Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Hydroxy-A4-steroid-verbindungen der Formel
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bzw. deren Al6-Derivaten, in welcher Formel R3 einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R6 drei Wasserstoffatome oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome, einen freien oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom oder einen Oxorest und zusammen mit Rs einen Epoxyrest, R7 eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rs einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie,
veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder e in Wasserstoffatom und zusammen mit R6 einen Epoxyrest bedeutet.
Veresterte Hydroxylgruppen in R3, R6 sowie Rs, d.h. in den Stellungen 11, 18 oder 20, leiten sich von niederen Alkansäuren, insbesondere der Essigsäure sowie der Ameisensäure und der Pivalinsäure, ferner von der Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure oder Isovaleriansäure, oder von der Benzoesäure ab.
Als verätherte Hydroxylgruppen in den Stellungen 11, 18 oder 20 kommen insbesondere leicht spaltbare Gruppen, z.B. durch säurekatalysierte Solvolyse spaltbare Gruppen, wie die Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, die 4 Methoxy-tetrahydropyran-4-yloxy-gruppe und andere Äthergruppen, die an dem mit dem Äthersauerstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom ein zweitens Äthersauerstoffatom, das Ringglied oder Teil einer aliphatischen Kette sein kann, tragen, und die unter ähnlichen Bedingungen, z.B. durch Erhitzen in Essigsäure spaltbare Trityloxygruppe (Triphenylmethoxygruppe). Als weitere bevorzugte verätherte Hydroxylgruppe sei die hydrogenolytisch spaltbare Benzyloxygruppe genannt.
Geschützte Oxoreste in den Stellungen 11 und 18 sowie 20 sind Ketal- bzw. Acetalgruppen, die sich von niederen Alkandiolen, wie z.B. Äthylenglykol, oder von niederen Alkanolen, wie z.B. Äthanol oder insbesondere Methanol, ableiten.
Die Definition von R6 als ein Oxorest und zusammen mit Rs ein Epoxyrest entspricht einer y-Lacton-Gruppierung, welcher eine 20-Hydroxy-18-carbonsäure der Pregnanreihe mit definitionsgemässen Substituenten und Doppelbindungen zugrunde liegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte. Insbesondere können sie zur Herstellung von Verbindungen dienen, die sich infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften zur Verwendung als Arzneistoffe eignen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die Verbindungen der Formel I in technisch vorteilhafter Weise herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel
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bzw. ein Al6-Derivat davon, in welcher Formel R3, Rs, R6, R7 und Rs die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Palladium-Hydrierungskatalysators mit einem partiell hydrierten aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt.
Als Katalysatoren können die üblichen Palladiumkatalysatoren, z.B. Palladium auf Tierkohle oder einem Erdalkalimetallsulfat oder -carbonat, wie Bariumsulfat, Barium-, Strontiumoder Calciumcarbonat, Verwendung finden. Als partiell hydrierte Aromaten eignen sich z.B. Cyclohexen, Cyclohexa1,3-dien und -1,4-dien sowie 1,4,5,8-Tetrahydronaphthalin, welche vorzugsweise in einem grösseren Überschuss, z.B. in der 2- bis l0-fachen Gewichtsmenge des umzusetzenden Steroids, eingesetzt werden. Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Methanol, Äthanol, Butanol,Tetrahydrofuran,Dioxan, Diäthyläther, Dibutyl äther oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen zwischen ca. 35 und 1500C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es vorteilhaft, bei der erfindungsgemässen Umsetzung das Reaktionsgemisch stark zu rühren und durch eine mindestens 50OC über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegende Badtemperatur zu kräftigem Sieden zu bringen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches dampft man nach Abfiltrieren des Katalysators vorzugsweise das Filtrat im Vakuum ein und bringt den Rückstand zur Kristallisation oder chromatographiert ihn nötigenfalls, z.B. an Aluminiumoxid oder Kieselgel.
Zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R3, Rs, R6, R7 und Rs die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusätzliche Doppelbindung entsprechend der punktierten Linie vorliegen kann. Diese Verbindungen werden zunächst mit 2,3 Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan dehydriert. Falls Rs Wasserstoff ist, kann die Dehydrierung z.B. auch mittels Chloranil durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R3, R5, R6, R7 und Rs die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und in Stellung 16 eine zusätzliche Doppelbindung vorliegen kann, lassen sich z.B. mittels p Nitro-perbenzoesäure selektiv in 6,7-Stellung zu Verbindungen der allgemeinen Formel II epoxidieren.
Beispielsweise erhält man aus dem (20R)-3-Oxo-9a,
20-dihydroxy- 11 a-acetoxy- A4-pregnen-(1 820)-säurelacton, das unter die allgemeine Formel IV fällt und seiner seits aus dem bekannten (20R)-3-Oxo-20-hydroxy- A4.9(l1)pregnadien (18e20)-säurelacton durch Osmilie rung in Pyridin im Dunkeln bei Raumtemperatur und anschliessende Acetylierung herstellbar ist,
mit
2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon das unter die allgemeine Formel V fallende (20R)-3-Oxo-9a,20 dihydroxy- 11 a-acetoxy- A4-6-pregnadien-(18o20)-säure- lacton und daraus durch Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoesäure das (20R)-3-Oxo-6a,7a-epoxy-9a,20-di hydroxy-11 a-acetoxy- #4-pregnen-(18- > 20)-säurelacton.
Anhand einer längeren Reaktionsfolge kann man die Her stellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II, die Durchffiluung des erfindungsgemässen Verfahrensschrittes an diesem, sowie die anschliessende Weiterverarbeitung, in einer Reihe weiterer Stufen, zur Verbindung der Formel 22, welche einen wichtigen Ausgangsstoff für das Verfahren gemäss dem 3chweizerischen Patent Nr. 583 253 darstellt, zeigen:
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<tb> <SEP> OH <SEP> > <SEP> licO
<tb> <SEP> ji
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<tb> <SEP> F <SEP> 1 <SEP> a) <SEP> H202 <SEP> in <SEP> Zu3 <SEP> Aceton
<tb> <SEP> KOWHzMe <SEP> OH <SEP> | <SEP> | <SEP> | <SEP> 200,
<tb> <SEP> 0{ < <SEP> z <SEP> 4 , <SEP> 60 <SEP> h <SEP> > 0 <SEP> 15Min. <SEP>
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<SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 13)
<tb> <SEP> 11) <SEP> b) <SEP> AczO/Py <SEP> l <SEP> a)R= <SEP> H
<tb> <SEP> 20", <SEP> b)R= <SEP> AC
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<tb>
<SEP> a) <SEP> OsO4inPy
<tb> <SEP> 20 , <SEP> 14h
<tb> <SEP> b) <SEP> AczO/Py
<tb> <SEP> 20", <SEP> 14h
<tb> <SEP> AcO <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> <SEP> Ac
<tb> <SEP> Ac0 <SEP> hcS <SEP> R0.
<tb>
<SEP> J <SEP> JDichlorcyano- <SEP> l <SEP> l <SEP> | <SEP> NaJ/AcOH <SEP> l <SEP> J
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> 04H <SEP> OH <SEP> p-benzochinon
<tb> <SEP> in <SEP> Dioxan <SEP> Kochen, <SEP> 30 <SEP> Min.
<tb>
<SEP> HCl <SEP> 0 <SEP> 30Min. <SEP> Ooi <SEP> a) <SEP> R=
<tb> <SEP> 200,1h <SEP> 15)
<tb> <SEP> unter <SEP> Formel <SEP> V <SEP> unter <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> b) <SEP> R= <SEP> AC
<tb> NO2-Ph-COOOH
<tb> inCHCb
<tb> RT,4h
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<tb> <SEP> Ac\) <SEP> AcO <SEP> ¸ <SEP> ACO%N <SEP> AcO
<tb> <SEP> Ac0sA <SEP> > <SEP> Ac0* <SEP> Ac0 <SEP> <
<tb> <SEP> Cyclohexen <SEP> a) <SEP> H2/Pd-C
<tb> <SEP> ;ff·aSO4 <SEP> in <SEP> MeOH
<tb> <SEP> inDioxan <SEP> OH <SEP> 200, <SEP> NDr. <SEP> ,,:-- <SEP> o
<tb> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> Kochen, <SEP> OH <SEP> b) <SEP> MeOH/HCl <SEP> 0Fjzi
<tb> <SEP> 30Min.
