PT2019114E

PT2019114E - Processo para a preparação de drospirenona

Info

Publication number: PT2019114E
Application number: PT07014742T
Authority: PT
Inventors: Erika Andriolo; Mauro Montorsi; Stefano Rancan; Edoardo Mariani
Original assignee: Newchem S P A
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2011-02-07
Also published as: WO2009012955A2; ES2355586T3; US8383809B2; EP2019114A1; PL2019114T3; SI2019114T1; CY1111690T1; WO2009012955A3; DE602007011250D1; HRP20110168T1; BRPI0814126A2; EP2019114B1; ATE491717T1; RS51892B; US20100222571A1; DK2019114T3

Description

1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DROSPIRENONA" A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de drospirenona e a intermediários sintéticos da mesma. Em comparação com as rotas de síntese de drospirenona conhecidas, o processo da invenção permite rendimentos do produto maiores, alta pureza e pode ser realizado à escala industrial.

ESTADO DA TÉCNICA A drospirenona é uma progestina sintética amplamente utilizada em terapêutica anticonceptiva. Conhecida quimicamente como ββ,7β,15β,16P-dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona, tem a seguinte fórmula estrutural I.

Até ao momento, foram propostas várias rotas de síntese para a produção de drospirenona, por exemplo, nos documentos US6121465, WO2006/059168, W02006/061309, US2005/0192450, W02007/009821, US6933395 e US4416985. Uma rota de síntese comum a muitos processos parte de 7β-hidroxi-1 5β,16β -metilen-3β-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona 1, que se transforma em 3β, 5-άί1ιίάΓθχί-ββ, 7β, 15β, 16β— άίπ^ϋβη-5β-3ηά^3^17-οη3 6 através das seguintes etapas: 2

Então, o intermediário 6 é convertido no derivado de propinol 7 por meio de reacção com álcool propargílico.

OH

A ligação tripla na cadeia de carbono 17a é hidrogenada e o (3-hidroxipropilo) obtido deste modo é oxidado adequadamente com lactonização oxidativa simultânea na posição 17, desidratação nas posições 4-5 e formação de carbonilo no carbono 3, para dar drospirenona (I) . Podem ser utilizados diferentes agentes de oxidação na etapa 3 final, tal como óxido de cromo (VI) em água/piridina a 50°C (documento US4416985), dióxido de manganês em tolueno a uma temperatura entre 40°C e 110°C (documento US2005/0192450), sais de ruténio com NaBr03 em mistura de acetonitrilo-água (documento US6121465) ou hipoclorito alcalino (documento W02007/009821) . Em todos os casos, a redução do grupo propinol na posição 17 e a lactonização oxidativa posterior podem afectar o rendimento do processo e provocar epimerizações indesejadas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção proporciona um processo para a produção de drospirenona que melhora o rendimento e a pureza do produto, pela redução da formação de subprodutos indesejados, tais como epímeros, e que é particularmente conveniente para o fabrico em escala industrial, de acordo com as seguintes etapas: 1) reacção do composto de fórmula 6

com um composto de fórmula II:

X

II em que X é halogéneo e R- é -CH2-OR1, em que R1 é um grupo protector de hidroxilo que é: i) um derivado de sililo Q3Si-, em que Q, independentemente entre si, representa alquilo (Ci—C6), arilo (C6-Cio), alquilarilo (C!-C4) ou alcoxiarilo (Cx-C4) , ou ii) 4ϋ)

Ο em que n é 1 ou 2; pelo qual é obtido um composto de fórmula 8:

OH HO

OH 8 2) oxidação de um composto de fórmula 8 com retirada dos grupos protectores R1, R11 ou R111 para dar drospirenona I:

Numa concretização preferida da invenção, no composto II R é -CH2-OR1, em que R1 é seleccionado entre o grupo que consiste em trimetilsilil-, terc-butildimetilsilil-, trietilsilil-, triisopropilsilil-, dimetilisopropilsilil-, dietilisopropilsilil-, dimetil(2,3-dimetilbutil)silil-, terc-butildifenilsilil-, tribenzilsilil-, tri-p-xililsilil- difenilmetilsilil- di-terc-butilmetilsilil- dimetilfenilsilil-, bis(trifluorometil)fenildimetilsilil 3,5- terc- butilmetoxifenilsilil-, (clorometil)dimetilsilil-trifenilsilil-. terc-butoxidifenilsilil alildimetilsilil 5

Em mais uma concretização preferida, a etapa de reacção 1 é realizada num solvente aprótico na presença de lítio. Como alternativa, o composto II se transforma no derivado de alquil-magnésio correspondente antes de sua reacção com o composto 6. A oxidação de acordo com a etapa 2 é realizada utilizando um oxidante à base de MnIV/VI1, numa única etapa ou em duas ou três etapas, com ou sem isolamento do intermediário ou intermediários, dependendo do agente de oxidação específico empregado e das condições de reacção adoptadas. Preferentemente, o oxidante à base de MnIV/VI1 é seleccionado entre: i) Mn02; ii) KMn04;

OH

Numa concretização, o composto 8 com R = -CH2-OR1 em que R1 é alquil(aril)sililo, é oxidado em primeiro lugar no anel "A" com dióxido de manganês para produzir o intermediário 9, que então é hidrolisado para retirar o grupo R1, produzindo desta maneira o intermediário 10:

OH

que pode ser isolado e então oxidado em lactona com dióxido de manganês, para produzir drospirenona.

Em mais uma concretização adicional, 0 composto 8 com R = -CH2-OR1 em que R1 é alquil (aril) sililo é hidrolisado para dar o intermediário 11:

6 OH HO

'S—\ OH OH 11 que pode ser purificado por cristalização e então oxidado com dióxido de manganês para produzir drospirenona. Este processo de oxidação alternativo permite evitar completamente a utilização de cromo. São particularmente preferidas as seguintes condições que podem ser aplicadas à etapa de oxidação: i) Mn02 em tolueno ou em um ou mais dos seguintes solventes: tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilformamida, acetona, a uma temperatura que varia desde 40°C até 110°C; ii) KMn04 em água/acetona na presença de um ácido aprótico a uma temperatura que varia desde -10°C até 4 0°C.

Ao final do processo, a drospirenona pode ser purificada directamente por cristalização. O composto de partida 6 (3β,5-dihidroxi-6P,7β,15β, 16β-dimetilen-5P-androstan-17-ona) pode ser preparado por métodos conhecidos - faz-se especificamente referência ao documento US4416985, Exemplo 1 etapas (a) a (f) e ao documento US2005/0192450, página 6, Exemplo 4. Numa concretização preferida da invenção, o composto 6 é preparado de acordo com as seguintes etapas: a) epoxidação de 7β-1ιίάηοχί-15β, 16β-πιβΡί1βη-3β-ρίν3ΐοί1οχί-5-androsten-17-ona (1) com hidroperóxido de terc-butilo na presença de acetilacetonato de vanadilo em tolueno a 70-75°C, para dar 5,6β-θροχί-7β-Μά^χί-15β, 16β-ιηθΡί1θη-3β-ρίν3ΐοί1οχί-5β-3ηά^3Ρ3η-17-οη3 2 : 7

b) reacção do composto 2 com hexacloroacetona em diclorometano adicionado junto com trifenilfosfina a uma temperatura de 0-5°C seguido de aquecimento até 10-15°C, para produzir 7a-cloro-5, 6β-βροχί-15β, 16β-ιηθ1ϊ1βη-3β-pivaloiloxi-5β-androstan-17-ona 3:

c) abertura do anel epoxi do composto 3 com retirada simultânea do átomo de cloro, por reacção com ácido acético, brometo de cobre e zinco com 1,2-dimetoxietano em aquecimento até 70°C, para obter 5-1ιίόΓθχί-15β, Ιββ-metilen-3β-ρίνβ1οί1οχί-5β-3ηά^3^6-βη-17-οη3 4 :

d) retirada do grupo pivaloilo no carbono 3 do composto 4 com hidróxido de potássio numa mistura de tetrahidrofurano/metanol na presença de perclorato de sódio à temperatura ambiente, seguido pela adição de ácido sulfúrico até pH 7, pelo qual é obtido 3β, 5-dihidroxi-15β,16b-metilen-5β-androst-6-en-17-ona 5: 8

e) conversão do composto 5 em 3β,5-dihidroxi- 6β,7β,15β,16β-dimetilen-5P-androst-17-ona 6 por reacção com dibromometano em 1,2-dimetoxietano na presença de brometo de cobre e zinco por aquecimento até 75°C, seguido pela adição de ácido acético e isopropanol:

0 composto de partida 7β-1ιϊάΓθχϊ-15β, 16β-πιβίϊ1θη-3β-pivaloiloxi-5-androsten-17-ona 1 está disponível no mercado ou pode ser preparado como é descrito no documento US4416985 (Exemplo 4).

Um aspecto adicional da invenção refere-se aos seguintes compostos:

8 9 em que R é como foi definido anteriormente, como intermediários para a síntese de drospirenona.

Diferente dos processos conhecidos para preparar drospirenona, o processo da invenção apresenta a vantagem de evitar qualquer etapa de hidrogenação, o que produz habitualmente não somente 17a-[3-hidroxipropil]- 9 6β, 7β, 15b, 16b-dimetilen-5β-androstan-3β, 5,17β-1::ι:ίο1, mas também 6β, 7β, 15β, 16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β— trihidroxi-21,17-carbolactol, juntamente com subprodutos parcialmente hidrogenados. Por conseguinte, o isolamento destes produtos desejados - o triol e o carbolactol -resulta muito problemático e provoca a perda de produtos.

