Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten Steroiden. Die erfindungsgemäss her gestellten Verbindungen haben pharmakologische Wirkung und! sind auch verwendbar für die Synthese von weiteren in 4-Stellung substituierten Steroiden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen folgende Formel auf:
EMI0001.0015
Darin bedeuten.: R: (H)OH, (H)OCOCH3, O, (H)COCH3, (H)COCH20H, (H)COCH,OCOCH3 oder (OH)COCH.,OCOCH3; R': H2, (H)OH oder O und R": OH, Br, Cl oder F.
Das- erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, in 4-Stellung unsubstituiertes 3-Keto-d4-steroid in einem organischen, vorzugsweise mit Wasser misch baren Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gelöst, mit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Me dium umsetzt und das erhaltene 4,5-Epoxy-3-keto- steroid der Formel II
EMI0001.0034
insbesondere ein entsprechendes 4ss,5ss Epoxyd, 4a,
5a-Epoxyd oder ein Gemisch von entsprechenden 4ss,5ss- und 4a,5a-Epoxyden, in einem organischen Lösungsmittel', insbesondere in Eisessig, mit wasser freiem Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff zu dem entsprechenden 4-Halogen-steroid oder mit einer andern Mineralsäure, insbesondere mit konzentrierter Schwefelsäure, zu dem 4-Hydroxy-steroid umsetzt.
Beispielsweise erhält man unter Anwendung von Schwefelsäure in einem Medium aus wasserfreier Essigsäure ein 4-Oxy-3-keto-d4-steroid (Enolform), das durch Umlagerung in ein 3,4-Dilceto-steroid (a Diketon) übergehen kann, welche Verbindungen dargestellt werden können durch die folgenden Strukturformeln A und B:
EMI0001.0051
Entsprechend der Formel A erhält man durch Behandeln. mit Acylierungsmitteln tatsächlich Acyl- oxy-Derivate, während entsprechend der Formel B durch Behandeln mit einem o-Diamin Pyrazin- Derivate erhalten werden.
Wenn anderseits die 4,5-Epoxy-3-keto-steroide mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel behandelt werden, bei spielsweise mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäure, erhält man ein 4-Halogen 3-keto-d4- steroid der Formel
EMI0002.0019
in welcher R" F, Cl oder Br ist.
Bei der Herstellung der 4,5-Epoxy-3-keto- steroid'e werden als organische Lösungsmittel vor zugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel, z. B. Methanol oder .Äthanol, verwendet.
Bei der 'erfindungsgemässen Behandlung mit Wasserstoffperoxyd erhält man epimere a- und @- 4,5-Epoxyde, welche leicht getrennt und durch Kristallisieren und Chromatographieren gereinigt wer den können. Für die Herstellung der 4-Oxy-3-keto- d4-steroide kann man sowohl von der a-Form wie auch von der ss Form oder von einem Gemisch beider Formen ausgehen.
Für die Herstellung der 4-Halogen-3-keto-d4- steroide ist nur die ss-Form der 4,5-Epoxyde ver wendbar. In den folgenden Beispielen wurde die spezifische Drehung bestimmt bei 20 C 4 in l fl/o iger chloroformischer Lösung. Die Ultraviolett- Absorptionsspektra wurden in 95o/oiger äthanolischer Lösung gemessen.
<I>Beispiel 1</I> 4ss,5 Epoxy-pregnan-3,20-dion und 4a,5-Epoxy- aRopregnan-3,20-dion Zu 10 g in 660 cm3 Methanol gelöstem und bei einer Temperatur von 15 C gehaltenem Progesteron gibt man gleichzeitig 20 cm3 4n Natronlauge und 34 cm3 34a/oiges Wasserstoffsuperoxyd.
Nach 2i/2- stündigem Stehenlassen bei 0 C wird die erhaltene Lösung mit 22 cm3 Essigsäure angesäuert, in, 3 Liter Wasser gegossen, während 15 Minuten auf 90 C erhitzt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus 100 cm3 Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,38 g 4ss,5-Epoxy- pregnan - 3,20 - dion, Schmelzpunkt 134-135 C [a]D = + 224 4 , ohne Ultraviolett-Absorption zwischen 220 und 300 m,u. Analyse: % gefunden: C 76,15 H 9,09 für C21H3,03 berechnet:
C 76,32 H 9,15 ferner erhält man 1,48 g 4a,5 - Epoxy - allo- pregnan - 3,20 - dion, Schmelzpunkt 175-176 C, [a]D = + 26 3 , ohne Ultraviolett-Absorption zwischen 220 und 300 m,u.
