CN101503455A - 一种制备屈螺酮的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的制备屈螺酮(6β，7β；15β，16β－二亚甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21，17－羧内酯)的方法以及该方法的中间产物3－羟基保护的雄甾－5－烯－15β，16β－亚甲基－17－酮。本发明以市场上可得的3－羟基雄甾－5－烯－15β，16β－亚甲基－17－酮为起始原料，经过羟基保护，加成－水解，氧化的同时成螺环，最后成三元环等步骤制得屈螺酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备屈螺酮的新方法以及该方法的中间产物3-羟基保护的雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，属于合成类固醇方法的技术领域。
背景技术
屈螺酮(Drospi renone，6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)，是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药。与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比较，屈螺酮的药理活性更类似与人体内天然黄体酮所表现出的药理活性，屈螺酮具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，但对肾上腺皮质激素和雌激素受体却没有药理活性。含有孕激素屈螺酮的口服避孕药对骨代谢有良好的影响，因此该药尤其适用于有骨量减少和骨质疏松症危险并需要服避孕药的妇女。由于具有抗盐皮质激素的特点，可使用屈螺酮作为激素替代物运用于临床研究，同时因为屈螺酮能够促进体内水、钠成分的排泄，保留钾成分，减少体液潴留，因而屈螺酮对血压和血脂则无不良反应。屈螺酮的抗雄激素的作用能减弱皮脂腺活性，减少了许多不良临床症状，如痤疮等的出现，屈螺酮抵消这些雌激素相关效应的效果要好于迄今为止开发的所有其它孕激素，是目前世界上最成功的激素避孕药。
德国先灵公司(Schering AG)在1976年申请屈螺酮的物质专利(DE2652761)，见Scheme 1，其中公开了它作为利尿剂的用途。该专利的缺点是第一步引入侧链的原料非常昂贵，成本高。屈螺酮的促孕激素样活性及其后以0.5-50mg的剂量水平作为避孕制剂的功用在DE 3022337中公开。
2000年德国先灵公司(Schering AG)开发的第四代口服避孕药屈螺酮和炔雌醇(Ethinyl estradiol)组成的复方制剂，作为一种新型的低剂量单相口服避孕药，2000年欧盟上市，并于2001获得美国FDA批准，商品名为Yasmin。
工艺专利EP 0075189，见Scheme 2。该专利介绍了一种不同于物质专利的合成路线，但是在氧化成螺环的步骤中用到了含重金属铬的氧化剂，毒性很大。
专利EP 9704342，对Scheme 2的最后四步进行了优化，摒弃了含铬的氧化剂，改用NaBrO3做氧化剂在钌盐(如RuCl3)的催化下反应，但是最后一步在酸性条件下脱水，容易造成屈螺酮转化为差向立体异构的异内酯和6，7-亚甲基的开环产物。专利WO 2006061309，也对这步氧化提出了改进，使用了2，2，6，6-Tetramethyl-l-piperidinyloxy，free radical做氧化剂，但是收率很低。
专利CN101092443报道了一种新的在17位成螺环的方法，见Scheme 3。也用到了含重金属铬的氧化剂，毒性很大。
Scheme 2
发明内容
本发明就是为了解决上述问题，克服上述反应过程长以及含重金属铬的氧化剂毒性很大的问题，提供一种制备屈螺酮的新方法。
本发明以市场上可得的3-羟基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮。即化合物1为起始原料，经过3位羟基保护，17位羰基加成后水解，氧化AB环同时在17位成螺环，最后在6，7位成三元环等四个步骤制得屈螺酮。本发明最突出的优势在于，这是一种全新的合成路线，并且能在一步反应中同时实现AB环氧化和在17位成螺环，同时中间体3-羟基保护的雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，当保护基是有机硅保护基时未见文献报道，如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，(见式2化合物)。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
本发明第一方面涉及一种全新的合成屈螺酮的方法，其包括：
i)将式1化合物转变为式2化合物
ii)将式2化合物转变为式3化合物
iii)将式3化合物转变为式4化合物
iv)将式4化合物转变为式5化合物，即屈螺酮。
本发明进一步涉及式2化合物及其在制备屈螺酮中的应用，
其中R为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基。
本发明还涉及式3化合物及其在制备屈螺酮中应用，
本发明还涉及式4化合物及其在制备屈螺酮中应用，
本发明屈螺酮的制备方法进一步可通过下面反应路线所示：
反应路线
其中，R为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基。
由上面所示反应路线可看到，在本发明方法中，以市场上可得的3-羟基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮为起始原料，即化合物1，经过羟基保护反应，得3-羟基保护的式2化合物，然后在用羟基保护的氯丙醇进攻式2化合物的羰基并水解，得到式3化合物，式3化合物在钯催化剂的催化下能同时发生AB环的氧化和形成螺环得到式4化合物，式4化合物在双键上引入亚甲基形成三元环，即可得到目标化合物屈螺酮。
进一步讲，上面路线第一步或步骤(i)中保护基为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基等。