Além disso, a preparação do composto 8 de acordo com a invenção pode ser realizada sem nenhum equipamento especifico, o que por sua vez é requerido quando é necessária hidrogenação. Prescindir da etapa de hidrogenação torna todo o processo mais interessante à escala industrial.

Uma vantagem importante adicional associada com a invenção é o facto de que não é necessária purificação por meio de cromatografia em coluna para isolar os intermediários, especialmente no caso de derivados de sililo que pode ser oxidado directamente para dar drospirenona sem isolamento. Neste caso a drospirenona bruta apresenta um nivel de pureza de HPLC de 95-96% e, portanto, pode necessitar unicamente de cristalização (por exemplo, em acetona) para satisfazer os requisitos da farmacopeia.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção em maior detalhe. EXEMPLO 1 5, 6β-Εροχϊ-7β-Μάι:οχϊ-15β-16β-ιηθ^1θη-3β-ρϊν3ΐοϊ1οχϊ-5β-androstan-17-ona

7β-Ηίάηοχί-15β, 16β -ιηθίί1θη-3β-ρίν3ΐοί1οχί-5-3ηά^3ίβη-17-ona (200,00 g, 0,500 mol) é dissolvida em tolueno (1610 ml) a 70-75°C sob uma atmosfera de azoto na presença de acetilacetonato de vanadilo (1,02 g, 0,004 mol). 10

Uma solução de hidroperóxido de terc-butilo (5,5 M em decano, 135 ml, 0,742 mol) em tolueno (231 ml) é adicionada gota a gota. Depois de duas horas, a análise por tlc revela que a reacção está completa e é adicionado cloreto de sódio em água (6%, 700 ml) . O sistema é agitado durante cinco minutos e as duas fases são separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução de cloreto de sódio em água (6%, 2 x 600 ml). A fase aquosa é extraída com tolueno (250 ml), as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com cloreto de sódio em água (6%, 2 x 50 ml) e são concentradas a 50°C sob pressão reduzida até um volume final de aproximadamente 300 ml. Então, n-hexano (760 ml) é adicionado, o produto é filtrado e é lavado com n-hexano. Depois de secar a 45°C numa estufa de vácuo, o composto do título é obtido em forma de um pó incolor (187,7 g, 0,451 mol, 90%). RMN XH {300 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,93 (s, 3H, CH3-18); 2,14-0,91 (17H); 1,05 (s, 3H, CHs-19); 1, 17 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2,32 (m, 1H, H-17) r 3,25 (d, 1H, J = = 0, 9 Hz, H- 6); 3,75 (dd, 1H, J = 8,7, 0, 9 Hz, H-7); 4, 74 (m, 1 Η, H- 11

Uma solução de 5,6β-θροχί-7β-υίάΓθχί- 15β,16β -metilen-3β-ρίν3ΐοί1οχί-5β-3ηάΓθ3ΐ3η-17-οη3 (1,66 g, 0,004 mol) em diclorometano (8 ml) é tratada com hexacloroacetona (2 ml, 0,013 mol) e é arrefecida até 0-2°C. Trifenilfosfina (1,53 g, 0,0044 mol) em diclorometano (4 ml) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante uma hora a 3-4°C e então durante uma hora adicional a 10-15°C. A mistura de reacção é diluída com diclorometano (20 ml) e é lavada três vezes com água. As fases aquosas combinadas são extraídas com diclorometano, as camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas a 45°C sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em etanol (5 ml), é agitado durante 15 minutos e é filtrado. Depois de secar a 40°C sob vácuo, o composto do título é obtido em forma de um sólido incolor (1,40 g, 0, 003 mol, 80%) . RMN XH { 300 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 0,94 (s, 3H, CH3-18); 2,17-1,12 (17H); 1,05 (s, 3H, CH3-19) ; 1,17 (s, 9H, C(CH3)3); 3,36 (d, J = 3 Hz, 1H, H-6) ; 4,68 (m, 1H, H-7); 4,79 (m, 1H, H-3). RMN 13C { 300 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 16, 9 (CH2) ; 17,4 (CH3) ; 19,9 (CH) ; 20,5 (CH2) ; 20,8 (CH3) ; 25,6 (CH2) ; 26,7 (CH) ; 27,0 (3 x CH3, C(CH3)3); 31,9 (CH) ; 35,0 (C) ; 35,3 (C); 35,9 (CH2) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 42,0 (CH) ; 43,5 (C); 48,5 (CH) ; 55,0 (CH) ; 64,1 (C) ; 65,1 (CH) ; 70,5 (CH) ; 177,8 (C); 215,1 (C). HPLC-EM (ESI): [M+H]+ = 435 e 437; [2 M+Na]+ = 891 e 893 EXEMPLO 3 5-ΗϊάΓθχϊ-15β, 16β-πΐθ^1θη-3β-ρϊν3ΐοϊ1οχϊ-5β-3η<1]:ο3^β-θη-17-ona 12

Uma suspensão de pó de zinco (2,95 g, 0,045 mol) em 1,2-dimetoxietano (37 ml) é tratada com brometo de cobre (I) (0,07 g, 0,0005 mol) e é aquecida até 70°C. Depois de agitar durante 15 minutos, ácido acético (1,11 ml, 0,019 mol) é adicionado seguido de 7a-cloro-5,6β-θροχί-15β,16β— metilen-3P-pivaloiloxi-5P-androstan-17-ona (1,30 g, 0,003 mol). A mistura é agitada a 70°C durante 6 horas e então à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção é verificada por meio de análise por TLC; a mistura é filtrada sobre um leito de celite, lavando com tetrahidrofurano (37 ml) . O filtrado é tratado com trietilamina (1,66 ml) e é filtrado de novo. Os sólidos são suspensos numa solução de ácido acético a 5% (37 ml) e então são filtrados (1,11 g) . O produto é cristalizado em acetato de etilo/diclorometano (0,92 g, 0,002 mol, 77%) RMN 3Η {200 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 0,99 (s, 3H, CH3-I8) ; 1,01 (s, 3H, CH3-19); 1,1-2,4 (17H) 1,24 (s, 9H, C(CH3)3); 2,84 (s, 1H, OH-5); 5,16 (s a, 1H, H-3); 5,58 (dd, J = 2,6, 10,2 Hz, 1H, H-7) ; 5,75 (dd, J = 1,2, 10,2 Hz, 1H, H-6) . RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 17,6 (CH2) ; 18,3 (CH3) ; 20,4 (CH3) ; 20,5 (CH2) ; 22,1 (CH) ; 24,7 (CH2) 25,5 (CH2) ; 26,0 (CH) ; 27,3 (3 x CH3) ; 35,3 (CH2) ; 35,7 (CH) ; 39,4 (C); 39,5 (CH2) ; 43,0 (C) ; 44,8 (CH) ; 50,8 (CH) ; 70,3 (CH); 74,3 (C) ; 126,6 (CH) ; 135,4 (CH) ; 177,0 (C) ; 198,1 (C); 215,9 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 423; [M+K]+ = 439 EXEMPLO 4 3β, 5-Dihidroxi-15P,16Pmetilen-5P-androst-6-en-17-ona 13

5-Hidroxi-15P,16P-metilen-3P-pivaloiloxi-5P-androst-6-en-17-ona (80,00 g, 0,200 mol) é suspensa sob uma atmosfera de azoto em tetrahidrofurano (800 ml), é agitada mecanicamente e é arrefecida até 0-2°C. Uma solução de hidróxido de potássio (85%, 27,69 g, 0,419 mol) em metanol (410 ml) é adicionada gota a gota abaixo de 5°C seguido de perclorato de sódio monohidrato (7,85 g, 0,056 mol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. Depois de arrefecer até 4-5°C, é adicionada água (400 ml) seguido de ácido sulfúrico a 20% em água (90 ml) ajustando o pH a 7 e a mistura é agitada durante 10-15 minutos. Então, o tetrahidrofurano e o metanol são retirados a 40°C sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com água (300 ml) . A suspensão é agitada a 5°C durante 30 minutos e o sólido é filtrado, é lavado com água e é seco a 45°C numa estufa de vácuo durante 16 horas. O composto do título é obtido em forma de um sólido incolor (61,00 g, 0,192 mol, 97%) e é utilizado na etapa seguinte sem purificação. RMN XH {200 MHz, CDC13, Ô (ppm) } : 0, 995 (s, 3H, CH3- 18); 1,02 (s, 3H, CH3-19) ; 1,1-2,3 (17H); 2,85 (m, 1H, OH); 3,04 (m, 1H, OH); 4,13 (m, 1H, H-3); 5,58 (dd, J = 2,8, 10

