DE2301857A1 - 15-oxasteroide - Google Patents

15-oxasteroide

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DE2301857A1
DE2301857A1 DE2301857A DE2301857A DE2301857A1 DE 2301857 A1 DE2301857 A1 DE 2301857A1 DE 2301857 A DE2301857 A DE 2301857A DE 2301857 A DE2301857 A DE 2301857A DE 2301857 A1 DE2301857 A1 DE 2301857A1
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DE
Germany
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hydrogen
compound
hydroxy
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DE2301857A
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Inventor
Perry Rosen
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Description

Pr. Ina. Ä. van (W
Dürr»,' ^ofer
PATENTANWALT
15. Jan. 1973
RAN 4104/114
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
15-Oxasteroide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der lOrmel
n_i
Z.
in der R, C der Formeln
Und W eine Gruppierung
oder
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darstellt, worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cyloalkyl, nieder-Alkanoyl oder Aroyl, Rp Wasserstoff, R^ 3-Hydroxy, 3-nieder-Alkanoyloxy, 3-Keto oder j j oder
,/R2 und R^ zusammen mit den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des Steroidgerüstes einen 5-gliedrigen heteroaromatiachen Ring darstellen; in dem ein Heteroatom an das C-Atom 3 gebunden ist, R-.^ Wasserstoff oder Methyl und Z Carbonyl, ketalisiertes Carbonyl, oder eine Gruppierung der Formeln
oder
C R
darstellt, worin Y Carbonyl oder
Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nie der-AlId nyl, RQ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cycloalkyl, nieder-Alkanoyl oder Aroyl, Rq Wasserstoff, Hydroxy oder nioder-Alkanoyloxy, R20 Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy und R21 Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkanoyloxy oder Halogen darstellt.
Die Verbindungen der Pormel I können auch durch die nachstehenden Formeln Ia. und Ib
Ia
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Ib
in denen R, R1, Bedeutung haben, dargestellt werden«
und Z die obige
Die hier und im folgenden gebrauchte Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet einen einwertigen Rest, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und mindestens einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen besitzt. Der Ausdruck "Aroyl" bezieht sich auf den Rest einer monocyclischen aromatischen Carbonsäure. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Eine ketalisierte Carbonylgruppe ist beispielsweise ein Di-nieder-Alkylketal, ein Alkylenketal oder ein Arylenketal, aus welchen unter konventionellen Hydrolysebedingungen die Carbonylgruppe freigesetzt werden kann. Beispiele von Di-nieder-Alkylketalen sind Dimethy!ketale, Diäthylketale. Alkylenketale leiten sich z.B. von 1,2- oder 1,3-Giykolen, wie Aethylenglykol, 1,3-Propylenglykol oder 2,3-Butylenglykol ab. Arylenketale leiten sich von zweiwertigen Phenolen, beispielsweise Brenzcatechin, Alkylsubstituierte 1,2-Dioxybenzole, Naphthalin-1,2- oder -253-diole ab. Der Ausdruck "heteroaromatischer Ring" umfasst ein monocyclisches Ringnystem, das aromatisch ungesättigt ist und mindestens ein Heteroatom im Ring enthält. Der Ausdruck "nieder11 bezeichnet in Verbindung mit einer der vorgenannten Gruppen eine Kohlenstoffanzahl von bis zu 8 C-Atomen.
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In den Steroidformeln ist die anguläre Methylgruppe am C-Atom 13 willkürlich mit β-Orientierung angegeben, wie sie der Konfiguration der natürlichen Steroide entspricht. Die Erfindung ist jedoch nicht auf solche natürliche Storoide beschränkt, sondern umfasst auch die entsprechenden unnatürlichen und racemischen Steroide.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäs.s dadurch erhalten, dass man
a) eine Verbindung der Formel
Hb
in der ¥' eine Gruppierung der Formeln
oder
darstellt, .
worin R" Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl und R, R-, und R-. 0 dasselbe wie oben bedeuten,
cyclisiert, oder
b) die 17-Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel
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R.
III
worin R.. und W die obige Bedeutung haben, zu einer 17ß-Hydroxylgruppe reduziert, oder c) die 17ß- und/oder 3-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
OH
worin IL und W die obige Bedeutung haben, acyliert oder alkyliert, oder d) die 17-Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel
in der R1 die obige Bedeutung hat und W" eine Gruppierung ¥· oder eine Gruppierung der Formel
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worin R die obige Bedeutung hat,
darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung einer 17a-Alkyl, Alkenyl oder Alkinylgruppe umsetzt, oder
e) eine 3- und/oder 17ß- oder 20-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
VI
worin R-,, R10 und Z die obige Bedeutung haben, zur Carbonylgruppe oxydiert, oder
f) die 17-Carbony!gruppe in einer Verbindung der Formel
VII
worin R-, und Vf die obige Bedeutung haben, ' ketalisiert, oder
g) die Ketalgruppe in einer Verbindung der Formel
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VIII
worin IL und JLdiji obige Bedeutung haben, und Z" eine ketaliaierte Carbonylgruppe darstellt,
verseift, oder
h) den Α-Ring einer Verbindung der Formel
r/l
IX
worin Z' eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine Gruppierung
RoO
"7
in der R„ und Rg die obige Bedeutung haben, darstellt, aromatisiert, oder
i) eine Verbindung der Formel
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in der R1 und W die obige Bedeutung haben, mit Borwasserstoff und anschliessend mit Hydroperoxyd, behandelt, oder
j) in eine Verbindung der Formel
R,
XI
in der R,, R10 und Z die obige Bedeutung haben, eine A -Doppelbindung einführt, oder k) eine Verbindung der Formel
HOCH
" O
XII
worin Z1 eine ketaüsierte Carbonylgruppe oder eine Gruppierung
oder
γ·
C R,
worin Y' CHR20 darstellt und R1, R7, RQ, R und R21 dasselbe wie oben bedeuten, und die punktierte 4,5-Bindung hydriert sein kann,
, R
20
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_ Q —
mit Hydrazin oder Hydroxylamin umsetzt, oder l) die 3-Enoläthergruppe in einer Verbindung der Formel
R.
