ES2227118T3 - Metodo para la separacion enzimatica de mezclas racemicas de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol. - Google Patents
Metodo para la separacion enzimatica de mezclas racemicas de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol.Info
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Abstract
Procedimientos para la disociación enzimática de racematos de derivados de aminometil-aril-ciclohexanol de **Fórmula** en la que X se selecciona entre: H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR14 u OC(O)R14, donde R14 se selecciona entre: H, alquilo(C1-C10), alquenilo(C2-C10) o alquinilo(C2-C10), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3- C7) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Description
Método para la separación enzimática de mezclas
racémicas de derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol.
La invención se refiere a un procedimiento para
la resolución enzimática de mezclas racémicas de derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad
mundial de terapias del dolor eficaces que permitan lograr un
tratamiento adecuado para el paciente y selectivo ante estados de
dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse por ello un
tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente. Esto
se manifiesta en la gran cantidad de trabajos científicos que han
aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o la
investigación fundamental sobre la nocicepción.
El clorhidrato de tramadol, clorhidrato de
(1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
es un agente terapéutico conocido para el tratamiento de dolores
fuertes. Los derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol, como
el tramadol (clorhidrato de
(1RS,2RS)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol),
pueden poseer igualmente un efecto analgésico, pero también los
derivados de tramadol hidroxilados, tal como se describen, por
ejemplo, en el documento EP 753506 A1, o se pueden utilizar como
intermedios para la producción de sustancias con efecto analgésico
(por ejemplo, los análogos de tramadol sustituidos en 4 ó 5
descritos en el documento EP 753 506 A1 o EP 780 369 A1).
Precisamente el tramadol ocupa una posición especial entre los
analgésicos de efecto central, dado que este principio activo
provoca una fuerte inhibición del dolor sin los conocidos efectos
secundarios de los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267,
331 (1993)). Tanto los enantiómeros de tramadol como los
enantiómeros de sus metabolitos desempeñan un papel en el efecto
analgésico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Como se puede ver, los enantiómeros pueden
presentar efectos claramente diferentes y desde muchos puntos de
vista es muy importante poder separarlos de forma
enantioméricamente pura como productos intermedios o, en vista de la
aprobación legal de los medicamentos, como racematos.
Las transformaciones enzimáticas ya forman parte
de las operaciones básicas de la síntesis en química orgánica.
Entre tanto también se han establecido numerosos procesos
industriales con pasos enzimáticos clave, que actualmente van mucho
más allá de la disociación enzimática de racematos de aminoácidos.
Roberts y Williamson proporcionan una síntesis actualizada de la
utilización de enzimas en la producción de compuestos biológicamente
activos (S. M. Roberts, N. M. Williamson, Current Organic
Chemistry, 1997, tomo 1,
1-20).
Luna y col. (A. Luna, A. Maestro, C. Astorga, V.
Gotor, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,
1969-1977) describen la disociación enzimática de
racematos mediante transesterificación de
\alpha-aminoalcoholes cíclicos utilizando lipasas
y acetato de vinilo como donador acilo. Esta publicación es
importante porque muestra que se pueden utilizar sustratos con
funcionalidad aminoalcohol.
Forró y Fülöp (E. Forró, F. Fülöp,
Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,
1985-1993, E. Forró, L. Kanerva, F. Fülöp,
Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9,
513-520) describen la disociación enzimática de
racematos de bases de Mannich cíclicas reducidas del siguiente
tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
con n = 1, 2, 3 y R'' = alquilo,
alquilarilo,
cicloalquilo
Los autores establecen la relación con el
tramadol en la introducción y en el texto introductorio hacen
referencia a la utilización de estos compuestos como componentes de
sustancias con efectos analgésicos potenciales.
En el desarrollo de procedimientos enzimáticos,
además de encontrar el sistema enzimático adecuado también es
decisivo descubrir los parámetros de reacción adecuados para que
dicho procedimiento tenga éxito.
Hasta la fecha no se han podido producir
derivados de
aminometil-aril-hexanol
enantioméricamente puros, en particular derivados de tramadol 4- ó
5-hidroxilados, mediante cristalización fraccionada
de sales diastereoisómeras, como por ejemplo tartratos,
dibenzoiltartratos o dobenzoiltartratos. Los procedimientos
cromatográficos preparatorios para la producción de compuestos
enantioméricamente puros sólo se pueden emplear en casos
determinados en una escala de multigramos. Tampoco se han encontrado
hasta ahora las condiciones cromatográficas adecuadas para la
separación preparatoria.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir procedimientos adecuados para la
separación en enantiómeros puros de los enantiómeros de derivados
de aminometil-aril-hexanol, en
particular de los derivados de tramadol 4- ó
5-hidroxilados, incluso también a gran escala.
En consecuencia, un objeto de la invención
consiste en procedimientos para la disociación enzimática de
racematos de derivados de aminometil-aril-
ciclohexanol de Fórmula general I
en la que X se selecciona
entre:
H, F, Cl, Br, I, CF_{3},
O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3},
OR^{14} u OC(O)R^{14},
donde R^{14} se selecciona entre:
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3}, R^{4} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre:
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o
insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o
un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo
está sustituido por S, O o
NR^{15},
seleccionándose R^{15} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{1} y R^{2} son,
independientemente entre sí, R^{10} o YR^{10}, tal como se
explica más
adelante,
y
correspondiendo en cada caso uno de
los sustituyentes R^{5} y R^{6} a H y el otro a
OH,
caracterizados porque, en función
del enantiómero deseado de los derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol de
Fórmula general
I,
o bien en la alternativa de
reacción
I
- \quad
- el racemato de compuestos según la Fórmula I primero se esterifica y a continuación se transforma enzimáticamente, y luego se separan los compuestos enantioméricamente puros formados,
o en la alternativa de reacción
II
- \quad
- el racemato de compuestos según la Fórmula I se transforma enzimáticamente en presencia de un éster y luego se separan los compuestos enantioméricamente puros formados.