<SEP> 0 <SEP> Cr <SEP> 20 ,1h
<tb> <SEP> 17) <SEP> lo) <SEP> c)Ac2O/Py <SEP> 19) <SEP> a) <SEP> Rl=H, <SEP> R2=H
<tb> <SEP> unter <SEP> Formel <SEP> II <SEP> unter <SEP> Formeln <SEP> Kochen, <SEP> 6h <SEP> b) <SEP> R1= <SEP> CH3, <SEP> R2=H
<tb> <SEP> c) <SEP> R1= <SEP> CH3, <SEP> R2= <SEP> Ac
<tb> <SEP> a) <SEP> NBS
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<tb> <SEP> LiBr
<tb> <SEP> ncO <SEP> O <SEP> kcO <SEP> o <SEP> ,
<tb> <SEP> IcO <SEP> ) <SEP> cO <SEP> AcO
<tb> <SEP> -I <SEP> { & CO <SEP> 20", <SEP> a) <SEP> NBS
<tb> <SEP> in <SEP> CHCli+MeOH <SEP> < <SEP> 0,'NO2P- <SEP> OOH <SEP> - <SEP> - <SEP> ,¯ <SEP> b) <SEP> Li2CO3
<tb> CHjO <SEP> 0Pr <SEP> 200,24 <SEP> h <SEP> O;c <SEP> LiBr <SEP> c:
:3o'
<tb> <SEP> CriO <SEP> H
<tb> <SEP> 22) <SEP> 21)
<tb> Gemäss dieser Reaktionsfolge wird das (20R)-3-Oxo 18,20-dihydroxy-49(ll)-pregnadien (11) mit Wasserstoffperoxid in methanolischer Kalilauge in der Kälte epoxidiert, wobei man ein Gemisch von (2OR)-3-Oxo-4ss,5ss-epoxy-18,20- dihydroxy-#9(11)-pregnen (12a) und einem kleineren Anteil an (2OR)-3-Oxo-4α,5α-epoxy-18,20-dihydroxy-#9(11)-pregnen erhält. Dieses Gemisch lässt sich z.B. durch Chromatographie an Kieselgel trennen, man kann aber auch die fünf folgenden Stufen mit dem Gemisch durchführen, bis man durch Einführung der Doppelbindung in 4-Stellung wieder zu einer einheitlichen Substanz (15) gelangt.
Durch selektive Acetylierung der 4ss,5ss-Epoxy-verbindung (12a) mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur erhält man zunächst das (20R)-3-Oxo 4 P,5 P-epoxy-l 8-acetoxy-20-hydroxy- /19(11)-pregnen (12b) und daraus durch Oxidation mit Chromtrioxid und 8n Schwefelsäure in Aceton das 3,20-Dioxo-4(3,5 P-epoxy-18-acetoxy- #9(11)-pregnen (13). Dessen Umsetzung mit Osmiumtetroxid in Pyridin bei Raumtemperatur im Dunkeln ergibt das 3,20 Dioxo-4ss,5ss-epoxy-9ss,11ss-dihydroxy-18-acetoxy-pregnan (14a), das mit Acetanhydrid-Pyridin bei Raumtemperatur zum 3,20-Dioxo-4ss,5ss-epoxy-9α-hydroxy-11α,18-diacetoxy-preg- nan (14b) acetyliert wird.
Beim Kochen des letzteren mit Natriumjodid in Eisessig entsteht das 3,20-Dioxo-9a-hydroxy- 11a,18-diacetoxy-A4-preguen (15), das unter die allgemeine Formel V fällt und auch aus der zur Verbindung (12a) isomeren 4a,5 < i-Epoxy-verbindung oder am einfachsten aus dem Gemisch der 4ss,5ss- und der 4a,5a-Epoxy-verbindung erhalten werden kann.
Die Dehydrierung der Verbindung (15) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan bei Raumtemperatur ergibt das unter die allgemeine Formel VI fallende 3,20-Dioxo-9a-hydroxy 11α,18-diacetoxy-#4,6-pregnadien (16) aus dem man durch Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoesäure in Chloroform bei Raumtemperatur das von der allgemeinen Formel II umfasste 3,20-Dioxo-6α,7α-epoxy-9α-hydroxy-11α,18-diacetoxy-#4- pregnen (17) erhält. Die erfindungsgemässe Umsetzung mit Cyclohexen in Dioxan in Gegenwart von Palladium-Bariumsulfat-Katalysator bei Siedetemperatur führt zu dem unter die allgemeine Formel I fallenden 3,20-Dioxo-7a,9a-dihydroxy 1 1a,18-diacetoxy-A4-preguen (18).
Durch Hydrierung der Verbindung (18) in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck gelangt man zum 3ss,7a-Dihydroxy- 3 a,9 a-epoxy-11 1 , 18-diacetoxy-20-oxo-5 ss-pregnan (19a), das mit Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol in das 3 ss-Meth- oxy-3cr,9a-epoxy-7a-hydroxy-lla, 18-diacetoxy-20-oxo-5P- pregnan (19b) übergeführt wird. Letzteres acetyliert man durch Kochen mit Acetanhydrid-Pyridin-Gemisch zum 3 ss-Methoxy- 3α,9α-epoxy-7α, 11α, 18-triacetoxy-20-oxo-5ss-pregnan (19c).
Durch Kochen mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von wenig Azobisisobutyronitril und Bestrahlen und anschliessend Dehydrobromierung durch Erhitzen mit Lithiumcarbonat-Lithiumbromid in Dimethylformamid erhält man das 3 13-Methoxy-3 a,9a-epoxy-7a,11 a,18-triacetoxy-20 oxo-,Nl6-5ss-pregnen (20) und daraus durch Wiederholung der beiden Reaktionen das 3ss-Methoxy-3α,9α-epoxy-7α,11α,18- triacetoxy-20-oxo-#14,16-5ss-pregnadien (21).
Dessen Epoxidierung mit p-Nitro-perbenzoesäure in 1% Methanol enthaltendem Chloroform bei Raumtemperatur im Dunkeln führt schliesslich zum 3 13-Methoxy-3α,9α:14ss,15ss-diepoxy- 7α,11α,18-triacetoxy-20-oxo-#16-5ss-pregnen (22), das als Ausgangsstoff im Verfahren gemäss dem oben erwähnten Patent dienen kann und dadurch als ein Zwischenprodukt in der Synthese von Batrachotoxinin A eine Schlüsselstellung einnimmt.
Von besonderer Bedeutung sind die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I, worin eine Doppelbindung in Stellung 16 vorliegen kann, Rs und R7 nicht zugleich Wasserstoffatome sind und R6 drei Wasserstoffatome oder insbesondere eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome, oder einen freien oder geschützten Oxorest und zwei Wasserstoffatome bedeuten.
Aus den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R6 eine andere definitionsgemässe Bedeutung als diejenige von drei Wasserstoffatomen hat, lassen sich beispielsweise Stoffe mit einer dem Batrachotoxinin A ähnlichen Struktur sowie auch diese Substanz selbst herstellen.
Bei der erfindungsgemässen Aufspaltung von 6a,7a-Epoxyverbindungen bleibt die zugehörige Doppelbindung in 4 Stellung ebenfalls erhalten, doch wird sie bei Weiterverarbeitung in manchen Fällen anschliessend hydriert. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht hier eine besonders vorteilhafte Herstellung von 7a-Hydroxy-Sss-pregnan-verbindun- gen in zwei mit guter Ausbeute durchführbaren Reaktionsstufen, während die direkte katalytische Hydrierung von 3-Oxo 6a,7a-epoxy-A4-pregnen-verbimdungen sehr unspezifisch verläuft und schwer trennbare Gemische von Sss- und 5 a- Pregnanverbindungen verschiedener Hydrierungsgrade liefert, in denen die Hydroxylgruppe teilweise auch in 6a-Stellung steht oder nicht mehr vorhanden ist.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren eingeführte 7a-Hydroxylgruppe kann in freier oder veresterter, insbesondere acetylierter Form über manche weitere Reaktionsstufen beibehalten und später gewünschtenfalls unter Einführung einer 7-ständigen Doppelbindung, wie sie auch im Batrachotoxinin A vorliegt, abgespalten werden.
Das Batrachotoxinin A und insbesondere gewisse 20-Polyalkylpyrrolcarbonsäureester desselben, wie dessen 20-(2,4 Dimethylpyrrol-3-carbonsäureester) Batrachotoxin und dessen 20-(2-Äthyl-4-methylpyrrol-3-carbonsäureester) Homobatrachotoxin, sind gemäss T. Tokuyama, J. Daly und B. Witkop, J.
