CN103360356B - 一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用 - Google Patents
一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用。所述中间体具有如下化学结构通式：通式中的R为H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、NH4、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)3。所述中间体的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～③：
Description
技术领域
本发明涉及一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
屈螺酮化学名为6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药，具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，是目前最重要的避孕药之一。
德国先灵公司(ScheringAG)在德国专利DE2652761中首次报道了屈螺酮化合物专利，但是该方法在17位引进侧链的第一步原料非常昂贵，成本高。德国先灵公司在欧洲专利EP0075189中报道了另一条合成路线，其合成路线如下：
此路线在氧化形成螺内酯时采用三氧化铬作为氧化剂，对环境不友好，且易生成许多副产物，难以纯化。
中国专利文献CN200610027940.5中报道了一种新的屈螺酮合成方法：
但是此路线采用的氧化剂仍是铬试剂，毒性大，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用。
本发明所提供的屈螺酮中间体，具有如下化学结构通式：通式中的R为H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、NH4、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)3。
一种所述的屈螺酮中间体的制备方法，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～③：
作为一种优选方案，所述的步骤①的操作如下：将二甲基亚砜、四氢呋喃和有机碱在60～80℃反应10～60分钟，然后冷却到0～-10℃，加入三甲基溴化硫醚，在-5～5℃搅拌10～60分钟，再加入式I化合物，在-5～5℃反应，反应完成，冰水析晶，过滤，烘干，得式II化合物。
作为进一步优选方案，所述的有机碱为C1-C5的醇所生成的醇钠、C1-C5的醇所生成的醇钾、C1-C4的烷基锂、二甲基亚砜的钠盐、二甲基亚砜的钾盐、氢化钠、钠氨中的任意一种或两种以上的混合物。
作为更进一步优选方案，所述的有机碱为叔丁醇钾或乙醇钠。
作为一种优选方案，所述的步骤②的操作如下：将乙醇钠溶于无水乙醇中，加热到30～35℃，加入缩合剂，升温至内温为35～40℃，搅拌10～30分钟，然后加入式II化合物，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得式III化合物。
作为进一步优选方案，所述的缩合剂为丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸二酯、丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸单酯、丙二酸单酯的碱金属盐、丙二酸单酯的碱土金属盐、丙二酸单酯的铵盐中的任意一种。
作为更进一步优选方案，所述的缩合剂为丙二酸二乙酯、丙二酸单乙酯或丙二酸单乙酯钾盐。
作为一种优选方案，所述的步骤③的操作如下：将式III化合物用四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂溶解，然后加入无机碱，搅拌10～30分钟，加入氧化剂及催化剂，室温下搅拌反应，反应完成，静置，过滤，分液，收集有机层，干燥，浓缩，得式IV化合物。
作为进一步优选方案，所述的无机碱为质量分数为5％～15％的碳酸钠水溶液。
作为进一步优选方案，所述的氧化剂为碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、三氯异氰尿酸中的任意一种或两种以上的混合物；所述的催化剂为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基或4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基。
作为更进一步优选方案，所述的氧化剂为次氯酸钙或三氯异氰尿酸；所述的催化剂为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基。
所述的屈螺酮中间体在屈螺酮制备中的应用如下：将所述的屈螺酮中间体加入与水互溶的有机溶剂和水中，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，即得屈螺酮。
作为进一步优选方案，所述的与水互溶的有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、四甲基脲、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙苯、二甲苯中的任意一种。
作为更进一步优选方案，所述的与水互溶的有机溶剂选自二甲基亚砜。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)所述中间体的制备及利用该中间体制备屈螺酮的过程中均无需再使用铬试剂、钌试剂等重金属试剂，也避免了使用如丙炔醇等剧毒试剂，降低了污染，符合工业化生产的环保要求；
2)应用本发明所述的中间体，使屈螺酮的制备简单易行，不需要苛刻操作条件和特殊设备，且无需柱层析纯化就能得到HPLC纯度≥99.7％的屈螺酮，对屈螺酮原料的工业化生产和屈螺酮制剂产品的质量稳定具有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整地说明。
下述实施例的反应路线如下所示：
实施例1
一、制备式II化合物