Analyse: o/o gefunden C 76,20 H 9,25 für C21H3003 berechnet: C 76,32 H 9,15 d4-Pregnen-4-ol-3,20-dion. 0,5 g 4,8,5 Epoxy-pregnan-3,20-dion werden in 3 cm3 Essigsäure gelöst und mit 0,3 cm3 konzen trierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur wäh rend 16 Stunden behandelt.
Die Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen und destilliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,26 g d4-Pregnen 4-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 233-235 C, [a]D = 191 + 4 , @", = 276 mu, a = 12200; färbt sich beim Behandeln mit FeC4 grün.
Analyse: 1/o gefunden C 76,19 H 9,14 für C21H3,04 berechnet: C 76,32 H 9,15 Beim Behandeln mit Acetanhydrid und Pyridin kann man aus dem d4-Pregnan 4-ol-3,20-dion ein Acetat mit dem Schmelzpunkt 165-167 C, [a]D = + 174 , .1"Y = 245 mu, a = 15 200 erhalten.
Analyse: /o gefunden: C 74,39 H 8,69 für C23H3204 berechnet: C 74,16 H 8,66 Das d4-Pregnen 4-ol-3,20-dion kann auch reagie ren als a-Diketo-Form von Allopregnan-3,4,20-trion. Beispielsweise erhält man mit o-Phenylendiamin das Chinoxalin-Derivat, Schmelzpunkt <B>268-2700</B> C.
Analyse: % gefunden: C 80,36 H 8,68 für C27H34ON2 berechnet: C 80,55 H 8,5 Falls man als Ausgangsstoff 4a,5 Epoxy-allo- pregnan-3,20-dion verwendet, erhält man auf die selbe Weise d4-Pregnen-4-ol 3,20-dion.
<I>Beispiel 2</I> 4ss,5-Epoxy-ätiocholan-17ss-ol-3-on und 4a,5 Epoxy-androstan-17ss-ol-3-on Im gleichen Vorgehen wie in Beispiel 1 er hält man aus 9 g Testosteron. 2 g 4ss,5-Epoxy-ätio- cholan-17ss-ol-3-on, Schmelzpunkt 156-157 C, [a]D = + 145 411.
Analyse: o/o gefunden: C 74,86 H 9,35 für C"H"G, berechnet: C 74,96 H 9,27
EMI0003.0001
ferner <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 2,8 <SEP> g <SEP> 4a,5-Epoxy-androstan-17fl-ol 3-on, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 146-147 <SEP> C, <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 51 <SEP> <SEP> 4 .
<tb> Analyse:
<tb> ,/o <SEP> gefunden.: <SEP> C <SEP> 75,16 <SEP> H <SEP> 9,28
<tb> für <SEP> C19112803 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 74,96 <SEP> H <SEP> 9,27
<tb> d4-Androsten-4,17ss-diol-3-on-17-acetat.
<tb>
1 <SEP> g <SEP> 4ss,5-Epoxy-ätiocholan-17fl-ol-3-on <SEP> werden
<tb> in <SEP> Essigsäure <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> konzentrierter <SEP> Schwefel säure <SEP> behandelt, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben., <SEP> und
<tb> hierauf <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert; <SEP> der <SEP> Auszug <SEP> wird.alka lisch <SEP> gemacht, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> ge trocknet <SEP> und <SEP> destilliert. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> aus <SEP> Me thanol <SEP> umkristallisiert <SEP> und <SEP> ergibt <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> d4-An drosten-4,17ss-diol-3-on-17-acetat, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 194
<tb> bis <SEP> 196 <SEP> C, <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 83 <SEP> <SEP> 4 , <SEP> @n,a, <SEP> = <SEP> <I>277 <SEP> ma,</I>
<tb> e <SEP> = <SEP> 12100.
