se separan los compuestos enantioméricos puros formados según fórmulas III y la lll la correspondiendo los compuestos de fórmula la a los compuestos de fórmula I, y correspondiendo el sustituyente OH a la posición R5 o R6 de la fórmula I. En la alternativa de reacción I es especialmente preferido que R7 en las fórmulas II y III sea cloroacetilo, butilo o pentilo. En la alternativa de reacción I se usa preferentemente como enzima una esterasa, especialmente una esterasa de hígado de cerdo. El solvente preferido para la alternativa de reacción I es un sistema buffer a los que tiene preferentemente un pH entre 6.0 y 8.0, más preferentemente un pH entre 7.0 y 7.5. También es ventajoso si el solvente es un sistema buffer acuoso con un pH fisiológico para la enzima utilizada. Es especialmente ventajoso agregar al sistema buffer acuoso uno o más solventes orgánicos, preferentemente acetona o butanol, hasta una proporción porcentual de volumen entre 1 y 50% preferentemente 5 y 20%, especialmente 20%. Además se prefiere, especialmente con sistemas de buffer acuoso, utilizar en la alternativa de reacción I el compuesto según la fórmula II en la forma de su clorhidrato. Es de una importancia particular, que especialmente con la hidrólisis enzimática del éster butírico del 4-hidroxitramadol, pero también en otros casos de acuerdo con la alternativa de reacción I y especialmente con sistemas de buffer acuoso, se obtienen mejores resultados con la utilización de la sal, especialmente el clorhidrato, y no de la base. En el sistema de buffer acuoso, la base muchas veces no es suficientemente soluble. Además, es especialmente notable que con el agregado de acetona y butanol se observa una nítida mejora del procedimiento, especialmente también con la utilización del clorhidrato. Esto vale especialmente para la velocidad de reacción. Especialmente un agregado de acetona o butanol al buffer acuoso de hasta entre 5 y 20%, especialmente de 20%, del volumen total es muchas veces óptimo con respecto a la selectividad y la velocidad de reacción. Tampoco ha sido descrita hasta ahora en el estado de la técnica la utilización de clorhidratos de amina para separaciones enzimáticas. En la alternativa de reacción I, para la fabricación del éster, es decir los compuestos según fórmula II, compuestos racémicos de fórmula I son transformados con bases, especialmente tert- butilato de potasio o hidruro de sodio en un solvente, especialmente tetrahidrofurano o dimetilformamida, para formar los alcoholatos, y a continuación, con el agregado del halogenuro de ácido correspondiente, son transformados en los esteres racémicos de fórmula II í?A iuat «jijJ^^j?^^fe^jfc en los cuales el sustituyente OC(0)R7 corresponde a la posición R5 o R6 de la fómula I. De este modo pueden prepararse preferentemente los esteres de fórmula II. Con la alternativa de reacción II, un compuesto racémico de fórmula I en la forma de su base libre o su sal en un solvente, se transforma enzimáticamente con una lipasa o esterasa, utilizando un éster de fórmula IV IV en la cual, independientemente entre sí R8 significa alquilo C^g, sustituido o no sustituido, y R9 significa H o alquilo C1.6, sustituido o no sustituido, y se separan los compuestos enantioméricos puros formados según las fórmulas V y IB correspondiendo los compuestos de fórmula Ib a los compuestos de fórmula I, y correspondiendo el sustituyente OH a la posición de R5 o R6 en la fórmula I. Es especialmente preferido para la alternativa de reacción II, si en los esteres según fórmulas IV y V R8 significa metilo o etilo, y/o en la fórmula IV R9 significa H o metilo. Especialmente, el éster de fórmula IV es preferentemente propionato de vinilo, acetato de vinilo o acetato de isopropenilo. Como enzima se utiliza en la alternativa de reacción II preferentemente una lipasa, especialmente una lipasa de Candida rugosa , Candida cylindracea o Pseudomonas cepa cia . Además mostró ser especialmente ventajoso utilizar como solvente en la alternativa de reacción II un solvente orgánico, preferentemente toluol.