En este contexto se aprovecha en particular la
circunstancia de que las alternativas de reacción I y II se pueden
considerar como procedimientos complementarios, dado que en la
transformación enzimática de la mezcla racémica se induce la
estereoquímica contraria a cada caso.
En la alternativa de reacción I se transforma
enzimáticamente un compuesto racémico según la Fórmula II
- \quad
- en la que el sustituyente OC(O)R^{7} corresponde a la posición de R^{5} o R^{6} en la Fórmula I y R^{7} es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple
como base libre o en forma de sal
en un disolvente con una lipasa o esterasa, y se separan los
compuestos enantioméricamente puros formados según las Fórmulas III
y
Ia
donde los compuestos de Fórmula Ia
corresponden a compuestos según la Fórmula I y correspondiendo el
sustituyente OH a la posición R^{5} o R^{6} en la Fórmula
I.
En la alternativa de reacción I, en las Fórmulas
II y III R^{7} es, de forma especialmente preferente,
cloroacetilo, butilo o pentilo.
Como enzima en la alternativa de reacción I se
utiliza preferentemente una esterasa, en particular una esterasa de
hígado de cerdo.
El disolvente preferente en la alternativa de
reacción I consiste en un sistema tampón acuoso preferentemente con
un pH entre 6,0 y 8,0, especialmente entre 7,0 y 7,5. También
resulta favorable utilizar un disolvente que consista en un sistema
tampón acuoso con un pH fisiológico para la enzima utilizada.
Resulta especialmente favorable añadir al sistema tampón acuoso uno
o más disolventes orgánicos, preferentemente acetona o butanol,
hasta una proporción porcentual en volumen de entre un 1 y un 50%,
preferentemente entre un 5 y un 20%, en particular de un 20%.
En la alternativa de reacción I también es
preferible utilizar el compuesto de Fórmula II en forma de sal
clorhidrato, en particular en caso de un sistema tampón acuoso.
Una cuestión especialmente importante en este
contexto consiste en que, en particular en el caso de hidrólisis
enzimática del éster de ácido butírico de
4-hidroxitramadol, pero también en otros casos según
la alternativa de reacción I - precisamente con sistema tampón
acuoso -, la utilización de la sal, en particular del clorhidrato y
no de la base puede conducir a mejores resultados. Con frecuencia,
la base no es soluble en la cantidad suficiente en el sistema
tampón acuoso. También se ha de señalar que en caso de adición de
acetona y butanol se puede observar una clara mejora del
procedimiento, en particular si se utiliza el clorhidrato. Esto se
refiere principalmente a la velocidad de reacción. En particular,
la adición de acetona o butanol al tampón acuoso en una cantidad de
entre un 5 y un 20%, preferentemente un 20%, del volumen total
frecuentemente es óptima en cuanto a la selectividad y a la
velocidad de reacción.
De acuerdo con el estado actual de la técnica,
hasta la fecha tampoco se ha descrito la utilización de
clorhidratos amino en separaciones enzimáticas.
Para preparar el éster del compuesto de Fórmula
II, en la alternativa de reacción I se utilizan compuestos
racémicos de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se transforman en los
alcoholatos con bases, preferentemente con
terc-butilato potásico o hidruro sódico, en un
disolvente, preferentemente tetrahidrofurano o dimetilformamida, y,
a continuación, añadiendo el haluro de ácido correspondiente, se
someten a reacción para obtener los ésteres racémicos de Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el sustituyente
OC(O)R^{7} corresponde a la posición R^{5} y
R^{6} en la Fórmula I. De este modo se pueden preparar
preferentemente los ésteres de Fórmula
II.
En la alternativa de reacción II se utiliza un
compuesto racémico según la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
bien como base libre o en forma de
su sal en un disolvente con un éster de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que, independientemente entre sí, R^{8} es alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido
que se transforma enzimáticamente
con una lipasa o esterasa y se separan los compuestos
enantioméricamente puros formados de Fórmulas V y
Ib
correspondiendo los compuestos de
Fórmula Ib a compuestos según la Fórmula I y correspondiendo el
sustituyente OH a la posición de R^{5} o R^{6} de la Fórmula
I.
De forma especialmente preferente, en la
alternativa de reacción II, en los ésteres de Fórmulas IV y V,
R^{8} es metilo o etilo y/o R^{9} en la Fórmula IV es H o
metilo.
En particular, el éster de Fórmula IV es,
preferentemente, propanoato de vinilo, acetato de vinilo o acetato
de isopropenilo.
Como enzima en la alternativa de reacción II se
utiliza preferentemente una lipasa, en particular una lipasa de
Candida rugosa, Candida cylindracea o Pseudomonas
cepacia.
También se ha comprobado que como disolvente
resulta especialmente favorable utilizar un disolvente orgánico,
preferentemente tolueno, en la alternativa de reacción II.
