DE102010004450A1 - Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Dehydroepiandrosteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Dehydroepiandrosteron Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion durch Umsetzung mit einer starken Base und nachfolgende Reaktion mit dem Umsetzungsprodukt von Butyllithium und 1-Brompropyl-3-trimethylsilylether zu 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on, Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe, oxidativem Ringschluss und nachfolgender Methylenaddition zu Drospirenon. Weiterhin betrifft die Erfindung einen Syntheseweg ausgehend vom Prasteron zum Drospirenon über die vorstehend genannte Reaktionsfolge.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon aus Dehydroepiandrosteron (Prasteron).
    Figure 00010001
    Drospirenon
  • Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet.
  • Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind im Stand der Technik bekannt. Diese unterscheiden sich durch die Ausgangsprodukte, die Reihenfolge der Funktionalisierungen am B- und D-Ring sowie den Aufbau des Spirolactongerüstes an Position 17 des Steroids.
  • Die Synthesestrategien des Stands der Technik leiden unter nicht zufriedenstellenden Ausbeuten oder der Schwierigkeit des Zugriffs auf die verwendeten Ausgangsprodukte. Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Synthese von Drospirenon unter Vermeidung der Nachteile des Stands der Technik ermöglichen.
  • Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, nach dem Drospirenon ausgehend von 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-Methylendiendion, 15,16-MDD)
    Figure 00020001
    15,16-MDD durch Umsetzung des 15,16-Methylendiendions mit einer starken Base und nachfolgende Reaktion des Umsetzungsprodukts von metallischem Lithium oder Butyllithium und 1-Brompropyl-3-trimethylsilylether zu 15,16-Methy1en-17β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD),
    Figure 00020002
    MTPD Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe zu 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propan-3-ol)-androst-4,6-dien-3-on (MPD),
    Figure 00020003
    MPD oxidativem Ringschluss des 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propan-3-ol)-androst-4,6-dien-3-on (MPD) zum 15,16-Methylenandrost-4,6-dien-3-on-17(S)-spirolacton (MDD-Lacton)
    Figure 00030001
    MDD-Lacton und nachfolgende Methylenaddition zu Drospirenon gewonnen wird.
  • Bevorzugt ist dabei ein Verfahren, bei welchem das Diastereomer 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion eingesetzt wird, besonders bevorzugt in einer Reinheit bezogen auf den Gesamtgehalt von 15,16-MDD von mehr als 95%.
  • Als starke Base ist Lithiumdiisopropylamid (LDA) bevorzugt.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann 15,16-Methylenandrost-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) ausgehend von 15,16-Methylenprasteron (MEP)
    Figure 00030002
    MEP durch Oxidation zum 15,16-Methylenandrostendion (MADO),
    Figure 00040001
    MADO anschließende Reaktion zum 3-Alkoxy-15,16-methylenandrost-4-en-17-on, insbesondere zum 3-Methoxy-15,16-methylenandrost-4-en-17-on (MOMA)
    Figure 00040002
    MOMA und Freisetzung des Dienon-Systems zum 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) erhalten werden.
  • Dabei kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Oxidation durch Umsetzung entweder mit Aluminiumisopropylat mit einem Keton, insbesondere Cyclohexanon (Oppenauer-Oxidation), oder mit Hypochlorit, z. B. NaOCl, in Anwesenheit katalytischer Mengen von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) und KBr erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann als 15,16-Methylenprasteron (MEP) das Diastereomer 15β,16β-Methylenprasteron eingesetzt werden, besonders bevorzugt in einer Reinheit bezogen auf den Gesamtgehalt von MEP von mehr als 95%.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch Umsetzung von Dehydroepiandrosteron (Prasteron)
    Figure 00050001
    Prasteron mit Base und Phenylmethylsulfinat zum Prasteronsulfoxid (PSO),
    Figure 00050002
    PSO Abspaltung des Sulfoxids zum Prasteron-15-en (PREN)
    Figure 00050003
    PREN und anschließende Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid erhalten werden.
  • Weiterhin wird erfindungsgemäß 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD) als Zwischenprodukt zur Herstellung von Drospirenon zur Verfügung gestellt. Bevorzugt ist dabei das 15β,16β-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD) in diastereomerenreiner Form, besonders bevorzugt in einer Reinheit bezogen auf den Gesamtgehalt von MTPD von mehr als 95%.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt in der Übersicht den Syntheseweg vom Prasteron zum Drospirenon.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Prasteronsulfoxid (PSO)
  • Zu einer Lösung von Kaliumtert-butylat (12.4 g, 110 mmol) in DMSO (75 ml) wird bei Raumtemperatur langsam Prasteron (15 g, 52 mmol) gelöst in DMSO (50 ml) getropft. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird bei 20°C Phenylmethylsulfinat (12.5 g, 80 mmol) zugetropft. Der Ansatz wird 60 Minuten nachgerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Suspension wird mit 1 N Essigsäure auf neutral gebracht und der ausgefallene weiße Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 19.4 g, 90% der Theorie
  • Beispiel 2: En-Prasteron (PREN)
    • a) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Decalin (200 ml) wird unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per Dünnschichtchromatographie (DC), ca. 5–6 h Stunden) wird der Ansatz im auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.5 g, 80% der Theorie
  • Beispiel 3: Methylenprasteron (MEP)
  • Eine Suspension von Kaliumhydroxid (1.96 g, 35 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (7.7 g, 35 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird En-Prasteron (Beispiel 2; 5.0 g, 17.5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (500 mL) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 4.8 g, 90% d. Theorie
  • Beispiel 4: Methylenandrostendion (MADO)
  • a) Oppenauer Oxidation
  • Zu einer Lösung von Methylenprasteron (Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) in Cyclohexanon (15 ml) und Toluol (15 ml) wird Aluminiumisopropylat (3.0 g, 6 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten am Rückfluß erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in heißem Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen auf 0°C bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen (2 × 10 ml) und im Vakuum getrocknet wird.