Una ventaja decisiva del procedimiento de la invención según ambas alternativas de reacción es que, después de la transformación enzimática de los compuestos enantioméricos puros, la separación puede ser lograda fácilmente. Terminada la transformación enzimática, las mezclas éster/alcohol son separadas por una extracción selectiva a pH. Ventajosamente no es necesaria una separación cromatográfica. Por el ajuste de un valor pH apropiado, debido a los valores log P suficientemente diferentes, el éster y el alcohol pueden ser separados por extracción, especialmente por una extracción selectiva a pH. Con este procedimiento, un aumento de la escala de producción (upscaling) no presenta ningún problema y su realización técnica es especialmente fácil. Los procedimientos enzimáticos encontrados según las dos alternativas de reacción presentan actualmente la única posibilidad para preparar derivados de aminometil- apl-ciclohexanol, especialmente derivados del tramadol hidroxilado, en escala de varios gramos, con la pureza enantiomérica suficiente. En general, pero especialmente con la disociación del éster según la alternativa de reacción I, la conversión puede ser llevada hasta casi 50% sin que sea disminuida drásticamente la selectividad, como ocurre con muchas disociaciones enzimáticas de racematos comparables. Bajo 15 las condiciones de reacción aplicadas no pudo conversarse ninguna sobreesterificación. Además, es especialmente preferido que los sustituyentes R1 y R2 en las fórmulas I, la, Ib, II, III y V sean seleccionados independientemente entre R10 o YR10 donde Y = alquilo C^o, alquenilo C2.10 o alquinilo C2-I0? ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, siendo R10 seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C1.8, alquenilo C2_8, o alquinilo C2.8, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3_7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, 0 ó N; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; OR11, 0C(0)Rn, 0C(0)0 R11, OC(S)Rn, C(0)R , C(0)0 Ru, C(S)Rn, C(S)0 R11, S R11, S(0)Ru, ó S(02)Rn, en donde R11 es seleccionado de H, alquilo alquenilo C2.18, o alquinilo C2_18 en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3_7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclico ÍÍaÍiS. .J..Í -ka. .i l. f lilTiiii niiiiililii iil correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; alquilarilo o alquilbeteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o NR12R13, C(0)NR12R13 ó S (02) NR12R13, donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre sí de H, alquilo alquenilo C2.18, o alquinilo C2.18, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o R12 y R13 forman conjuntamente un cicloalquilo C3-7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; o R1 y R2 forman conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, en donde el s stema na t o orma o pue e ser de sustitución simple o múltiple. Las definiciones siguientes son válidas para la ipemoria descriptiva completa de toda la invención aquí presentada, en especial también para párrafos y definiciones de restos mencionado previamente, siempre que éstos no hayan sido definidos expresamente de modo diferente. En el sentido de esta invención, el concepto sustituido, en relación con alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo o el "heterociclo correspondiente", significa la sustitución de un resto de hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, debiendo entenderse bajo "restos de sustitución múltiple" aquellos restos que están sustituidos varias veces en átomos diferentes o también en átomos iguales, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo C, como en el caso de CF3, o en posiciones diferentes, como en el caso de -CH(OH) -CH=CH-CHC12. Además, -C(O)- significa _ _ lo que también es válido para -C(S)- ó -S(O)- ó -S(02)-. En el sentido de este invención, la expresión "alquilo Cx.s" , respectivamente "alquilo C^o" significa hidrocarburos con 1 a 8, respectivamente 10 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butano, sec-butilo, tert-butilo, n-pentano, neopentilo, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, o n- decano . En el sentido de esta invención, la expresión "alquilo C1.18" significa hidrocarburos con 1 a 18 átomos de carbono. Como se mencionan metilo, propilo, isopropilo, n- butano, sec-butilo, tert-butilo, n-pentano, neopentilo, n- butano, sec-butilo, tert-butilo, n-hexano, n-heptano, n- octano, n-nonano, n-decano, n-undecano, n-docecano, n- tridecano, n-tetradecano, n-pentadecano, n-hexadecano, n- heptadecano, o n-octadecano no sustituidos o de sustitución simple o múltiple. En el sentido de esta invención, la expresión "alquenilo C2.10" respectivamente "alquinilo C2.10" ó "alquenilo C2.18" respectivamente "alquinilo C2.18" significa hidrocarburos con 2 a 8, respectivamente 2 a 18, átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, no sustituidos o de sustitución simple a múltiple, respectivamente propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, no sustituidos o de sustitución simple o múltiple . En el sentido de esta invención, la expresión "cicloalquilo C3_7" significa hidrocarburos cíclicos con 3 *l* áA **** j uf*f**? * fa a 7 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, o cícloheptenilo, saturados o no saturados, no sustituidos o de sustitución simple o múltiple. En relación con esta invención se entiende en el sentido de la invención bajo un "heterociclo correspondiente" un cicloalquilo C3_7, en el cual al menos un átomo C en el anillo está reemplazado por S, 0 ó N. Como ejemplo se mencionan, pirrolidina, pirano, tiolano, piperidina o tetrahidrofurano. En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" significa