Una ventaja decisiva del procedimiento según la
invención conforme a ambas alternativas de reacción es la facilidad
con que se puede lograr la separación de los compuestos
enantioméricamente puros una vez finalizada la transformación
enzimática. Después de finalizar la transformación enzimática, las
mezclas éster/alcohol se separan mediante extracción selectiva por
pH. Es así una ventaja que no sea necesario realizar una separación
cromatográfica. Ajustando el pH al valor adecuado, el éster y el
alcohol se pueden separar entre sí por extracción, en particular
por extracción selectiva por pH, dado que sus valores log P son
suficientemente diferentes. De este modo se puede
llevar a cabo un aumento de la escala sin problemas y se lleva a la práctica técnicamente de forma especialmente sencilla.
llevar a cabo un aumento de la escala sin problemas y se lleva a la práctica técnicamente de forma especialmente sencilla.
Los procedimientos enzimáticos descubiertos de
acuerdo con las dos alternativas de reacción representan
actualmente la única posibilidad para preparar derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol, en
particular derivados de tramadol hidroxilados, a escala de
multigramos con la suficiente pureza enantiomérica.
En conjunto, pero en particular en el caso de la
disociación éster según la alternativa de reacción I, la reacción
puede progresar hasta casi un 50% sin que disminuya drásticamente
la selectividad, como ocurre en muchas disociaciones enzimáticas de
racematos comparables. Con las condiciones de reacción utilizadas
no se observó ninguna saponificación excesiva.
De acuerdo con la invención, los sustituyentes
R^{1} y R^{2} de las Fórmulas I, Ia, Ib, II, III y V se
seleccionan, independientemente entre sí, entre R^{10} o
YR^{10}, con Y = alquilo(C_{1}-C_{10}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}) o
alquinilo(C_{2}-C_{10}), ramificados o no
ramificados, sustituidos de forma simple o múltiple o no
sustituidos, seleccionándose R^{10} entre:
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}) o alquinilo(C_{2}-C_{8}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- OR^{11}, OC(O)R^{11}, OC(O)OR^{11}, OC(S)R^{11}, C(O)R^{11}, C(O)OR^{11}, C(S)R^{11}, C(S)OR^{11}, SR^{11}, S(O)R^{11} o S(O_{2})R^{11},
- \quad
- donde R^{11} es
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple;
- \quad
- o
- \quad
- NR^{12}R^{13}, C(O)NR^{12}R^{13} o S(O_{2})NR^{12}R^{13}, seleccionándose R^{12} y R^{13},independientemente entre sí, entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o
- \quad
- R^{12} y R^{13} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N;
o
R^{1} y R^{2} forman
conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, pudiendo el sistema
naftilo formado estar sustituido de forma simple o
múltiple.
Las siguientes definiciones se aplican a la
descripción de la totalidad de la presente invención, en particular
también a otras secciones y definiciones de grupos mostrados
anteriormente, siempre que no se hayan definido expresamente de
otro modo.
En el sentido de esta invención, en lo referente
a alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo o "heterociclo
correspondiente", por el concepto "sustituido" se entiende
la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH, debiendo entenderse por grupos sustituidos de forma múltiple
aquellos grupos que están polisustituidos tanto en átomos
diferentes como en el mismo átomo, por ejemplo de forma triple en el
mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes
puntos, como en el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Además, -C(O)-
significa
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
lo que también es aplicable para
-C(S)- o -S(O)- o
-S(O_{2}).
En el sentido de esta invención, el término
"alquilo(C_{1}-C_{8})" o
"alquilo(C_{1}-C_{10})" significa
hidrocarburos de 1 a 8 ó 1 a 10 átomos de carbono respectivamente.
Como ejemplos se mencionan: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butano, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentano, neopentilo,
n-hexano, n-heptano,
n-octano, n-nonano o
n-decano.
En el sentido de esta invención, el término
"alquilo(C_{1}-C_{18})" significa
hidrocarburos de 1 a 18 átomos de carbono. Como ejemplos se
mencionan: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butano, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentano, neopentilo,
n-hexano, n-heptano,
n-octano, n-nonano,
n-decano, n-undecano,
n-dodecano, n-tridecano,
n-tetradecano, n-pentadecano,
n-hexadecano, n-heptadecano o
n-octadecano, no sustituido o sustituido de forma
simple o múltiple.
En el sentido de esta invención, el término
"alquenilo(C_{2}-C_{10})" o
"alquinilo(C_{2}-C_{10})", o
"alquenilo(C_{2}-C_{18})" o
"alquinilo(C_{2}-C_{18})" significa
hidrocarburos de 2 a 10 ó 2 a 18 átomos de carbono respectivamente.
Como ejemplos se mencionan propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo, heptenilo, octenilo no sustituido o sustituido de forma
simple o múltiple, o propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo,
heptinilo, octinilo no sustituido o sustituido de forma simple o
múltiple.
En el sentido de esta invención, el término
"cicloalquilo(C_{3}-C_{7})"
significa hidrocarburos cíclicos de 3 a 7 átomos de carbono. Como
ejemplos se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo, saturados o insaturados, no sustituidos o
sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto, en el
sentido de la invención, por el término "heterociclo
correspondiente" se entiende un
\hbox{cicloalquilo(C _{3} -C _{7} )}
en el que como mínimo un átomo de C del anillo se ha sustituido por
S, O o N. Como ejemplos de ello se mencionan: pirrolidina, pirano,
tiolano, piperidina o tetrahidrofurano.
En el sentido de esta invención, el término
"arilo" significa fenilos, naftilos o antracenilos. Los grupos
arilo también pueden estar condensados con otros anillos.
En el sentido de esta invención, el término
"heteroarilo" significa compuestos aromáticos, si es el caso
provistos de un sistema de anillo unido por condensación, que
incluyen como mínimo un heteroátomo del grupo formado por
nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En este grupo se encuentran, por
ejemplo, tiofeno, furano, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina o quinazolina.