<tb>
Analyse:
<tb> /o <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,30 <SEP> H <SEP> 8,80
<tb> für <SEP> C21113,04 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 72.,80 <SEP> H <SEP> 8,73
<tb> Durch <SEP> Acetylieren <SEP> des <SEP> Monoacetates <SEP> kann <SEP> man
<tb> in <SEP> üblicher <SEP> Weise <SEP> das <SEP> d4 <SEP> Androsten-4,17ss-diol-3-on diacetat, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 170-172 <SEP> C, <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> 105 ,
<tb> <B>2."",</B> <SEP> = <SEP> 246 <SEP> mu, <SEP> e <SEP> = <SEP> 15 <SEP> 490 <SEP> erhalten.
<tb>
Analyse:
<tb> % <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 71,03 <SEP> H <SEP> 8,25
<tb> für <SEP> C23Hs20.. <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 71,10 <SEP> H <SEP> 8,30
<tb> <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 4ss,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion
<tb> und <SEP> 4a,5-Epoxy-allopregnan <SEP> 21-ol-3,20-dion
<tb> Im <SEP> gleichen <SEP> Vorgehen <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhält
<tb> man <SEP> aus <SEP> 5 <SEP> g <SEP> Desoxycorticosteron <SEP> 1,68 <SEP> g <SEP> 4ss,5-Epoxy pregnan-21-ol-3,20-dion, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 142-143 <SEP> C,
<tb> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 216 <SEP> <SEP> 4 .
<tb>
Analyse:
<tb> /o <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,57 <SEP> H <SEP> 8,82
<tb> für <SEP> <B>C21113004</B> <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 72,80 <SEP> H <SEP> 8,73
<tb> ferner <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 0,38 <SEP> g <SEP> 4a,5-Epoxy-allopregnan 21 <SEP> - <SEP> o1 <SEP> - <SEP> 3,20 <SEP> - <SEP> dion, <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 170-172 <SEP> C,
<tb> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 13 <SEP> <SEP> 2 .
<tb>
Analyse:
<tb> % <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,03 <SEP> H <SEP> 8,77
<tb> für <SEP> C.1113,04 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 72,80 <SEP> H <SEP> 8,73
<tb> Die <SEP> Acetate <SEP> der <SEP> beiden <SEP> Verbindungen <SEP> hatten
<tb> einen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> von <SEP> 170-172 <SEP> C <SEP> bzw. <SEP> 225 <SEP> bis
<tb> 228 <SEP> C.
<tb>
d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
<tb> 1,5 <SEP> g <SEP> 4ss,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion <SEP> wer den <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> mit <SEP> Essigsäure
<tb> und <SEP> Schwefelsäure <SEP> behandelt. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 0,8 <SEP> g
<tb> J4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat, <SEP> Schmelz punkt <SEP> 248-250 C, <SEP> HD <SEP> = <SEP> +l77 <SEP> <SEP> 4 , <SEP> 2",ax <SEP> =
<tb> <I>277 <SEP> mcc, <SEP> e <SEP> =</I> <SEP> 13 <SEP> 700.
Analyse: /o gefunden: C<B>71,18</B> H 8,31 für C23Ha20s berechnet: C 71,10 H 8,30 Durch Acetylieren dieser Substanz kann man in üblicher Weise das d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion- diacetat, Schmelzpunkt 198-200 C, [a]D = + 174 -\" 4 , 1n,35 = 246 mit, e = 15 190 erhalten.
Analyse: /o gefunden: C 69,63 H 7,95 für C25Hs40s berechnet: C 69,74 H 7,96 Falls man als Ausgangsmaterial 4a,5-Epoxy-allo- pregnan-21-ole-3,20-dion verwendet, erhält man d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Bei Anwendung eines Gemisches, bestehend aus 4ss,5 Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion und 4a,5-Epoxy- allopregnan 21-ol-3,20-dion als Ausgangsmaterial, er hält man, nach der oben beschriebenen Behandlung mit Essigsäure und Schwefelsäure das d4-Pregnen- 4,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
<I>Beispiel 4</I> 4ss,5-Epoxy-pregnan 3,11,20-trion und 4a,5-Epoxy-allopregnan-3,11,20-trion Im gleichen Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 2,15 g 11-Keto-progesteron 0,5 g 4ss, 5 Epoxy-pregnan-3,11,20-trion, Schmelzpunkt 160 bis 163 C, [a]D = + 246 4 .