XIII
worin R und R, und Z die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und die 5,10-Doppelbindung in die 4,5-Stellung isomerisiert.
Die Ausgangsstoffe der Formel Hb können aus entsprechenden carbocyclischen 17-Ketosteroiden gemäss nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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β» 1 (Γ
(Q IQ Ö O •Η
Ο)
ti ω
O) ^
in
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Die Verbindungen der Formel XIV sind bekannt und können aus 17-i£etosteroiden durch oxydative Spaltung des D-Ringes in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Herstellung einer unter die Formel XVa fallenden Verbindung bei der es sich um 3ß»14-Diacetoxy-14,17-seco-D-bisnorandrostan-r7-carbonsaure-metb.yles.ter handeln sollte, ist von Banerjee und Gut, J. Org. Chem., 34, 1614 (1969) beschrieben worden. Diese Verbindung wurde in einer Reihe von Reaktionen angeblich aus 3ß-Acetoxy~15,17-seeo-D-norandrostan-15fl7-dicarbonsäure-17-methylester, d.h. einer Verbindung der Formel XIV, hergestellt.
Es wurde nun festgestellt, dass beide oben genannten Verbindungen unrichtig beschrieben sind. Es wurde festgestellt, dass der als Ausgangsmaterial verwendete Dicarbonsäuremonomethylester in Wirklichkeit der 3ß-Acetoxy-15,17-seco-D-norandrostan-15,17-dicarbonsäure-15-methylester und das daraus hergestellte Abbauprodukt der 3ß»13-Diacetoxy-13,15-seco-D-bisnorandrostan-15~carbonsäure-15-methylester war. Die Herstellung des 3ß-Acetoxy-15,17-seco-D-norandrostan-15,17-dicarbonsäure-17-methylesters, dessen physikalische Eigenschaften mit denjenigen der hier hergestellten Verbindung übereinstimmen, wurde von Fetizon und Moreau, Bull. Soc. Chim. France, 4365 (1969) beschrieben. Es konnte weiterhin festgestellt werden, dass die von Banerjee und Gut beschriebene Reaktionsfolge von deren Dicarbonsäure-dimethylester zu deren Monomethylesteracetat für die analoge Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel XVa nicht brauchbar ist.
Die erfindungsgemässe Ueberführung einer Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel XVa wird zweckmässig
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durch Behandlung der ersteren mit Bleitetraalkanoaten, insbesondere Bleitetraacetat, bewerkstelligt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer schwachen Base, beispielsweise einem organischen Amin, vorzugsweise Eyridin,durchgeführt. Zweckmässig verwendet man als Verdünnungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise einen Kohlenwasserstoff , wie Benzol oder Toluol. Man kann bei Temperaturen von 40 bis 1500C-arbeiten, jedoch ist es im allgemeinen vorzuziehen, die Reaktion bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.
Im nächsten Schritt wird die Verbindung XVa zur Hydroxysäure der Formel XVb hydrolysiert. Wenn R oder R" im Rest W nieder Alkanoyl oder Aroyl darstellen, werden diese Gruppen unter den Reaktionsbedingungen zur Hydroxygruppe hydrolysiert. Geeignete Reaktionsbedingungen bestehen unter anderem darin, dass man eine Verbindung der Formel XVa in verdünnter alkoholischer Lösung eines Alkalimetall-hydroxyds erwärmt, beispielsweise dass man mit einer 3$ige*i methanolischen Kaliumhydroxydlösung zum Rückfluss erhitzt.
. Die - Hydroxygruppe in Stellung 14 (und gegebenenfalls in Stellung 3) kann dann durch Behandlung mit dem gewünschten Säurechlorid oder Anhydrid reacyliert werden, um eine Verbindung der Formel XVc zu erhalten. Der nächste Schritt ist die Herstellung des Diazoketons der Formel Ha.
Die umwandlung der Carboxylgruppe der Alkanoyloxysäure der Formel XVc in ein Diazoketon kann durch Behandlung eines aktivierten Derivats der Säure mit Diazomethan durchgeführt werden. Geeignete aktivierte Säurederivate sind Säurehalide, insbesondere das Säurechlorid. Die Umwandlung in das Diazoketon wird zweckmässigerweise so vorgenommen, dass man eine Lösung des Säurehalids in einem inerten organischen Lösungsmittel
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z.B. einem Aether,mit einem Ueberschuss Diazomethan in der Kälte behandelt. Die Reaktion wird zweckmässig bei etwa O0G durchgeführt, um eine Verdampfung des niedrig siedenden Diazomethane zu verhindern.
Anschliessend werden die 14-Aeyloxygruppe des Diazoketons der Formel Ha, wie auch eine acylierte Hydroxylgruppe in Stellung 3 durch alkalische Verseifung hydrolysiert. Geeignete Verseifungsmittel sind Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Verseifung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol ausgeführt. Eine geeignete Reaktionstemperatur ist Zimmertemperatur.