Hz, 1H, H-7) ; 5,73 (dd, J = 1,6, 10 Hz, 1H, H-6) . RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 17,5 (CH2) ; 18,0 (CH3) ; 20,2 (CH3) ; 20,3 (CH2) ; 22,0 (CH) ; 24,5 (CH2) ; 25,7 (CH) ; 27,7 (CH2) ; 35,1 (CH2) ; 35,5 (CH) ; 39,1 (C) 40,6 (CH2); 42,8 (C); 44,6 (CH) ; 50,5 (CH) ; 66,9 (CH) ; 75,5 (C) ; 126,0 (CH) ; 135,4 (CH) ; 216,2 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+H]+ = 317; [M+Na]+ = 439; [M+K]+ = 355 [2 M+Na]+ = 655 EXEMPLO 5 14 3β, 5-Dihidroxi-6P, 7β, 15β, Ιββ-άϊπίθ^Ιθη-δβ-ΕηάΓοε^ΙΤ-οηΕ

Zinco (em pó, 135,00 g, 2,065 mol) e brometo de cobre (I) (5,00 g, 0,035 mol) são suspensos em 1,2-dimetoxietano (1820 ml) sob uma atmosfera de azoto; a mistura é aquecida até 75°C e é agitada durante 20 minutos. 3β,5-Dihidroxi-15β,16P-metilen-5P-androst-6-en-17-ona (100,00 g, 0,316 mol) é adicionada e a mistura é agitada durante 15 minutos. Então, o sistema é tratado com ácido acético (4,5 ml, 0,078 mol) e isopropanol (9,5 ml, 0,124 mol) e é agitado a 72°C. Uma solução de dibromometano (334 g, 1,921 mol) em 1,2-dimetoxietano (114 ml) é adicionada gota a gota a tal velocidade que a temperatura é mantida aproximadamente a 7 5°C. A mistura é agitada durante uma hora até que a análise por TLC revela que está completa a conversão do material de partida.

Acetato de etilo (2500 ml) é adicionado e o sistema é arrefecido até 0-5°C. Depois de adicionar lentamente ácido acético a 5% em água (2500 1), a agitação é mantida durante 30 minutos. O sólido é filtrado e as fases liquidas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo (1250 ml, 500 ml) e as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água (2 x 2500 ml) e são separadas. Depois de retirar o solvente orgânico a 45°C sob pressão reduzida, o resíduo é recolhido em éter diisopropílico (560 ml), é agitado, é filtrado e é lavado duas vezes com éter diisopropílico. O composto do título é seco a 45°C sob vácuo (74,50 g, 0,225 mol, 71 %). RMN 1H {200 MHz, CDC13, δ (ppm) }: 0,86 (s, 3H, CH3-I8); 0,6-2,3 (21 H); 0,95 (s, 3H, CH3-19) ; 3,00 (s 1, 2H, 2 (OH)); 4,06 (m, 1H, H-3) . 15 15 RMN 13C {200 MHz, CDCI3, δ (ppm)}: 11, 7 (CH2) ; 13, 9 (CH) ; 17,6 (CH2) ; 19, 0 (CH3); 20,1 (CH3) ; 21,1 (CH2) ; 22,3 (CH) ; 25, 0 (CH) ; 25, 9 (CH) ; 26, 7 (CH2) ; 27, 6 (CH2) ; 33,3 (CH) ; 34,9 (CH2) ; 40, 5 (C) ; 43, 0 (C) ; 42,9 (CH2) ; 45, 4 (CH); 51,9 (CH); 66,9 (CH) ; 74,5 (C) ; 216,3 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 353; [2 M+Na]+ = 683 EXEMPLO 6 (3-Cloropropoxi)trimetilsilano

Cks< NEla | \ 3-Cloropropanol (100,00 g, 1,056 mol) é agitado mecanicamente em diclorometano (1200 ml) sob uma atmosfera de azoto; depois de arrefecer a solução até 0°C, é adicionada trietilamina (176 ml, 1,263 mol).

Então, clorotrimetilsilano (126,40 g, 1,164 mol) em diclorometano (300 1) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura entre 0°C e 5°C. Quando a conversão está completa, éter diisopropílico (600 ml) é adicionado e cloridrato de trietilamina é filtrado lavando o leito com éter diisopropílico. O filtrado é concentrado a 38°C sob pressão reduzida e o produto é purificado por destilação (0-5 mmHg, 70°C). (3-Cloropropoxi)trimetilsilano é obtido em forma de um líquido incolor (144,57 g, 0,867 mol, 82%). RMN XH {300 MHz, CDC13, Ô (ppm) } : 0,13 (s, 9H, CH3) ; 1,96 (m, 2H, CH2) ; 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H, C1-CH2) ; 3,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H, 0-CH2) . EXEMPLO 7 17a-[3-(Trimetilsilaniloxi)propil]-6p, 7β, 15β, Ιββ-dimetilen-5β-3η(ΐΓ(^3ηο-3β, 5,17β-^ΐο1

16 3β, 5-dihidroxi-6P, 7β, 15β, 16β-άίιηθίί1θη-5β-3ηάηο3ί-17-ona (65,00 g, 0,197 mol) é dissolvida em tetrahidrofurano (97 5 ml) e é arrefecida até -20°C sob uma atmosfera de azoto. Então, litio (granular, 13,5 <2r 1,67 mol) é adicionado e é agitado durante 20 a 30 minutos. (3- Cloropropoxi)trimetilsilano (131,17 g, 0, 787 mol) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -15°C e a agitação continua a uma temperatura entre -20 e -15°C. A reacção é monitorizada por meio de análise por TLC e quando não está mais presente material de partida (2,5 horas), a mistura é deitada em água/gelo/bicarbonato de sódio (910 ml/1170 g/150 g) e é agitada vigorosamente até que o litio restante é dissolvido completamente. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo (1300 ml, 650 ml) e as fases orgânicas são lavadas com água (325 ml, 160 ml) . A retirada do acetato de etilo sob pressão reduzida proporciona o produto bruto (127,1 g, rendimento quantitativo) que é utilizado na etapa posterior sem purificação adicional.

Em primeiro lugar, adicionalmente uma amostra do produto bruto é purificada por decantação, e então por trituração e filtragem de diclorometano/n-hexano. RMN XH {300 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,21-2,80 (25H); 0,84 (s, 3H, CH3-18); 088 (s, 3H, CH3-19); 3, 57-3, 75 (m, 6H, 3xOH, CH2-OSi). RMN 13C {300 MHz, DMSO-d6, δ (ppm)}: -0,65 (3 x CH3) ; 7.7 (CH2) ; 14,9 (CH); 15,9 (CH) ; 19,0 (CH3) ; 19,1 (CH3) ; 21.7 (CH2) ; 22,7 (CH) ; 25,4 (CH2) ; 27,0 (CH2) ; 27,5 (CH2) ; 33,5 (CH2) ; 34,1 (CH) ; 36,5 (CH2) ; 40,3 (C) ; 42,6 (CH2) ; 43,0 (C); 44,9 (CH) ; 52,8 (CH) ; 63,3 (CH2) ; 66,8 (CH) ; 67,7 (CH2) ; 74,5 (C) ; 81,7 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 485; [2 M+Na]+ = 947 EXEMPLO 8 terc-Butil-(3-cloropropoxi)dimetilsilano CIn^v^OH CIv^v^O. imidazoi

Uma solução de 3-cloropropanol (84,6 g, 0,895 mol) em diclorometano (1600 ml) é tratada com imidazoi (121,9 g, 1,791 mol) sob uma atmosfera de azoto e é arrefecida até 0-5°C. terc-Butilclorodimetilsilano (100,00 g, 0,663 mol) diluído com diclorometano (160 ml) é adicionado gota a gota a 0-5°C.

Depois de 2,5 horas, a reacção é interrompida deitando a mistura em gelo/água (423 g/1270 ml) e agitando durante cinco minutos. Então é permitido que a mistura alcance 20°C e são separadas as duas camadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (850 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (600 ml) . A fase orgânica é concentrada a 40°C sob pressão reduzida, proporcionando o produto em forma de um óleo amarelo pálido (159,33 g, 0,763 mol, 85%) que é utilizado posteriormente sem purificação adicional. RMN XH {300 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 0,05 (s, 6H, Si- (CH3)2); 0,87 (s, 9H, Si-C (CH3) 3) ; 2,01 (m, 2H, CH2) ; 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H, C1-CH2); 3,82 (t, J = 5,7 Hz, 2H, 0-CH2) , EXEMPLO 9 17a-[3-[terc-Butildimetilsilaniloxi)propil]-6β,7β, 15β, 16β-άϊιηθ^1θη-5β-ΕηάΓ(^3ηο- (3β, 17β-^ϊο1

Ο composto é preparado como foi descrito no EXEMPLO 7 partindo de 25,00 g (0,075 mol) de 3β,5-dihidroxi-6β,7β, 15β,16β -άίπιβ1ί1θη-5β-3ηάηο3ΐ-17-οη3 que é tratada com 18 lítio (6,03 g, 0,865 mol) e terc-butil-(3-cloro-propoxi)dimetilsilano (90,74 g, 0,434 mol).

Um produto oleoso é obtido (60,10 g, rendimento quantitativo) e é utilizado na etapa posterior sem purificação adicional.

