Verfahren zur Herstellung von 3ss,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21): Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3ss,11a,21- Trioxy-pregnan-on - (20) - dibenzoat - (3,11) -ace- tat-(21), einem wertvollen Zwischenprodukt zur Synthese von Hormonen der Nebennieren- runde, ausgehend von Sarmentogenin. Das er findungsgemässe Verfahren ist nachstehend durch die Formeln I bis VI schematisch dar gestellt.
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3ss,1:1 a,21.-Trioxy-pregnan-on- (20) -dibenzoat - (3,11) -acetat- (21) Sarmentogenin (Formel I) wird zunächst, beispielsweise durch Behandlung mit Benzoyl- chlorid, in das 3,11-Dibenzoat (Formel II) übergeführt, dann wird die C,
C-Doppelbin- dung im Ring E durch Einwirken eines Oxy dationsmittels gesprengt. Dies erfolgt vor zugsweise dadurch, dass genanntes Dibenzoat in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa - 20 lind - 80 C mit wenig stens einem Mol Ozon behandelt wird.
Das Oxydationsprodukt liefert durch reduktive Zersetzung, beispielsweise durch Behandlung mit Eisessig und Zinkstaub, ein Gly oxylsäure- Derivat, welches durch Verseifung in das freie Ketol der Formel III umgewandelt wird.
Das erhaltene 3ss,11a,14,21-Tetroxy-14-iso-pregnan- on-(20)-dibenzoät-(3,11) wird. in das 21- Acetat der Formel IV übergeführt und die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 14 un ter Bildung einer C,C-Doppelbindung besei tigt, zweckmässig durch Einwirkung von POC13 in einer Pyridinlösung als wasserab spaltendes Mittel.
DieAcetylierung der Hydro- xygruppe am Kohlenstoffatom 21 und die Abspaltung der Hydroxylgruppe am Kohlen stoffatom 14 kann auch in umgekehrter Rei henfolge stattfinden. Die erhaltene Pregnen- verbindimg der Formel V wird einer Hydrie rung unter Sättigung der C,C-Doppelbindung unterworfen, z.
B. durch Behandlung mit Wasserstoff in einer Eisessiglösung in Gegen wart eines Platinkatalysators, und das Reak tionsprodukt anschliessend oxydiert, beispiels weise durch Behandlung mit einer essigsauren Lösung von Chromsäure, wodurch das ge- wünschte Produkt der Formel VI erhalten wird.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3ss-11 a, 21-Tr ioxy-pregnan- on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Sarmento- genin zunächst in das 3,11-Dibenzoat überge führt wird, sodann die C,
C-Doppelbindung im Ring E durch oxydierende Mittel gesprengt und die Ketolgruppe am Kohlenstoffatom 17 des Reaktionsproduktes durch Verseifung frei gelegt, darauf im erhaltenen 3ss,lla,14,21- Tetroxy-14-iso - pregnan - an - (20) - dibenzoat - (3,11)
in beliebiger Reihenfolge die Hydroxyl- gruppe am Kohlenstoffatom 21 acety liert und die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 1-1 unter Bildung einer C,C-Doppelbindung durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels beseitigt wird, und schliesslich das Reaktions produkt durch katalytisehe Hydrierung um gewandelt wird in das gewünschte 3ss,11a,
21- Trioxy-pregnan-on - (20) - dibenzoat - (3,11) -aee- tat-(21) vom Schmelzpunkt l97-200 C, eine bisher in der Literatur nicht beschriebene Ver bindung, welche zur Synthese von Hormonen der Nebennierenrinde dienen soll.
<I>Beispiel:</I> Sarme-ntogenin-dibenzoat-(3,11) (Formel II) 1,04 g Sarmentogenin wurden in 12 cm3 Pyridin aufgelöst und die Lösung nach Ab kühlung auf 0 C mit 2 cm3 Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb bei ge nannter Temperatur 5 Stunden stehen, dann wurde Methanol zugegeben, die Mischung 30 Minuten stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloro form aufgelöst, die Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umkri- stallisieren des Rohproduktes aus Chloroform Äther wurden 1,42g Dibenzoat vom Schmelz punkt 280-285 C erhalten.