Gemäss Verfahrensvariante a) wird der Diazoketonalkohol der Formel Hb zum 15-Oxa-Steroid der Formel I cyclisiert. Diese Cyclisierung wird in Gegenwart eines sauren Cyclisationskatalysators ausgeführt. Geeignete saure Cyclisationskatalysatoren sind Lewissäuren, insbesondere Trifluorid und seine Aetherkomplexe. Die Cyclisation wird zweckmässig in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen , z.B. Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 400O, besonders bevorzugt ist Raumtemperatur. Die Reaktion kann durch Beobachtung der Stickstoffentwicklung überwacht werden; sie wird solange fortgesetzt, bis diese Gasentwicklung im wesentlichen aufhört.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, d.h. solche in denen Z Carbonyl und die Ringe A und B eine Gruppierung W darstellen,können durch Standardreaktionen in 3- und 17-Stellung in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
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Bine 17-Carbony!gruppe kann zur Hydroxygruppe reduziert werden, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden ,-wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder einem lithiumtri-nieder-alkoxyaluminiumliydrid in inerten lösungsmitteln, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Cyclohexan, oder einem Aether wie Tetrahydrofuran.
Die Acylierung oder Alkylierung einer 17ß- und/oder 3-Hydroxygruppe können in der üblichen Weise durchgeführt werden.
Beispiele metallorganischer Verbindungen, die in- der Verfahrensvariante d) verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffmagnesiumchloride und-bromide und Kohlenwasserstoff-Alkalimetallverbindungen wie Eatriumacetylid, Kaliumacetylid und Methy3 lithium«
Die Oxydation einer Verbindung der Formel VI gemäss Verfahrensvariante e) kann mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxyd oder nach Oppenauer durchgeführt werden,
Die Ketalisierung der 17-Carbonylgruppe in einer Verbindung der Porrtiel VII kann durch Umsetzung der letzteren mit einem niederen Alkanol,. einem Alkandiol oder einem aromatischen Diol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure in an sich bekannter Weise erfolgen. Eine ketaü/isierte Carbony!gruppe in einer Verbindung der Pormel VIII kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, gespalten werden.
Die Aromatisierung einer Verbindung der Pormel IX kann durch Behandlung mit Lithiumdiphenyl in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Dipheny!methan durchgeführt werden.
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Bei der VerfahrensVariante i) kann EEL·, Diboran, ein niederes Alkylboran oder ein niederes di-Alkylboran als Borwasserstoffquelle verwendet werden. Die Auegangsverbindung der Formel X kann aus einer Verbindung der Formel III durch Behandlung mit Aethylidentriphenylphosphoran erhalten werden. Eine £, -Doppelbindung kann in einer Verbindung der Formel XI durch Hydrierung mit beispielsweise Dichlordieyanobenzo-άήηοη zua A-' -Derivat und anschliessende selektive Hydrierung der 1,2-Doppelbindung in Gegenwart von Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid eingeführt werden.
Bei der Verfahrensvariante k) liefert die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Säure [2,3~d]-Isoxazo3eund in Gegenwart einer Base [3,2-σ.]-Isoxazole. Reaktion einer Verbindung der Formel XII mit Hydrazin liefert [3,2-c]-Pyrazole.
Die Hydrolyse der Enoläthergruppe R in einer Verbindung der Formel XIII kann mittels starker Säuren, z.B. methanolischer Salzsäure, oder einer verdünnten Säure und anschliessender säure- oder basenkatalysierter Isomerisierung durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XIII können durch Birch-Reduktion eines entsprechenden 15-Oxaoestrons, d.h. durch Behandlung des letzteren mit Lithium in Ammoniak in Gegenwart von Methanol hergestellt werden.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen der Formel Ia bevorzugt. Besonders bevorzugt sind solche, in denen R-. Methyl, Z Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen und R Wasserstoff oder Cycloalkyl ist.
Die Verbindungen der Formel I zeigen hormonale Aktivität. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel Ia wirksame Oestrogene im Standardoestrogentest (uterotrophe Wirkung). Bei
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diesem Test wird die zu testende Verbindungen einmal täglich, an drei aufeinanderfolgenden Tagen einer Gruppe von IO infantilen weiblichen Ratten verabreicht. Am vierten Tag werden die Uteri der Tiere entfernt und an einer Torsionswaage gewogen. Pur jede Ratte wird das Verhältnis von Organgewicht zu Körpergewicht und daraus der Mittelwert für die Gruppe bestimmt. Die Wirksamkeit ergibt sich als prozentuale Differenz des entsprechenden Wertes für die behandelte Kontrollgruppe. Bei .diesem Test zeigt beispielsweise das 15-Oxaoestron eine 12 mal höhere orale Oestrogen-Aktivität als Oestron und etwa die doppelte Aktivität des Mestranols. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit für..-die Behandlung von verschiedenen Zuständen von Wert, bei denen Oestrogene angezeigt sind, beispielsweise bei Oestrogenmangelzustanden und in der Menopause. Die Verbindungen der Formel Ia können auch in Verbindung mit einem Progestativum zur Fertilitätskontrolle verwendet werden.
Verbindungen der Formel Ib, in denen Z Carbonyl oder eine Gruppierung
0RA K
darstellt, zeigen androgene/anabole Wirkung im levator ani- und ventrale-Prostata-Test. Verbindungen der Formel Ibf in denen Z eine Gruppierung
ist, zeigen progestative Wirkung im Claubergtest.