Amer. Chem. Soc. 91, 3931 (1969), physiologisch ausserordentlich wirksame Stoffe. U.a. erhöhen sie selektiv die Permeabilität von Muskel- und Nervenmembranen für Natriumionen. Der dadurch gesteigerte Natriumioneninflux führt zu einer Beschleunigung der Depolarisation und damit auch der Muskelkontraktion.
Da nach neueren Befunden herzwirksame Stoffe vom Digitalis-Strophantin-Typus den aktiven Natriumionen-Transport aus Muskelfasern durch Blockierung der Transport-ATP-ase der Membranen hemmen und damit ebenfalls Natriumionenkonzentration steigern, Depolarisierung und Muskelkontraktion beschleunigen, führen die Verbindungen der allgemeinen Formel I über den bereits erwähnten, andersartigen Wirkungsmechanismus im Endeffekt zu therapeutischen Wirkungen, die denjenigen der herzwirksamen Digitalis Stoffe ähnlich sind, wie Verstärkung der Systole und des Minutenvolumens des Herzens.
Die Herstellbarkeit von Verbindungen mit dem Batrachotoxinin A ähnlicher Struktur, zu welcher das erfindungsgemässe Verfahren beiträgt, ist von Bedeutung, weil dadurch die Möglichkeit gebofen wird, Stoffe herzustellen, deren Wirkung Organ-spezifischer als diejenige der obengenannten Polyalkylpyrrolcarbonsäureester des Batrachotoxinin A und reversibel ist.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. Die Drehungen sind in Chloroform gemessen; Konzentrationen in Klammern. Die IR-Spektren sind in Chloroform oder einem in Klammern angegebenen andern Lösungsmittel gemessen; Angabe der Absorptionsbanden in cm-l. Die Aufnahme der W-Spektren erfolgt in Äthanol; Absorptionsmaxima sind in nm angegeben, Werte in Klammern.
Celite ist ein Markenname der Johns Manville International Corp., New York.
Beispiel 1
250 mg (20R)-3-Oxo-6a,7a-epoxy-9a,20-dihydroxy-11 a acetoxy-A4-pregnen-(18 20)-säurelacton werden mit 170 mg Palladium-Bariumsulfat-Katalysator (5% Pd) und 1 ml reinstem Cyclohexen in 50 ml abs. Methanol unter heftigem Rühren 13 Minuten gekocht. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes in Äthylacetat-Chloro form-Methanol-(10:10:1)-Gemisch an reinstem Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) liefert 115 mg (20R)-3-Oxo 7a,9 a,20-trihydroxy-1 1 a-acetoxy-A4-pregnen-(18o20)-säu- relacton. IR.: 3580, 1755, 1670, 1605, 1245.
Dieses Reaktionsprodukt wird gewünschtenfalls wie folgt weiterverarbeitet: Man löst es in 15 ml Methanol und hydriert in Gegenwart von 28 mg Palladium-Kohle-Katalysator (5 % Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei 114 mg Substanz von (20R)-3 P,7 cr,20-Trihydroxy-3 a,9 a-epoxy-l 1 a-acetoxy-5,3-p- reguan-(1 820) -säurelacton zurückbleiben. Der Rückstand wird in 5 ml 0,01-n. methanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert sie in Äthylacetat-Chloroform-Metha nol-(10: 10:1)-Gemisch an Kieselgel (0,05-0,2 mm), wobei 70 mg (20R)-3 13-Methoxy-3,9 -epoxy-7a,20 < 1ihydroxy 11 a-acetoxy-5 13-pregnan-( 18 20)-säurelacton eluiert werden, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 222-2230C schmelzen. [a]D = + 50C (0,45). IR.: 3520, 2840, 1755, 1744, 1245.
Der Ausgangsstoff des Beispiels 1 wird wie folgt hergestellt: a) 6,03 g (2OR)-3-Oxo-20-hydroxy-A4-9(ll)-pregna- dien (1820)-säurelacton werden in 70 ml Pyridin mit 5 g Osmiumtetroxid 14 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch unter mehrmaligem Zusatz von Benzol im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 450 ml Dioxan, fügt 300 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zu und leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch. Dann fügt man 30 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 800C. Dann filtriert man es durch Celite, wäscht das Filtergut mit Äthylacetat und Methanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe (20R)-3-Oxo-9a,11a,20-trihydroxy-A4- pregnen-(18e20)-säurelacton erhalten wird.
Das obige Rohprodukt wird mit 50 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:1)-Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und eingedampft. Den Rückstand von 5,45 g Rohprodukt chromatographiert man in Äthylacetat an Kieselgel (0,05-0,2 mm), wobei man 3,38 g (20R)-3-Oxo-9a,20-dihydroxy-lla-acetoxy-A4- pregnen-(18 < 20)-säurelacton erhält, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 2466C schmelzen. [a]D = +860C (0,50).
IR.: 3580, 1750, 1670, 1625, 1250. W.: 241 (12 600).
Der Ausgangsstoff von a) ist in Helv. Chim. Acta 44, 13741380 (1961) und 45, 1317-1343 (1962) beschrieben.
b) 1,075 g des Reaktionsproduktes von a) werden in 80 ml einer 0,3 n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst.
Anschliessend fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 5 Stunden portionenweise 660 mg 2,3-Dichlor-5,6dicyano-p-benzochinon zu. Nach einer weiteren Stunde verdünnt man die Reaktionslösung mit Äthylacetat, wäscht sie zunächst mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zunächst in Äthylacetat gelöst, die Lösung durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und dann aus Äthylacetatlösung an Kieselgel (0,05-0,2 mm) chromatographiert.
Dabei erhält man 736 mg (20R)-3-Oxo9 a,20-dihydroxy-1 1 a-acetoxy-A4-6-pregnadien-(18e20)-säu- relacton, die nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton Hexan bei 236-2370C schmelzen. [a]D = + 10C (0,45). IR.: 3570, 1750, 1665, 1630, 1590, 1245. UV.: 285 (20 100).
c) 762 mg Reaktionsprodukt von b) werden in 90 ml Chloroform mit 762 mg p-Nitroperbenzoesäure 4 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf verdünnt man die Reaktionslösung mit Aethylacetat und wäscht sie nacheinander mit wässrigen Lösungen von Kaliumjodid Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und wiederum Natriumchlorid. Nach den Eindampfen der organischen Phase erhält man 790 mg Rohprodukt, die in Aethylacetat an Kieselgel (0,05-0,2 mm) chromatographiert werden. Dabei eluiert man 556 mg (20R)-3-Oxo-a,7a-epoxy-9a,20-dihydroxy-1 la-ace- toxy-A4-pregnen-18e20)-säurelacton, die nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan ab 270" unter Zersetzung schmelzen.
[a]D = + 70" (0,45). IR.: 3440, 1750, 1680, 1625, 1240.
UV.: 235 (12900).
Beispiel 2
56 mg 3,20-Dioxo-6a,7 a-epoxy-9 a-hydroxy-11 a,18-di acetoxy-A4-pregnen werden mit 14 mg Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in 6 ml Dioxan-Cyclohexen-(50: 1)-Gemisch unter heftigem Rühren 20 Minuten gekocht. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und anschliessend an Kieselgel reinst 0,05-0,2 mm Merck chromatographiert. Als Lösungsmittel dient Äthylacetat-Chloroform Methanol-(10:10:1)-Gemisch. Dabei erhält man 45 mg 3,20 DioXo-7a,9a-dihydroxy-lla,18-diacetoxy-A4-pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 265-2670C schmilzt. [a]D = +91 C (0,22) IR.: 3580, 3440, 1740, 1710, 1670, 1620, 1240. W.: 241 (13 800).
Der Ausgangsstoff des Beispiels 2 wird wie folgt hergestellt: a) 11,53 g (20R)-3-Oxo-18,20-dihydroxy-A4s9(ll)- pregnadien werden in 700 ml Methanol-Dichlormethan-(2:1) Gemisch unter Rühren bei -200C gleichzeitig mit 120 ml 30%iger wässriger Wasserstoffperoxidlösung und 45 ml 4-n. wässriger Kalilauge versetzt. Dann rührt man das Gemisch 60 Stunden bei 40C. Anschliessend verdünnt man es mit Äthylacetat und wäscht es nacheinander mit den wässrigen Lösungen von Natriumchlorid, Kaliumjodid, Natriumthiosullat und nochmals Natriumchlorid. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird in Äthylacetat Chloroform-Methanol-(10: 10:1)-Gemisch an Kieselgel (0,050,2 mm) chromatographiert.