将60mL二甲基亚砜(DMSO)、40mL四氢呋喃(THF)、10g叔丁醇钾加热到60℃反应30分钟，然后冷却到0～-10℃，加入16g三甲基溴化硫醚，在0℃搅拌30分钟，再加入10g式I化合物，在0℃反应1小时，TLC监测反应完成，冰水析晶，过滤，烘干，得10.3克式II化合物。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
二、制备式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯
将12g乙醇钠溶于100mL无水乙醇中，加热到30～35℃，加入30mL缩合剂丙二酸二乙酯，升温至内温为35～40℃，搅拌10分钟，然后加入10g式II化合物，加热到回流，回流反应3小时，TLC监测反应完成，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得11.8克式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
三、制备式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯
将10g式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯加入140mL四氢呋喃和20mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌使完全溶解，然后加入200mL10％的碳酸钠水溶液，室温搅拌10分钟，再加入8g氧化剂次氯酸钙及0.1g催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)，室温下搅拌反应1小时，TLC监测反应完成，静置，过滤，分液，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩干有机溶剂，得9.5g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
mp：187～190℃；
MS：m/e＝457[M+H]+；m/e＝439[M-H2O+H]+；[α]D 20＝-77.20°(c＝1，CHCl3)；
1H-NMR(DMSO，8ppm)：4.69-4.52(d，1H)，4.26-4.09(d，2H)，3.08-2.91(d，1H)，2.91-2.58(m，1H)，2.47-2.1(dd，3H)，2.1-1.89(m，2H)，1.84-1.31(m，9H)，1.3-1.02(m，7H)，1.01-0.64(m，8H)，0.63-0.35(m，2H)。
四、制备屈螺酮
将10g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯(即，本发明所述的屈螺酮中间体)加入60mL二甲基亚砜和6mL水中，加热到回流，回流反应8小时，TLC监测反应完成，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得7.5克屈螺酮；HPLC纯度为99.82％；比旋光值为-189.4°。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
实施例2
一、制备式II化合物
同实施例1中所述。
二、制备式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸
将12g乙醇钠溶于100mL无水乙醇中，加热到30～35℃，加入22mL缩合剂丙二酸单乙酯，升温至内温为35～40℃，搅拌10分钟，然后加入10g式II化合物，加热到回流，回流反应3小时，TLC监测反应完成，降温到室温，过滤，调节滤液的pH为6～7，冰水析晶，过滤，烘干，得11.1克式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
三、制备式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸
将10g式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸加入140mL四氢呋喃和20mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌使完全溶解，然后加入200mL10％的碳酸钠水溶液，室温搅拌10分钟，再加入8.2g氧化剂次氯酸钙及0.11g催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)，室温下搅拌反应1小时，TLC监测反应完成，静置，过滤，调节滤液的pH为6～7，分液，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩干有机溶剂，得9.3g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
MS：m/e＝429[M+H]+；m/e＝411[M-H2O+H]+；
1H-NMR(DMSO，8ppm)：11.08-11.01(brs，1H)，4.53-4.49(d，1H)，3.05-2.87(d，1H)，2.85-2.57(m，1H)，2.45-2.0(dd，3H)，2.0-1.84(m，2H)，1.84-1.26(m，9H)，1.26-0.98(m，7H)，0.98-0.62(m，5H)，0.61-0.35(m，2H)。
四、制备屈螺酮
将10g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸(即，本发明所述的屈螺酮中间体)加入60mL二甲基亚砜和6mL水中，加热到回流，回流反应8小时，TLC监测反应完成，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得7.7克屈螺酮；HPLC纯度为99.79％；比旋光值为-188.6°。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
实施例3
一、制备式II化合物
同实施例1中所述。
二、制备式III化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠
将12g乙醇钠溶于100mL无水乙醇中，加热到30～35℃，加入33g缩合剂丙二酸乙酯钠盐，升温至内温为35～40℃，搅拌10分钟，然后加入10g式II化合物，加热到回流，回流反应3小时，TLC监测反应完成，降温到室温，过滤，调节滤液的pH为6～7，冰水析晶，过滤，烘干，得12克油状物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸；将得到的油状物用120mL甲醇溶解，然后冷却到-5～0℃，加入1.5g甲醇钠，于-5～0℃搅拌2小时，抽滤、烘干，得到10.5gIII化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