Verbindungen der Formel I können innerlich, z.B.. oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die Dosierung
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den individuellen Erfordernissen anzupassen ist. Beispielsweise kommt als mittlere tägliche Dosis für 15-Oxaoestron; beim Erwachsenen eine Dosierung von 0,01 bis 1 mg in Betracht.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für enterale,perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, , Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Zu einer Suspension von 63 g 3ß,14ß~Dihydroxy-16-diazo-17-0X0-14,l6~seco-D-norandrostan in 1,2 1 trockenem Benzol wurde tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 15 ml Bortrifluoridätherat in 20 ml Benzol gegeben. Sogleich setzte die Stickstoffentwicklung ein und nachdem alles Reagens zugesetzt war (15 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch noch weitere 10 Minuten gerührt. Die benzolische Lösung wurde dann mit 5$iger Natrium-hydrogencarbonatlösung gewaschen und die wässrigen Extrakte mit Aether extrahiert. Die organischen Schichten wurde dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Hexan verrieben. Man erhielt 54,5 g 3ß-Hydroxy-15-oxa-5a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 145-150°. Kristallisation aus Aether-Methylenchlorid lieferte ein Analysenpräparat; Schmelzpunkt 152-154°, [a]p5 +54,07 (c, 0.505#7in Chloroform).
Acetylierung mit Pyridin-Essigsäureanhydrid und anschliessende Kristallisation aus Methanol lieferte das 3-Acetoxy-Derivat, Schmelzpunkt 164-167°, [a]p5 +45,19° (c, 0,9249$ in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 400 g Isoandrosteron in 6 1 methanolischer Kalilauge wurden 275 g o-Nitrobenzaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 2 1 konzentriert. Die Lösung wurde dann gekühlt und unter Rühren mit 1,2 1 3N Salzsäure angesäuert. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde dann in 2 1
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kaltem Aceton gerührt, filtriert und getrocknet. Man erhielt 356 g 3ß-Hydroxy-l6,^-seco-lö-norandrostan-lS-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure, Schmelzpunkt 272-274°.
Eine Lösung von 356 g 3ß-Hydroxy~16,17-seco-16~norandrostan-15-(2~indoxyliden)-17~carbonsäure in 3 1 Methanol wurde tropfenweise mit 40 ml Acetylchlorid "versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, sodann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 2 1 Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde in wenig Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt und getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aether verrrieben. Man erhielt 325 g 3ß-Hydroxy-16,17-seco~l6-norandrostan-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäuremethy!ester, Schmelzpunkt 258-261°.
Eine Lösung von 325 g 3ß-Hydroxy-16,17-seco-l6~norandrostan-15-( 2-indoxyliden )-17-carbonsäure~niethyIe st er, 325 ml Essigsäureanhydrid und 1300 ml Pyridin wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 3 Portionen aufgeteilt und jede Portion zu 3 1 kalter (0°) 3N Salzsäure gegeben. Die erhaltene Niederschläge wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 350 g 3ß-Acetoxy-l6,17~seco-16-norandrostan-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 260-262°.
Zu einer Suspension von 350 g 3ß-Acetoxy-16,17-seco-16-norandrostan-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure-methylester in 5 1 Eisess3.g wurden tropfenweise 290 ml einer 90?£igen wässrigen ChromtrioxydlöDung gegeben, die durch Auflösen von 90 g Kohlentrioxyd in 100 ml Wasser erhalten worden war. Der ex/O~ thermo LösungsVorgang wurde durch Kühlung bei einer Temperatur
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— PO _
unterhalt» 70° gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, die Essigsäure unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 4 1 Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde in Benzol gelöst und die lösung mit Kohle und wasserfreiem Magnesiumulfat behandelt. Nach Filtrieren wurde das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand lieferte beim Verreiben mit Hexan 255 g 3ß-Acetoxy-15,17-seco~ D-norandrostan-15,17-dicarbonsäure-17-methylester vom Schmelzpunkt 152-158°.
Bin Gemisch von 255 g 3ß-Acetoxy-15,17-seco-D-norandrostan-15,17~dicarbonsäure-17--methylester, 745 g Bleitetraacetat (im Vakuum über"PpOp- getrocknet), 103 ml Pyridin und 3,8 1 trockenes Benzol wurde unter Rühren 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, die Bleisalze abfiltriert und gründlich mit Aether gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer !Obigen Natriumthiosulfatlösung, IN Salzsäure und gesättiger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 270 g Rohprodukt, das in wenig Benzol gelöst und über 1300 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert wurde. Elution .mit 3 1 Benzol und anschliessend 1 Liter Benzo3^ das 1% Aethylacetat enthielt, lieferte 215 g Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde in 1230 ml 3$igsr methanolischer Kalilauge gelöst und 1 Stunde bei 0° gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 700 ml IN Salzsäure bei 0° angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 108 g 3ß-Hydroxy~14ß-acetoxy-14,17-seco-D-bisnorandrostan-17-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt 127-I3O0. Aus dem Filtrat wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt getrocknet. Entfei^nung des Lösungsmittels und Verreiben .des Rückstandes mit Methanol lieferte weitere 2 g der vorgenannten Substanz. Eine weitere Fraktion von 3 g wurde durch Entfernung eines Teils des Methanols unter
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vermindertem Druck erhalten. Ein Analysenpräparat, das 1 Mol Methanol enthielt, wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten, Schmelzpunkt 134-136°, E a] ^5 -144,76° (c, 1,11$ in Chloroform).
Acetylierung mit -Pyridin-Acetanhydrid lieferte 3ß»14ß-Diacetoxy-14,17-seco~D-bisnorandrostan-17-carbonsäure-methyl~ ester vom Schmelzpunkt 105-106°, [a]^5 -16,23° (c, 0,75856 in Chloroform).