Uma amostra do composto é purificada por meio de cromatografia em coluna sobre silica gel, eluindo com n-hexano/acetato de etilo e é isolada para a caracterização analítica. RMN ΧΗ {300 MHz, DMSO-de, Ô (ppm) } : 0,1-2,1 (25H) ; 0,03 (S, 6H, Si-(CH3)2); 0,76 (s, 6H, CH3-18 e CH3-19) ; 0,87 (s, 9H, C (CH3) 3) ; 3,6 (m, 3H, OH e CH2-22); 3,84 (m, 1H, H-3) ; 4,35 (s a, 1H, OH); 4,84 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η, OH-3). RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: -5,2 (CH3) ; -5,3 (CH3); 7,9 (CH2) ; 11,3 (CH) ; 14,5 (CH) ; 15,7 (CH) ; 18,0 (C); 18,9 (CH3) ; 19,3 (CH) ; 19,4 (CH3) ; 22,0 (CH2) ; 22,6 (CH) ; 25,2 (CH2) ; 25,8 (3 x CH3) ; 27,3 (CH2) ; 27,8 (CH2) ; 33,2 (CH2); 34,2 (CH) ; 36,6 (CH2) ; 40,0 (C) ; 42,4 (C) ; 43,6 (CH2); 52,9 (CH); 63,7 (CH2) ; 65,9 (CH) ; 67,0 (CH2) ; 72,7 (C) ; 80,6 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 527; [2 M+Na]+ = 1031 EXEMPLO 10 2-(3-Cloropropoxi)tetrahidropirano

O

O A uma solução de 3-cloropropanol (20,00 g, 0,212 mol) em diclorometano (100 ml) é adicionado gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (16,02 g, 0,190 mol) diluído em diclorometano (17 ml) a 0-5°C. A amostra é agitada durante 30 minutos e a reacção (verificada por meio de análise por TLC) é interrompida lavando com bicarbonato de sódio saturado (100 ml). Depois da separação, a camada orgânica é lavada com água (50 ml), é seca sobre sulfato de sódio, é filtrada e é concentrada sob pressão reduzida a 30°C (34,32 g) · 19 0 composto do título é isolado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com n-hexano:acetato de etilo) (31,28 g, 0,175 mol, 91%). RMN XH {300 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 1,2-2,0 (6H) ; 2,09 (m, 2H, CH2) ; 3,56 (m, 2H, C1-CH2) ; 3,70 (m, 2H, 0-CH2) ; 3,92 (m, 2H, 0-CH2); 4,65 (m, 1 H, O-CH-O) . CG-EM (EO) : [M-H]+ = 177; [M-C1CH2CH2CH20]+ = 85 EXEMPLO 11 17a- [3- (Tetrahidropiran-2-iloxi)propil]-6P, 7β, 15β, 16β-dimetilen-5β-androstano-3β, 5,17β-^ΐο1

3β, 5-dihidroxi-6β, 7β, 15β, 16β-όϊιηθ111βη-5β-3η0Γθ3ΐ-17-ona (8,00 g, 0,024 mol) é dissolvida em tetrahidrofurano (117 ml) e é arrefecida até -20°C sob uma atmosfera de azoto. Então, lítio (granular, 1,68 g, 0,242 mol) é adicionado e é agitado durante 20 minutos. 2-(3-Cloropropoxi)tetrahidropirano (21,62 g, 0,121 mol) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -15°C e a agitação continua a uma temperatura entre -20 e -15°C. A reacção é monitorizada por meio de análise por TLC e quando material de partida não está mais presente (2,5 horas), a mistura é deitada em água/gelo/bicarbonato de sódio (112 ml/16 g/144 g) e é agitada vigorosamente até que o litio restante é dissolvido completamente. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo (160 ml, 80 ml) e as camadas orgânicas são lavadas com água (2 x 4 0 ml) . Depois da separação, a retirada do acetato de etilo a 50°C sob pressão reduzida, proporciona 22,50 g do produto bruto que é purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com n-hexano/acetato de etilo e é obtido em forma de um pó incolor (11,41 g, 99%). 20 20 RMN XH {300 MHz, DMSO-de, δ (ppm)}: 0, 17 (m, 1H, ciclopropilo); 0, 47 (m, 1H, ciclopropilo); 0, 64-2,11 (29 H); 0,78 (s, 6H, CH3-18 e CH3-19); 3,26-3 ,85 (m, 5H); 4,16 (s, 1H, OH); 4,35 (s a, 1H, OH); 4, 55 (m, 1H, 0- -CH-O); 4,84 (d, 1H, OH-3). RMN 13C {300 MHz, CDCI3, δ (ppm)}: 7,7 (CH2) ; 11, 6 (CH2) ; 15,0 (CH) ; 16, 0 (CH); 19,0 (CH3) ; 19,1 (CH3) ; 19,5 (CH2) ; 21,7 (CH2) ; 22,7 (CH); 24,1 (CH2) ; 25, 0 (CH) ; 25, 3 (CH2) ; 26,7 (CH2) ; 27,5 (CH2); 30,5 (CH2) ; 33, 7 (CH2) ; 34,2 (CH) ; 36,5 (CH2) ; 40,3 (C); 42,6 (C); 43,0 (CH2) ; 44, 9 (CH) ; 52,9 (CH) ; 62,3 (CH2) ; 66,9 (CH) ; 68,2 (CH2) ; 74, 6 (C); 81,9(C) ; 98,7 (CH) . HPLC-EM (ESI) : [M+Na]+ =497. EXEMPLO 12 (comparativo) 17α- (2- [1,3] Dioxolan-2-iletil) -6β, 7β, 15β, 16β-<ϋπΐθ^1θη-5β-3ηάιτί^3ηο-3β, 5,l^-triol

Βγ

3β,5-dihidroxi-6P,7β,15β,16β-άίιηβϋ1βη-5β-3ηά^5ί-17-ona (60,00 g, 0,182 mol) é dissolvida em tetrahidrofurano (900 ml) e é arrefecida até -20°C. Então, litio (granular, 13,86 g, 2,003 mol) é adicionado e é agitado durante 20 a 30 minutos. 2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxolano (180,81 g, 0,999 mol) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de 0°C e a agitação continua entre -20 e -15°C. A reacção é monitorizada por meio de análise por TLC e quando material de partida não está mais presente (2 horas), a mistura é deitada em água/gelo/bicarbonato de sódio (830 ml/1070 g/120 g) e é agitada vigorosamente até que o litio restante é dissolvido completamente. A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo (1100 ml, 850 ml) e as camadas orgânicas são lavadas com água (800 ml, 700 ml). Depois da separação das fases, a retirada do acetato de etilo a 50°C 21 sob pressão reduzida proporciona o produto bruto em forma de uma mistura oleosa (110,44 g) . A purificação realizada por meio de cromatografia em coluna sobre silica gel eluindo com n-hexano/acetato de etilo proporciona o composto do titulo (64,25 g, 0,149 mol, 82%) . RMN 1H {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,34-2,28 (26H); 0,86 (s, 3H, CH3-18); 0,90 (s, 3H, CH3-19) ; 2,54 (s, 1H, OH-17); 3,34 (d, J = 6 Hz, 1H, OH-3); 4,05-3,85 (m, 5 Η, H-3, 2 x CH2-0); 4,95 (t, J = 4,6 HZ, 1H, O-CH-O). RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 7,8 (CH2) ; 11,6 (CH2) ; 15,0 (CH); 16,0 (CH) ; 19,0 (CH3) ; 19,2 (CH3) ; 21,7 (CH2) ; 22,5 (CH); 25,0 (CH) ; 26,7 (CH2) ; 27,6 (CH2) ; 28,2 (CH2) ; 30,8 (CH2) ; 34,2 (CH) ; 36,5 (CH2) ; 40,3 (C) ; 42,7 (C); 43,0 (CH2) ; 44,8 (CH) ; 52,7 (CH) ; 64,8 (2 x CH2) ; 67,0 (CH); 74,7 (C); 81,8 (C); 105,0 (CH). HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 455; [M+K]+ = 471; [2 M+Na]+ = 887 EXEMPLO 13 (comparativo) 17a- (2- [1,3]Dioxan-2-iletil) -6β, 7β, 15β, 16β-(ϋπΐθί;ϋθη-5β-3ηάΓ<^3ηο-3β, 5,17β-^ϊο1

OH Ο composto do titulo é preparado como foi descrito no EXEMPLO 12 por reacção de 3β, 5-άί1ιίά^χί-6β, 7β, 15β, 16β-άίιηθϋ1θη-5β-3ηά^3Ρ-17-οη3 (30, 00 g, 0,091 mol) com 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (97,20 g, 0,498 mol) na presença de lítio (granular, 7,11 g, 1,024 mol). O produto bruto (66,25 g) é purificado por cristalização em diclorometano (29,5 g, 0,067 mol, 74%). RMN XH {300 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,24-2,32 (27 H) ; 0,85 (s, 3H, CH3-18) ; 0,89 (s, 3H, CH3-19) ; 2,56 (s, 1H, 22 ΟΗ-17);3,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H, OH-3); 3,72-4,15 (m, 6H, H-3, OH, 2 x CH2-0) ; 4,61 (t, J = 4,9 Hz, 1H, O-CH-O) . RMN 13C {300 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 7,8 (CH2) ; 11.7 (CH2) ; 15,3 (CH) ; 16,1 (CH) ; 19,1 (CH3) ; 19,3 (CH3) ; 21.8 (CH); 22,7 (CH2) ; 25,3 (CH) ; 25,7 (CH2) ; 27,7 (CH2) ; 29.7 (CH2); 31,0 (CH2) ; 34,2 (CH) ; 36,6 (CH2) ; 40,4 (CH2) ; 42.7 (C); 43,1 (CH2) ; 44,9 (C) ; 52,8 (CH) ; 53,2 (CH) ; 66,9 (CH2) ; 67,0 (CH2) ; 67,1 (CH) ; 74,9 (C) ; 81,9 (C) ; 102,8 (CH) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 469; [2 M+Na]+ = 915 EXEMPLO 14 (comparativo) 17a-(3,3-Dimetoxipropil)-6β,7β,15β,16β-άίιηθί:±1θη-5β-androstano-3β, 5,17β^Γΐο1