Analyse: <B>%</B> gefunden: C 73,45 H 8,27 für C.1112804 berechnet: C 73,22 H 8,19 ferner erhält man 1 g 4a,5-Epoxy-allopregnan- 3,11,20-trion, Schmelzpunkt 234-235 C, [a]D = 56 4 .
Analyse: /o gefunden: C 73,25 H 8,24 für C21112804 berechnet: C 73,22 H 8,19 0,5 g 4ss,5-Epoxy-pregnan-3,11,20-trion, in. 2,5 cm3 Eisessig gelöst, wird während 3.0 Minuten mit 0,5 g bei Zimmertemperatur mit wasserfreiem Bromwasser stoff gesättigter Essigsäure umgesetzt.
Der Nieder schlag wird abfiltriert, mit absolutem Alkohol ge waschen und aus Methanol umkristallisiert. Man er hält 0,380 g 4-Brom-11-keto-progesteron, Schmelz- punkt 180-182 C, 2ma, = 262 m@u, e = 11760.
<I>Beispiel 5</I> 4-Chlor-d4-pregnen 3,20-dion 0,5 g in 2,5 cm3 Eisessig gelöstes 4ss,5-Epoxy- pregnan-3,20-dion, erhalten im Beispiele 1, werden während 30 Minuten mit 0,5 g bei Zimmertempera tur mit wasserfreiem HCl gesättigter Essigsäure be handelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 215-218 C.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 218-220 C, d,at = 257 mu, e = 13 210.
Analyse: /o gefunden: C 72,35 H 8,40 für C21H2,02C1 berechnet: C 72,28 H 8,35 <I>Beispiel 6</I> 4-Brom-44-pregnen 3,20-dion 0,5 g in 2,5 cm3 Eisessig gelöstes 4ss,5-Epoxy- pregnan-3,20-dion, erhalten im. Beispiel' 1, werden während 30 Minuten bei 15 C mit 0,5 em3 mit wasserfreiem HBr gesättigter Essigsäure behandelt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und aus Aceton umkristaäisiert. Man erhält 0,4 g Produkt, Schmelzpunkt 165 bis 167<B>0</B> C, A.max = 262 m,1,G, e --- 12 500.
Analyse: /o gefunden: C 64,42 H 7,62 für C21112902Br berechnet: C 64,11 H 7,43 <I>Beispiel 7</I> 4-Chlor-44-pregnen-21-ol-3,20-dion Ausgehend von nach Verfahren von Beispiel 3 erzeugten 4ss,5-Epoxy-pregnan-21-o1-3,20-dion, er hält man bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 4 - Chlor-44-pregnen-21-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 186-188 C, 2maY = 256 mu, e = 13 890.
Analyse: o/o gefunden: C 69,20 H 8,19 für C21112.0aCL berechnet: C 69,12 H 8,01 <I>Beispiel 8</I> 4-Brom d4-pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie in Beispiel 6, wobei man 4ss,5 Epoxy-pregnan-21-ol- 3,20-dion-acetat, erhalten in Beispiel 3, verwendet. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C, AmaS = 261 mu, e = 12 270.
Analyse: 1/o gefunden: C 61,84 H 7,10 für C23Hs104Br berechnet: C 61,19 H 6,92 <I>Beispiel</I> 9- 4-Chlor-da androsten 17,ssol-3-on Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie in Beispiel 5, wobei man 4ss,5-Epoxy-ätiocholan-17ss- ol-3-on, erhalten in Beispiel 2, verwendet.
Man er hält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188 C, 2maS = 256 mit, e = 13 160.
Analyse: gefunden: C 71,04 H 8,55 für C"H"02CI berechnet: C<B>70,89</B> H 8,43 <I>Beispiel 10</I> 4 Brom-44-androsten-17ss-ol-3-on Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie in Beispiel 6, wobei man von 4ss,5-Epoxy-ätiocholan- 17ss ol-3-on, erhalten in Beispiel 2, ausgeht.
EMI0004.0073
Das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> kann <SEP> in <SEP> üblicher <SEP> Weise
<tb> acetyliert <SEP> werden. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> Kristalle <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 163-165 <SEP> C, <SEP> a.",a$ <SEP> = <SEP> 255 <SEP> mu, <SEP> <I>e <SEP> =</I> <SEP> 10130.