Eine Lösung von 86 g 3ß-Hydroxy-14ß-acetoxy-14,17-seco~D~ bisnorandrostan-17-carbonsäure-methylester in 2,74 1 3$iger methanolischer Kalilauge wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit "200 ml V/asser versetzt. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte 72,2 g 3ß,14ß-Dihydroxy-14,17-seco-D~bis-norandrostan-17-carbonsäure, Schmelzpunkt 285-287°, Kristallisation aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom
(c, 0,9047^ in Methanol).
or
ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 285-287°, [0Ot) +11,94°
Zu einer Lösung von 350 ml Acetanhydrid in 350 ml Pyridin wurden 70 g 3ß,14ß-Dihydroxy-14,17-seco-D-norandrostan-17-carbonsäure gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in 6 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit 3Ji Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 83 g rohe 3ß,14ß-Diacetoxy~14,17~seco-D~bisnorandrostan-17~oarbon£iäure als OeI.
83 g des vorstehend genannten Diacetats wurden mit 90 ml Oxalylchlorid behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dau überschüsaige Oxalylchlorid wurde unter vermindertem
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■Druck entfernt und der Rückstand mit Hexan verdünnt. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 85 g rohes Säurechlorid.
Zu einer ätherischen Lösung von Diazomethan, das aus 150 g N-Methylnitrosoharnstoff hergestellt worden war, wurde bei 0° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 85 g des rohen Säurechlorids in 200 ml Aether gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0° gerührt, das Lösungsmittel und das überschüssige Diazomethan im Stickstoffstrom abgedampft. Man erhielt 3ß»14ß~ Diacetoxy-l6-diaz0-17-0X0-14,16-seco-D-norandrostan. Dieses Diazoketon wurde dann zu 790 ml einer 6$igen methanolischen Kalilauge gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5Ü abgekühlt und der Niederschlag filtriert. Man erhielt 63 g 3ß,14ß-D:ihydroxy.-l6-diazo-17~o:io~ 14,16-seco~D-norandrostan vom Schmelzpunkt 145-150°. Kristallisation aus Aether--Methylen.ch.lor.id lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 154-156°, LaJ-Q -8,46° (c, 0,9697$ in Chloroform).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-15~oxo-5a-androstan-17-on in 100 ml Aceton wurden bei 0° tropfenweise 10 ral Jones-Reagens gegeben. Anschliessend wurde das Gemisch noch 10 Minuten bei 0° gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 300 ml Eiswasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde in wenig Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter verwundert em Druck lieferte 9,2 g 15-Oxa-5a-androstan-3,17-dion, Schmelzpunkt 176-180°. Kristallisation aus Aether-Methylenchlorid lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 182-185°, [a]^5 +77,39° (o, 1,1798?$ in Chloroform).
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Beispiel 5
Zu einer Lösung von 86,2 g Biphenyl in 1,5 1 trockenem Tetrahydrofuran wurde 4,35 g Lithiumdraht gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich das Lithium vollständig gelöst hatte. Die dunkelblaue Lösung wurde auf 50° erwärmt und mit einer Lösung von 25,4 g 15-0xa-l,4-androstadien-3,17-dion-17-äthylenketal und 38,8 g Diphenylmethan in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Die Temperatur wurde "bei 50-52° gehalten und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde auf 0° gekühlt und mit 45 g Ammoniumchlorid in kleinen Anteilen versetzt, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches von dunkelgrün in hellbraun überging. Sodann wurden kleine Eisstücke vorsichtig zugesetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch entfärbte. Anschliessend wurden 100 ml Eiswasser zugesetzt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mit 800 ml Hexan versetzt und das Gemisch gerührt, bis eine Fällung eintrat. Der Niederschlag (25 g) wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und über 250 g Silicalgel filtriert. Elution mit Vf0 Aethylacetat in Benzol und 5% Aethylacetat in Benzol lieferte 15,5 g 15-Oxaöstron-17-äthylenketal. Durch Verreiben des Produktes mit Hexan-Aether wurden 12,5 g Substanz vom Schmelzpunkt 212-215° erhalten. Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 214-216°, [a]^5 +18,99° (c, 0,895* in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
3 0 9 8 2 9/1191
' -.24 -
Zu einer Lösung von 16,5 g 15-Oxa-5oc-androstan-3,17-dion in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 216 g Phenyltrimethylammoniumperbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 1/2 Stunden gerührt und der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wurde mit 100 ml Benzol versetzt und die so erhaltene Lösung mit 5$iger NatriumsulfitIosung und Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Verreiben des Rückstandes mit kaltem Aether lieferte 14,2 g 2a,4a-Dibrom-15-oxa-5aandrostan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 212-214°. Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether lieferte ein Analysenpräparat, Schmelzpunkt 213-215° (Zersetzung), [a]^5 +18,05° (c, 0,9861?S in Chloroform).
Zu einer Lösung von 19,6 g Lithiumbromid und 19,6 g Lithiumcarbonat in 200 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei 95° tropfenweise eine Lösung von 14,7 g 2a,4a-Dibrom-15-oxa-5a-andröstan-3,17-dion in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemischwurde 18 Stunden bei 95° gerührt und der grösste Teil des Dimethylformamids wird dann im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Eiswasser und anschliessend mit 50 ml IF Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit wenig Methylenchlorid gelöst und über 50 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Elution mit Methylenchlorid lieferte 9,5 g Rohprodukt, das beim Verreiben mit Aether 7 g 15-0xa-l,4-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 181-185° lieferte. Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 185-187°, ^ +70,50° (c, 0,9050?$ in Chloroform).