fanilos, naftilos o antracenilos . Los restos arilo también pueden estar condensados con otros anillos . En el sentido de esta invención, la expresión "heteroarilo" significa compuestos aromáticos, en caso dado condensados con un sistema anular, que comprenden al menos un heteroátomo del grupo nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Como ejemplo en este grupo se mencionan tiofeno, furano, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina. En el sentido de esta invención, la expresión "alquilarilo" respectivamente "alquilheteroarilo" significa arilos respectivamente heteroarilos sustituidos al menos con alquilos C1-6, en los cuales la unión es realizada a 20 través del resto alquilo, teniendo las expresiones arilo, heteroarilo y alquile el mismo significado como arriba indicado . En el sentido de esta invención, con relación a las expresiones "arilo", "alquilarilo", "heteroarilo" o "alquilheteroarilo", la expresión de sustitución simple o múltiple" significa la sustitución del sistema anular en uno o varios átomos con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3, =0 ó =S; alquilo C?.6 / alcoxi alquenilo C2.3, alquinilo C2.8, de sustitución simple o múltiple o no sustituidos; fenilo o bencilo. Especialmente ventajoso es, si en las fórmulas I, la, Ib, II, III y V R1 es igual a R10, en donde IO es seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, N02", NH2; alquilo C1.4 o alquenilo C2_4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; OR11, C(0)ORu ó SRU, en donde R11 es seleccionado de H; alquilo Cx.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; preferentemente H, CF3 ó CH3, ó S (02)NR12R13, en donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre si de H, alquilo C^,,, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; siendo especialmente preferido que R1 es seleccionado de H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(0)OCH3, C(0)OC2H5, preferentemente m-OCH3. Especialmente el sustituyente R2 en las fórmulas I, la, Ib, II, III y V puede ser igual a R10, en donde R10 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I, SCH3; alquilo C^n , alquenilo C2.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CF3; OR11, en donde Ru es seleccionado de alquilo C^, ramificado o no ramificado de sustitución simple o miutiple o no sustituido, preferentemente CH3; siendo especialmente preferido que R2 = H. Además, es especialmente preferido si en las fórmulas I, la, Ib, II, III y V X es seleccionado de H, F, Cl, OH, CF3, 0-S(02)- C6H4-pCH3 respectivamente 0C(O)R12 en donde R12 es H; alquilo C1-4 o alquenilo C2-.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente H, F, OH, 0- S(02)-C6H4-pCH3, 0C(0)R12, en donde R12 es alquilo l.4 , preferentemente CH3, siendo especialmente preferido que X es OH, F, ó Cl, preferentemente OH. Otro objeto preferido de la invención es que en las fórmulas I, II, III y V R3 y R4 son seleccionados independientemente entre sí de alquilo C1-4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH3, o R3 y R4 forman conjuntamente en cicloalquilo C3_7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, siendo especialmente preferido que R3 y R4 significan cada uno CH3. Otro objeto de la invención está constituido por los productos intermedios de fórmula II. La definición de los restos de esta fórmula, R^R4, X, y R7, ya ha sido descrita más arriba, como así también un método de fabricación preferido para los productos de fórmula II dentro del margen de la alternativa de reacción I. Los compuestos de fórmula II son analgésicos muy apropiados y también pueden ser utilizados para otras indicaciones. Por lo tanto, en la forma de sus diastereómeros o enantiómeros, como así también en la forma de su base libre o una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, especialmente el clorhidrato, son apropiados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente jaqueca, dolores agudos o dolores neuropáticos o crónicos, de reacciones inflamatorias y i^ * **********.. ,** * ***.«, -.. - f |||TÍÍtlHt? ¡iMliili?iJ¡|?f-'*^^^^>. alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vias respiratorias, tos, enfermedades psíquicas y/o epilepsia, como así también especialmente de incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea. Acontinuación la invención será explicada con mayor detalle por medio de ejemplos sin que sea limitada por los mismos. Ejemplos Los ejemplos siguientes muestran procedimientos de acuerdo con la invención. Son válidas las indicaciones siguientes: Los reactivos y solventes utilizados fueron adquiridos comercialmente de los proveedores usuales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, etc.) O sinterizados. Ejemplo 1 Preparación de los esteres ácidos orgánicos de hidroxi ramadol Éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico, "clorhidrato (rac-1) fe.Bfc *. ** ** *.