Hierbei eluiert man zuerst 2,53 g (20R)-3-0xo-4 P, 5 P-epoxy- 18,20-dihydroxv- 9('1)-pregnen, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Hexan bei 2152160C schmiltzt. [a]D = + 122"C (0,50). IR.: 3610, 35003400, 1710.
Spätere Fraktionen von zusammen 4,7 g bestehen nach Dünnschichtanalyse [Lösungsmittelsystem: Äthylacetat-Chlo roform-Methanol-(10:10:1)j aus einem Gemisch der vorgenannten 4ss,5ss-Epoxy-verbindung mit dem isomeren (20R) 3-Oxo-4a,5a-epoxy-18,20-dihydroxy-A9(ll)-pregnen.
Schliesslich werden noch 160 mg des letzteren eluiert, die nach zwei Kristallisationen aus Äther-Diisopropyläther bei 155"C schmelzen. [a]D = -1170C (0,50). IR.: 3600, 3550-3100, 1705.
Der Ausgangsstoff von a) ist in Helv. Chim. Acta 53, 22672275 (1970) beschrieben.
b) 1,631 g des bei a) zuerst eluierten (20R)-3 Oxo-4 ss,5 13-epoxy-1 8, 20-dihydroxy- A9(ll)-pregnen werden mit 30 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:2)-Gemisch versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das überschüssige Acetanhydrid durch vorsichtige Zugabe von 35 ml Methanol zersetzt, wobei die Temperatur durch Zufügen von Trockeneis bei 0 C gehalten wird. Nach einer Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und in Äthylacetat-Chloroform-(1:1) Gemisch an Kieselgel (0,05-0,2 mm) chromatographiert.
Dabei werden 540 mg (20R)-3-Oxo-4ss,5ss-epoxy-18-acetoxy-20- hydroxy-A9(t)-pregnen eluiert, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 105-106"C schmilzt. [a]D = + 1340C (0,46). IR.: 3580, 1740, 1715, 1235.
Spätere Fraktionen ergeben 806 mg nichtumgesetzten Ausgangsstoff.
c) 500 mg Reaktionsprodukt von b) werden in 25 ml Aceton bei Raumtemperatur mit einem Überschuss an 8-n.
Chromtrioxid in 8-n Schwefelsäure versetzt und 15 Minuten stehengelassen. Dann gibt man 5 ml Isopropanol zu, verdünnt mit Äthylacetat und wäscht mit gesättigter, wässriger Natrium chioridlösung neutral. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man 490 mg Rohprodukt, die in Äthyalacetat Chloroform-(1:1)-Lösung an Kieselgel (0,05-0,2 mm) chromatographiert und anschliessend zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert werden. Man erhält 418 mg 3,20-Dioxo 4ss,5ss-epoxy-18-acetoxy-A9(ll)-pregnen vom Smp. 1141160C. [a]D = +1870C (0,53). IR.: 1740, 1705, 1240.
d) 390 mg 3,20-Dioxo-413,5 13-epoxy-18-acetoxy- A9(11)- pregnen werden in 16 ml Pyndin mit 400 mg Osmiumtetroxid 14 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch unter mehrmaligem Zusatz von Benzol im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 90 ml Dioxan gelöst, mit 60 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man leitet während einer Stunde Schwefelwasserstoff durch, fügt dann 5 g Filterpapierschnitzel zu und erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 800C. Dann filtriert man es durch Celite , wäscht das Filtergut mit Äthylacetat und Äthanol nach, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Lösung mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und dampft sie im Vakuum ein.
Das zurückbleibende, rohe 3,20-Dioxo-4ss,5ss-epoxy- 9a,11a-dihydroxy-18-acetoxy-pregnan wird in 10 ml Acetanhydrid-Pyridin-(1:1)-Gemisch 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Rekationsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) filtriert und anschliessend in Äthylacetat-Chloroform-(1:1)-Lösung an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Dabei erhält man 380 mg,3,20-Dioxo-4ss,5ss-epoxy-9a-hydroxy-1 la, 18-diacetoxy-pregnan, das nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 231-232"C schmilzt. [a]D = + 169"C (0,36). IR.: 3580, 1740, 1705, 1245.
e) 360 mg 3,20-Dioxo-413,5 13-epoxy-9 a-hydroxy-1 1 a,18- diacetoxy-pregnan werden mit 360 mg Natriumjodid in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rühren gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und diese Lösung nacheinander mit den wässrigen Lösungen von Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und nochmals Natriumchlorid gewaschen.
Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat-Chloroform-Methanol (10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Man erhält ca 280 mg 3,20-Dioxo-9a-hydroxy 11a,18-diacetoxy-A4-pregnen, das nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 196-197 C schmilzt. [a]D = + 166oC (0,52). IR.: 3580, 1740, 1708, 1670, 1618, 1240. W.: 242 (14 600).
f) Anstelle der bei 7a) erhaltenen und dort zuerst eluierten 4P,SB-Epoxy-verbindung kann man auch das dort zuletzt eluierte (20R)-3-Oxo-4a,5 a-epoxy-18,20-dihydroxy-A9(ll)- pregnen gemäss der Reaktionsfolge 7b) bis 7e) in das Reak tionsprodukt von 7e), das 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-lla,18- diacetoxy-A4-pregnen überführen.
Analog 7b) erhält man das (20R)-3-Oxo-4a,5a-epoxy- 18-acetoxy-20-hydroxy-A9(ll)-pregnen, Smp. 1300C (zweimal umkristallisiert aus Äther-Diisopropyläther), [a]D = -125 C (0,64), IR.: 3580, 1735, 1710, 1250; analog 7c) das 3,20-Dioxo-4a,5a-epoxy-18-acetoxy- A9(ll)-pregnen, Smp. 135oC (zweimal umkristallisiert aus Äther-Diisopropyläther), [cr]D = -220C (0,60), IR.: 1735, 1710, 1250; analog 7d) das 3,20-Dioxo-4a,5a-epoxy-9a-hydroxy-lla,
18-diacetoxy-pregnan, [a]D = +270C (0,52), IR.: 3570, 1735, 1707, 1250.
g) Ebenfalls analog 7b) bis 7e) kann man mit Vorteil ein gemäss 7a) erhaltenes Gemisch der 4ss,5ss-Epoxy- und der 4a,5a-Epoxy-verbindung in das einheitliche Reaktionsprodukt von 7e) überführen, wobei man lediglich auf die Reinigungen durch Umkristallisation verzichtet. Als Ausgangsgemisch können entweder die Mittelfraktionen der Chromatographie von 7a), die Mitrel- und Schlussfraktionen dieser Chromatographie oder auch das nicht chromatographisch fraktionierte Reaktionsprodukt von 7a) verwendet werden.
h) 470 mg 3,20-Dioxo-9a-hydroxy-11a,18-diacetoxy- A4-pregnen, erhalten nach e), f) oder g), werden in 50 ml einer 0,45-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und innerhalb einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur portionenweise mit 260 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon versetzt. Hierauf verdünnt man mit Äthylacetat, wäscht mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet hierauf die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Den Rückstand löst man in Äthylacetat, filtriert die Lösung zunächst durch neutrales Aluminiumoxid (Aktivität III) und chromatographiert sie anschliessend in Äthylacetat-Chloroform-Methanol-(10: 10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm), wobei man 360 mg 3,20 Dioxo-9 a-hydroxy- 11 a, 1 8-diacetoxy- A4.6-pregnadien eluiert.
Dessen Schmelzpunkt liegt nach zwei Kristallisationen aus Aceton-Hexan bei 2020C. [cr]D = + 129"C (0,29). IR.: 3570,
1740, 1710, 1665, 1599, 1245. W.: 285 (24 500).
i) 185 mg Reaktionsprodukt von h) werden in 30 ml Chlo roform mit 185 mg p-Nitroperbenzoesäure 4 Stunden im
Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reak tionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit den wässrigen Lösungen von Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und wiederum Natrium chlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat-Chloroform Methanol-(10:10:1)-Gemisch an Kieselgel (Merck, 0,050,2 mm) chromatographiert, wobei man 105 mg 3,20-Dioxo 6a,7a-epoxy-9a-hydroxy-1 la,18-diacetoxy-A4-pregnen vom Smp. 202010C nach zweimaligem Umlösen aus Aceton Hexan erhält. [a]D = + 1770C (0,30). IR.: 3440, 1740, 1710, 1680, 1625, 1245.