En el sentido de esta invención, el término
"alquilarilo" o "alquilheteroarilo" significa arilos o
heteroarilos sustituidos como mínimo por
alquileno(C_{1}-C_{6}), teniendo los
términos arilo, heteroarilo y alquilo el significado arriba
indicado y en los que el enlace tiene lugar vía el grupo
alquilo.
En el sentido de esta invención, en referencia a
"arilo", "alquilarilo", "heteroarilo" o
"alquilheteroarilo", por el concepto "sustituido de forma
simple o múltiple" se entiende la sustitución del sistema de
anillo por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; =O o =S;
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido de forma
simple o múltiple o no sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
\hbox{alquenilo(C _{2} -C _{8} )},
alquinilo(C_{2}-C_{8}); fenilo o bencilo;
en un átomo o en diferentes átomos.
De forma especialmente ventajosa, en las Fórmulas
I, Ia, Ib, II, III y V, R^{1} es igual a R^{10},
seleccionándose R^{10} entre
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}; alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR^{11}, C(O)OR^{11} o SR^{11},
- \quad
- donde R^{11} es
- \quad
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente H, CF_{3} o CH_{3},
o
- \quad
- S(O_{2})NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} son, independientemente entre sí,
- \quad
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
En especial, R^{1} se selecciona
de
entre:
- \quad
- H, F, Cl, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{2}H_{3}, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, C(O)OCH_{3}, C(O)OC_{2}H_{5}, preferentemente m-OCH_{3}.
En las Fórmulas I, Ia, Ib, II, III y V, el
sustituyente R^{2} es, en particular, igual a R^{10},
seleccionándose R^{10} entre
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, SCH_{3}; alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente CF_{3}; OR^{11}, donde R^{11} es alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
R^{2} =
H.
Además, en las Fórmulas I, Ia, Ib, II, III y V, X
se selecciona preferentemente entre:
- \quad
- H, F, Cl, OH, CF_{3}, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3} u OC(O)R^{12}; con R^{12} = H, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
- \quad
- preferentemente H, F, Cl, OH, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3}, OC(O)R^{12}, con R^{12} = alquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
X sea igual a OH, F o Cl, preferiblemente
OH.
Otro objeto preferente de la invención consiste
en seleccionar R^{3} y R^{4} en las Fórmulas I, II, III y V,
independientemente entre sí, entre:
- \quad
- alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente CH_{3},
o
- \quad
- R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
siendo especialmente preferente que
R^{3} y R^{4} sean CH_{3} en cada
caso.
Otro objeto de la invención consiste en productos
intermedios según la Fórmula II. La definición de los grupos
R^{1}-R^{4} y X, así como R^{7}, ya se ha descrito más arriba, al igual que un procedimiento de preparación preferente de productos de Fórmula II en el marco de la alternativa de reacción I. Los compuestos de Fórmula II son analgésicos muy efectivos y también se pueden utilizar en otras indicaciones. Por consiguiente, son adecuados en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en bases libres o en sales procedentes de ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato, para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de migrañas, dolores agudos y dolores neuropáticos o crónicos, en caso de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de estupefacientes y/o de alcohol, gastritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia, y en particular de incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea.
R^{1}-R^{4} y X, así como R^{7}, ya se ha descrito más arriba, al igual que un procedimiento de preparación preferente de productos de Fórmula II en el marco de la alternativa de reacción I. Los compuestos de Fórmula II son analgésicos muy efectivos y también se pueden utilizar en otras indicaciones. Por consiguiente, son adecuados en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en bases libres o en sales procedentes de ácidos fisiológicamente compatibles, en particular la sal clorhidrato, para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de migrañas, dolores agudos y dolores neuropáticos o crónicos, en caso de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de estupefacientes y/o de alcohol, gastritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia, y en particular de incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea.
La invención se explica a continuación más
detalladamente mediante ejemplos, sin limitarla a los mismos.
Los siguientes ejemplos muestran procedimientos
según la invención.
En general son aplicables las siguientes
indicaciones:
Las sustancias químicas y disolventes utilizados
se han obtenido de los distribuidores usuales (Acros, Avocado,
Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o
han sido sintetizados.
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\vskip1.000000\baselineskip
250 g (0,89 mol) de
(1RS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol
rac-2 se suspendieron en 2.500 ml de
tetrahidrofurano seco y se mezclaron poco a poco con 226 g de
terc-butilato potásico (2,01 mol) bajo enfriamiento en baño
de hielo de modo que la temperatura interior no superó los 30ºC.
Una vez finalizada la adición, la agitación continuó durante una
hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 127 ml
(130,3 g, 1,22 mol) de cloruro del ácido butírico bajo enfriamiento
en baño de hielo, oscilando la temperatura interior entre 5 y 10ºC.
Una vez finalizada la adición, la agitación continuó durante 15
horas a temperatura ambiente. Para la hidrólisis se añadieron 1.187
ml de una disolución acuosa de bicarbonato sódico 1 M, de nuevo
bajo enfriamiento en baño de hielo. Después de la separación de
fases, la fase acuosa se extrajo otras dos veces con 500 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato sódico. Después de retirar el disolvente por destilación, el
residuo (277,4 g) se transformó en el clorhidrato. Para ello, los
277,4 g de producto bruto se disolvieron en una mezcla de
disolventes consistente en 270 ml de etanol y 1.350 ml de acetona.