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Beispiel 4
Bine Lösung von 12 g lS-Oxaoestron-rZ-äthylenketal, 250 ml Dioxan und 20 ml Seiger wässriger Schwefelsäure wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann gekühlt, in 2 1 Eiswasser gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in wenig Methylenchlorid-Tetrahydrofuran (1:1) gelöst, getrocknet und mit Kohle erwärmt. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aether verrieben. Man erhielt 9,2 g 15-Oxaoestron. Kristallisation aus Methanol lieferte zwei Fraktionen 7 g vom Schmelzpunkt 254-265° und 1,4 g vom Schmelzpunkt 252-254°. Das Analysenpräparat zeigte folgende Daten: Schmelzpunkt 255-256°, [a]J5 + 108,45° (c, 0,876$ in Chloroform) .
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,5 g 15-0xaoestron in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu einer auf 0° gekühlten Lösung von 1,35 g Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15 Minuten wurden 100 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch mit kalter IN Salzsäure gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Aceton-Wasser kristallisiert und lieferte 0,4 g 15-Oxaoestradiol, Schmelzpunkt 180-1820, [a]25 +74^91 ο (Cf o,949% in Methanol).
Beispiel 6
Zu 48 ml einer gesättigten Lösung von Acetylen in Dioxan wurden bei 0° 4,8 g Lithiumacetylid-äthylendiamin .und an-
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schliessend tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten 0,8 g 15-Oxaoestron, gelöst in 16 ml trockenem Dioxan gegeben. Während des Zusatzes und weitere 10 Minuten danach wurde Acetylen durch das Reaktionsgemisch geblasen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 1/2 Stunden gerührt und sodann langsam unter Rühren bei 0° mit 100 ml 2C$iger Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wurde, mit Ο,ΙΝ Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 15-Oxa-3-hydroxy-19-nor-17a-pregna-l,3f5(10)-trien-20-in-17-ol. Diese Verbindung wurde 3 Tage mit einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Danach wurde das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens im Stickstoffstrom entfernt und das erhaltene Produkt in wenig Benzol, gelöst und über Ig Silicax-gel filtriert. Elution mit Benzol lieferte 0,75 g Rohprodukt, das beim Verreiben mit Hexan 0,57 g 17a-Aethinyl-15-oxa—
ergab oestradiol-3-methyl-äther vom Schmelzpunkt 112-124°/ί Mach
18-stündigem Trocknen bei 95° und 0,1 Torr wurden 0,5 g Substanz vom Schmelzpunkt 140-142°, [a]^5 0° (c, 0,8725$ in Chloroform) erhalten.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 2 g 3ß-Hydroxy-15-oxa-5a-androstan~ 17-on in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -70° tropfenweise 10,8 ml einer 1,9 molaren Lösung von Me'thyl-. lithium in Aether gegeben. Die erhaltene 'dicke gelatinöse Masse wurde 10 Minuten gerührt und dann zu 100 ml einer 5^igen wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert und lieferte 1,5 g 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-15-oxa-5a-androstan, Schmelzpunkt 227-229°, Ca]^5 -13,58° (c, 0,5303^ in Chloroform).
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Beispiel 8
Zu einer Suspension von 1,8 g rohem 3ß,17ß~Dihydroxy-17amethyl-15-oxa-5ct-androstan in 20 ml Aceton wurden unter Rühren bei 0° 2 ml Jones-Reagens gegeben. Nach 10 Minuten war die Oxydation vollständig. Die Lösung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und das Reaktionsgemisch nach Sättigung der wässrigen Lösung mit Natriumchlorid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-15~oxa-5a~androstan-3-on. Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 196-198°, LαJjT +6,43° (c, 0,9646$ in Chloroform).
Beispiel 9
Eine Lösung von 2 g 2-Fomyl-17ß-hydroxy-17a-methyl-15~ oxa-5a-androstan-3-on, 50 ml abs. Aethanol und 0,48 ml Hydrazinhydrat (85$) wurde eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Aether verrieben. Man erhielt 1,8 g 15-Oxa-17ßhydroxy-17oc-methyl-5a-androstan[3,2-c]pyrazol. Kristallisation aus Chloroform lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 175° (Zersetzung), [a]^5 +31,45° (c, 0,9826$ in Methanol).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,5 g 17ß-Hydroxy-17a~methyl-15-oxa-5a~ androstan-3-on, 0,84 g Natriummethoxyd, 4,6 ml Aethylformiat und 25 ml Pyridin wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann in 300 ml Eiswasser gegossen, das 46 ml Eisessig enthielt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Viasser gewaschen und in wenig Aether gelöst. Die trübe
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lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 2 g weisses kristallines 2-Formyl-17ß-hydroxy-17α-methyl-15-oxa-5α-androstan-3-on, Schmelzpunkt 262-269°; λ °2Η50Η 285 nm (ε 7,430).
Beispiel 10
Eine lösung von 0,29 g 15-Oxaoestron, 3 ml abs. Aethanol, 1 ml Cyelopentylbromid und 1,5 ml einer 10,23$igen Lithiummethoxyd-methanol-lösung (spezifisches Gewicht 0,853) wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die lösung wurde dann in 50 ml Wasser gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zum grössten Teil eingedampft. Der Rückstand wurde dann über 3 g neutrales Aluminiumoxyd gegeben und das Produkt aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert. Man erhielt 0,2 g lS-Oxaoestron-cyclopentyläther, Schmelzpunkt 198-201°, [a]^5 +117,85° (c, 1,125$ in Chloroform).
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 1 wurde 3-Methoxy-14ß-hydroxyl6-diazo-17~oxo-14,16-seco-D-noroestra-1,3,5-(10)-trien in 15-Oxaoestron-3-methyl-äther überführt.