**jrfMÉA»! ^^*^*^t i 250 g, (0.89 mol) de (1 RS, 2 RS, 4 SR)-2-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 4-diol (rac-2) fueron suspendidos en 2500 mi de tetrahidrofurano secado y se agregaron de a porciones 226 g de tert-butilato de potasio (2.01 mol) con enfriamiento en baño de hielo, de modo que la temperatura interior no sobrepasó 30 'C. Una vez terminado el agregado se siguió agitando todavía durante una hora a temperatura ambiente. A continuación se agregaron, bajo enfriamiento con baño de hielo 127 mi (130.3 g, 1.22 mol) de cloruro de ácido butírico, estando la temperatura interior comprendida entre 5 y 10 'C. Una vez completado el agregado se siguió agitando todavía durante 15 horas a temperatura ambiente. Para la hidrólisis se agregaron de a gotas, bajo nuevo enfriamiento en baño de hielo, 1187 mi de una solución de bicarbonato de sodio 1 M. Después de la separación de las fases, la fase acuosa todavía fue extraída dos veces con 500 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas fueron secadas sobre sulfato de sodio. Después de la separación del solvente por destilación, el residuo (277.4 g) fue transformado en el clorhidrato. Con este fin, los 277.4 de producto bruto se disolvieron en una mezcla de solventes compuesta por 270 mi de etanol y 1150 mi de acetona. Después del agregado de un equivalente molar de trimetilclorsilano y un equivalente molar de agua cristalizó el clorhidrato. Después de un reposo de 15 horas a 15 'C se separó por filtración a vacío, y después del secado pudieron obtenerse 273.2 g del clorhidrato con un rendimiento del 89 %. Ejemplo 2 Preparación de los esteres orgánicos de los hidroxitra adoles Éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -4-dimetilaminometil-3- hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico, clorhidrato (rac-3) 10 En forma análoga a la preparación del éster (1 15 SR, 3 RS, 4 RS) -3-dirnetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi- fenil) -ciclohexílico del ácido butírico clorhidrato (rac- 1) , se pudo obtener el éster rac-3 a partir de (1 RS, 3 SR, 6 RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan- 1,3-diol (rac-4) con un rendimiento del 85 %. 20 Ejemplo 3 Hidrólisis enzimática del éster Hidrólisis catalizada con esterasa de hígado de cerdo del éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -3-dimetilaminomet?l-4- h?drox?-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido 25 butírico, clorhidrato (rac-1) 11É ílll? r í ipm lutjaüit^tthi^ a á Esteras* de higado de cerdo buffer acuoso, Éster (-)-(l R, 3 S, 4 S) -3-dimetilaminometil-4-hídroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico ((-)-D y (+)-(l R, 2 R, 4 S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 4-diol ( (+) -2) 72 g (0.19 mol) del éster (1SR, 3RS, 4RS)-3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico, clorhidrato (rac-1) fueron disueltos en 620 mi de solución acuosa de buffer de fosfato pH 7 (firma Merck, Art. No 1.09439.100) y se agregaron 140 mi de acetona. Después de agitar durante 10 minutos se formó una solución transparente. A continuación se agregaron en una porción 0.62 g de esterasa de hígado de cerdo (Chirazyme El de la firma Roche Diagnostics, liofilizado, 40 unidades/mg) y 150 mi de una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio, de modo que se ajustó un valor pH de 7.5. La mezcla de reacción fue agitada ¡*^ i¡*í h¿g^* to&¿ ?¡ durante 21 horas a temperatura ambiente. Para finalizar la reacción, el sistema de buffer fue extraído dos veces con cada vez 450 mi de éter diisopropilico y dos veces con cada vez una mezcla de solventes de éter diisopropilico y éter dietílico en la relación 1:1, condiciones bajo las cuales sólo el éster pasó a la fase orgánica, mientras que el alcohol hidrolizado, debido al valor logP diferente (vea Tabla 1), permaneció en la fase acuosa. Para aislar el éster (-)-l, las fases orgánicas reunidas fueron lavadas una vez con 400 mi de una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio y secadas sobre sulfato de sodio. Después de la separación del solvente por destilación, se obtuvieron 30.4 g del producto bruto (93 % de la teoría), que es el éster (-)-(l R, 3 S, 4S)-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico ((-)-l). La base bruta ([a]D22= 12.0' (c = 1.02, metanol)) fue tomada en 300 mi de una mezcla de solventes compuesta por etanol y 2-butanona en la relación 1:9 y se agregaron 11.0 mi de trimetilclorosilano y 1.57 mi de agua. Cristalizaron 3.6 g (10% de la teoría) del clorhidrato con un valor ee de 4.8%. Después de la separación se concentraron las aguas madres. Después de la liberación de la base con bicarbonato de sodio y extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de sodio y eliminación del solvente por ^^i^^A^ A* destilación, pudieron obtenerse 23.9 g (73 % de la teoría) del éster (-)-(l R, 3 S, 4 S) -3-dimet?laminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico ((-)-l) con un valor es de 100 % (determinado con HPLC quiral). A partir del éster (-)-l era posible obtener por hidrólisis alcalina del mismo con hidróxido de potasio en etanol, (-)-(l S, 2 S, 4 R) -2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 4-diol ((-)-2) con rendimiento cuantitativo (prescripción interna) . Para aislación de (+)-(l R, 2 R, 4 S)-2-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) -cicichexan-1, 4-diol ((+)-2) la fase acuosa de la hidrólisis del éster fue ajustada con ácido clorhídrico 2 M a un valor pH de 5.0. La solución así ajustada fue liberada del solvente a una temperatura del baño de 60 'C y una presión de 650 mbar a 150 mbar. Luego, el residuo fue ajustado con solución acuoda 2M de bicarbonato de sodio a un valor pH de 1.0 y extraído tres veces con 100 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas fueron secadas sobre sulfato de sodio. Después de la separación del solvente por destilación pudieron obtenerle 26.0 g (100 % de la teoría) del producto bruto. La base bruta fue tomada en 270 mi de una mezcla de solventes compuesta de etanol y 2-butanona en la relación 1:9 y se agregaron 12.2 mi de tnmetilclorsilano y 1.73 mi de agua, con lo cual ¿Íéa¡ cristalizó el clorhidrato del ( +)-(l R, 2 R, 4 S)-2- dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 4-diol ((+)-2) con un rendimiento del 78 % (23.1 g) , con un valor ee de 96.3 % (después de HPLC quiral) ([a]D22= +36.5" (c=l .06, metano) ) . La Tabla 1 siguiente muestra los valores pka y los valores logP de los compuestos 1 y 2. Tabla 1: valores pka y valores logP de los compuestos 1 y 2.