El clorhidrato cristalizó después de añadir un equivalente molar de
trimetilclorosilano y un equivalente molar de agua. Después de 15
horas de reposo a 15ºC, se aspiró y se secó, obteniéndose 273,2 g de
clorhidrato con un rendimiento del 89%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la síntesis del clorhidrato de
(1SR,3RS,4RS)butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexilo
rac-1, a partir de
(1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
rac-4 se obtuvo el éster rac-3 con
un rendimiento del 85%.
(-)-(1R,3S,4S)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexilo
((-)-1)
y
(+)-(1R,2R,4S)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol
((+)-2)
Se disolvieron 72 g (0,19 mol) de clorhidrato del
éster (1SR,3RS,4RS)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexilo,
rac-1, en 620 ml de una disolución acuosa tampón de
fosfato de pH 7 (firma Merck, art. nº 1.09439.100) y se mezclaron
con 140 ml de acetona. Después de 10 minutos de agitación se formó
una solución clara. A continuación se añadieron 0,62 g de esterasa
de hígado de cerdo (Chirazyme E1 de la firma Roche Diagnostics,
Lyophilisat, 40 unidades/mg) y 150 ml de una disolución acuosa de
bicarbonato sódico 1 M de una vez, ajustando así un pH 7,5. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21
horas. Para finalizar la reacción el sistema tampón se extrajo dos
veces, en cada caso con 450 ml de diisopropil éter y dos veces en
cada caso con una mezcla de disolventes diisopropil éter y dietil
éter en proporción 1:1. En estas condiciones, sólo el éster pasó a
la fase orgánica y el alcohol hidrolizado permaneció en la fase
acuosa a causa de la diferencia del valor log P (véase Tabla
1).
Para aislar el éster (-)-1, las
fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con 400 ml de una
disolución acuosa de carbonato sódico 1 M y se secaron sobre
sulfato sódico. Después de retirar el disolvente por destilación se
obtuvieron 30,4 g de producto bruto (93% del valor teórico),
consistente en (-)-(1R,3S,4S)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)
ciclohexilo (-)-1. La base bruta
([\alpha]_{D}^{22}= -12,0º (c = 1,02, metanol)) se
absorbió en 300 ml de una mezcla de disolventes consistente en
etanol y 2-butanona en proporción 1:9 y se mezcló
con 11,0 ml de trimetilclorosilano y 1,57 ml de agua. Cristalizaron
3,6 g (10% del valor teórico) del clorhidrato con un valor ee de un
4,8%. Después de la separación las aguas madre se concentraron.
Después de la liberación de la base con carbonato sódico y
extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato sódico y
separación del disolvente por destilación se obtuvieron 23,9 g (73%
del valor teórico) de (-)-(1R,3S,4S)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)
ciclohexilo (-)-1 con un valor ee del 100%
(determinado mediante HPLC quiral). A partir de éste, mediante
hidrólisis alcalina del éster con hidróxido de potasio en etanol se
obtuvo
(-)-(1S,2S,4R)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol
(-)-2 con rendimiento cuantitativo (especificación
Organikum).
Para aislar el
(+)-(1R,2R,4S)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)
ciclohexano-1,4-diol
(+)-2, la fase orgánica de la hidrólisis del éster
se ajustó a un pH 5,0 con ácido clorhídrico 2 M. El disolvente de
la solución ajustada se retiró mediante baño a temperatura 60ºC y
presión de 650 mbar a 150 mbar. El residuo se ajustó entonces a un
pH 10,0 con una disolución acuosa de carbonato sódico 2 M y se
extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada una. Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. Después de
retirar el disolvente por destilación se obtuvieron 26,0 g (100% del
valor teórico) de producto bruto. La base bruta se absorbió en 270
ml de una mezcla de disolventes consistente en etanol y
2-butanona en proporción 1:9 y se mezcló con 12,2
ml de trimetilclorosilano y 1,73 ml de agua, con lo que cristalizó
el clorhidrato de
(+)-(1R,2R,4S)-2-dimetilaminometil-1-(3-
metoxifenil)ciclohexano-1,4-diol
(+)-2 con un rendimiento del 78% (23,1 g) y un
valor ee de un 96,3% (según HPLC quiral)
([\alpha]_{D}^{22}= +36,5º
(c = 1,06, metanol)).
(c = 1,06, metanol)).
La Tabla 1 siguiente muestra los valores pK_{a}
y los valores log P de los compuestos 1 y 2.
La Tabla 2 siguiente muestra, a modo de ejemplo,
la dependencia del valor ee del éster y el alcohol en función del
tiempo de reacción.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \begin{minipage}[t]{147mm} ^{1)} El porcentaje de éster o
alcohol se refiere al contenido total de éster y alcohol
determinado en la mezcla de reacción; ^{2)} El porcentaje de éster
o alcohol enantiomérico se refiere a la proporción de éster o
alcohol en la mezcla total ((+)-enantiómero (éster)
+ (-)-enantiómero (éster) +
(+)-enantiómero (alcohol) +
(-)-enantiómero (alcohol)=100%; ^{3)} El porcentaje
ee se determinó con la siguiente ecuación: %enantiómero en exceso -
%enantiómero en defecto / %enantiómero en exceso + %enantiómero en
defecto.\end{minipage} \cr}
La Tabla 3 muestra cómo el valor ee% del alcohol
(+)-2 depende de la cantidad de acetona
añadida.