Ο composto do título é preparado de acordo com o EXEMPLO 12 por reacção de 3β,5-dihidroxi-6P,7β,15β,16β— dimetilen-5β-androst-17-ona (8,21 g, 0,025 mol) com 3-bromo-1,1-dimetoxipropano (31,25 g, 0,171 mol) na presença de lítio (granular, 2,42 g, 0,348 mol). O produto bruto (13,80 g) é purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com n-hexano/acetato de etilo, proporcionando o composto do título (9,17 g, 0,021 mol, 84%). RMN XH {300 MHz, DMSO-d6, δ (ppm)}: 0,13-2,15 (25H) ; 0,75 (s, 6 H, CH3-I8 e CH3-19); 3,21 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 3,83 (m, 1H, CH-3); 4,17 (s, 1H, OH); 4,31 (m, 2H, OH e CH-(OMe)2) ; 4,82 (m, 1H, OH-3). RMN 13C {300 MHz, DMSO, δ (ppm)}: 7,9 (CH2) ; 11, 5 (CH2) ; 14,5 (CH) ; 15, 8 (CH); 18,9 (CH3); 19,3 (CH3); 21, 9 (CH2) ; 22,1 (CH) ; 26, 5 (CH2); 26,9 (CH2) ; 28,1 (CH2) ; 31, 6 (CH2) ; 34,1 (CH) ; 38,7 (CH2); 40,0 (C); 42,3 (C) ; 44,0 23 (CH2) ; 45,1 (CH); 51,0 (CH3) ; 52,2 (CH3) ; 52,7 (CH) ; 66,0 (CH); 72,9 (C) ; 80,5 (C) ; 105,0 (2 x CH) . HPLC-EM (ESI): [M+Na]+ = 457; [2 M+Na]+ = 891 EXEMPLO 15 (comparativo) 17a- (2- [1,3] dioxan-2-iletil) -6β, 7β, 15β, 16β-άϊπ^ϊ1θη-5β-3ηάΓ(^Εηο-3β, 5,17β^Γΐο1

Aparas de magnésio (2,35 g, 0,097 mol) são suspensas em tetrahidrofurano (8,0 ml) sob uma atmosfera de azoto na presença de uma pequena quantidade de iodo. 2— (2— Bromoetil)-[1,3]dioxano (18,88 g, 0,097 mol) diluido em tetrahidrofurano (8,0 ml) é adicionado gota a gota a uma velocidade tal que a temperatura é mantida entre 55°C e 60°C. Depois de uma hora, a mistura é diluída com tetrahidrofurano (18,0 ml) devido a densidade aumentada. A agitação continua durante uma hora adicional.

Uma porção (39,39 g) da solução preparada que contém 2-(2-bromomagnesioetil)-[1, 3] dioxano (16,80 g, 0, 077 mol) é adicionada gota a gota a 3β, 5-άί1ιίάηοχί-6β, 7β, 15β, 16β— dimetilen-5P-androst-17-ona (3,00 g, 0,009 mol) dissolvida previamente em tetrahidrofurano (39,0 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura é agitada durante 3,5 horas monitorizando a reacção por meio de análise por TLC. Então é adicionado gelo (77,0 g) e a agitação continua durante 30 minutos. O tetrahidrofurano é retirado a 50°C sob pressão reduzida e acetato de etilo (60,0 ml) é adicionado seguido de celite (15,0 g). A suspensão é agitada durante 15 minutos a 25°C. Depois de filtrar o celite e de lavar meticulosamente com acetato de etilo (50 ml), as duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (30 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas 24 com água (30 ml) e são concentradas a 50°C sob pressão reduzida. O resíduo é recolhido com tetrahidrofurano e é concentrado a secura, proporcionando o produto bruto em forma de óleo ligeiramente amarelo (5,35 g). O composto do título é isolado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com diclorometano/metanol e é obtido em forma de um sólido incolor (3,86 g, 0,0086 mol, 95%).

Os resultados analíticos correspondem com os indicados no EXEMPLO 13. EXEMPLO 16 (comparativo) 6β, 7β, 15β, í^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona) ο

Uma solução de 17a-[3-(trimetilsilaniloxi)-propil]-6β, 7β, 15β, 16β-άίιηβόί1θη-5β-3ηά^5ό3ηο-3β, 5,17β-^ίο1 bruto (0,139 mol) em acetona (1990 ml) e água (81 ml) é arrefecida até -5-0°C. Reagente de Jones (431 g que contêm: 81 g de óxido de cromo (VI), 221 g de água, 127 g de ácido sulfúrico) é adicionado gota a gota a -5/0°C e a mistura é agitada até que a análise por TLC revela que a formação do produto está completa. A reacção é interrompida por meio da adição de gelo (933 g) , pirossulfito de sódio (503 g) e acetato de etilo (933 ml) e é agitada durante 30 minutos permitindo que a mistura alcance a temperatura ambiente. Depois da adição de cloreto de sódio (477 g), as duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (834 ml, 417 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com cloreto de sódio a 10% em água (747 ml, 373 ml), 25 bicarbonato de sódio saturado (815 ml, 460 ml), hidróxido de sódio 1 M (255 ml) , bicarbonato de sódio saturado (255 ml) e água (255 ml). O solvente orgânico é retirado a 50°C sob pressão reduzida, proporcionando uma espuma esbranquiçada (40, 70 g) . O produto bruto é purificado por cristalização em acetona (20,31 g, 0,055 mol, 41%).

Pf: 200°C

[a]25D (c = 0,5%, CHC13) = -183° RMN 2H {200 MHz, CDCI3, δ (ppm) } : 0,8-2,19 (18H); 1 V. 0 0,6 (m, 1H, . ciclopropilo); 1,00 (s, 3H, CH3-I8); 1,09 (s, 3H, CH3-19) ; 2,39- -2,61 (m, 4H, 2 x CH2-C=0) ; 6,05 (s, 1H, H-4) . RMN 13> C {200 MHz, CDCI3, δ (ppm)}: 9,7 (CH2) ; 16,5 (CH); 17,4 (CH2) ; 18,7 (CH3) ; 18,8 (CH); 19,5 (CH); 19, 6 (CH2) ; 20,7 (CH3) ; 24,2 (CH); 29,1 (CH2) ; 30,5 (CH2) ; 33,8 (CH2) ; 34,0 (CH) ; 36, 9 (CH2) ; 37,2 (CH2) ; 41,5 (C); 51,5 (CH); 51,6 (CH) ; 95,9(C) ; 103,8(0; 125,6 (CH); 171,1 (C); 176,4 (C); 197,6 (C) . HPLC-EM (ESI) : [M+H] + = 367; [2 M+Na]+ = 755 EXEMPLO 17 (comparativo) ββ, 7β, 15β, !l^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona)

A preparação do composto do titulo é análoga à indicada no EXEMPLO 16, partindo de 17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi) propil] -6β, 7β, 15β, 16β-ΡίιηβΡί1βη-5β-androstano-3β,5,17β-triol (5,01 g, 0,011 mol). Ο produto bruto (3,10 g) é cristalizado em acetona (2,01 g, 0,005 mol, 51%). 26

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 18 (comparativo) ββ, 7β, 15β, 16β-ϋϊιηθ^1θη-3-οχο-17(χ-ρΓθ9η-4-θη-21,17-carbolactona (Drospirenona) Ο

A preparação é análoga à indicada no EXEMPLO 16 partindo de 17a-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-6β,7β,15β, 16β-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17P-triol (58,11 g, 0,130 mol) . O produto bruto (42,79 g) é filtrado através de sílica gel lavando com diclorometano/metanol. Depois de retirar os solventes, a cristalização do sólido em acetona proporciona drospirenona pura (15,03 g, 0,041 mol, 32%).