<tb> Analyse:
<tb> /o <SEP> gefunden: <SEP> C <SEP> 61,66 <SEP> H <SEP> 7,18
<tb> für <SEP> C"H"03Br <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 61,61 <SEP> H <SEP> 7,14
Process for the preparation of steroids substituted in the 4-position The present invention relates to a process for the preparation of new steroids substituted in the 4-position. The compounds produced according to the invention have a pharmacological effect and! can also be used for the synthesis of other steroids substituted in the 4-position.
The compounds prepared according to the invention have the following formula:
EMI0001.0015
Therein mean: R: (H) OH, (H) OCOCH3, O, (H) COCH3, (H) COCH20H, (H) COCH, OCOCH3 or (OH) COCH., OCOCH3; R ': H2, (H) OH or O and R ": OH, Br, Cl or F.
The process according to the invention is characterized in that a corresponding 3-keto-d4-steroid which is unsubstituted in the 4-position is dissolved in an organic, preferably water-miscible solvent, such as methanol or ethanol, and reacted with hydrogen peroxide in an alkaline medium and the 4,5-epoxy-3-keto steroid of the formula II obtained
EMI0001.0034
in particular a corresponding 4ss, 5ss epoxy, 4a,
5a-epoxy or a mixture of corresponding 4ss, 5ss- and 4a, 5a-epoxies, in an organic solvent ', especially in glacial acetic acid, with anhydrous fluorine, chlorine or hydrogen bromide to form the corresponding 4-halosteroids or with a other mineral acid, especially with concentrated sulfuric acid, to the 4-hydroxy-steroid.
For example, by using sulfuric acid in a medium of anhydrous acetic acid, a 4-oxy-3-keto-d4-steroid (enol form) is obtained, which can be converted into a 3,4-dilceto-steroid (a diketone) by rearrangement can be represented by the following structural formulas A and B:
EMI0001.0051
According to formula A, treatment is obtained. with acylating agents actually acyl oxy derivatives, while according to the formula B by treatment with an o-diamine pyrazine derivatives are obtained.
If, on the other hand, the 4,5-epoxy-3-keto-steroids are treated with fluorine, chlorine or hydrogen bromide in an organic solvent, for example with anhydrous hydrogen chloride in acetic acid, a 4-halogen 3-keto-d4-steroid is obtained the formula
EMI0002.0019
in which R "is F, Cl or Br.
In the preparation of the 4,5-epoxy-3-keto steroid'e organic solvents are preferably used before water-miscible solvents such. B. methanol or. Ethanol used.
In the treatment according to the invention with hydrogen peroxide, epimeric α- and @ -4,5-epoxides are obtained, which can easily be separated and purified by crystallization and chromatography. For the preparation of the 4-oxy-3-keto-d4-steroids one can start from the a-form as well as from the ss-form or from a mixture of both forms.
For the production of the 4-halogen-3-keto-d4-steroids only the ss-form of the 4,5-epoxides can be used. In the following examples, the specific rotation was determined at 20 C 4 in 1 liquid chloroformic solution. The ultraviolet absorption spectra were measured in 95% ethanolic solution.
<I> Example 1 </I> 4ss, 5-epoxy-pregnane-3,20-dione and 4a, 5-epoxy-aRopregnane-3,20-dione To 10 g dissolved in 660 cm3 of methanol and at a temperature of 15 ° C If the progesterone is held, 20 cm3 of 4N sodium hydroxide solution and 34 cm3 of 34% hydrogen peroxide are added at the same time.
After standing for 2½ hours at 0 ° C., the resulting solution is acidified with 22 cm3 of acetic acid, poured into 3 liters of water, heated to 90 ° C. for 15 minutes and placed in the refrigerator overnight.
The precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from 100 cm3 of methanol. 6.38 g of 4ss, 5-epoxy pregnane - 3.20 - dione, melting point 134-135 C [a] D = + 224 4, without ultraviolet absorption between 220 and 300 m, and the like are obtained. Analysis:% found: C 76.15 H 9.09 for C21H3.03 calcd:
C 76.32 H 9.15, 1.48 g of 4a, 5-epoxy-alloprgnane-3.20-dione, melting point 175-176 C, [a] D = + 26 3, without ultraviolet absorption are obtained between 220 and 300 m, u.
