DE1215703B

DE1215703B - Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-1-dehydro-steroiden der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1215703B
Application number: DEM57465A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher; Dr Hans-Guenther Kraft
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1963-07-12
Filing date: 1963-07-12
Publication date: 1966-05-05
Also published as: CH434247A; AT254406B; NL6405445A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

M57465IVb/12o
12. Juli 1963
5. Mai 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-l-dehydro-steroiden der Androstanreihe.

Es ist bekannt (vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 79 [1957], S. 5029), daß beim Versuch einer Dehydratisierung von 3-Methyl-3-hydroxy-/l⁴-steroiden ein Gemisch der entsprechenden 3-Methylen-zl⁴- und 3-Methyl-zl³'⁵-steroide erhalten wird. Eine präparative Gewinnung der 3-Methylen-,/l ^verbindungen ist sehr schwierig, da die Isomerisierung zu den endocyclischen 3-Methyl-verbindungen schon unter den mildesten Bedingungen, z. B. beim Zersetzen der aus dem entsprechenden /l⁴-3-Keton erhaltenen Grignard-Verbindung mit 10%iger Essigsäure, erfolgt.

überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Eliminierungsreaktionen aus 3-Methyl-3-hydroxyzl !-steroiden der Androstanreihe die entsprechenden 3-Methylen-l-dehydro-steroide in guten Ausbeuten erhalten werden, ohne daß eine Isomerisierung zu den 3-Methyl-/!¹ ^-steroiden eintritt. Die erhaltenen 3-Methylen-l-dehydro-steroide können ohne Schwierigkeiten in reinem Zustand isoliert werden.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-l-dehydrosteroiden der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden aus einem Steroid der allgemeinen Formel I

H₃C

worin St einen gegebenenfalls substituierten Steroidrest der Androstanreihe und X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, Wasser oder eine Säure der Formel HX abspaltet.

Die Schlangenlinien bedeuten, daß die Substituenten CH3 und X sich in α- oder ß-Stellung befinden können.

Die Eliminierungsreaktionen können nach den bekannten Methoden zur Bildung von Olefinen aus Alkoholen, Estern oder Halogenverbindungen durchgeführt werden.

Die Abspaltung von Wasser aus den 3-Alkoholen (I, X = OH) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren. So kann man beispielsweise eine 3-Hydroxygruppe durch Erwärmen des Ausgangssteroids mit Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure abspalten. Andere geeignete Reagenzien sind beispiels-

Verf ahren zur Herstellung von 3-Methylenl-dehydro-steroiden der Androstanreihe

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Itmscher,
Dr. Hans-Günther Kraft, Darmstadt

weise Zinkchlorid, Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Acetylchlorid, sirupöse Phosphorsäure, Phthalsäureanhydrid, Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid, saure Salze, wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat. Behandeln des 3-Alkohols mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart katalytischer Mengen an Zinkchlorid oder Schwefelsäure führt unter sehr milden Bedingungen gleichfalls zum Ziel. Es ist auch möglich, die Ausgangsverbindung mit wenig Jod in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. tert. Amylalkohol, zu erhitzen.

Die 3-Hydroxygruppe in den Ausgangssteroiden kann auch in veresterter Form vorliegen. Für die Eliminierung geeignete Ester sind vor allem die Acetate, Benzoate, Borate, Methylxanthogenate und p-Toluolsulfonate. Diese Ester sind in der Regel wenig beständig und zerfallen leicht, so daß sie bei ihrer Herstellung zweckmäßig überhaupt nicht isoliert werden. Die Carbonsäureester spalten schon beim einfachen Erwärmen bzw. Erhitzen die entsprechende Carbonsäure ab. Man kann jedoch die Abspaltung der Säure auch durch Zugeben einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalihydroxids, katalysieren, besonders bei den Sulfonsäureestern.

Die Eliminierung von Halogenwasserstoff aus den 3-Chlor- oder 3-Brom-steroiden (I, X = Chlor oder Brom) erfolgt vorzugsweise unter dem Einfluß einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid, vorzugsweise methanolischer Kalilauge oder Natriumhydroxid, Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder einer anderen geeigneten organischen Base, Kalium-, Natrium- oder Bleiacetat in Eisessig, Natrium-, Kalium- oder Lithiumcarbonat. Die Abspaltung gelingt beispielsweise glatt durch Erhitzen mit Lithiumcarbonat— Lithiumbromid in Dimethylformamid.