La Tabla 2 siguiente muestra a modo de ejemplo la reacción de dependencia entre los valores ee de éster y alcohol y el tiempo de reacción. Tabla 2 : relación de dependencia entre los valores ee del éster y del alcohol y el tiempo de reacción (el contenido y el valor ee de los compuestos 1 y 2 fueron determinados con HPLC quiral) . 11 El contenido porcentual de éster respectivamente alcohol se refiere al contenido total de éster y alcohol determinado en la mezcla de reacción. 2) El contenido porcentual de éster, respectivamente alcohol, enantiomérico se refiere a la proporción de éster, respectivamente alcohol, en la mezcla total [(+)-enantiómero (éster) + (-) -enantiómero (éster) (+)-enantiómero (alcohol) + (-) -enantiómero (alcohol) = 100%. 3) El valor porcentual de ee fue determinado de acuerdo con la ecuación siguiente : % del enantiámero en exceso -% del enantiómero en defecto / % del enantiómero en exceso del enantiómero en defecto. La Tabla 3 siguiente muestra la relación de A^^. ^^*^^^* ***. dependencia entre el valor porcentual ee del alcohol ( + ) -2 y la cantidad agregada de acetona. Tabla 3: relación de dependencia entre el valor porcentual ea del alcohol (+) -2 y la cantidad agregada de acetona (1.5 mmol del clorhidrato del éster rac-1 se disolvieron en 5 mi de buffer de fosfato pH 7.0 (firma Merck) y se agregaron 1.2 mi de una solución acuosa 1 m de bicarbonato de sodio; la cantidad de enzima agregada era 5.0 mg de Chirazyme 21 de la firma Roche Diagnostics; en cada caso se agitó 19 horas a temperatura ambiente; la elaboración fue realizada de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 1) . 11 El contenido porcentual de esteres, respectivamente alcoholes, enantioméricos se refiere a la porción de éster, respectivamente alcohol, en la mezcla total [(+) -enantiómero (éster) + (-) -enantiómero (éster) + (+) -enantiómero (alcohol) + (-) -enantiómero (alcohol)]. 2) El valor porcentual de ee fue determinado con la ecuación siguiente: % del enantiómero en exceso - % del enantiómero en defecto del enantiómero en exceso + % del enantiómero en defecto. Ejemlo 4 Hidrólisis enzimática del éster Hidrólisis catalizada con lipasa del éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico (rac-1) lipasa de candida rugosa buffer acuoso, Éster (+)-(lS, 3 R, 4 R) -3-dimetilaminometil-4-h?droxi-4- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico ((+)-D y (-)-(l S, 2 S, 4 R) -2-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 4-diol ( (-) -2) En forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3, la hidrólisis enzimática de rac-1, utilizando la lipasa Candida rugosa (firma Fluka) en un sistema acuoso de buffer con un valor pH de 7.5 y utilizando 10% de tert-butanol ,£A**Á* lleva, después de un tiempo de reacción de 24 horas a temperatura ambiente, a una inducción asimétrica contraria. Después de una conversión de 28 % pudieron ser aislados el alcohol ( - ) -2 con un valor ee de 89 % y el éster (+)-l con un valor ce de 37 % (E = 24) . Ejemplo 5 Hidrólisis enzimática del éster Hidrólisis catalizada con esterasa de híqado de cerdo del éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico, clorhidrato (rac-3) (+)-(l R, 3 S, 6 R) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 3-diol ( (+) -4) y éster (-)-(l R, 3 S, 4 S) -4-dimetilaminometil-3-h?droxi-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico ((-)-3) En forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3, .? ?A.,. ^,.,. ,*****. la hidrólisis enzimática de rac-3, utilizando la esterasa de hígado de cerdo en un sistema acuoso de buffer con un valor pH de 8.0, utilizando 10 % de tert-butanol, lleva después de un tiempo de reacción de 6 horas a temperatura ambiente a una conversión del 40 %. De este modo pudieron obtenerle con un rendimiento del 79 % el éster (-)-3, con un valor ee de 86 % ([a]D22= -6" (c = 0.81, metanol)) y con un rendimiento de 77 % el alcohol (+)-4, con un valor ee de 94 % +21.7' (c = 0.80, metanol) ( (E = 46) . Ejemplo 6 Hidrólisis enzimática del éster Hidrólisis catalizada con lipasa del éster (1 SR, 3 RS, 4 RS) -4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido butírico, clorhidrato (rac-3) (-)-(l S, 3 R, 6 S) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 3-diol ( (-) -4) y éster (+)-(! S, 3 R, 4 R) -4-dimetilaminometil-3- fj. j ....^íá^íi&At,,*^**^*^****. ílift? j h?droxi-3- -ciclohexílico del ácido butírico En forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3, la hidrólisis enzimática de Jíac-3, utilizando la lipasa candida rugosa en el sistema acuoso de buffer con un valor pH de 7.0, utilizando 10 % de éter tert-butilmetilíco, lleva después de un tiempo de reacción de 6 horas a temperatura ambiente a una conversión del 45 %. De este modo pudieron obtenerse con un rendimiento de 80 % el éster (+)-3 con un valor ee > 99 % ([a]D22= +7.5' (c = 0.74, metanol)) y con un rendimiento de 79 % el alcohol (-)-4 con un valor ee > 99 % ([a]D22= -29.5' (c = 1.01, metanol)) (E > 200) . Ejemplo 7 Transacilación enzimática en solventes orgánicos Transacilación catalizada con lipasa del (1 RS, 3 SR, 6 RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -c?clohexan-1, 3-diol (rac-4) con diferentes reactivos de acilación para formar los esteres 5 y 6 lipasa de candida rugosa con o sin agregado C) R5 - CH3, Rs = CH3 (+)-(l R, 3 S, 6 R) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 3-diol ( (+) -4) y R5=CH3 : éster (-)-(l R, 3 S, 4 S) -4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3- (3-metoxi-fenil) -ciclohexílico del ácido acético ((-)-5). o R5=CH2CH3: éster (1 R, 3 S, 4 S)-4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3- (3-metoxi-feni) -ciclohexílico del ácido propiónico ((-)-6). Para la transacilación se tomaron 70 mg (0.25 mmol) del (1 RS, 3 SR, 6 RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 3-diol (rac-4) en un solvente compuesto de toluol y el reactivo de transacilación, o se usó el mismo reactivo de transacilación como solvente, y luego se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de agregar la lipasa Candida rugosa (5 mg, 185 unidades) se agitó durante 5 a 9 días a temperatura ambiente. Para separar la enzima se filtró sobre gel de sílice. El alcohol v el éster fueron separados y aislados según lo descrito en el Ejemplo 1. Los resultados están resumidos en la Tabla . En vez de la lipasa Candida rugosa también fueron usadas de modo análogo las lipasas Candida cylandracea o Pseudomonas cepacía. i*»*****,**. * „-n imWm)* * í m 37 Tabla 4 : resultados de la transacilación enzimática del (1RS, 3SR, 6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) -ciclohexan-1, 3-diol (rac-4) Resumen de la nomenclatura