Die tiefe Lage der Hydroxylbande ist auf intramolekulare Wasserstoffbrückenbildung zwischen der 9 - Hydroxylgruppe und dem 6a,7a-Epoxy-Sauerstoff zurückzuführen, da Frequenz und relative Intensität von 0,2% und 0,012%-igen Chloroformlösungen unverändert bleiben. W.: 236 (15 200).
Spätere Chromatogrammfraktionen ergeben noch 56 mg Ausgangsstoff.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 7a-Hydroxy-A4-steroiden der Formel
EMI6.1
bzw. deren A16-Derivaten, in welcher Formel R3 einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom, oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R6 drei Wasserstoffatome, eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxylgruppe und zwei Wasserstoffatome, einen freien oder geschützten Oxorest und ein Wasserstoffatom oder einen Oxorest und zusammen mit Rs einen Epoxyrest, R7 eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rs einen freien oder geschützten Oxorest oder eine freie,
veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom oder ein Wasserstoffatom und zusammen mit R6 einen Epoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI6.2
bzw. ein Al6-Derivat davon, in welcher Formel R3, Rs, R6, R7 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Palladium-Hydrierungskatalysators mit einem partiell hydrierten aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt.
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The present invention relates to a process for the preparation of 7a-hydroxy-A4-steroid compounds of the formula
EMI1.1
or their Al6 derivatives, in which formula R3 is a free or protected oxo radical or a free, esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom, or two hydrogen atoms, Rs is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R6 is three hydrogen atoms or a free, esterified or etherified one Hydroxyl group and two hydrogen atoms, a free or protected oxo radical and a hydrogen atom or an oxo radical and together with Rs an epoxy radical, R7 a hydroxyl group or a hydrogen atom and Rs a free or protected oxo radical or a free,
esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom or e in hydrogen atom and together with R6 an epoxy radical.
Esterified hydroxyl groups in R3, R6 and Rs, i.e. in positions 11, 18 or 20, are derived from lower alkanoic acids, in particular acetic acid as well as formic acid and pivalic acid, also from propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid or isovaleric acid, or from benzoic acid.
The etherified hydroxyl groups in positions 11, 18 or 20 are particularly easily cleavable groups, e.g. groups cleavable by acid-catalyzed solvolysis, such as the tetrahydropyran-2-yloxy group, the 4-methoxy-tetrahydropyran-4-yloxy group and other ether groups that have a second ether oxygen atom on the carbon atom connected to the ether oxygen atom, the ring member or part of an aliphatic chain can be, wear, and those under similar conditions, e.g. trityloxy group (triphenylmethoxy group) cleavable by heating in acetic acid. Another preferred etherified hydroxyl group is the hydrogenolytically cleavable benzyloxy group.
Protected oxo radicals in positions 11 and 18 as well as 20 are ketal or acetal groups which differ from lower alkanediols, e.g. Ethylene glycol, or of lower alkanols, e.g. Ethanol or, in particular, methanol, derive.
The definition of R6 as an oxo radical and, together with Rs, an epoxy radical corresponds to a γ-lactone grouping based on a 20-hydroxy-18-carboxylic acid of the pregnane series with substituents and double bonds as defined.
The compounds of general formula I are valuable intermediates. In particular, they can be used to prepare compounds which, owing to their pharmacological properties, are suitable for use as medicinal substances.
It has surprisingly been found that the compounds of the formula I can be prepared in a technically advantageous manner by using a compound of the formula
EMI1.2
or an Al6 derivative thereof, in which formula R3, Rs, R6, R7 and Rs have the meanings given above, treated in the presence of a palladium hydrogenation catalyst with a partially hydrogenated aromatic hydrocarbon.
The usual palladium catalysts, e.g. Palladium on animal charcoal or an alkaline earth metal sulfate or carbonate, such as barium sulfate, barium, strontium or calcium carbonate, are used. As partially hydrogenated aromatics are e.g. Cyclohexene, cyclohexa1,3-diene and 1,4-diene as well as 1,4,5,8-tetrahydronaphthalene, which are preferably used in a larger excess, e.g. in 2 to 10 times the amount by weight of the steroid to be converted. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, e.g. Methanol, ethanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dibutyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, carried out at temperatures between about 35 and 1500C or the boiling point of the reaction medium.
To achieve good yields, it is advantageous to stir the reaction mixture vigorously in the reaction according to the invention and to bring it to vigorous boiling by means of a bath temperature which is at least 50 ° C. above the boiling point of the solvent. To work up the reaction mixture, after filtering off the catalyst, preferably the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized or, if necessary, chromatographed, e.g. on aluminum oxide or silica gel.
Starting materials of the general formula II can be obtained, for example, starting from compounds of the general formula
EMI1.3
in which R3, Rs, R6, R7 and Rs have the meaning given under the general formula I and an additional double bond can be present in position 16 according to the dotted line. These compounds are first dehydrated with 2,3 dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone in dioxane containing hydrogen chloride. If Rs is hydrogen, the dehydrogenation can e.g. can also be carried out using chloranil.
The compounds of the general formula obtained
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in which R3, R5, R6, R7 and Rs have the meaning given under the formula I and an additional double bond can be present in position 16, e.g. epoxidize selectively in the 6,7 position to compounds of the general formula II using p nitro-perbenzoic acid.
For example, from (20R) -3-oxo-9a,
20-dihydroxy-11 a-acetoxy-A4-pregnen- (1820) -säurelacton, which falls under the general formula IV and on the other hand from the known (20R) -3-oxo-20-hydroxy-A4.9 (l1 ) Pregnadiene (18e20) acid lactone can be produced by osmilation in pyridine in the dark at room temperature and subsequent acetylation,
With
2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone falling under the general formula V (20R) -3-oxo-9a, 20 dihydroxy- 11 a-acetoxy- A4-6-pregnadiene- (18o20) - acid lactone and from it by epoxidation with p-nitro-perbenzoic acid the (20R) -3-oxo-6a, 7a-epoxy-9a, 20-dihydroxy-11a-acetoxy- # 4-pregnen- (18-> 20 ) -acid lactone.
Based on a longer reaction sequence, the Her position of a starting material of the general formula II, the implementation of the inventive process step on this, and the subsequent further processing, in a number of further stages, to the compound of the formula 22, which is an important starting material for the process according to the 3 Swiss Patent No. 583 253 show:
EMI2.2
<tb> <SEP> OH <SEP>> <SEP> licO
<tb> <SEP> ji
<tb> <SEP>) a) <SEP> <<SEP> CrO3 / H2SO4
<tb> <SEP> F <SEP> 1 <SEP> a) <SEP> H202 <SEP> in <SEP> Zu3 <SEP> acetone
<tb> <SEP> KOWHzMe <SEP> OH <SEP> | <SEP> | <SEP> | <SEP> 200,
<tb> <SEP> 0 {<<SEP> z <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> h <SEP>> 0 <SEP> 15 min. <SEP>
<tb>
<SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 13)
<tb> <SEP> 11) <SEP> b) <SEP> AczO / Py <SEP> l <SEP> a) R = <SEP> H
<tb> <SEP> 20 ", <SEP> b) R = <SEP> AC
<tb> <SEP> 20 <SEP> min.
<tb>
<SEP> a) <SEP> OsO4inPy
<tb> <SEP> 20, <SEP> 14h
<tb> <SEP> b) <SEP> AczO / Py
<tb> <SEP> 20 ", <SEP> 14h
<tb> <SEP> AcO <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> <SEP> Ac
<tb> <SEP> Ac0 <SEP> hcS <SEP> R0.
<tb>
<SEP> J <SEP> JDichlorcyano- <SEP> l <SEP> l <SEP> | <SEP> NaI / AcOH <SEP> l <SEP> J
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> 04H <SEP> OH <SEP> p-benzoquinone
<tb> <SEP> in <SEP> dioxane <SEP> boiling, <SEP> 30 <SEP> min.
<tb>
<SEP> HCl <SEP> 0 <SEP> 30 min. <SEP> Ooi <SEP> a) <SEP> R =
<tb> <SEP> 200.1h <SEP> 15)
<tb> <SEP> under <SEP> formula <SEP> V <SEP> under <SEP> formula <SEP> IV <SEP> b) <SEP> R = <SEP> AC
<tb> NO2-Ph-COOOH
<tb> inCHCb
<tb> RT, 4h
<tb>
EMI3.1
<tb> <SEP> Ac \) <SEP> AcO <SEP> ¸ <SEP> ACO% N <SEP> AcO
<tb> <SEP> Ac0sA <SEP>> <SEP> Ac0 * <SEP> Ac0 <SEP> <
<tb> <SEP> Cyclohexene <SEP> a) <SEP> H2 / Pd-C
<tb> <SEP>; ff aSO4 <SEP> in <SEP> MeOH
<tb> <SEP> inDioxane <SEP> OH <SEP> 200, <SEP> NDr. <SEP> ,,: - <SEP> or similar
<tb> <SEP> 0 <SEP> g <SEP> boiling, <SEP> OH <SEP> b) <SEP> MeOH / HCl <SEP> 0Fjzi
<tb> <SEP> 30min.