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Ganz allgemein erfolgt die Eliminierung bereits unter sehr milden Bedingungen. Falls im Molekül noch andere eliminierbare Gruppen vorhanden sind, z. B. eine gegebenenfalls veresterte tert. 17-Hydroxygruppe, muß man natürlich unter solchen Bedingungen arbeiten, daß eine gleichzeitige Eliminierung dieser Gruppen.vermieden wird.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I, in denen X eine Hydroxygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden ,d^-Ketoverbindungen durch Um-Setzung mit Methyllithium hergestellt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert oder beispielsweise durch Umsetzung mit Phosphorhalogeniden in ihre Halogenderivate überge'führt werden.

Als Ausgangsmaterialien sind vorzugsweise Verbindungen der Formel

H₃C

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worin Ri ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R₂ zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom in α-Stellung und eine Hydroxygruppe in ^-Stellung oder ein Sauerstoffatom, R₃ ein Sauerstoffatom oder die Gruppe α Rj/? ORs, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und X die angegebene Bedeutung hat, geeignet. Besonders wichtig sind Ausgangsverbindungen der Formel

OH

H₃C

CH₃

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worin X die angegebene Bedeutung hat.

Insbesondere seien als Ausgangsverbindungen genannt 3,17a - Dimethyl -1 - androsten - 3,17/? - diol, 3-Chlor- bzw. 3-Brom-3-methyl-l-androsten-17_jS-ol und die Ester bzw. Diester dieser Verbindungen; S-Methyl-l-androsten-S-ol-H-on, 3-Methyl-l-androsten-3,17ß-diol, 3,17a-Dimethyl-9a-fluor-l-androsten-3,ll/?,17/?-triol und deren Ester bzw. Diester.

Einige der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine hervorragende anabole Wirkung, besonders durch einen günstigen Index von anaboler zu androgener Wirkung aus. Solche Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die Verfahrensprodukte werden vorzugsweise in Dosierungen von 1 bis 10 mg verabfolgt.

Beispiel 1

1,5 g 3,17<z-Dimethyl-l-androsten-3,17/S-diol werden in 80 ml Äthanol gelöst, mit 2,7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, gießt in 800 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, der verbleibende Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert. Das erhaltene 3 - Methylen 17a-methyl-l-androsten-17^-ol wird aus Aceton umkristallisiert. F. 108 bis 109⁰C; [a]f + 10° (Chloroform); Imax 234,5 ηΐμ, E}*„ 723; Schultern bei 228 und 244 πΐμ; Ausbeute 73%.

Analog wird aus 3,17a-Dimethyl-9a-fluor-l-androsten-3,ll£,17/S-triol das 3-Methylen-9a-fluor-17a-methyl-l-androsten-ll^,17^-diol hergestellt; Imax 233,5ηΐμ;Εί*_η677.

Beispiel2

1,5 g 3-Methyl-l-androsten-3,17ß-dioI werden in 15 ml Eisessig 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, verdünnt mit eiskaltem Wasser und filtriert das ausfallende 3-Methylen-l-androsten-17/3-ol ab, das getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert wird. F. 100 bis 102⁰C; HS' + 31° (Chloroform); Imax 234,5πΐμ; Ε}*, 728; Schultern bei 228 und 243 ηΐμ; Ausbeute 85%.

Analog wird aus 3-Methyl-l-androsten-3-ol-17-on das 3-Methylen-l-androsten-17-on gewonnen; F. 97 bis 99°C (aus Methanol); [a]l⁵ + 126° (Chloroform); Imax 234,5 πΐμ; E₁ ¹* 785; Schultern bei 228 und 244 πΐμ.

Beispiel 3

1,5 g

tat werden mit 1,2 g Lithiumcarbonat und 1,4 g Lithiumbromid in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 17 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Man läßt abkühlen, rührt in 600 ml 5%ige Schwefelsäure ein und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Das 3-Methylenl-androsten-17^-ol-17-acetat wird aus Petroläther umkristallisiert. F. 84 bis 86⁰C; [a]i⁴ + 35° (Chloroform); Imax 235 ηαμ; E J*_ra 703; Schultern bei 228 und 243 ηΐμ; Ausbeute 68%.

Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn man die 3-Chlor-verbindung als Ausgangsmaterial verwendet.

Claims

Patentansprüche: ·

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylen-1-dehydro-steroiden der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man nach

an sich bekannten Methoden aus einem Steroid der allgemeinen Formel I

H₃C

worin St einen gegebenenfalls substituierten Steroidrest der Androstanreihe und X eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe, ein Chloroder Bromatom bedeutet, Wasser oder eine Säure der Formel HX abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

R₂

H₃C

zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom in α-Stellung und eine Hydroxygruppe in /?-Stellung oder ein Sauerstoffatom, R3 ein Sauerstoffatom oder die Gruppe α Rs/? ORs, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und X die angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

worin Ri ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 worin X die angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet.

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