Analysis: o / o found C 76.20 H 9.25 for C21H3003 calcd: C 76.32 H 9.15 d4-pregnen-4-ol-3,20-dione. 0.5 g of 4,8,5 epoxy-pregnane-3,20-dione are dissolved in 3 cm3 of acetic acid and treated with 0.3 cm3 of concentrated sulfuric acid at room temperature for 16 hours.
The solution is poured into ice-cold water, extracted with benzene and the extract is washed with water and distilled. Recrystallization from methanol gives 0.26 g of d4-pregnene 4-ol-3,20-dione, melting point 233-235 ° C., [a] D = 191 + 4, @ ", = 276 mu, a = 12200; turns green when treated with FeC4.
Analysis: 1 / o found C 76.19 H 9.14 for C21H3.04 calculated: C 76.32 H 9.15 On treatment with acetic anhydride and pyridine, 4-ol-3,20-dione can be obtained from the d4-pregnane an acetate with the melting point 165-167 C, [a] D = + 174, .1 "Y = 245 mu, a = 15,200 obtained.
Analysis: / o found: C 74.39 H 8.69 for C23H3204 calculated: C 74.16 H 8.66 The d4-pregnene 4-ol-3,20-dione can also react as the α-diketo form of Allopregnan-3,4,20-trione. For example, o-phenylenediamine gives the quinoxaline derivative, melting point <B> 268-2700 </B> C.
Analysis:% found: C 80.36 H 8.68 calculated for C27H34ON2: C 80.55 H 8.5 If the starting material used is 4a, 5 epoxy-allo-pregnane-3,20-dione, the same is obtained Way d4-pregnen-4-ol 3,20-dione.
<I> Example 2 </I> 4ss, 5-epoxy-etiocholan-17ss-ol-3-one and 4a, 5 epoxy-androstan-17ss-ol-3-one In the same procedure as in example 1 it is withstood 9 g testosterone. 2 g of 4ss, 5-epoxy-etio-cholan-17ss-ol-3-one, melting point 156-157 C, [a] D = + 145 411.
Analysis: o / o found: C 74.86 H 9.35 for C "H" G, calcd: C 74.96 H 9.27
EMI0003.0001
furthermore <SEP> is obtained <SEP> one <SEP> 2.8 <SEP> g <SEP> 4a, 5-epoxy-androstan-17fl-ol 3-one, <SEP> melting point <SEP> 146-147 <SEP> C, <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 51 <SEP> <SEP> 4.
<tb> Analysis:
<tb>, / o <SEP> found .: <SEP> C <SEP> 75.16 <SEP> H <SEP> 9.28
<tb> for <SEP> C19112803 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 74.96 <SEP> H <SEP> 9.27
<tb> d4-androstene-4,17ss-diol-3-one-17-acetate.
<tb>
1 <SEP> g <SEP> 4ss, 5-epoxy-etiocholan-17fl-ol-3-one <SEP>
<tb> dissolved in <SEP> acetic acid <SEP> <SEP> and <SEP> treated with <SEP> concentrated <SEP> sulfuric acid <SEP>, <SEP> like <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described., <SEP> and
<tb> then <SEP> extracted with <SEP> benzene <SEP>; <SEP> the <SEP> extract <SEP> is made alkaline <SEP>, <SEP> then <SEP> washed with <SEP> water <SEP>, <SEP> dried <SEP> and <SEP> distilled . <SEP> The <SEP> residue <SEP> is <SEP> recrystallized from <SEP> methanol <SEP> <SEP> and <SEP> results in <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> d4-an drosten-4 , 17ss-diol-3-on-17-acetate, <SEP> melting point <SEP> 194
<tb> to <SEP> 196 <SEP> C, <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 83 <SEP> <SEP> 4, <SEP> @ n, a, <SEP > = <SEP> <I> 277 <SEP> ma, </I>
<tb> e <SEP> = <SEP> 12100.