    Ausbeute: 4.0 g, 80% der Theorie
  • b) TEMPO Oxidation
  • Eine Lösung von Methylenprasteron (Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) und TEMPO (0.17 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (1.2 g, 10 mmol in 20 ml) auf minus 15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1 M NaOCl Lösung in Wasser (18 mmol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10°C steigen. Nach weiteren 15 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Methanol kristallisiert.
    Ausbeute: 3.8 g, 75% der Theorie
  • Beispiel 5: Methoxymethylenandrostenon (MOMA)
  • Eine Lösung von Methylenandrostendion (5.0 g, 16.7 mmol) in THF (100 ml) wird mit Trimethylorthoformiat (2 g, 18 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (30 mg, 0.2 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wird per DC kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz (ca. 2–3 h) wird der Ansatz auf Eiswasser (500 ml) gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 5.0 g, 95 % der Theorie
  • Beispiel 6: 15,16-Methylendiendion (15,16-MDD)
  • Eine Lösung von Methoxymethylenandrostenon (MOMA, Beispiel 5; 5.0 g, 16 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) wird mit Chloranil (4.5 g, 18 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 M Natronlauge (3 × 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
    Ausbeute: 4.3 g, 90% der Theorie
  • Beispiel 7:
  • 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD)
  • Bei –60°C wird zu einer Lösung von t-BuLi (50 ml, 15% in Pentan, 85 mmol) in 150 ml Diethylether langsam Brompropyltrimethylsilylether (8.4 g; 40 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Min bei –60°C gerührt.
  • Währenddessen wird zu 50 ml THF bei –40°C LDA (10 ml, ca. 2 M, 20 mmol) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 15,16-MDD (Beispiel 6; 3.0 g 10 mmol) zur LDA/THF-Lösung gegeben. Nach 10 Minuten bei –40°C wird die t-BuLi/-Brompropyltrimethylsilylether-Lösung zur MDD-Lösung gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 25 ml Wasser gequencht.
  • Der Ansatz wird auf 100 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden separiert, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten org. Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Öl wird direkt in die nächste Umsetzung eingesetzt.
    Ausbeute: 4.8 g
  • Beispiel 8:
  • 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propan-3-ol)-androst-4,6-dien-3-on (MPD)
  • Zu einer Lösung des aus der in Beispiel 7 gezeigten Umsetzung erhaltenen Öls (MPTD) in 50 ml THF wird Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (3.15 g, 10 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zu 250 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 15 ml heißem Methanol aufgenommen und langsam auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2.2 g (60% der Theorie, bezogen auf MDD-Einsatz)
  • Beispiel 9:
  • 15,16-Methylenandrost-4,6-dien-3-on-17(S)-spirolacton (MDD-Lacton)
  • Eine Lösung von MPD (Beispiel 8; 2.0 g, 5.6 mmol) in DMF (100 ml) wird mit Pyridiniumdichromat (4.2 g, 11.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 50 ml gesättigter Natriumbisulfit-Lösung zugegeben, 15 Minuten gerührt und der Ansatz mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.5 g (75% der Theorie)
  • Beispiel 10:
  • Drospirenon, roh
  • Eine Suspension von Kaliumhydroxid (1.4 g, 25 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (5.5 g, 2.5 mmol) in DMSO (50 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird MDD-Lacton (Beispiel 9; 1.5 g, 4.3 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (100 mL) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 1.0 g (60% der Theorie)

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-Methylendiendion, 15,16-MDD) durch a) Umsetzung des 15,16-Methylendiendions mit einer starken Base und nachfolgende Reaktion mit 1-Brompropyl-3-trimethylsilylether in Gegenwart von Butyllithium oder Lithium zu 15,16-Methylen-1β-hydroxy-17α-(propyl-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD), b) Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe zu 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propan-3-ol)-androst-4,6-dien-3-on (MPD), c) oxidativen Ringschluss des 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propan-3-ol)-androst-4,6-dien-3-on (MPD) zum 15,16-Methylenandrost-4,6-dien-3-on-17(S)-spirolacton (MDD-Lacton); d) nachfolgende Methylenaddition zu Drospirenon.
  2. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß Anspruch 1, wobei als 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) das Diastereomer 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion eingesetzt wird.
  3. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als starke Base Lithiumdiisopropylamid (LDA) eingesetzt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei 15,16-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) ausgehend von 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch Oxidation zum 15,16-Methylenandrostendion (MADO), anschließende Reaktion zum 3-Alkoxy-15,16-methylenandrost4-en-17-on, insbesondere zum 3-Methoxy-15,16-methylenandrost-4-en-17-on MOMA, und Abspaltung der 3-Alkoxygruppe erhalten wird.
  5. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß Anspruch 4, wobei die Oxidation durch Umsetzung mit a) Aluminiumisopropylat mit einem Keton, insbesondere Cyclohexanon, oder b) Hypochorit, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) und KBr erfolgt.
  6. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als 15,16-Methylenprasteron (MEP) das Diastereomer 15β,16β-Methylenprasteron eingesetzt wird.
  7. Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch Umsetzung von Dehydroepiandrosteron mit einer Base und Phenylmethylsulfinat zum Prasteronsulfoxid (PSO), Abspaltung des Sulfoxids zum Prasteron-15-en (PREN) und anschließende Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid erhalten wird.
  8. 15,16-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propy1-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD)
  9. 15β,16β-Methylen-17β-hydroxy-17α-(propy1-3-trimethylsilyloxy)-androst-4,6-dien-3-on (MTPD) in diastereomerenreiner Form.
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