<SEP> 0 <SEP> Cr <SEP> 20, 1h
<tb> <SEP> 17) <SEP> lo) <SEP> c) Ac2O / Py <SEP> 19) <SEP> a) <SEP> Rl = H, <SEP> R2 = H
<tb> <SEP> under <SEP> formula <SEP> II <SEP> under <SEP> formulas <SEP> cooking, <SEP> 6h <SEP> b) <SEP> R1 = <SEP> CH3, <SEP> R2 = H
<tb> <SEP> c) <SEP> R1 = <SEP> CH3, <SEP> R2 = <SEP> Ac
<tb> <SEP> a) <SEP> NBS
<tb> <SEP> b) <SEP> Li2CO3
<tb> <SEP> LiBr
<tb> <SEP> ncO <SEP> O <SEP> kcO <SEP> o <SEP>,
<tb> <SEP> IcO <SEP>) <SEP> cO <SEP> AcO
<tb> <SEP> -I <SEP> {& CO <SEP> 20 ", <SEP> a) <SEP> NBS
<tb> <SEP> in <SEP> CHCli + MeOH <SEP> <<SEP> 0, 'NO2P- <SEP> OOH <SEP> - <SEP> - <SEP>, ¯ <SEP> b) <SEP> Li2CO3
<tb> CHjO <SEP> 0Pr <SEP> 200.24 <SEP> h <SEP> O; c <SEP> LiBr <SEP> c:
: 3o '
<tb> <SEP> CriO <SEP> H
<tb> <SEP> 22) <SEP> 21)
According to this reaction sequence, the (20R) -3-oxo 18,20-dihydroxy-49 (II) -pregnadiene (11) is epoxidized with hydrogen peroxide in methanolic potassium hydroxide solution in the cold, a mixture of (2OR) -3 -Oxo-4ss, 5ss-epoxy-18.20-dihydroxy- # 9 (11) -pregnen (12a) and a minor amount of (2OR) -3-oxo-4α, 5α-epoxy-18.20- dihydroxy- # 9 (11) -pregnen is obtained. This mixture can e.g. separate by chromatography on silica gel, but you can also carry out the following five steps with the mixture until you get back to a uniform substance (15) by introducing the double bond in the 4-position.
Selective acetylation of the 4ss, 5ss-epoxy compound (12a) with acetic anhydride-pyridine at room temperature initially gives (20R) -3-oxo 4 P, 5 P-epoxy-1,8-acetoxy-20-hydroxy- / 19 (11) -pregnen (12b) and from it by oxidation with chromium trioxide and 8N sulfuric acid in acetone the 3,20-dioxo-4 (3,5 P-epoxy-18-acetoxy- # 9 (11) -pregnen (13). Its reaction with osmium tetroxide in pyridine at room temperature in the dark gives the 3.20 dioxo-4ss, 5ss-epoxy-9ss, 11ss-dihydroxy-18-acetoxy-pregnane (14a), which with acetic anhydride-pyridine at room temperature to 3.20- Dioxo-4ss, 5ss-epoxy-9α-hydroxy-11α, 18-diacetoxy-preg-nan (14b) is acetylated.
When the latter is boiled with sodium iodide in glacial acetic acid, the 3,20-dioxo-9a-hydroxy-11a, 18-diacetoxy-A4-preguen (15), which falls under the general formula V and also from the isomeric of the compound (12a), is formed 4a, 5 <i-epoxy compound or, most simply, from the mixture of 4ss, 5ss and 4a, 5a-epoxy compounds.
Dehydrogenation of compound (15) with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone in dioxane containing hydrogen chloride at room temperature gives 3,20-dioxo-9a-hydroxy 11α, 18, which falls under the general formula VI -diacetoxy- # 4,6-pregnadiene (16) from which, by epoxidation with p-nitro-perbenzoic acid in chloroform at room temperature, the 3,20-dioxo-6?, 7? -epoxy-9? -hydroxy-11α, 18-diacetoxy- # 4-pregnen (17). The inventive reaction with cyclohexene in dioxane in the presence of palladium-barium sulfate catalyst at boiling temperature leads to the 3,20-dioxo-7a, 9a-dihydroxy 1 1a, 18-diacetoxy-A4-preguen, which falls under the general formula I (18) .
Hydrogenation of the compound (18) in the presence of a palladium-carbon catalyst in methanol at room temperature and atmospheric pressure gives 3ss, 7a-dihydroxy-3 a, 9 a-epoxy-11 1, 18-diacetoxy-20-oxo-5 ss-pregnane (19a), which is converted into 3 ss-methoxy-3cr, 9a-epoxy-7a-hydroxy-lla, 18-diacetoxy-20-oxo-5P-pregnane (19b) with methanol containing hydrogen chloride. The latter is acetylated by boiling with a mixture of acetic anhydride and pyridine to give 3ss-methoxy-3α, 9α-epoxy-7α, 11α, 18-triacetoxy-20-oxo-5ss-pregnane (19c).
By boiling with N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride with the addition of a little azobisisobutyronitrile and irradiation and then dehydrobromination by heating with lithium carbonate-lithium bromide in dimethylformamide, the 3 13-methoxy-3 a, 9a-epoxy-7a, 11 a, 18-triacetoxy- 20 oxo-, N16-5ss-pregnen (20) and from this, by repeating the two reactions, the 3ss-methoxy-3α, 9α-epoxy-7α, 11α, 18-triacetoxy-20-oxo- # 14,16 -5ss-pregnadiene (21).
Its epoxidation with p-nitro-perbenzoic acid in chloroform containing 1% methanol at room temperature in the dark finally leads to the 3 13-methoxy-3α, 9α: 14ss, 15ss-diepoxy-7α, 11α, 18-triacetoxy-20- oxo- # 16-5ss-pregnen (22), which can serve as a starting material in the process according to the above-mentioned patent and thus plays a key role as an intermediate in the synthesis of batrachotoxin A.
Of particular importance are the process products of the general formula I in which a double bond can be in position 16, Rs and R7 are not hydrogen atoms at the same time and R6 is three hydrogen atoms or, in particular, one free, esterified or etherified hydroxyl group and two hydrogen atoms, or one free or protected oxo radical and represent two hydrogen atoms.
The compounds of general formula I which can be prepared according to the invention and in which R6 has a different definition than that of three hydrogen atoms can be used to prepare, for example, substances with a structure similar to batrachotoxin A, as well as this substance itself.
In the splitting of 6a, 7a-epoxy compounds according to the invention, the associated double bond in position 4 is also retained, but in some cases it is subsequently hydrogenated during further processing. The process according to the invention enables a particularly advantageous production of 7a-hydroxy-Sss-pregnane compounds in two reaction stages that can be carried out with good yield, while the direct catalytic hydrogenation of 3-oxo 6a, 7a-epoxy-A4-pregnene compounds is very good proceeds unspecifically and provides mixtures of Sss and 5α-pregnane compounds which are difficult to separate and of various degrees of hydrogenation in which the hydroxyl group is partly also in the 6α-position or is no longer present.
The 7a-hydroxyl group introduced by the process according to the invention can be retained in free or esterified, in particular acetylated, form through some further reaction stages and later, if desired, with the introduction of a 7-position double bond, as is also present in batrachotoxin A, cleaved.
According to T. Tokuyama, batrachotoxin A, and in particular certain 20-polyalkylpyrrole-carboxylic acid esters thereof, such as its 20- (2,4-dimethylpyrrole-3-carboxylic acid ester) batrachotoxin and its 20- (2-ethyl-4-methylpyrrole-3-carboxylic acid ester) homobatrachotoxin, are , J. Daly and B. Witkop, J.
Amer. Chem. Soc. 91, 3931 (1969), physiologically extraordinarily active substances. U.a. they selectively increase the permeability of muscle and nerve membranes for sodium ions. The resulting increased influx of sodium ions leads to an acceleration of the depolarization and thus also the muscle contraction.