(1,5 mmol del éster
rac-1 en forma clorhidrato se disolvieron en 5 ml de
tampón de fosfato pH 7,0 (firma Merck) y se mezclaron con 1,2 ml de
una disolución acuosa de bicarbonato sódico 1 M (la cantidad de
enzima añadida fue de 5,0 mg de Chirazyme E1 de la firma Roche
Diagnostics; en cada caso se agitó durante 19 horas a temperatura
ambiente; la preparación tuvo lugar tal como se describe en el
Ejemplo
1))
\begin{minipage}[t]{154mm} ^{1)} El
porcentaje de ésteres o alcoholes enantioméricos se refiere a la
proporción de éster o alcohol en la mezcla total
((+)-enantiómero (éster) +
(-)-enantiómero (éster) con respecto a
(+)-enantiómero (alcohol) +
(-)-enantiómero (alcohol); ^{2)} El porcentaje ee
se determinó mediante la siguiente ecuación: %enantiómero en exceso
- %enantiómero en defecto /% enantiómero en exceso + %enantiómero
en defecto.\end{minipage}
(+)-(1S,3R,4R)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)
ciclohexilo
((+)-1)
y
(-)-(1S,2S,4R)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)
ciclohexano-1,4-diol
((-)-2)
Análogamente a lo descrito en el Ejemplo 3, la
hidrólisis enzimática de rac-1 utilizando lipasa
Candida rugosa (firma Fluka) en el sistema tampón acuoso a
un pH 7,5 y empleando un 10% de terc-butanol,
después de 24 horas de reacción a temperatura ambiente, conduce a
una inducción asimétrica opuesta. Después de un 28% de reacción se
pudo aislar el alcohol (-)-2 con un valor ee de un
89% y el éster (+)-1 con un valor ee de un 37%
(E=24).
(+)-(1R,3S,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
((+)-4)
y
(-)-(1R,3S,4S)-butanoato de
4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)
ciclohexilo((-)-3)
Análogamente a lo descrito en el Ejemplo 3, la
hidrólisis enzimática de rac-3 utilizando la
esterasa de hígado de cerdo en el sistema tampón acuoso con un pH
8,0 y empleando un 10% de terc.-butanol, después de 6 horas de
reacción a temperatura ambiente, conduce a una reacción de un 40%.
De este modo se pudo obtener el éster (-)-3 con un
rendimiento de un 79% y un valor ee de un 86%
([\alpha]_{D}^{22}= -6,0º (c = 0,81, metanol)) y el
alcohol (+)-4 con un rendimiento de un 77% y un
valor ee de un 94% ([\alpha]_{D}^{22}= +21,7º (c =
0,80, metanol))(E=46).
(-)-(1S,3R,6S)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
((-)-4)
y
(+)-(1S,3R,4R)-butanoato de
4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)
ciclohexilo
((+)-3)
Análogamente a lo descrito en el Ejemplo 3, la
hidrólisis enzimática de rac-3 utilizando la lipasa
Candida rugosa en el sistema tampón acuoso a un pH 7,0 y
empleando un 10% de tert-butil metil éter, después
de 6 horas de reacción a temperatura ambiente, conduce a una
reacción de un 45%. De este modo se pudo obtener el éster
(+)-3 con un rendimiento del 80% y un valor ee
>99% ([\alpha]_{D}^{22}= +7,5º (c = 0,74, metanol))
y el alcohol (-)-4 con un rendimiento del 79% y un
valor ee >99% ([\alpha]_{D}^{22}= -29,5 (c = 1,01,
metanol)) (E>200).
(1R,3S,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
(+)-4
y
R^{5} = CH_{3}:
(-)-(1R,3S,4S)-acetato de
4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)ciclohexilo
(-)-5
o
R^{5} = CH_{2}CH_{3}:
(-)-(1R,3S,4S)-propanoato de
4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)ciclohexilo
(-)-6
Para la transacilación se emplearon 70 mg (0,25
mmol) de
(1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano-1,3-diol
rac-4, que se absorbieron en una mezcla de
disolventes consistente en tolueno y el reactivo de transacilación
o utilizando el propio medio de transacilación como disolvente, y
primero se agitaron durante dos horas a temperatura ambiente.
Después de añadir la lipasa Candida rugosa (5 mg, 185
unidades),la mezcla se agitó de 5 a 9 días a temperatura ambiente.
Para separar la enzima se filtró a través de gel de sílice. El
alcohol y el éster se separaron entre sí y se aislaron tal como se
describe en el Ejemplo 1. Los resultados se resumen en la Tabla
3.