Das Ausgangsmaterial wurde aus Oestron-3-methyläther über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
3-Methoxy-l6,17-seco-16-norestra-l,3,5(lO)trien-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure;
3-Methoxy-16,17-seco-16-noroestra-1,3,5(10)-trien-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure-methylesterj
3-Methoxy-15,17-seco-D-noroestra-1,3,5(10)-trien~15,17-dicarbonsäure-17-methylester;
3 0 9 8 2 9/1191
3-Methoxy-14ß-acetoxy-14,17-seco-D~bisnoroestra-l,3,5(1O)-trien-17-earbonsäure-methylester;
3-Methoxy-14ß-hydroxy-14 f17-seoo-D-bisnoroestra-l, 3,5 (10 )-trien-17-carbonsäure;
3-Methoxy-14ß-acetoxy-14, ^-seco-D-bisnoroestra-l, 3, 5 (10)-trien-carbonsäurej
3-Me thoxy-14ß-acet oxy-16-diaz o-17~oxo-14»16-seco-D-noroestra-l,3,5(lO)-trien, und
3-Methoxy-14 β-hydroxy~l6-diazo-17-oxo-14,16-sec p-D-noroestra-1,3 >5(lO)-trien.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 wurde 3,14ß-Dihydroxy-16-diazo-17-0X0-14,16-seco-D-noroestra-l,3,5(10)-trien in 15-Oxaoestron überführt.
Das Ausgangsmaterial wurde aus Oestron über die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
3-Hydroxy-l6,17-seco-16-noroestra-l,3,5(lO)-trien-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure;
3-Hydroxy-16,^-seco-lö-noroestra-l,3,5(lO)-trien-15-(2-ind oxyliden)-17-carbonsäure-methylester;
3-Acetoxy-16,^-seco-lö-noroestra-l,3»5(10)-trien-15-(2-indoxyliden)-17-carbonsäure-methylester;
3-Acetoxy-15,17-seco-D-noroestra-l,3,5(10)-trien-15,17-dicarbonsäure-17-methylesterj
3,14ß-Diacetoxy-14,17-öGCO-D-bisnoroestra-1,3»5(10)-trien-17-carbonsäure-methylester;
3-Hydroxy-14ß-acetoxy-14,17-seco-D-bisnoroestra-l,3 1 5-(lO)~trien-17-carbonsäure-mGthylester;
3, IA ß-Dihydroxy-14, .^-soco-D-bisnoroestra-l, 3,5 (10) trion-17-carbonsäure;
3 0 9 8X0/1191
3 ,14ß-Diacet oxy-14, 17-seco-D-bisnoroestra-l, 3,5 (10 )-trien-17-carbonsäure und
3,14ß-Diacetoxy-l6-diazo-17-oxo-14,16-seeo-D-noroestral,3,5(10)-trien.
Beispiel 13
In Analogie zu den .für die Umwandlung von Oestron-3-methyläther in 19-Nortestosteron bekannten Verfahren wurde 15~Oxaoestron~3~methyläther in 15-Oxa-19-nortestosteron überführt, d.h. durch Lithium-Ammoniak-Reduktion zu 3-Methoxy-15-oxa-oestra-2,5(10)-dien-17ß-ol und anschliessende stark saure Hydrolyse. Oxydation von 15-Oxa-19~nortestosteron mit Chromtrioxyd lieferte 15-0xa-19-norandrost-4-en-3,17-dion.
Beispiel 14
15-Oxaoestron-3-niethyläther vmrde gemäss dem im US-Patent 3,385,849 beschriebenen Verfahren in 15-Oxa-19-norprogesteron über die folgenden Zwischenprodukte überführt;
3-Methoxy-15-oxa~19-norpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen, 3-Me thoxy-15-oxa~19~norpregna-l, 3,5 (IO) -t rien-20-ol, 3-Methoxy-15-oxa-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol, und 15-Oxa-19-no rpr e gn-*.4-en-3 - on-2 O-^.ol i
Beispiel 15
Nachdem in der US-Patentschrift 2,962,509 für die Aethinylierung von 19-Norandrost-4-en-3-onl7ß-ol beschriebenen Verfahren wurde 15-Oxa-19-norandrost-4-sn-3,17-dion in 17-Aethinyl--15-oxa-19~norandrost-4-en-3-on»17ß-ol überführt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    in der
    -C^-Alkyl und W eine Gruppierung der Formeln
    oder
    darstellt, worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cycloalkyl, nieder-Alkanoyl oder Aroyl, R? Wasserstoff, R, 3-=Hydroxy, 3-nieder Alkanoyloxy, 3-Keto oder 3-Keto^4f/R und R_ zusammen mit den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des Steroidgerüstes, einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellen, in dem ein Heteroatom an das C-Atom 3 gebunden ist, R10 Wasserstoff oder Methyl und Z Carbonyl, ketalisiertes Carbonyl, oder eine Gruppierung der Formeln
    0Rfi
    oder
    C R
    CHR darstellt, worin Y Carbonyl oder /\ 20, R„ Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl, Rß Wasserstoff, nieder-Alkyl,
    3 0 9 8 2 9/1191
    Cycloalkyl, nieder Alkanoyl oder Aroyl, Rq Wasserstoff, Hydroxy, oder nieder Alkanoyloxy, R20 Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy und Rp-. Wasserstoff, Hydroxy, nieder Alkanoyloxy oder Halogen darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel
    C-CHN,
    Hb
    in der V/1 eine Gruppierung der Formeln
    oder
    R"O
    darstellt,
    worin R" Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl
    und Rf R, und R, Q dasselbe wie oben bedeuten, cyclisiert, odar b) die 17-Carbony!gruppe in einer Verbindizng der Formel
    III
    worin R, und W die obige Bedeutung haben, zu einer 17ß-Hydroxylgruppe reduziert, oder
    3 0 9 8 2 8/1191
    c) die 17ß- und/oder 3-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
    IY
    worin R1 und W die obige Bedeutung haben, acyliert oder alkyliert, oder
    d) die 17-Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel
    in der R, die obige Bedeutung hat und W" eine Gruppierung W oder eine Gruppierung der !Formel
    worin R die obige Bedeutung hat,
    darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung unter Einführung einer 17Oc-Alkyl, Alkenyl oder Alkinylgruppe umsetzt, oder
    e) eine 3- und/oder 17P- oder 2O-Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
    30 98 2 3/ti 91
    YI
    worin R, , R10 und Z die obige Bedeutung haben, zur Carbonylgrappe oxydiert, oder
    t) die 17-CarbonyIgruppe in einer Verbindung der Formel
    VII
    worin R.. und ¥ die obige Bedeutung haben,
    ketalisiert, oder
    g). die Ketalgruppe in einer Verbindung der Formel
    ■ 2"
    VIII
    worin R, und ¥ die obige Bedeutung haben, und 2" eine ketalisierte CarbonyIgruppe darstellt,
    verseift, oder
    h) den Α-Ring einer Verbindung der Formel
    3Q9829/1191
    IX
    worin Z1 eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine Gruppierung
    in der R„ und R0 die obige Bedeutung haben, darstellt. I ο
    CH.