<tb>
Analysis:
<tb> / o <SEP> found: <SEP> C <SEP> 72.30 <SEP> H <SEP> 8.80
<tb> for <SEP> C21113,04 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 72., 80 <SEP> H <SEP> 8.73
<tb> By <SEP> acetylating <SEP> the <SEP> monoacetate <SEP> <SEP> can be
<tb> in the usual <SEP> manner <SEP> the <SEP> d4 <SEP> androstene-4,17ss-diol-3-one diacetate, <SEP> melting point <SEP> 170-172 <SEP> C , <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> 105,
<tb> <B> 2. "", </B> <SEP> = <SEP> 246 <SEP> must, <SEP> e <SEP> = <SEP> 15 <SEP> 490 <SEP> received.
<tb>
Analysis:
<tb>% <SEP> found: <SEP> C <SEP> 71.03 <SEP> H <SEP> 8.25
<tb> for <SEP> C23Hs20 .. <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 71.10 <SEP> H <SEP> 8.30
<tb> <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> 4ss, 5-epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dione
<tb> and <SEP> 4a, 5-epoxy-allopregnan <SEP> 21-ol-3,20-dione
<tb> In <SEP> the same <SEP> procedure <SEP> as <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> receives
<tb> man <SEP> from <SEP> 5 <SEP> g <SEP> deoxycorticosterone <SEP> 1.68 <SEP> g <SEP> 4ss, 5-epoxy pregnan-21-ol-3,20-dione, <SEP> melting point <SEP> 142-143 <SEP> C,
<tb> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 216 <SEP> <SEP> 4.
<tb>
Analysis:
<tb> / o <SEP> found: <SEP> C <SEP> 72.57 <SEP> H <SEP> 8.82
<tb> for <SEP> <B> C21113004 </B> <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 72.80 <SEP> H <SEP> 8.73
<tb> also <SEP> receives <SEP> one <SEP> 0.38 <SEP> g <SEP> 4a, 5-epoxy-allopregnan 21 <SEP> - <SEP> o1 <SEP> - <SEP> 3, 20 <SEP> - <SEP> dion, <SEP> melting point <SEP> 170-172 <SEP> C,
<tb> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 13 <SEP> <SEP> 2.
<tb>
Analysis:
<tb>% <SEP> found: <SEP> C <SEP> 73.03 <SEP> H <SEP> 8.77
<tb> for <SEP> C.1113.04 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 72.80 <SEP> H <SEP> 8.73
<tb> The <SEP> acetates <SEP> of the <SEP> had both <SEP> connections <SEP>
<tb> a <SEP> melting point <SEP> of <SEP> 170-172 <SEP> C <SEP> or <SEP> 225 <SEP> to
<tb> 228 <SEP> C.
<tb>
d4-pregnen-4,21-diol-3,20-dione-21-acetate.
<tb> 1.5 <SEP> g <SEP> 4ss, 5-epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dione <SEP> are the <SEP> like <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> described <SEP> with <SEP> acetic acid
<tb> and <SEP> sulfuric acid <SEP> treated. <SEP> You <SEP> get <SEP> 0.8 <SEP> g
<tb> J4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dione-21-acetate, <SEP> melting point <SEP> 248-250 C, <SEP> HD <SEP> = <SEP> + 177 < SEP> <SEP> 4, <SEP> 2 ", ax <SEP> =
<tb> <I> 277 <SEP> mcc, <SEP> e <SEP> = </I> <SEP> 13 <SEP> 700.
Analysis: / o found: C 71.18 H 8.31 for C23Ha20s calculated: C 71.10 H 8.30 By acetylating this substance, the d4-pregnene-4.21 can be obtained in the usual way -diol-3,20-dione diacetate, melting point 198-200 ° C., [a] D = + 174 - \ "4, 1n, 35 = 246 with, e = 15,190.
Analysis: / o found: C 69.63 H 7.95 for C25Hs40s calculated: C 69.74 H 7.96 If the starting material used is 4a, 5-epoxy-allo-pregnan-21-ole-3,20-dione , d4-pregnen-4,21-diol-3,20-dione-21-acetate is obtained.
When using a mixture consisting of 4ss, 5-epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dione and 4a, 5-epoxy-allopregnan 21-ol-3,20-dione as starting material, it is obtained according to the above described treatment with acetic acid and sulfuric acid d4-pregnene-4,21-diol-3,20-dione-21-acetate.