En lugar de la lipasa Candida rugosa,
también se utilizaron análogamente las lipasas Candida
cylindracea o Pseudomonas cepacia.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Sinopsis de la
nomenclatura
Claims (28)
1. Procedimientos para la disociación enzimática
de racematos de derivados de
aminometil-aril-ciclohexanol de
Fórmula general I
en la que X se selecciona
entre:
H, F, Cl, Br, I, CF_{3},
O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3},
OR^{14} u OC(O)R^{14},
donde R^{14} se selecciona entre:
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3}, R^{4} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre:
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
- \quad
- R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o NR^{15},
- \quad
- seleccionándose R^{15} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- R^{1} y R^{2} son, independientemente entre sí, R^{10} o YR^{10} con Y = alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
- \quad
- seleccionándose R^{10} entre
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}) o alquinilo(C_{2}-C_{8}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- OR^{11}, OC(O)R^{11}, OC(O)OR^{11}, OC(S)R^{11}, C(O)R^{11}, C(O)OR^{11}, C(S)R^{11}, C(S)OR^{11}, SR^{11}, S(O)R^{11} o S(O_{2})R^{11},
- \quad
- seleccionándose R^{11} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
- \quad
- NR^{12}R^{13}, C(O)NR^{12}R^{13} o S(O_{2})NR^{12}R^{13}
- \quad
- seleccionándose R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o
- \quad
- R^{12} y R^{13} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N;
o
R^{1} y R^{2} forman
conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, pudiendo el sistema
naftilo formado estar sustituido de forma simple o
múltiple
y
correspondiendo en cada caso uno de
los sustituyentes R^{5} y R^{6} a H y el otro a
OH
caracterizado porque, en
función del enantiómero de los derivados
aminometil-aril-ciclohexanol de
Fórmula general I
deseados,
en la alternativa de reacción
I
- \quad
- el racemato de compuestos de Fórmula I primero se esterifica y a continuación se transforma enzimáticamente, y luego se separan los compuestos enantioméricamente puros formados,
o en la alternativa de reacción
II
- \quad
- el racemato de compuestos de Fórmula I se transforma enzimáticamente en presencia de un éster y luego se separan los compuestos enantioméricamente puros formados.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la alternativa de reacción I se
transforma enzimáticamente un compuesto racémico de Fórmula II
- \quad
- en la que el sustituyente OC(O)R^{7} corresponde a la posición de R^{5} o R^{6} en la Fórmula I y R^{7} se selecciona entre alquilo(C_{1}-C_{6}), no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
bien como base libre o en forma de
su sal en un disolvente con una lipasa o esterasa, y se separan los
compuestos enantioméricamente puros formados de Fórmulas III y
Ia
correspondiendo los compuestos de
Fórmula Ia a compuestos según la Fórmula I y correspondiendo el
sustituyente OH a la posición de R^{5} o R^{6} en la Fórmula
I.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque R^{7} es cloroacetilo, butilo o
pentilo.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la enzima
utilizada es una esterasa, preferentemente una esterasa de hígado
de cerdo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque como disolvente
se utiliza un sistema tampón acuoso, preferentemente con un pH
entre 6,0 y 8,0, especialmente un pH entre 7,0 y 7,5.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque como disolvente
se utiliza un sistema tampón acuoso, preferentemente con un pH
fisiológico para la enzima utilizada.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque al sistema
tampón acuoso se le han añadido uno o más disolventes orgánicos,
preferentemente acetona o butanol, hasta una proporción porcentual
en volumen de entre un 1 y un 50%, preferentemente entre un 5 y un
20%.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque el compuesto de
Fórmula II se utiliza en forma de sal clorhidrato.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque los compuestos
utilizados de Fórmula II se preparan empleando compuestos racémicos
de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
que se transforman en los
alcoholatos con bases, preferentemente
terc-butilato potásico o hidruro sódico, en un
disolvente, preferentemente tetrahidrofurano o dimetilformamida, y
a continuación, añadiendo el haluro de ácido correspondiente, se
someten a reacción para obtener los ésteres racémicos de Fórmula
II
en los que el sustituyente
OC(O)R^{7} corresponde a la posición de R^{5} y
R^{6} en la Fórmula
I.
10. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la alternativa de reacción II se
utiliza un compuesto racémico de Fórmula I
como base libre o en forma de su
sal en un disolvente con un éster de Fórmula
IV
- \quad
- en la que, independientemente entre sí, R^{8} es alquilo(C_{1}-C_{6})sustituido o no sustituido y R^{9} es H o alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido o no sustituido,
se transforma enzimáticamente con
una lipasa o esterasa y se separan los compuestos enantioméricamente
puros formados de Fórmulas V y
Ib
correspondiendo los compuestos de
Fórmula Ib a compuestos según la Fórmula I y correspondiendo el
sustituyente OH a la posición de R^{5} o R^{6} en la Fórmula
I.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque en los ésteres de Fórmulas IV y V,
R^{8} significa metilo o etilo y/o R^{9} en la Fórmula IV es H
o metilo.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque el éster de
Fórmula IV es propanoato de vinilo, acetato de vinilo o acetato de
isopropenilo.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque la enzima
utilizada es una lipasa, preferentemente una lipasa de Candida
rugosa, Candida cylindracea o Pseudomonas cepacia.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque como
disolvente se utiliza un disolvente orgánico, preferentemente
tolueno.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque las mezclas
éster/alcohol se separan mediante extracción selectiva por pH una
vez finalizada la transformación enzimática.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R^{1} =
R^{10}, seleccionándose R^{10} entre
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}; alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR^{11}, C(O)OR^{11} o SR^{11},
- seleccionándose R^{11} entre
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente H, CF_{3} o CH_{3}, o
- S(O_{2})NR^{12}R^{13}, seleccionándose R^{12} y R^{13} independientemente entre sí entre
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
seleccionándose R^{1} de forma
especialmente preferente
entre:
- H, F, Cl, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{2}H_{3}, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, C(O)OCH_{3}, C(O)OC_{2}H_{5}, preferentemente m-OCH_{3}.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R^{2} =
R^{10}, seleccionándose R^{10} entre
- H, F, Cl, Br, I, SCH_{3}; alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente CF_{3}; OR^{11}, seleccionándose R^{11} entre alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
R^{2} =
H.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque X se
selecciona entre
- H, F, Cl, OH, CF_{3}, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3} u OC(O)R^{12}, con R^{12} = H; alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
- preferentemente H, F, Cl, OH, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3}, OC(O)R^{12}, con R^{12} = alquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
X = OH, F o Cl, preferiblemente
OH.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente entre sí entre
- alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente CH_{3},
o
- R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
siendo especialmente preferente que
R^{3} y R^{4} sean CH_{3} en cada
caso.