式2化合物中的优选保护基R为三甲基硅基。
同时中间体3-羟基保护的雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，当保护基是有机硅保护基时未见文献报道，如3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，(见式2化合物)。
上面路线第二步或步骤(ii)中，式2化合物与羟基保护的氯丙醇反应制得式3化合物，其中氯丙醇的羟基保护基包括三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基等。
上面路线第三步或步骤(iii)采用催化剂将式3化合物转变为式4化合物，所述催化剂为钯催化剂。式3化合物在钯催化剂的催化下能同时发生AB环的氧化和形成螺环得到式4化合物。所述钯催化剂为四三苯基磷钯，Pd2(dba)3，或者钯的无机盐的复合物；所述钯的无机盐的复合物为氯化钯或醋酸钯与三苯基磷的复合物。
上面路线第四步或步骤(iv)中采用亚甲基化试剂将式4化合物转变为式5化合物。所述亚甲基化试剂为三甲基碘化亚砜。
步骤(i)、步骤(ii)、步骤(iii)或步骤(iv)中的反应溶剂，选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯、石油醚、甲醇、溴苯等，为常规试剂，成本较低。
本发明的有益效果：
1.本发明制备的步骤短，尤其是第三步能同时实现AB环氧化和成17位螺环。
2.本发明的起始原料3-羟基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮市场上可得的。
3.本发明的制备过程中不使用重金属试剂，如重金属铬等材料，降低产品的毒性。
4.本发明是一种新的制备屈螺酮的方法，中间体3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮，未见文献报道，开辟了一种新的制备屈螺酮的路线。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮的制备-步骤i
将5克三乙胺加入到10克3-羟基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮和200mL二氯甲烷的溶液中。在0度时，将5.5克三甲基氯硅烷滴加到反应液中。常温搅拌3小时。然后将反应液到入100mL水中，静止，分去水层。有机层分别用100mL水和100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。旋干后得到淡黄色固体12克，收率97.7％。板层显示基本无杂质。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝1：1
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.11(s，6H)，0.97(s，3H)，1.06(s，3H)，2.23-1.05(m，19H)，3.43(m，1H)，5.40(d，1H)
实施例2
15β，16β-亚甲基-3β-羟基-17α-孕甾-17β-羟基-21羟甲基-5-烯的制备-步骤ii
在氮气保护下，将1.5克的金属锂加入到100mL四氢呋喃中。0度时，将9克3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮和100mL四氢呋喃的溶液加到上述溶液中。30分钟后将16克氯丙基三甲基硅醚滴加到反应液中，保持温度0度。反应液常温搅拌过夜。
0度时，将8mL甲醇加入到反应液中，并且搅拌过夜。将反应液倒入300mL水中，搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗至中性，干燥后，得类白色固体7.08克，收率81.3％。板层显示基本无杂质。TLC：二氯甲烷：甲醇＝4：1
实施例3
15β，16β-亚甲基-3β-羟基-17α-孕甾-17β-羟基-21羟甲基-5-烯的制备-步骤ii
在氮气保护下，0度时，将0.02克的金属锂加入到0.124克3-三甲基硅氧基雄甾-5-烯-15β，16β-亚甲基-17-酮和5mL四氢呋喃的溶液中，然后加入0.222克氯丙基三甲基硅醚。反应液常温搅拌过夜。
加入5mL甲醇，并且搅拌过夜。加入10mL水中，搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗至中性，干燥后，得类白色固体0.1克，收率83.4％。板层显示基本无杂质。TLC：二氯甲烷：甲醇＝4：1
实施例4
15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-羧内酯的制备-步骤iii
将6克15β，16β-亚甲基-3-羟基-17α-孕甾-5-烯-17β-羟基-21羟甲基，4.8克四三苯基磷钯，11.5克碳酸钾，13克溴苯和150mLDMF的混合物在135度下搅拌5小时。冷却到室温，反应液过滤后倒入150mL水中。每次用150mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次。将乙酸乙酯相混合，分别用150mL水洗两次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥。将乙酸乙酯相旋干，得到油状物。将此油状物用硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得粗品6克，收率100％。此粗品可以直接用于下一步。
实施例5
15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-羧内酯的制备-步骤iii
将0.1克15β，16β-亚甲基-3-羟基-17α-孕甾-5-烯-17β-羟基-21羟甲基，0.16克四三苯基磷钯，1.01克碳酸钾，1.21克溴苯和4mLDMF的混合物在100度下搅拌5小时。冷却到室温，反应液过滤后倒入10mL水中。每次用10mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次。将乙酸乙酯相混合，分别用10mL水洗两次，10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥。将乙酸乙酯相旋干，得到油状物。将此油状物用硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得粗品0.08克，收率82％。此粗品可以直接用于下一步。