3ss,11a,14,?1-Tetroxy-14-iso-precgnan-on-(20)- dib enzoat-(3,11) (Formel<B>111)</B> 1,42 g des erhaltenen Dibenzoats vom Schmelzpunkt 280-285 C wurden in 100 cm3 Essigester aufgelöst und die Lösung bei -80 C zweimal während 20 Minuten ozonisiert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Eisessig aufgelöst und mit Zink staub behandelt.
Es -wurden 1,54 g rohes Glyoxylsäure - Derivat erhalten, welches in 150 cm3 Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von 1,2g Kaliumbikarbonat in 50 cm3 Wasser bei Zimmertemperatur verseift wurde. Die Lösung blieb 48 Stunden stehen, worauf das Methanol im Vakuum abgedampft wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfil- triert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute an Produkt gemäss Formel 1111,34 g; Schmelz punkt 190-198 C. Das Filtrat wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und lieferte zusätz- liehe 40 mg Rohprodukt.
Nach Umkristallisie- r en aus Aceton-Äther zeigte das Produkt den Schmelzpunkt 200-203 C. Die spezifische Drehung betrug: [all' = +3,5 211 (c =1,109 in Chloroform) 11,130 mg Substanz zu 1,0029 cms, 1 = 1 dm aD = + 0,04 0,02 .
3fl,11 a,14,21-T etrox-y-14 <I>-</I> iso <I>-</I> pregnan-on -(20)- dibenzoat-(3,11)-acetat-(21) (Formel IV) 1,38 g des erhaltenen Produktes wurden in 5 cm?, Pyridin und 4 em3 Acetanhydrid auf gelöst und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung lieferte 1,510 g Rohprodukt.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol und dann aus Äther/Methanol wurden Kristalle vom Schmelzpunkt 142-150 C (dicke Plättchen) erhalten. Die spezifische Drehung betrug: [all", = + 12,4 . 1,5 (c = 1,612 in Chloroform) 16,175 mg Substanz zu 1,0029 cm3, 1= 1 dm aD = + 0,20 0,02 .
3F,11 a,21-Trioxy <I>-</I> pregnan- on, <I>-(20)-</I> dib enzoat- (3,11)-acetat-(21) (Formel VI) 430 mg des wie eben angegebenen erhalte nen Rohproduktes vom Schmelzpunkt 130 bis 1-10 C wurden in 5 cms Pyridin aufgelöst und die Lösung mit 1,2 ems P0C13 und einer Spur Wasser versetzt.
Die Mischung blieb 3 Tage bei 60 C stehen, wurde dann mit Eis versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die übliche Aufarbeitung des Ätherextraktes lieferte 355 mg der Pregnenverbindung gemäss For mel V. Sie wurden in 10 ems Essigester und 0,2 cm3 Eisessig aufgelöst und mit 40 mg Pt02. H20 hydriert. Nach 13/,4 Stunden waren 22,4 cm3 Wasserstoff aufgenommen .
(berech net - 21,4 cm3). Die Aufarbeitung lieferte 330 mg Rohprodukt. Aus Äther-Petroläther wurden 85 mg Kristalle erhalten. Die Mutter lauge und 35 mg einer zweiten Mutterlauge wurden nochmals in 15 cm3 Essigester und 0,5 ems Eisessig mit 40 mg des Platinkatalysa- tors 5 Stunden hydriert, wobei 54 em3 Was serstoff aufgenommen wurden. Die Aufarbei tung lieferte 280 mg Rohprodukt.
365 mg der Kristalle und Mutterlauge wur den in 3 ems Eisessig aufgelöst, die Lösung mit 3 cm3 einer 2 /o-Eisessig-Chromtrioxyd- lösung versetzt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung gab 330 mg Rohprodukt, die an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert wur den.