Since, according to more recent findings, cardiac agents of the digitalis-strophantine type inhibit the active transport of sodium ions from muscle fibers by blocking the transport ATPase of the membranes and thus also increase the sodium ion concentration, accelerate depolarization and muscle contraction, the compounds of the general formula I lead via the Already mentioned, different mechanism of action ultimately leads to therapeutic effects that are similar to those of the cardiac digitalis substances, such as strengthening the systole and the minute volume of the heart.
The ability to produce compounds with a structure similar to batrachotoxin A, to which the process according to the invention contributes, is important because it enables the production of substances whose effect is more organ-specific than that of the abovementioned polyalkylpyrrolecarboxylic acid esters of batrachotoxin A and is reversible.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples. The rotations are measured in chloroform; Concentrations in brackets. The IR spectra are measured in chloroform or another solvent indicated in brackets; Specification of the absorption bands in cm-l. The UV spectra are recorded in ethanol; Absorption maxima are given in nm, values in brackets.
Celite is a brand name of Johns Manville International Corp., New York.
example 1
250 mg (20R) -3-oxo-6a, 7a-epoxy-9a, 20-dihydroxy-11a acetoxy-A4-pregnen- (18 20) -acid-lactone are mixed with 170 mg palladium-barium sulfate catalyst (5% Pd) and 1 ml of the purest cyclohexene in 50 ml of abs. Methanol boiled for 13 minutes with vigorous stirring. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Chromatography of the residue in ethyl acetate-chloroform-methanol (10: 10: 1) mixture on the purest silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm) yields 115 mg (20R) -3-Oxo 7a, 9a , 20-trihydroxy-1 1 a-acetoxy-A4-pregnen- (18o20) -acid lactone. IR: 3580, 1755, 1670, 1605, 1245.
If desired, this reaction product is processed further as follows: It is dissolved in 15 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 28 mg of palladium-carbon catalyst (5% Pd) at room temperature and normal pressure until the uptake of hydrogen has stopped. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated, whereby 114 mg of substance of (20R) -3 P, 7 cr, 20-trihydroxy-3 a, 9 a-epoxy-1 1 a-acetoxy-5,3-p-reguan - (1820) -acid lactone remain. The residue is in 5 ml 0.01-n. Dissolved methanolic hydrogen chloride solution and left to stand for one hour at room temperature.
Then the solution is evaporated to dryness in vacuo and chromatographed in ethyl acetate-chloroform-methanol (10: 10: 1) mixture on silica gel (0.05-0.2 mm), with 70 mg (20R) - 3 13-methoxy-3,9-epoxy-7a, 20 <1ihydroxy 11 a-acetoxy-5 13-pregnan (18 20) -acid lactone, which melt after two crystallizations from acetone-hexane at 222-2230C. [a] D = + 50C (0.45). IR: 3520, 2840, 1755, 1744, 1245.
The starting material of Example 1 is prepared as follows: a) 6.03 g of (2OR) -3-oxo-20-hydroxy-A4-9 (II) -pregnadien (1820) -acid lactone are dissolved in 70 ml of pyridine with 5 g osmium tetroxide left to stand in the dark at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness with repeated addition of benzene in vacuo, the residue is dissolved in 450 ml of dioxane, 300 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution is added and hydrogen sulfide is passed through for one hour. Then 30 g of shredded filter paper are added and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours. It is then filtered through Celite, the filter material is washed with ethyl acetate and methanol and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in ethyl acetate, the solution washed with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo, the crude (20R) -3-Oxo-9a, 11a, 20-trihydroxy-A4-pregnen- (18e20) -acid lactone is obtained.
The above crude product is left to stand for 14 hours at room temperature with 50 ml of acetic anhydride-pyridine (1: 1) mixture. The reaction solution is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in dichloromethane and filtered through neutral aluminum oxide (activity III) and evaporated. The residue of 5.45 g of crude product is chromatographed in ethyl acetate on silica gel (0.05-0.2 mm), giving 3.38 g of (20R) -3-oxo-9a, 20-dihydroxy-11a-acetoxy-A4 - Pregnen- (18 <20) -säurelacton obtained, which melt after two crystallizations from acetone-hexane at 2466C. [a] D = + 860C (0.50).
IR: 3580, 1750, 1670, 1625, 1250. W .: 241 (12,600).
The starting material of a) is in Helv. Chim. Acta 44, 13741380 (1961) and 45, 1317-1343 (1962).
b) 1.075 g of the reaction product from a) are dissolved in 80 ml of a 0.3 N solution of hydrogen chloride in dioxane.
Then 660 mg of 2,3-dichloro-5,6dicyano-p-benzoquinone are added in portions over the course of 5 hours at room temperature with stirring. After a further hour, the reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed first with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product obtained is first dissolved in ethyl acetate, the solution is filtered through neutral aluminum oxide (activity III) and then chromatographed from ethyl acetate solution on silica gel (0.05-0.2 mm).
This gives 736 mg of (20R) -3-Oxo9a, 20-dihydroxy-11a-acetoxy-A4-6-pregnadiene- (18e20) -acid lactone which, after two recrystallizations from acetone, melts hexane at 236-2370C . [a] D = + 10C (0.45). IR .: 3570, 1750, 1665, 1630, 1590, 1245. UV .: 285 (20,100).
c) 762 mg of reaction product from b) are stirred in 90 ml of chloroform with 762 mg of p-nitroperbenzoic acid for 4 hours in the dark at room temperature. The reaction solution is then diluted with ethyl acetate and washed successively with aqueous solutions of potassium iodide, sodium thiosulfate, sodium chloride, sodium bicarbonate and again sodium chloride. After evaporation of the organic phase, 790 mg of crude product are obtained, which are chromatographed on silica gel (0.05-0.2 mm) in ethyl acetate. This elutes 556 mg of (20R) -3-oxo-a, 7a-epoxy-9a, 20-dihydroxy-1 la-acetoxy-A4-pregnen-18e20) -acid lactone, which after two crystallizations from acetone-hexane 270 "melt with decomposition.
[a] D = + 70 "(0.45). IR .: 3440, 1750, 1680, 1625, 1240.
UV: 235 (12900).
Example 2
56 mg of 3,20-dioxo-6a, 7a-epoxy-9a-hydroxy-11a, 18-diacetoxy-A4-pregnen with 14 mg of palladium-barium sulfate catalyst in 6 ml of dioxane-cyclohexene (50: 1) Mixture boiled for 20 minutes with vigorous stirring. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and then chromatographed on silica gel at 0.05-0.2 mm Merck. The solvent used is ethyl acetate-chloroform-methanol (10: 10: 1) mixture. This gives 45 mg of 3.20 DioXo-7a, 9a-dihydroxy-IIIa, 18-diacetoxy-A4-pregnen, which melts after two crystallizations from acetone-hexane at 265-2670C. [a] D = +91 C (0.22) IR .: 3580, 3440, 1740, 1710, 1670, 1620, 1240. W. 241 (13,800).
The starting material of Example 2 is prepared as follows: a) 11.53 g of (20R) -3-oxo-18,20-dihydroxy-A4s9 (II) - pregnadiene are dissolved in 700 ml of methanol-dichloromethane (2: 1) mixture while stirring at -200C at the same time with 120 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide solution and 45 ml of 4-n. aqueous potassium hydroxide solution added. The mixture is then stirred at 40 ° C. for 60 hours. It is then diluted with ethyl acetate and washed successively with the aqueous solutions of sodium chloride, potassium iodide, sodium thiosullate and again sodium chloride. The crude product obtained after drying and evaporation of the organic phase is chromatographed on silica gel (0.050.2 mm) in ethyl acetate, chloroform-methanol (10: 10: 1) mixture.
First, 2.53 g of (20R) -3-0xo-4 P, 5 P-epoxy-18,20-dihydrox-9 ('1) -pregnen, which melts after two crystallizations from acetone-hexane at 2152160C are eluted. [a] D = + 122 "C (0.50). IR .: 3610, 35003400, 1710.
Later fractions totaling 4.7 g consist according to thin-layer analysis [solvent system: ethyl acetate-chloroform-methanol- (10: 10: 1) j from a mixture of the aforementioned 4ss, 5ss-epoxy compound with the isomeric (20R) 3-oxo -4a, 5a-epoxy-18,20-dihydroxy-A9 (II) -pregnen.
Finally 160 mg of the latter are eluted which, after two crystallizations from ether-diisopropyl ether, melt at 155 "C. [a] D = -1170C (0.50). IR .: 3600, 3550-3100, 1705.