实施例6
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)的制备-步骤iv
在室温下将4克60％NaH分批加入24克三甲基碘化亚砜的240mLDMSO溶液中。然后加入6克15β，16β-亚甲基-3-酮-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-羧内酯的40mLDMSO溶液。反应液常温搅拌20小时。向反应液中加入300mL乙酸乙酯和100mL水。静止，分层，水层再用100mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，分别用100mL水，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将乙酸乙酯层旋干，得油状物。将此油状物用硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到1.3克纯的屈螺酮，收率36％。板层显示基本无杂质。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝2：1。根据HPLC测定的纯度是98％。比旋光值(1mg/ml，methanol)-189°。
HPLC条件：Gemini C18 110A，250*4.6mm，UV 245nm，30°C，1.5mL/min，stop time 52min，post time 28min，0min 64％H2O 36％CH3CN，45min 10％H2O 90％CH3CN，45.5min 0％H2O 100％CH3CN。
实施例7
6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯(屈螺酮)的制备-步骤iv
在室温下将0.19克60％NaH分批加入2克三甲基碘化亚砜的20mLDMSO溶液中。然后加入0.5克15β，16β-亚甲基-3-酮-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-羧内酯的5mLDMSO溶液。反应液常温搅拌20小时。补加0.19克60％NaH，反应5小时。向反应液中加入5mL乙酸乙酯和5mL水。静止，分层，水层再用10mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，分别用10mL水，5mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将乙酸乙酯层旋干，得油状物。将此油状物用硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。得到0.1克纯的屈螺酮，收率34％。板层显示基本无杂质。TLC：乙酸乙酯：石油醚＝2：1。根据HPLC测定的纯度是98％。比旋光值(1mg/ml，methanol)-188°。
HPLC条件：Gemini C18 110A，250*4.6mm，UV 245nm，30°C，1.5mL/min，stop time 52min，post time 28min，0min 64％H2O 36％CH3CN，45min 10％H2O 90％CH3CN，45.5min 0％H2O 100％CH3CN。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (14)
1.一种制备屈螺酮的方法，其包括：
i)将式1化合物转变为式2化合物
ii)将式2化合物转变为式3化合物
iii)将式3化合物转变为式4化合物
iv)将式4化合物转变为式5化合物，即屈螺酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中保护基为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，式2化合物与羟基保护的氯丙醇反应制得式3化合物，其中氯丙醇羟基的保护基包括三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iii)采用催化剂将式3化合物转变为式4化合物，所述催化剂为钯催化剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iii)中式3化合物在钯催化剂的催化下能同时发生AB环的氧化和形成螺环得到式4化合物。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为四三苯基磷钯、Pd2(dba)3或者钯的无机盐的复合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述钯的无机盐的复合物为氯化钯或醋酸钯与三苯基磷的复合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iv)中采用亚甲基化试剂将式4化合物转变为式5化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述亚甲基化试剂为三甲基碘化亚砜。
10.一种用于制备屈螺酮的式2化合物，具有以下通式：
11.根据权利要求10所述的式2化合物，其特征在于，式2化合物中的保护基R为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，甲酰基，乙酰基，取代乙酰基，苄基，取代苄基。
12.根据权利要求11所述的式2化合物，其特征在于，式2化合物中的保护基R为三甲基硅基。
13.一种用于制备屈螺酮的式3化合物，具有以下通式：
14.一种用于制备屈螺酮的式4化合物，具有以下通式：
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