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 19 (comparativo) 6β,7β,15β,16β-Dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona)

17 α-[3-(trimetilsilaniloxi)propil]-6β,7β, 15β, 16β— άίΓηβίί1βη-5β-3ηά^5ί3ηο-3β, 5,17β-^ίο1 bruto (0,111 mol) é dissolvido em dimetilsulfóxido (1012 ml) e IBX (88, 66 g, 0,317 mol; preparado de acordo com o procedimento indicado em J. Org. Chem., 64 (1999), 4537-4538) é adicionado em 27 porções a 20°C. A mistura é agitada vigorosamente durante 20 horas monitorizando a conversão por meio de análise por TLC. Depois de diluir com acetato de etilo (1000 ml), é adicionada lentamente água (1012 ml) e a mistura espessa é agitada durante 15 minutos. O sólido é filtrado e é lavado com acetato de etilo. Depois de adicionar cloreto de sódio (100 g) ao filtrado, as fases recolhidas são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo (900 ml, 600 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (550 ml), hidróxido de sódio 0,1 N (800 ml) e água (700 ml). A solução orgânica é concentrada a 50°C sob pressão reduzida, o resíduo é recolhido em tetrahidrofurano e é concentrado de novo. O sólido é suspenso em éter diisopropílico (250 ml) e é agitado a 0-5°C durante 1 hora. A filtração proporciona um sólido que é seco a 45°C numa estufa de vácuo a um peso constante (40,00 g) ·

Uma solução do sólido em acetona (1200 ml) e água (48 ml) é arrefecida até 0-5°C. Reagente de Jones (141,80 g que contêm: 26,8 g de óxido de cromo (VI), 73 g de água, 42 g de ácido sulfúrico) é adicionado gota a gota a 0-5°C e a mistura é agitada até que a análise por TLC revela que está completa a formação do produto. A reacção é interrompida por meio da adição de gelo (400 g), acetato de etilo (574 ml) e pirossulfito de sódio (167 g) e a agitação continua durante 30 minutos. Depois da adição de cloreto de sódio (45 g), as duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (500 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas uma vez com cloreto de sódio a 10% em água (500 ml), hidróxido de sódio 1 N (400 ml), bicarbonato de sódio saturado (400 ml), salmoura (500 ml) e água (300 ml). O acetato de etilo é retirado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em diclorometano (110 ml) e é lavado com salmoura (300 ml) . Depois de secar sobre sulfato de 28 sódio, o solvente orgânico é retirado a 50°C sob pressão reduzida, proporcionando uma espuma esbranquiçada (33,26 g). A trituração com éter diisopropílico (750 ml) dá 31,00 g do produto.

Depois da cristalização em acetona, é obtida drospirenona (20,92 g, 0,057 mol, 51%).

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 20 (comparativo) 6β, 7β, 15β, l^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona) ο

(17a-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6β, 7β, 15β, 16β-άίιηβίί1βη-5β-ηηάΓθ3ΐ3ηο-3β, 5,17β-ΐΓίο1 (0,39 g, 0,001 mol) é dissolvido em N, N-dimetilformamida (7 ml) e é tratado com dicromato de piridinio (2,30 g, 0,006 mol). A reacção é agitada durante duas horas a 20°C e é aquecida posteriormente até 50°C durante três horas.

Então, uma solução saturada de sulfito de sódio (15 ml) é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etilo (15 ml). Quando a cor se torna completamente verde, a fase orgânica é separada, é lavada duas vezes com água (2 x 10 ml) e é seca sobre sulfato de sódio. A retirada do solvente sob pressão reduzida proporciona o produto bruto (0,30 g) que é purificado sobre sílica gel, proporcionando o composto do título (0,24 g, 0,0006 mol, 65%).

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 21 17a-[3-(terc-Butil-dimetilsilaniloxi)propil]-6β,7β, 15β, 16β-<ϋπΐθί;ϋθη3ηοΐΓθ8ί:-4-θη-17β-ο1-3-οηη

29 OH HO

OH OH 0

17a-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6β, 7β, 15β, 16β-άίιηθίί1θη-5β-3ηάΓθ3Ρ3ηο-3β, 5,17β-^ίο1 (0, 058 mol) é dissolvido em tolueno (924 ml) a 80°C e dióxido de manganês (IV) (a 90%, 223,50 g, 2,314 mol) é adicionado em porções. Depois de 6 horas, uma quantidade adicional de oxidante (20,30 g, 0,210 mol) é adicionado. Quando a reacção está completa de acordo com a análise por TLC, acetato de etilo (460 ml) e água (1850 ml) são adicionados. Então, ácido oxálico (417,00 g) é adicionado em porções durante 50 minutos, enquanto mantém a temperatura abaixo de 10°C. A mistura é agitada vigorosamente e observa-se o desenvolvimento do dióxido de carbono. Depois de permitir que o sistema alcance 20°C, as duas fases são separadas. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo (460 ml, 230 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (460 ml, 230 ml) e bicarbonato de sódio saturado (460 ml, 230 ml) .

Depois de retirar o solvente da fase orgânica a 60°C sob pressão reduzida, é obtido o produto bruto. (29,00 g, rendimento quantitativo).

Uma amostra é purificada por meio de cromatografia em coluna, eluindo com n-hexano/acetato de etilo, e é analisada. RMN XH {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,84-1,95 (20H); 0,08 (s, 6H, 3 Si(CH3)2); 0,31 (m, 1H, ciclopropil (CH2) ) ; 0,91

2,26-2, 68 (m, 3H, CH2-C=0, OH); 3,70 (m, 2H, -CH20) ; 6,02 (s, 1H, H-4); RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: -5,4 (2 x CH3) ; 1,1 (CH2) ; 15,8 (CH); 17,4 (CH3) ; 18,2 (C) ; 18,9 (CH2) ; 19,0 (CH) ; 19,1 (CH3) ; 20,1 (CH) ; 21,1 (CH2) ; 23,0 (CH) ; 25,9 (3 30 x CH3) ; 27,0 (CH2) ; 33,7 (CH2) ; 33,9 (CH2) ; 34,7 (CH) ; 36,4 (CH2) ; 36,9 (CH2) ; 37,4 (C) ; 42,4 (C) ; 52,0 (CH) ; 52,5 (CH) ; 63,8 (CH2) ; 81,6 (C) ; 125,5 (CH) ; 172,1 (C) ; 198 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+H] += 485; [M+Na]+ = 507; [2 M+Na]+ = 991 EXEMPLO 22 17a-[3-Hidroxipropil]-6P,7β,15β, 16β,-dimetilenandrost-4-en-17β-ο1-3-οηΕ OH Η-'νΗ n-Bu4NF /sl/k o OH IX OH Uma solução de 17a- [3-terc- butildimetilsilaniloxipropil]-6β,7β,15β, 16b-dimetilen-androst-4-en-17p-ol-3-ona (29,00 g, 0,058 mol) em tetrahidrofurano (435 ml) é tratada a 20°C com fluoreto de tetra-n-butilamónio trihidrato (9,18 g, 0, 029 mol). Duas porções adicionais de fluoreto são adicionadas depois de 50 minutos (0,92 g, 0,003 mol) e depois de 80 minutos (1,84 g, 0,006 mol), respectivamente.

Depois de agitar durante três horas não é mais visível material de partida em TLC e a reacção é interrompida deitando a mistura em solução aquosa de cloreto de sódio a 24% (650 ml) . A agitação continua durante 15 minutos e as fases são separadas posteriormente. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo (250 ml), as fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com salmoura (2 x 250 ml) e são concentradas sob pressão reduzida a 50°C. O óleo castanho-escuro obtido desta maneira é recolhido em tetrahidrofurano (100 ml) e é concentrado de novo. O resíduo (24,61 g) é suspenso em éter diisopropílico/n-hexano (22 ml/224 ml), a mistura é agitada durante 30 minutos a 0°C e é filtrada. O sólido é lavado 31 com n-hexano (25 ml) . A sequência é repetida duas vezes agitando a 20°C. O sólido é seco a 50°C numa estufa de vácuo a um peso constante (15,50 g). A purificação adicional por meio de cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/metanol, proporciona o composto do titulo (7,94 g, 0,021 mol, 37%). RMN XH { 300 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 0, 32-2, 62 (25H) ; 0,92 (s, 3H, CH3-18); 1,09 (s, 3H, CH3-19); 3,72 (m, 2H, CH2-0); 6, 01 (S, 1H, H-4) . RMN 13C {300 MHz, CDCI3, δ (ppm)}: -J co (CH2) ; 16, 0 (CH); 17,5 (CH3) ; 18, 9 (CH2) ; 19,0 (CH); 19,2 (CH3); 20,1 (CH); 21,1 (CH2) ; 22,7 (CH) ; 2 7,0 (CH2); 33,8 (CH2) ; 33, 9 (CH2) ; 34,7 (C); 36,3 (CH) ; 37,0 (CH2) ; 37,4 (CH2) ; 42,5 (C); 52,0 (CH); 52,5 (CH) ; 63,3 (CH2) ; 82,0 (C) ; 125, 5 (CH); 172,2 (C); 198,1 (C). HPLC-EM (ESI): [M+H]+= 371; [M+K]+ = 409; [2 M+Na]+ = 763 EXEMPLO 23 6β, 7β, 15β, l^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona)

17a-[3-hidroxipropil]-6β,7β,15β,16β-άίιηθΡί1βη-3ηά^5Ρ-4-βη-17β-ο1-3-οη3 (0,50 g, 0,001 mol) é dissolvida em tetrahidrofurano (10 ml) a 55°C e dióxido de manganês (IV) (90%, 2,50 g, 0,026 mol) é adicionado em porções. Depois de 6 horas, é adicionada uma quantidade adicional de oxidante (90%, 1,25 g, 0,013 mol). Quando a reacção está completa de acordo com a análise por TLC, tetrahidrofurano (100 ml) é adicionado e a mistura é filtrada. O filtrado é concentrado a 50°C sob pressão reduzida, proporcionando o produto bruto 32 (0,34 g) . O composto do título é isolado por meio de cromatografia em coluna, eluindo com n-hexano/acetato de etilo. (0,20 g, 0,0005 mol, 50%).