Die mit Benzol - Petroläther - Mischungen eluierten Fraktionen lieferten etwa 150 mg Rohprodukt, welches nur Kristalle mit un scharfem Schmelzpunkt gab.
Die weiteren mit Benzol-Petroläther und mit Benzol eluierten Fraktionen lieferten aus Aceton-Petroläther 70 mg Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 200 des Endproduktes gemäss Formel VI. Die spezifische Drehung betrug: [a]" = + 34,6 2 (c = 1,068 in Chloroform) 10,720 mg Substanz zu 1,0029 cms, 1 = 1 dm aiD = + 0,37 0,02 .
Process for the production of 3ss, 11a, 21-trioxy-pregnan-one- (20) -dibenzoate- (3,11) -acetat- (21): The present invention relates to a process for the production of 3ss, 11a, 21- Trioxy-pregnan-one - (20) - dibenzoate - (3,11) -acetate- (21), a valuable intermediate for the synthesis of hormones of the adrenal gland, starting from sarmentogenin. He inventive method is shown schematically below by the formulas I to VI.
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3ss, 1: 1 a, 21.-Trioxy-pregnan-one- (20) -dibenzoate- (3.11) -acetate- (21) Sarmentogenin (formula I) is first, for example by treatment with benzoyl chloride, in the 3,11-dibenzoate (formula II) converted, then the C,
C double bond in ring E burst by the action of an oxidizing agent. This is preferably done in that the dibenzoate mentioned is treated in a solvent at a temperature between about −20 and −80 ° C. with at least one mole of ozone.
By reductive decomposition, for example by treatment with glacial acetic acid and zinc dust, the oxidation product gives a gly oxylic acid derivative which is converted into the free ketol of the formula III by saponification.
The obtained 3ss, 11a, 14,21-tetroxy-14-iso-pregnan-one- (20) -dibenzoät- (3.11) becomes. converted into the 21-acetate of the formula IV and the hydroxyl group on carbon atom 14 under formation of a C, C double bond besei taken, expediently by the action of POC13 in a pyridine solution as a water-splitting agent.
The acetylation of the hydroxyl group on carbon atom 21 and the cleavage of the hydroxyl group on carbon atom 14 can also take place in the reverse order. The Pregnen compound of formula V obtained is subjected to a hydrogenation with saturation of the C, C double bond, z.
B. by treatment with hydrogen in a glacial acetic acid solution in the presence of a platinum catalyst, and the reac tion product is then oxidized, for example by treatment with an acetic acid solution of chromic acid, whereby the desired product of formula VI is obtained.
The subject of the patent is a process for the production of 3ss-11a, 21-trioxy-pregnanone- (20) -dibenzoate- (3,11) -acetat- (21), which is characterized in that Sarmentogenin is first converted into the 3,11-dibenzoate, then the C,
C double bond in ring E is broken by oxidizing agents and the ketol group on carbon atom 17 of the reaction product is exposed by saponification, then in the obtained 3ss, lla, 14,21-tetroxy-14-iso-pregnane - an - (20) - dibenzoate - (3.11)
the hydroxyl group on carbon atom 21 is acetylated in any order and the hydroxyl group on carbon atom 1-1 is eliminated with the formation of a C, C double bond by the action of a dehydrating agent, and finally the reaction product is converted into the desired one by catalytic hydrogenation 3ss, 11a,
21-Trioxy-pregnan-one - (20) - dibenzoate - (3.11) -aee- tat- (21) from melting point 197-200 C, a compound not previously described in the literature, which is used for the synthesis of hormones of the Adrenal cortex is intended to serve.
<I> Example: </I> Sarme-ntogenin-dibenzoate- (3.11) (Formula II) 1.04 g of Sarmentogenin were dissolved in 12 cm3 of pyridine and, after cooling to 0 C, 2 cm3 of benzoyl chloride were added to the solution. The reaction mixture remained at the temperature mentioned for 5 hours, then methanol was added, the mixture was left to stand for 30 minutes and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in chloroform, the solution washed neutral, dried and evaporated.
By recrystallizing the crude product from chloroform ether, 1.42 g of dibenzoate with a melting point of 280-285 ° C. were obtained.