三、制备式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠
将10.5gIII化合物：3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠加入140mL四氢呋喃和20mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌使完全溶解，然后加入200mL10％的碳酸钠水溶液，室温搅拌10分钟，再加入7.8g氧化剂次氯酸钙及0.10g催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)，室温下搅拌反应1小时，TLC监测反应完成，静置，过滤，调节滤液的pH为6～7，分液，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩干有机溶剂，得9.5g油状物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸；将得到的油状物用95mL甲醇溶解，然后冷却到-5～0℃，加入1.2g甲醇钠，于室温搅拌2小时，抽滤、烘干，得到8.6g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
MS：m/e＝451[M+H]+；m/e＝433[M-H2O+H]+；
1H-NMR(DMSO，8ppm)：4.74-4.62(d，1H)，3.04-2.93(d，1H)，2.93-2.65(m，1H)，2.45-2.27(dd，3H)，2.27-1.96(m，2H)，1.91-1.31(m，9H)，1.31-0.97(m，7H)，0.97-0.61(m，10H)，0.61-0.33(m，2H)。
四、制备屈螺酮
将10g式IV化合物：6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-羟基-3-氧代-17α-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸钠(即，本发明所述的屈螺酮中间体)加入60mL二甲基亚砜和6mL水中，加热到回流，回流反应8小时，TLC监测反应完成，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得7.6克屈螺酮；HPLC纯度为99.76％；比旋光值为-191.6°。
TLC监测条件是：环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种制备屈螺酮的方法，其特征在于，将式Ⅳ所示屈螺酮中间体加入与水互溶的有机溶剂和水中，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，制得屈螺酮；式Ⅳ所示屈螺酮中间体的化学结构通式如下：通式中的R为H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、NH4、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)3；所述的与水互溶的有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙苯、二甲苯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式Ⅳ所示屈螺酮中间体的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～③：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤③的操作如下：将式Ⅲ化合物用四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂溶解，然后加入无机碱，搅拌10～30分钟，加入氧化剂及催化剂，室温下搅拌反应，反应完成，静置，过滤，分液，收集有机层，干燥，浓缩，得式Ⅳ化合物；所述的无机碱为质量分数为5％～15％的碳酸钠水溶液；所述的氧化剂为碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、三氯异氰尿酸中的任意一种或两种以上的混合物；所述的催化剂为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基或4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤①的操作如下：将二甲基亚砜、四氢呋喃和有机碱在60～80℃反应10～60分钟，然后冷却到0～-10℃，加入三甲基溴化硫醚，在-5～5℃搅拌10～60分钟，再加入式Ⅰ化合物，在-5～5℃反应，反应完成，冰水析晶，过滤，烘干，得式Ⅱ化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的有机碱为C1-C5的醇所生成的醇钠、C1-C5的醇所生成的醇钾、C1-C4的烷基锂、二甲基亚砜的钠盐、二甲基亚砜的钾盐、氢化钠、钠氨中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤②的操作如下：将乙醇钠溶于无水乙醇中，加热到30～35℃，加入缩合剂，升温至内温为35～40℃，搅拌10～30分钟，然后加入式Ⅱ化合物，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得式Ⅲ化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的缩合剂为丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸二酯、丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸单酯、丙二酸单酯的碱金属盐、丙二酸单酯的碱土金属盐、丙二酸单酯的铵盐中的任意一种。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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