    ■aromatisiert, oder
    i) eine Verbindung der Formel j 3
    CH
    in der R1 und Vi1 die obige Bedeutung haben, mit Borwasserstoff und anschliessend mit Hydroperoxyd bebandelt, oder
    j) in eine Verbindung der Formel
    XI
    3 o 3 β ;: ri /1191
    in der R_, R10 und Z die obige Bedeutung haben, eine ^-Doppelbindung einführt, oder
    k) eine Verbindung der iOrmel
    HOCH
    XII
    oder worin Z1 eine ketalisierte Carbony!gruppe /eine
    .Gruppierung
    Rft0
    8
    ,R
    Y',
    CH2R21
    C R,
    oder
    worin Y1 >CHR20 darstellt und
    Rj, Rq, R^, R10, R20
    und Rp, dasselbe wie oben bedeuten, und die punktierte 4,5-Bindung hydriert sein kann, mit Hydrazin oder Hydroxylamin umsetzt, oder 1) die 3-Enoläthergruppe in einer Verbindung der Formel
    XIII
    worin R und R1 und Z die obige Bedeutung haben, hydrolysiert imd die 5,10-Doppelbindung in die A,3-otellung isomerisiert.
    3 0 0 £ . fi / Ϊ 1 :-; ,
    2, Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung der Steroid A/B-Ring die Teilformel
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
    gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung R1 Methyl, Z
    Carbonyl oder β-Hydroxymethylen und R Wasserstoff oder Cycloalkyl ist.
    3 0 9 8 /. 3 / 1 1 9 1
    4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 15-Oxa-Steroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Escipientien vermischt.
    5. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 15-Oxa-Steroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.
    6. Verbindungen der Formel
    R,
    in der R1 0.,-CL-Alkyl und W eine Gruppierung der Formeln
    R,
    darstellt, worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cycloalkyl, nieder-Alkanoyl oder -Aroyl, R2 Wasserstoff, R, 3-Hydroxy, 3-nieder-Alkanoyloxy, 3-Keto oder
    ί? oder
    3-Keto δ JRp und R, zusammen mit den Kohlenstoffatomen 2 und 3 des Steroidgerüstes, einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellen, indem ein Heteroatom an das G-Atom 3 gebunden ist, R-.~ Wasserstoff
    3 0 9 8 2 9/1191
    ~ 39 -
    oder Methyl und Z Carbonyl, ketallisiertes Carbonyl, oder eine Gruppierung der Formeln
    Y-CH2R21 oder -c _.R
    darstellt, worin Y Carbonyl oder /\ 20, Rr Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl, Rg Wasserstoff, nieder-Alkyl, Cycloalkyl, nieder-Alkanoyl oder Aroyl, Rq Wasserstoff, Hydroxy, oder nieder-Alkanoyloxy, R2Q Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy und R?1 Wasserstoff, Hydroxy, nieder-Alkanoyloxy oder Halogen darstellt.
    7. Verbindungen gemäss Anspruch 6, in denen W eine Gruppierung der Formel
    worin R die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, darstellt.
    8. Verbindungen gemäss Anspruch 6 oder 7, in denen R, Methyl, Z Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen und R Wasserstoff oder Cycloalkyl ist.
    9. 15-Oxaoestron.
    10. 15-Oxaoeötron-methylather. 31. 3 5-Oxaoer'tradiol«
    12. 15-Oxaoestradiol-3-methylather;
    13. lTa-Äethynyl-lS-oxaoestradiol^
    14. IS-Oxaoestron-^-cyclopentyläther.
    15. 3-Metiioxy-15-oxa-19-noroestra-l, 3,5 (I0)--dien-20-ol.
    16. lS-Oxaoestrcn-lT-äthylenketal.
    17. 3ß-Hydroxy-15-oxa-5a-androstan-17-on.
    18. 3ß-Acetoxyrl5-oxa-5a-androstan-17~on.
    19. 15-Oxa-5oc-androstan-3117-dion.
    20. 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-15~oxa-5a-androstan.
    21. 17ß-Hydroxy-17a-methyl-15--oxa-5a:-androstan-3-on.
    22. 15-Oxa-17ß-hydroxy-17a-methyl-5a-androstan[3,2-c] pyrazol.
    309829/119 1
DE2301857A 1972-01-14 1973-01-15 15-oxasteroide Pending DE2301857A1 (de)

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