Os dados analíticos estão de acordo com os indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 24 17a-[3-Hidroxipropil]-6β,7β,15(3,Ιββ-dimetilenandrostan-3β,5,17β-ίχΐο1

17a-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6β,7β, 15b,lβb-dimetilen-5β-androstano-3β, 5,17β-ίΓϊο1 (0,059 mol) dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml) é tratado a 0-5°C com uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio trihidrato (9,18 g, 0,029 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) . Depois de 20 minutos não é mais visível material de partida por meio de análise por TLC e a reacção é interrompida deitando a mistura em água/gelo (200 g/145 g). Cloreto de sódio (20 g) é adicionado e a mistura é extraída com acetato de etilo (190 ml). Posteriormente, as fases são separadas; a camada orgânica é lavada com salmoura (200 ml, 100 ml) e é concentrada a 50°C sob pressão reduzida. O óleo castanho-escuro obtido é recolhido em tetrahidrofurano (100 ml) e é concentrado de novo. O resíduo é cristalizado (29,39 g) em acetona dando o composto do titulo (15,07 g, 0,040 mol, 67%). RMN 1H {200 MHz, DMSO-d6, δ (ppm) } : 0,17 (m, 1H, ciclopropil(CH2) ) ; 0,38-2,17 (24H); 0,76 (s, 6H, (CH3-18 e CH3-19) ; 3,48 (m, 2H, CH2-OH) ; 3,84 (m, 1H, H-3); 4,13 (s, 1H, OH); 4,39 (m, 2H, 2 x OH) ; 4,83 (d, J = 3,8 Hz, 1H, OH-3) . RMN 13C {200 MHz, DMSO-d6, δ (ppm)}: 7,9 (CH2) ; 14,5 (CH) ; 15,8 (CH); 18,9 (CH3) ; 19,4 (CH3) ; 22,0 (CH2) ; 22,2 33 (CH); 22,8 (CH) ; 27,0 (CH2) ; 27,3 (CH2) ; 27,7 (CH2) ; 33,5 (CH2) ; 34,2 (CH); 36,5 (CH2) ; 40,0 (C) ; 42,4 (C) ; 43,9 (CH2) ; 52,8 (CH); 62,1 (CH2) ; 63,9 (CH2) ; 66,8 (CH) ; 67,9 (CH) ; 72,9 (C) ; 80,8 (C) . HPLC-EM (ESI): [(M-H20)+H]+ = 373 EXEMPLO 25 ββ,7β,15β,1ββ-Dimetilen-3-oxo-l7α-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona)

17a-(3-hidroxipropil)-6β,7β,15β, 16β— (1ίιηΘΡί1θη3η(ΐΓ03Ρ3η-3β, 5,17β-Ρτίο1 (3,00 g, 0, 008 mol) é dissolvido em tolueno (140 ml) a refluxo e dióxido de manganês (IV) (90%, 15,00 g, 0,155 mol) é adicionado em porções. Depois de 6 horas a 82-85°C, uma quantidade adicional de oxidante é adicionada (90%, 3,00 g, 0,031 mol) . Quando a reacção está completa, de acordo com a análise por TLC, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e água (185 ml) e acetato de etilo (120 ml) são adicionados. O dióxido de manganês é interrompido adicionando em porções ácido oxálico (40,00 g) enquanto a temperatura é mantida abaixo de 10°C. A mistura é agitada vigorosamente e observa-se o desenvolvimento de dióxido de carbono. Depois de deixar que o sistema alcance 20°C, a mistura é filtrada lavando com acetato de etilo. As fases recolhidas são separadas, a camada aquosa é extraída com acetato de etilo (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (75 ml), bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e salmoura (75 ml, 55 ml).

Depois de retirar o solvente orgânico a 50 °C sob pressão reduzida, é obtido o produto bruto em forma de uma espuma amarela (2,05 g) . 34 A recristalização em acetona proporciona o composto do título (1,14 g, 0,003 mol, 37%)

Os dados analíticos estão de acordo com os indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 26 (comparativo) 17a-(2-[1,3]Dioxan-2-iletil)-6β,7β,15β, 16β-dimetilenandrost-4-en-:i^-ol-3-ona

17α-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-6β,7β,15β, Ιββ-dimetilen-5β-androstano-3β,5,17β-triol (14,25 g, 0,032 mol) é dissolvido em tolueno (550 ml) a refluxo e dióxido de manganês (IV) (90%, 57,00 g, 0,611 mol) é adicionado em porções. Depois de agitar durante 5 horas a 82-85°C, uma quantidade adicional de oxidante (90%, 5,00 g, 0,052 mol) é adicionada. Quando a reacção está completa de acordo com a análise por TLC, a mistura é arrefecida até temperatura ambiente e água (900 ml) e acetato de etilo (350 ml) são adicionados. O dióxido de manganês é inactivado adicionando em porções ácido oxálico (116,00 g) enquanto a temperatura é mantida abaixo de 10°C. A mistura é agitada vigorosamente e observa-se o desenvolvimento de dióxido de carbono. O sólido é filtrado lavando meticulosamente com acetato de etilo. As duas fases recolhidas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo (300 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (500 ml), bicarbonato de sódio saturado (400 ml) e água (2 x 300 ml).

Depois de retirar o solvente orgânico a 50°C sob pressão reduzida, é obtido o produto em forma de um óleo laranja (15,73 g). 35 0 composto do título é isolado por meio de cromatografia eluindo com n-hexano:acetato de etilo (10,23 g, 0,024 mol, 75%) . RMN XH {200 MHz, CDC13, ò (ppm) } : 0,38 (s, 1H, ciclopropil (CH2) ) ; 0, 82-2,68 (25H) ; 0,93 (s, 3H, CH3-I8) ; 1,10 (s, 3H, CH3-19); 3,7-3,85 (m, 2H, CH2-0) ; 4,10-4,18 (m, 2H, CH2-0) ; 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 1H, O-CH-O) ; 6,01 (s, 1H, H-4) . RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 7,8 (CH2) ; 15,9 (CH); 17,5 (CH); 18,9 (CH3) ; 19,0 (CH2) ; 19,1 (CH3) ; 20,1 (CH2); 21,1 (CH2); 22,9 (CH) ; 25,7 (CH) ; 29,7 (CH2) ; 31,0 (CH2) ; 33,9 (CH2) ; 34,7 (CH) ; 36,4 (CH2) ; 37,0 (CH2) ; 37,4 (C); 42,5 (C); 51,9 (CH) ; 52,4 (CH) ; 66,9 (2xCH2) ; 81,7 (C) ; 102,6 (CH); 125,6 (CH); 172,0 (C); 198,0 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+H]+ = 427; [2 M+Na]+ = 875 EXEMPLO 27 (comparativo) 17a-(2-[1,3]Dioxolan-2-iletil)-6β,7β,15β,16β-<ϋιηθ^1θηΕη<1]:ο3^4-θη-17β-ο1-3-οηΕ

A preparação do composto do título é análoga à do EXEMPLO 26, partindo de 17a-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6β, 7β, 15β, 16β-άίΐΐΐβ1ί1βη-5β-3ηάΓθ3ί3ηο-3β, 5,17β-^ίο1 (30,00 g, 0,069 mol). Ο produto bruto é uma mistura de 17a-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-6β,7β,15β, 16β-dimetilen-androst-4-en-17β-ol-3 e drospirenona (a análise HPLC mostra uma proporção 65:25 a 266 nm). A cromatografia em coluna sobre sílica gel realizada em 15,3 g do produto bruto, proporciona 0,66 g de drospirenona (0,002 mol), 5,05 g de 17a-(2-[1,3]dioxolan-2-iletil) -6β, 7β; 15β, 16β-άίιηβϋ1θη3ηάηο3ί-4-θη-17β-ο1-3-οη3 e 6,04 g da mistura dos dois produtos. 36 RMN 1H {200 MHz, CDC13, δ (ppm) } : 0,8-2,62 (14H) ; 0,94 (s, 3H, CH3-I8); 1,10 (s, 3H, CH3-19); 3,90 (m, 2H, 0-CH2) ; 4.02 (m, 2H, 0-CH2); 4,96 (t, J = 4,5 Hz, 1 H, O-CH-O) ; 6.02 (s, 1H, H-4) . RMN 13C {200 MHz, CDCI3, Ô (ppm) } : 7,7 (CH2) ; 15,0 (CH); 16,0 (CH3) ; 17,5 (CH3) ; 18,8 (CH); Oá OD \—1 (CH2) ; 20,1 (CH); 21,1 (CH2); 22,8 (CH); 28,2 (CH2) ; 30, 7 (CH2) ; 33,9 (CH2) ; 34,7 (CH); 36,0 (CH2) ; 36,3 (C); 37,4 (CH2) ; 42,5 (C); 51,9 (CH); 54,4 (CH); 68,8 (2xCH2) ; 81, 7 (C); 104,8 (CH); 125,5 (CH); 172,1 (C); 184,3 (C). HPLC-EM (ESI): [M+H]+ = 413; [2 M+Na]+ = 847 EXEMPLO 28 (comparativo) 17a-(3,3-Dimetoxipropil)-6β,7β,15β,l^-dimetilen-androst-4-θη-17β-ο1-3-οηβ