3ss, 11a, 14,? 1-Tetroxy-14-iso-precgnan-one- (20) -dib enzoate- (3.11) (formula <B> 111) </B> 1.42 g of the dibenzoate obtained from Melting point 280-285 C were dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate and the solution was ozonated twice at -80 C for 20 minutes. The mixture was evaporated in vacuo, the residue dissolved in glacial acetic acid and dusted with zinc.
1.54 g of crude glyoxylic acid derivative were obtained, which was dissolved in 150 cm3 of methanol and saponified with a solution of 1.2 g of potassium bicarbonate in 50 cm3 of water at room temperature. The solution remained for 48 hours, after which the methanol was evaporated in vacuo. The precipitated crystals were filtered off and washed with water. Yield of product according to formula 1111.34 g; Melting point 190-198 ° C. The filtrate was extracted by shaking with chloroform and yielded an additional 40 mg of crude product.
After recrystallization from acetone-ether, the product had a melting point of 200-203 C. The specific rotation was: [all '= +3.5 211 (c = 1.109 in chloroform) 11.130 mg of substance at 1.0029 cms, 1 = 1 dm aD = + 0.04 0.02.
3fl, 11 a, 14,21-T etrox-y-14 <I> - </I> iso <I> - </I> pregnan-one - (20) - dibenzoate- (3,11) -acetate- (21) (Formula IV) 1.38 g of the product obtained were dissolved in 5 cm ?, pyridine and 4 cm3 acetic anhydride and the mixture was left to stand overnight. Customary work-up yielded 1.510 g of crude product.
After repeated recrystallization from methanol and then from ether / methanol, crystals with a melting point of 142-150 ° C. (thick platelets) were obtained. The specific rotation was: [all ", = + 12.4. 1.5 (c = 1.612 in chloroform) 16.175 mg of substance at 1.0029 cm3, 1 = 1 dm aD = + 0.20 0.02.
3F, 11 a, 21-Trioxy <I> - </I> pregnanon, <I> - (20) - </I> dib enzoate- (3,11) -acetate- (21) (formula VI) 430 mg of the crude product obtained as just mentioned with a melting point of 130 to 1-10 ° C. were dissolved in 5 cms of pyridine and 1.2 ems of POCl3 and a trace of water were added to the solution.
The mixture remained at 60 ° C. for 3 days, then ice was added and it was extracted with ether. The usual work-up of the ether extract yielded 355 mg of the pregnene compound according to formula V. They were dissolved in 10 ems ethyl acetate and 0.2 cm 3 of glacial acetic acid and mixed with 40 mg of PtO 2. H20 hydrogenated. After 13/4 hours, 22.4 cm3 of hydrogen were absorbed.
(calculated - 21.4 cm3). Work-up yielded 330 mg of crude product. 85 mg of crystals were obtained from ether-petroleum ether. The mother liquor and 35 mg of a second mother liquor were hydrogenated again in 15 cm3 of ethyl acetate and 0.5 ems of glacial acetic acid with 40 mg of the platinum catalyst for 5 hours, with 54 em3 of hydrogen being absorbed. Work-up yielded 280 mg of crude product.
365 mg of the crystals and mother liquor were dissolved in 3 ems of glacial acetic acid, 3 cm3 of a 2 / o glacial acetic acid / chromium trioxide solution were added and the mixture was left to stand overnight at room temperature. Work-up gave 330 mg of crude product, which WUR chromatographed on 10 g of aluminum oxide.
The fractions eluted with benzene-petroleum ether mixtures yielded about 150 mg of crude product, which gave only crystals with an un sharp melting point.
The other fractions eluted with benzene-petroleum ether and benzene yielded 70 mg of crystals from acetone-petroleum ether with a melting point of 197 to 200 of the end product according to formula VI. The specific rotation was: [a] "= + 34.6 2 (c = 1.068 in chloroform) 10.720 mg of substance at 1.0029 cms, 1 = 1 dm aiD = + 0.37 0.02.