20. Compuesto según la Fórmula II
donde
X se selecciona
entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3},
O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3},
OR^{14} u OC(O)R^{14},
seleccionándose R^{14} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3}, R^{4} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por N, S u O; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{3} y R^{4} forman
conjuntamente un
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o
insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o
un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo
está sustituido por S, O o
NR^{15},
- \quad
- seleccionándose R^{15} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{10}), alquenilo(C_{2}-C_{10}) o alquinilo(C_{2}-C_{10}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre R^{10} o YR^{10}, con Y =
alquilo(C_{1}-C_{10}),
alquenilo(C_{2}-C_{10}) o
alquinilo(C_{2}-C_{10}), ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido,
- \quad
- seleccionándose R^{10} entre
- \quad
- H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}) o alquinilo(C_{2}-C_{8}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- OR^{11}, OC(O)R^{11}, OC(O)OR^{11}, OC(S)R^{11}, C(O)R^{11}, C(O)OR^{11}, C(S)R^{11}, C(S)OR^{11}, SR^{11}, S(O)R^{11} o S(O_{2})R^{11},
- \quad
- seleccionándose R^{11} entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7})saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
- \quad
- NR^{12}R^{13}, C(O)NR^{12}R^{13} o S(O_{2})NR^{12}R^{13},
- \quad
- seleccionándose R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, entre
- \quad
- H, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{18}) o alquinilo(C_{2}-C_{18}), en cada caso ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N; alquilarilo o alquilheteroarilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o
- \quad
- R^{12} y R^{13} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente en el que un átomo de C del anillo está sustituido por S, O o N;
o
R^{1} y R^{2} forman
conjuntamente -CH=CH-CH=CH-, pudiendo el sistema
naftilo formado estar sustituido de forma simple o
múltiple,
el sustituyente
OC(O)R^{7} está unido al anillo ciclohexano de la
Fórmula II en posición "a" o
"b",
y
R^{7} se selecciona entre
alquilo(C_{1}-C_{6}), no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple; como base libre o en forma
de su
sal.
21. Compuesto según la reivindicación 20,
caracterizado porque R^{1} = R^{10},seleccionándose
R^{10} entre
- H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}; alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; OR^{11}, C(O)OR^{11} o SR^{11},
- seleccionándose R^{11} entre
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente H, CF_{3} o CH_{3},
- o S(O_{2})NR^{12}R^{13}, seleccionándose R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, entre
- H; alquilo(C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
seleccionándose R^{1} de forma
especialmente preferente
entre
- H, F, Cl, OH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{2}H_{3}, CF_{3}, SCH_{3}, OCF_{3}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, C(O)OCH_{3}, C(O)OC_{2}H_{5}, preferentemente m-OCH_{3}.
22. Compuesto según una de las reivindicaciones
20 ó 21, caracterizado porque R^{2} = R^{10},
seleccionándose R^{10} entre
- H, F, Cl, Br, I, SCH_{3}; alquilo(C_{1}-C_{4}), alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente CF_{3}; OR^{11}, seleccionándose R^{11} entre alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
R^{2} =
H.
23. Compuesto según una de las reivindicaciones
20 a 22, caracterizado porque X se selecciona entre
- H, F, Cl, OH, CF_{3}, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3} u OC(O)R^{12}, con R^{12} = H; alquilo(C_{1}-C_{4}) o alquenilo(C_{2}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
- preferentemente H, F, Cl, OH, O-S(O_{2})-C_{6}H_{4}-pCH_{3}, OC(O)R^{12}, con R^{12} = alquilo(C_{1}-C_{4}), preferentemente CH_{3};
siendo especialmente preferente que
X = OH, F o Cl, preferiblemente
OH.
24. Compuesto según una de las reivindicaciones
20 a 23, caracterizado porque R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente entre sí, entre
- alquilo(C_{1}-C_{4}) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente CH_{3},
o
- R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
siendo especialmente preferente que
R^{3} y R^{4} signifiquen CH_{3} en cada
caso.
25. Compuesto según una de las reivindicaciones
20 a 24, caracterizado porque se trata de
(1SR,3RS,4RS)-butanoato de
3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)ciclohexilo,
en particular su clorhidrato.
26. Procedimiento para preparar un compuesto
según una de las reivindicaciones 20 a 25, en el que se utilizan
compuestos racémicos según la Fórmula I
que se transforman en los
alcoholatos con bases, preferentemente terc- butilato potásico o
hidruro sódico, en un disolvente, preferentemente tetrahidrofurano
o dimetilformamida, y a continuación, añadiendo el haluro de ácido
correspondiente, se someten a reacción para obtener los ésteres
racémicos según la Fórmula
II
en las que el sustituyente
OC(O)R^{7} corresponde a la posición R^{5} y
R^{6} en la Fórmula
I.
27. Medicamento que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 20 a 25 en forma de sus
diastereoisómeros o enantiómeros, así como su base libre o una sal
formada con un ácido fisiológicamente compatible, en particular la
sal clorhidrato.
28. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 20 a 25 en forma de sus diastereoisómeros o
enantiómeros así como su base libre o una sal formada con un ácido
fisiológicamente compatible, en particular la sal clorhidrato, para
producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular de migrañas, dolores agudos y dolores neuropáticos o
crónicos, de reacciones inflamatorias y alérgicas, de depresiones,
abuso de estupefacientes y/o de alcohol, gastritis, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos,
enfermedades mentales y/o epilepsia, y en particular de
incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea.
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