The starting material of a) is in Helv. Chim. Acta 53, 22672275 (1970).
b) 1.631 g of the (20R) -3 Oxo-4 ss, 5 13-epoxy-1 8, 20-dihydroxy-A9 (II) -pregnen eluted first in a) are mixed with 30 ml of acetic anhydride-pyridine- (1: 2 ) Mixture and left to stand for 20 minutes at room temperature. The excess acetic anhydride is then decomposed by carefully adding 35 ml of methanol, the temperature being kept at 0 ° C. by adding dry ice. After leaving to stand for one hour at room temperature, the mixture is evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel (0.05-0.2 mm) in an ethyl acetate-chloroform (1: 1) mixture.
540 mg (20R) -3-oxo-4ss, 5ss-epoxy-18-acetoxy-20-hydroxy-A9 (t) -pregnen are eluted, which melts at 105-106 "C. after two crystallizations from acetone-hexane. [a] D = + 1340C (0.46), IR .: 3580, 1740, 1715, 1235.
Later fractions give 806 mg of unreacted starting material.
c) 500 mg of reaction product from b) are dissolved in 25 ml of acetone at room temperature with an excess of 8-n.
Chromium trioxide was added to 8N sulfuric acid and left to stand for 15 minutes. Then 5 ml of isopropanol is added, diluted with ethyl acetate and washed neutral with saturated aqueous sodium chloride solution. After drying and evaporation in vacuo, 490 mg of crude product are obtained, which are chromatographed on silica gel (0.05-0.2 mm) in ethyl acetate / chloroform (1: 1) solution and then recrystallized twice from acetone-hexane. 418 mg of 3,20-dioxo 4ss, 5ss-epoxy-18-acetoxy-A9 (II) -pregnen with a melting point of 1141160C are obtained. [a] D = + 1870C (0.53). IR: 1740, 1705, 1240.
d) 390 mg of 3,20-dioxo-413,5 13-epoxy-18-acetoxy-A9 (11) - pregnen are left in 16 ml of Pyndin with 400 mg of osmium tetroxide for 14 hours in the dark at room temperature.
The reaction mixture is then evaporated to dryness with repeated addition of benzene in vacuo, the residue is dissolved in 90 ml of dioxane, and 60 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution is added. Hydrogen sulfide is passed through for one hour, 5 g of shredded filter paper are then added and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours. It is then filtered through Celite, the filter material is rewashed with ethyl acetate and ethanol, the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and evaporated in vacuo.
The crude 3,20-dioxo-4ss, 5ss-epoxy-9a, 11a-dihydroxy-18-acetoxy-pregnane that remains is left to stand in 10 ml of acetic anhydride-pyridine (1: 1) mixture for 14 hours at room temperature. Then the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, filtered through neutral aluminum oxide (activity III) and then in ethyl acetate-chloroform (1: 1) solution on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm) chromatographed. This gives 380 mg, 3,20-dioxo-4ss, 5ss-epoxy-9a-hydroxy-11a, 18-diacetoxy-pregnane, which melts at 231-232 "C after two recrystallization from acetone-hexane. [A] D = + 169 "C (0.36). IR: 3580, 1740, 1705, 1245.
e) 360 mg of 3,20-dioxo-413,5 13-epoxy-9 a-hydroxy-1 1 a, 18-diacetoxy-pregnane are boiled with 360 mg of sodium iodide in 40 ml of glacial acetic acid for 30 minutes while stirring. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate and this solution is washed successively with the aqueous solutions of sodium thiosulphate, sodium chloride, sodium bicarbonate and again sodium chloride.
The organic phase is then evaporated in vacuo and the residue is chromatographed in ethyl acetate-chloroform-methanol (10: 10: 1) mixture on silica gel (Merck, 0.05-0.2 mm). About 280 mg of 3,20-dioxo-9a-hydroxy 11a, 18-diacetoxy-A4-pregnen, which melts at 196-197 ° C. after two crystallizations from acetone-hexane, are obtained. [a] D = + 166oC (0.52). IR: 3580, 1740, 1708, 1670, 1618, 1240. W .: 242 (14,600).
f) Instead of the 4P, SB-epoxy compound obtained in 7a) and eluted there first, the (20R) -3-oxo-4a, 5α-epoxy-18,20-dihydroxy-A9 (II ) - pregnen according to the reaction sequence 7b) to 7e) in the reaction product of 7e), the 3,20-dioxo-9a-hydroxy-IIIa, 18-diacetoxy-A4-pregnen convert.
Analogously to 7b) the (20R) -3-oxo-4a, 5a-epoxy-18-acetoxy-20-hydroxy-A9 (II) -pregnen, mp. 1300C (recrystallized twice from ether-diisopropyl ether), [a] D = -125 C (0.64), IR .: 3580, 1735, 1710, 1250; analogous to 7c) the 3,20-dioxo-4a, 5a-epoxy-18-acetoxy-A9 (II) -pregnen, m.p. 135oC (recrystallized twice from ether-diisopropyl ether), [cr] D = -220C (0.60 ), IR .: 1735, 1710, 1250; analogous to 7d) the 3,20-dioxo-4a, 5a-epoxy-9a-hydroxy-lla,
18-diacetoxy-pregnane, [a] D = + 270C (0.52), IR .: 3570, 1735, 1707, 1250.
g) Likewise analogously to 7b) to 7e), a mixture of 4ss, 5ss-epoxy and 4a, 5a-epoxy compounds obtained according to 7a) can advantageously be converted into the uniform reaction product of 7e), with only the purifications dispensed with by recrystallization. Either the middle fractions of the chromatography from 7a), the Mitrel and final fractions of this chromatography or the non-chromatographically fractionated reaction product from 7a) can be used as the starting mixture.
h) 470 mg of 3,20-dioxo-9a-hydroxy-11a, 18-diacetoxy-A4-pregnen, obtained according to e), f) or g), are in 50 ml of a 0.45-n. Dissolved a solution of hydrogen chloride in dioxane and added 260 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone in portions at room temperature over the course of one hour while stirring. It is then diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, the organic phase is then dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is first filtered through neutral aluminum oxide (activity III) and then chromatographed in an ethyl acetate-chloroform-methanol (10: 10: 10: 1) mixture on silica gel (Merck, 0.05-0 , 2 mm), 360 mg of 3.20 dioxo-9 a-hydroxy-11 a, 18-diacetoxy-A4.6-pregnadiene being eluted.
Its melting point is 2020C after two crystallizations from acetone-hexane. [cr] D = + 129 "C (0.29). IR .: 3570,
1740, 1710, 1665, 1599, 1245. W .: 285 (24,500).
i) 185 mg of reaction product from h) in 30 ml of chloroform with 185 mg of p-nitroperbenzoic acid for 4 hours im
Stirred in the dark at room temperature. Then the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with the aqueous solutions of potassium iodide, sodium thiosulfate, sodium chloride, sodium bicarbonate and again sodium chloride, dried with magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed in ethyl acetate-chloroform methanol (10: 10: 1) mixture on silica gel (Merck, 0.050.2 mm), giving 105 mg of 3,20-dioxo 6a, 7a-epoxy-9a-hydroxy-1 la, 18-diacetoxy-A4-pregnen of melting point 202010C is obtained after being redissolved twice from acetone, hexane. [a] D = + 1770C (0.30). IR .: 3440, 1740, 1710, 1680, 1625, 1245.
The deep position of the hydroxyl band is due to the intramolecular formation of hydrogen bonds between the 9 - hydroxyl group and the 6a, 7a-epoxy oxygen, since the frequency and relative intensity of 0.2% and 0.012% chloroform solutions remain unchanged. W .: 236 (15,200).
Later chromatogram fractions yield 56 mg of starting material.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 7a-hydroxy-A4-steroids of the formula
EMI6.1
or their A16 derivatives, in which formula R3 is a free or protected oxo radical or a free, esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom, or two hydrogen atoms, Rs is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R6 is three hydrogen atoms, a free, esterified or ver ethereal hydroxyl group and two hydrogen atoms, a free or protected oxo radical and a hydrogen atom or an oxo radical and together with Rs an epoxy radical, R7 a hydroxyl group or a hydrogen atom and Rs a free or protected oxo radical or a free,
esterified or etherified hydroxyl group and a hydrogen atom or a hydrogen atom and, together with R6, an epoxy radical, characterized in that a compound of the formula
EMI6.2
or an Al6 derivative thereof, in which formula R3, Rs, R6, R7 and Rs have the meaning given above, treated with a partially hydrogenated aromatic hydrocarbon in the presence of a palladium hydrogenation catalyst.
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