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la separación enzimática de racematos de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol de fórmula general I en donde X es seleccionado entre H, F, Cl, Br, I, CF3, 0- S(02) -C6H4-pCH3, OR14 u OC(0)R14, en donde R14 es seleccionado entre H; alquilo C^^, alquenilo C2.10 o alquinilo C2.10, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3_7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por N, S u 0; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido;

R3, R4 son seleccionados independientemente entre H; alquilo C^o, alquenilo C2_10 o alquinilo C2_10, en cada caso, ramificado a no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3-7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o R3 y R4 conjuntamente forman un cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, 0 ó NR15, en donde R15 es seleccionado entre H, alquilo C1.10, alquenilo C2.10 o alquinilo C2.10, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; R1 y R2 independientemente entre sí son H o un sustituyente cualquiera; y R5 y R6 son en cada caso uno H y el otro OR, caracterizado porque, según el enantiómero deseado de los derivados de aminometil-aril-ciclohexanol de fórmula general I, o, en la alternativa de reacción I, el racemato de compuestos de acuerdo con la fórmula I, primero es esterificado y luego es transformado enzímáticamente, y los compuestos enantioméricos puros formados son separados; o, en la alternativa de reacción II, el racemato de compuestos de acuerdo con la fórmula I es transformado enzimáticamente en presencia de un éster, y los compuestos enantioméricos puros formados son separados. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la alternativa de reacción I, un compuesto racámico de fórmula II üüÉMaAÉÉttüfaw en la cual el sustituyente OC(0)R7 corresponde a la posición R5 o R6 de la fórmula I y R7 es seleccionado entre alquilo C±*6, no sustituido o de sustitución simple o múltiple; en la forma de su base libre o de su sal en un solvente, se transforma enzimáticamente con una lipasa o esterasa, y se separan los compuestos enantioméricos puros fornados según fórmulas III y la lll la correspondiendo los compuestos de fórmula la a los compuestos de fórmula I, y correspondiendo el sustituyente OH a la posición R5 o R6 de la fórmula I.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es cloroacetilo, butilo o pentilo.

4. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la enzima usada es una esterasa, preferentemente una esterasa de hígado de cerdo. 5. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se usa como solvente un sistema acuoso de buffer, preferentemente con un pH entre 6.0 y 8.0, más preferentemente un pH entre 7.0 y 7.

5.

6. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque se usa como solvente un sistema acuoso de buffer, preferentemente con un pH fisiológico para la enzima utilizada.

7. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque se agregan al sistema acuoso de buffer uno o varios solventes orgánicos, preferentemente acetona o butanol, hasta un porcentaje en volumen entre 1 y 50 %, preferentemente entre 5 y 20 %.

8. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque el compuesto de acuerdo con la fórmula II es utilizado como clorhidrato.

9. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado porque los compuestos utilizados de fórmula II son preparados transformando compuestos racémicos de fórmula I con bases, especialmente tert-butilato de potasio o hidruro de sodio en un solvente, especialmente tetrahidrofurano o dimetilformamida, para formar los alcoholatos, y a continuación, con el agregado del halogenuro de ácido correspondiente, son transformados en los esteres racémicos de fórmula II II en los cuales el sustituyente CC(0)R7 corresponde a la posición R5 o R6 en la fórmula I.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la alternativa de reacción II, un compuesto racémico de fórmula I

I en la forma de su base libre o su sal en un solvente, se transforma enzimáticamente con una lipasa o esterasa, utilizando un estar de fórmula IV

IV en la cual, independientemente entre sí R8 significa alquilo C^g, sustituido o no sustituido, y R9 significa H ó alquilo C^g, sustituido o no sustituido, y se separan los compuestos enantioméricos puros formados según las fórmulas V y IB "^^^*¡É_» i

Ib correspondiendo los compuestos de fórmula Ib a los compuestos de fórmula I, y correspondiendo el sustituyente OH a la posición de R5 o R6 en la fórmula I. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque en los esteres según fórmulas IV y V R8 significa metilo o etilo, y/o en la fórmula IV R9 significa H ó metilo. 12. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque el éster de fórmula IV es propíonato de vinilo, acetato de vinilo o acetato de isopropenilo. 13. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque la enzima utilizada es una lipasa, preferentemente una lipasa de Candida rugosa , Candida cylindracea o Pseudomonas cepacia .

14. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque como solvente se usa un solvente orgánica, preferentemente toluol .

15. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque después de finalizar la transformación enzimática, las mezclas éster/alcohol son separadas por extracción selectiva a pH.

16. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque en las fórmulas I, la, Ib, II, III y V, R1 y R2 son seleccionados independientemente entre R10 o YR10 donde Y = alquilo alquenilo C2.10 o alquinílo C2.10, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, siendo R10 seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo C^g, alquenilo C2.8, o alquinilo C2_8 en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; arilo o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; OR11 OC(0)Rn, OC(0)ORu, OC(S)Ru, C(0)Ru, C(0)ORu, C(S)Rn, C(S)ORn, SR11, S(0)RU, ó S(02)Rn, en donde R11 es seleccionado de H, alquilo C^e, alquenilo C2-18, o alquinilo C2.18, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; amino o heteroarilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o NR12R13 , C ( 0) NR12R13 ó S (02 ) NR12R13, donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre sí de H, alguno C1-18, alquenilo C2.18, o alquinilo C2.18, en cada caso ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por 5, O ó N; o alquilarilo o alquilhereroarilo, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroatilo, en cada caso de sustitución simple o múltiple o no sustituido; o R12 y R13 forman conjuntamente un cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, respectivamente un heterociclo correspondiente, en el cual un átomo C en el anillo está reemplazado por S, O ó N; o R1 y R2 forman conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, en donde el sistema naftilo formado puede ser de sustitución simple o múltiple.

17. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracteruzado porque R1 es igual a R10, en donde R10 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, NH2; alquilo C1.t o alquenilo C2.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; ORu, C(0)0Ru ó SR11, en donde R11 es seleccionado de H; alquilo C .i f ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; preferentemente H, CF3 ó CH3, ó S (02) NR12R13, en donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre si de H; alquilo C1.i , ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido; siendo especialmente preferido que R1 es seleccionado de H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(0)OCH3, C(0)OC2H5, preferentemente m-OCH3.

18. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R2 es igual a R10, en donde R10 es seleccionado de H, F, Cl, Br, I, SCH3, alquilo C^, alquenilo C2.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CF3, OR11, en donde R11 es seleccionado de alquilo C^, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH3, siendo especialmente preferido que R2 es igual a H.

19. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X es seleccionado de H, F, Cl, OH, CF3, O-S (02) -C6H4-pCH3 respectivamente OC(0)R12, en donde R12 es H; alquilo C^,, o alquenilo C2a.4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente H, F, Cl, OH, O-S (02) -C6H4-pCH3, 0C(0)R12, en donde R12 es alquilo C?- , preferentemente CH3; siendo especialmente preferido que X es OH, F, ó Cl, preferentemente OH.

20. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R3 y R4 son seleccionados independientemente entre sí de alquilo C?_4, ramificado o no ramificado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH3, o R3 y R4 forman conjuntamente un cicloalquilo C3.7, saturado o no saturado, de sustitución simple o múltiple o no sustituido, siendo especialmente preferido que R3 y R4 significan cada uno CH3.

21. Compuesto de acuerdo con la fórmula II ñ "-< "".^.^" R« II en que X se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S (02) C6H4-pCH3, OR14 ó OC(0)R14, siendo que R14 se selecciona de H; alquilo-C?-?o, alquenilo-C2-?o ó alquinilo-C2-?o, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; cicloalquilo-C3- , saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con N, S u 0; alquilarilo ó alquilheteroarilo, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; R3, R4 se seleccionan independiente uno de otro de H; alquilo-C?-?o, alquenilo-C2-?0 ó alquinilo-C2-?o, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; cicloalquilo-C3~7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con N, S u 0; alquílarilo ó alquilheteroarilo saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; R3 y R4 forman juntos un cicloalquilo-C3_7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, ÉÉ É iliÉiliÉiÉÉ respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con S, 0 ó NR15, con R15 que se selecciona de H, alquilo-C?-?o, alquenilo-C2-?o ó alquinilo-C2-10, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; R1 y R2, independientes uno de otro, o bien son H ó un sustituto a discreción, el sustituto 0C(0)R7 se une en la posición a ó b con el anillo ciciohexano de acuerdo a la fórmula II, y R7 se selecciona de alquilo-C?_6, insustituido o mono o polisustituido; como base libre o en forma de su sal.

22. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 21, caracterizado porque R1 y R2 se seleccionan independientes uno de otro de R10 ó YR10, con Y = alquilo-C?-10, alquenilo-C2_?o ó alquinilo-C2-?o, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido, siendo que R10 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo-C?_8, alquenilo-C2_8 ó alquinilo-C2-8, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; cicloalquilo-C3-7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con . ( ' a i ? 'Í"^-**— ^^ S, O ó N, arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; OR11, OC(0)R , OC(0)ORu, OCtSJR11, C(0)Rn, C(0)ORn, C(S)Rn, C(S)ORu, SR11, S(0)Ru respectivamente S(02)Ru, siendo que R11 se selecciona de H, alquilo-C?-i8, alquenilo-C2-?8 ó alquinilo-C2_i8, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; cicloalquilo-C3.7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con S, 0 ó N; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado ó insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; ó NR12R13, C(0)NR12R13 ó S (02) NR12R13, siendo que R12 y R13 se seleccionan independientes uno de otro de H, alquilo-C?-i8, alquenilo-C2-?s ó alquinilo-C2-?8, en cada caso ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; cicloalquilo-C3_7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con S, O ó N; alquilarilo o alquilheteroarilo, saturado ó insaturado, mono o polisustituido o insustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o insustituido; R12 y R13 forman juntos un cicloalquilo-C3-7, saturado o insaturado, mono o polisustituido o insustituido, respectivamente un heterociclo análogo en el cual un átomo de C esta sustituido en el anillo con S, 0 ó N, R1 y R2 forman juntos -CH=CH-CH=CH-, siendo que el sistema naftilo que se origina puede estar mono o polisustituido.

23. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 ó 22, caracterizado porque R1 = R10, siendo que R10 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, NH2; alquilo-C?-4 ó alquenilo- C2-4, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; ORu, C(0)ORu respectivamente SR11, siendo que R11 se selecciona de H; alquilo-C?-4, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; preferiblemente H, CF3 ó CH3, ó S (02)NR12R13, siendo que R12 y R13 se seleccionan independientes uno de otro de H; alquilo-C?-4, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; siendo que se prefiere particularmente que R1 se seleccione de H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, - OC2H5, C(0)OCH3, C(0)OC2H5, preferiblemente m-OCH3.

24. Compuesto de acuerdo con una de las 5 reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque R2 = R10, siendo que R10 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, SCH3; alquilo-C?- , alquenilo-C2-4, ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido; preferiblemente CF3; OR11, con R11 que se 10 selecciona de alquilo-C?- , ramificado o no ramificado, mono o polisustituido ó insustituido, preferiblemente CH3; siendo que se prefiere particularmente que R2 = H.

25. Compuesto de acuerdo con una de las 15 reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque X se selecciona de H, F, Cl, OH, CF3, OS (02)C6H4-pCH3 respectivamente OC(0)R12, con R12 = alqu?lo-C?-4, preferiblemente CH3; siendo que se prefiere particularmente que X = OH, F ó Cl, 20 preferiblemente OH.

26. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque R3 y R4, independientes uno de otro se selecciona de alquilo-C?-4, ramificado o no ramificado, mono o 25 polisustituido ó insust tuido; preferiblemente CH3, R3 y R4 forman juntos un cicloalquilo-C3-7, saturado ó insaturado, mono o polisustituido ó insustituido, siendo que se prefiere particularmente que R3 y R4 signifiquen respectivamente CH3.

27. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque se trata de (1SR, 3RS, 4RS) ciclohexiléster del ácido 3-dimet?laminometil-4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -butírico, en particular el clorhidrato.

28. Procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 a 27, caracterizado porque los compuestos racémicos según la fórmula I i se convierten a alcoholatos con bases, preferiblemente terbutilato de potasio o hidruro de sodio, en un solvente, preferiblemente tetrahidrofurano o dimetilformamida, y a continuación se hacen reaccionar con la adición de los correspondientes halogenuros de ácido a los esteres racémicos de acuerdo a la fórmula II II en los que el sustituto 0C(0)R7 corresponde a la posición de R5 ó R6 en la fórmula I .

29. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 a 27 en forma de sus diastereómeros o enantiómeros asi como de su base libre o de una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, en particular la sal de clorhidrato.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 21 a 27 en forma de sus diastereómeros o enantiómeros así como de su base libre o de una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, en particular la sal de clorhidrato, para producir un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular migraña, dolor agudo así como dolor neuropático o crónico de reacciones inflamatorias o alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y/o al alcohol, gastritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades anímicas y/o epilepsia asi como en particular incontinencia urinaria, comezón y/o diarrea.