A preparação do composto do título é análoga à indicada no EXEMPLO 26, partindo de 17a-(3,3- dimetoxipropil)-6β,7β,15 β,16P-dimetilen-5P-androstan-3β,5,17P-triol (8,39 g, 0,019 mol). São obtidos 5,50 g do produto bruto. É isolada uma amostra do produto por meio de cromatografia em coluna, eluindo com diclorometano/metanol. RMN XH {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 0,32 (m, 1H, ciclopropil (CH2) ) ; 0,65 (s, 3H, CH3-I8); 0, 80-2,14 (20H); 0,82 (s, 3H, CH3-19); 2,22-2,55 (m, 3H, CH2-C=0, OH); 3,34 (s, 6H, 2 x (OCH3)); 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H, O-CH-O); 6,00 (s, 1 H, H-4) . RMN 13C {200 MHz, CDC13, δ (ppm)}: 7,7 (CH2) ; 15,2 (CH) ; 16,0 (CH3); 17,5 (CH3) ; 18,9 (CH) ; 19,0 (CH2) ; 20,1 (CH) ; 21,1 (CH2) ; 22,9 (CH) ; 27,1 (CH2) ; 31,5 (CH2) ; 33,9 (CH2) ; 34,7 (CH); 36,3 (C) ; 37,0 (CH2) ; 37,3 (CH2) ; 42,4 37 (C); 51,9 (CH); 52,5 (CH) ; 53,0 (2 CH3) ; 81,3 (C) ; 105,3 (CH) ; 125,6 (CH) ; 171,9 (C) ; 198,0 (C) . HPLC-EM (ESI): [M+H]+ = 415; [M+Na]+ = 437 [2 M+Na]+ = 851 EXEMPLO 29 (comparativo) 6β, 7β, 15β, l^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona)

O

17a-(3,3-dimetoxipropil)-6β,7β,15β,16β— άίΐΐΐθϋ1θη3ηάΓθ3ΐ-4-θη-17β-ο1-3-οη3 (0, 434 g, 0,001 mol) é dissolvida em 1,2-dimetoxietano (10 ml) à temperatura ambiente. Reagente de Jones (1,27 que contém: 0,24 g de óxido de cromo (VI), 0,65 g de água, 0,38 g de ácido sulfúrico) é adicionado gota a gota e a reacção é monitorizada por TLC. Depois de 4 horas, acetato de etilo (20 ml) é adicionado seguido de uma solução saturada de pirossulfito de sódio (15 ml) . A mistura é agitada durante 15 minutos e as duas fases são separadas; a fase orgânica é lavada com água (2 x 10 ml) e é concentrada a 50°C sob pressão reduzida. O produto desejado é purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silica gel (0,28 g, 0,0008 mol, 76%).

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 30 (comparativo) 6β, 7β, 15β, l^-Dimetilen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona) 38

17α-(2-[1,3]dioxolan-2-ii-etil)-6β,7β,15β, 16β-dimetilen-5P-androstan-3P, 5, ΐ7β-^ίο1 (1,50 g, 0,003 mol) é dissolvido em acetona (36 ml) a 25°C. Uma solução de permanganato de potássio (l,io g, 0,007 mol) é adicionada gota a gota numa mistura de água/acetona (6,6 ml/13,8 g) seguido de ácido sulfúrico (96%, 0,20 ml, 0,004 mol); a temperatura aumenta até 35°C e a mistura é mantida num banho de água.

Algumas porções adicionais de permanganato de potássio (3,33 g, 0,021 mol) são adicionadas junto com ácido sulfúrico (1,12 ml, 0,021 mol). Ao final da reacção (verificado por meio de análise por TLC) acetato de etilo (100 ml) é adicionado seguido de água/gelo (70 g/70 g), ácido oxálico (3,12 g, 0, 035 mol) e pirossulfito de sódio (3,80 g, 0,020 mol); a mistura resultante é agitada a 0-5°C durante 15 minutos. Depois de retirar o sólido incolor por filtração, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo (70 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 ml), bicarbonato de sódio saturado (70 ml, 50 ml), água (50 ml) e são concentradas a 45°C sob pressão reduzida dando um semi-sólido incolor (0,6 g) . O produto é isolado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com n-hexano:acetato de etilo) (0,4 g, 0,001 mol, 33%).

Os dados analíticos correspondem com os indicados no EXEMPLO 16. EXEMPLO 31 6,7β,15β,16β-Dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17-carbolactona (Drospirenona) 39

A preparação do composto do título é análoga à indicada no EXEMPLO 27 partindo de 6,30 g (0, 009 mol) de 17a-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]-6β,7β,15 β,16β— άϊιηβϋ1βη-5β-3ηάηο3ΐ3ηο- 3β,5,17β -triol bruto que é feito reagir com permanganato de potássio (7,43 g, 0,047 mol) e ácido sulfúrico 3 M (7,8 ml, 0,023 mol).

Depois da purificação por meio de cromatografia em coluna é obtido o composto do título (0,44 g, 0,0012 mol, 13%) .

Os dados analíticos correspondem aos indicados no EXEMPLO 16. 40

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6121465 A [0003] [0005] • WO 2006059168 A [0003] • WO 2006061309 A [0003] • US 20050192450 A [0003] [0005] [0015] • WO 2007009821 A [0003] [0005] • US 6933395 B [0003] • US 4416985 A [0003] [0005] [0015] [0016]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • J. Org. Chern., 1999, vol. 64, 4537-4538 [0126]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de 6β,7β,15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21,17-carbolactona (I) que compreende as seguintes etapas: 1) reacção do composto 6

6 com um composto de fórmula II: R X II em que X é halogéneo e R- é -CH2-OR1, em que R1 é um dos seguintes grupos protectores de hidroxilo: i) um derivado de sililo Q3Si-, em que Q, independentemente entre si, representa alquilo (Ci-C6) , arilo (C6—Ci0) , alquilarilo (C1-C4) ou alcoxiarilo (C1-C4) , ii) 0

em que n é 1 ou 2; pelo qual é obtido um composto 8 OH

2 2) oxidação do composto 8 com um oxidante à base de MnIV/VI1 com retirada do grupo protector R1, proporcionando deste modo a drospirenona i;

2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa (1) é realizada num solvente aprótico na presença de litio.

3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda transformar o composto II no derivado de alquilo-magnésio correspondente antes de sua reacção com o composto 6.

4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito oxidante à base de MnIV/VI1 é seleccionado entre Mn02 e KMn04.

5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que na etapa 2) o composto 8, em que R = CH2-OR1 em que R1 é Q3S1-e Q é como foi definido na reivindicação 1, é oxidado em primeiro lugar com dióxido de manganês, para produzir o intermediário 9, que então é hidrolisado para retirar o grupo R1, produzindo desta maneira o intermediário 10:

10 3 que finalmente é oxidado para dar lactona com dióxido de manganês, produzindo desta maneira drospirenona.

6. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que na etapa 2) o composto 8, em que R = -CH2-0R1 em que R1 é Q3Si- e Q é como foi definido na reivindicação 1, é hidrolisado para dar o intermediário 11:

que então é oxidado com dióxido de manganês para produzir drospirenona.

7. Um processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda as seguintes etapas para a preparação de 3β,5-dihidroxi-6P,7β,15β, 16β-dimetilen-5β-androstan-17-ona (composto 6): a) epoxidação de 7β-ϊιίά^χί-15β, 1ββ-ιηβίϊ1βη-3β-ρϊν3ΐοϊ1οχϊ-5-androsten-17-ona (1) com hidroperóxido de terc-butilo na presença de acetilacetonato de vanadilo em tolueno a 70-75°C, para dar 5, 6β-θροχί-7β-1ιίά^χί-15β, 16β-ιηθϋ1θη-3β-ρίν3ΐοί1οχί-5β-3ηά^3Ρ3η-17-οη3 2 :

b) reacção do composto 2 com hexacloroacetona em diclorometano adicionada junto com trifenilfosfina a uma temperatura de 0-5°C seguido de aquecimento até 10-15°C, para produzir 7a-cloro-5, 6β-θροχί-15β, 16β-πιβ1ϊ1βη-3β-ρίν3ΐοϋοχί-5β-3ηά^3ί3η-17-οη3 3 : 4 Ο Ο

2 3 c) abertura do anel epoxi do composto 3, com retirada simultânea do átomo de cloro, por reacção com ácido acético, brometo de cobre e zinco em 1,2-dimetoxietano aquecendo até 70°C, para obter 5-hidroxi-15P,Ιββ-metilen-3P-pivaloiloxi-5p-androst-6-en-17-ona 4:

3 4 d) retirada do grupo pivaloílo na posição 3 do composto 4 com hidróxido de potássio numa mistura de tetrahidrofurano/metanol na presença de perclorato de sódio à temperatura ambiente, seguido pela adição de ácido sulfúrico a pH 7, pelo qual é obtido 3β, 5-dihidroxi-15β, 16β-ιηβ^1βη-5β-3ηάηο3^6-βη-17-οη3 5:

e) conversão do composto 5 em 3β, 5-άί1ιίά^χί-6β, 7β, 15β, 16β-άίιηβ0ί1βη-5β-3ηάηο30-17-οη3 6 por reacção com dibromometano em 1,2-dimetoxietano na presença de brometo de cobre e zinco por aquecimento até 75°C, seguido pela adição de ácido acético e isopropanol: 5

8. Um composto que é seleccionado entre o grupo que consiste em:

8 OH

em que R é como foi definido na reivindicação 1.