<I> Example 4 </I> 4ss, 5-epoxy-pregnane 3,11,20-trione and 4a, 5-epoxy-allopregnane-3,11,20-trione In the same procedure as in example 1, from 2 , 15 g 11-keto-progesterone 0.5 g 4ss, 5 epoxy-pregnane-3,11,20-trione, melting point 160 to 163 C, [a] D = + 246 4.
Analysis:% found: C 73.45 H 8.27 for C 1112804 calculated: C 73.22 H 8.19 furthermore 1 g of 4a, 5-epoxy-allopregnan-3.11 is obtained , 20-trione, melting point 234-235 C, [a] D = 56 4.
Analysis: / o Found: C 73.25 H 8.24 for C21112804 Calculated: C 73.22 H 8.19 0.5 g 4ss, 5-epoxy-pregnane-3,11,20-trione, in. 2, 5 cm3 of glacial acetic acid dissolved, is reacted for 3.0 minutes with 0.5 g of acetic acid saturated with anhydrous hydrogen bromide at room temperature.
The precipitate is filtered off, washed with absolute alcohol and recrystallized from methanol. You get 0.380 g of 4-bromo-11-keto-progesterone, melting point 180-182 ° C, 2ma, = 262 m @ u, e = 11760.
<I> Example 5 </I> 4-chloro-d4-pregnen 3,20-dione 0.5 g of 4ss, 5-epoxy-pregnane-3,20-dione dissolved in 2.5 cm3 glacial acetic acid, obtained in Example 1 are treated with 0.5 g of acetic acid saturated with anhydrous HCl at room temperature for 30 minutes. The precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 0.4 g of a product with a melting point of 215-218 ° C. is obtained.
Recrystallization from methanol increases the melting point to 218-220 C, d, at = 257 mu, e = 13 210.
Analysis: / o found: C 72.35 H 8.40 for C21H2.02C1 calculated: C 72.28 H 8.35 <I> Example 6 </I> 4-Bromo-44-pregnene 3,20-dione 0 , 5 g 4ss, 5-epoxy-pregnane-3,20-dione dissolved in 2.5 cm3 glacial acetic acid, obtained in. Example 1 are treated for 30 minutes at 15 ° C. with 0.5 cm 3 acetic acid saturated with anhydrous HBr.
The precipitate is filtered off, washed with absolute alcohol and recrystallized from acetone. 0.4 g of product is obtained, melting point 165 to 167 ° C, A.max = 262 m, 1, G, e --- 12,500.
Analysis: / o found: C 64.42 H 7.62 for C21112902Br calculated: C 64.11 H 7.43 <I> Example 7 </I> 4-chloro-44-pregnen-21-ol-3.20 -dione Based on 4ss, 5-epoxy-pregnane-21-o1-3,20-dione produced according to the method of Example 3, it is obtained with the same procedure as in Example 5 4 - chlorine-44-pregnen-21-ol- 3,20-dione, melting point 186-188 ° C, 2maY = 256 mu, e = 13,890.
Analysis: o / o found: C 69.20 H 8.19 for C21112.0aCL calculated: C 69.12 H 8.01 <I> Example 8 </I> 4-bromo d4-pregnen-21-ol-3 , 20-dione-acetate The reaction is carried out in the same way as in Example 6, except that 4ss, 5-epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dione-acetate obtained in Example 3 is used. Crystals with a melting point of 178 to 180 ° C., AmaS = 261 μm, e = 12,270 are obtained.
Analysis: 1 / o found: C 61.84 H 7.10 for C23Hs104Br calculated: C 61.19 H 6.92 <I> Example </I> 9-4-chloro-da androsten 17, ssol-3-one The reaction is carried out in the same way as in Example 5, except that 4ss, 5-epoxy-etiocholan-17ss-ol-3-one, obtained in Example 2, is used.
He keeps crystals with a melting point of 185 to 188 C, 2maS = 256 with, e = 13 160.
Analysis: found: C 71.04 H 8.55 for C "H" 02CI calculated: C 70.89 H 8.43 Example 10 4 Bromo-44-androstened -17ss-ol-3-one The reaction is carried out in the same way as in Example 6, 4ss, 5-epoxy-etiocholan-17ssol-3-one, obtained in Example 2, starting out.
EMI0004.0073
The <SEP> reaction product <SEP> can <SEP> in the <SEP> usual <SEP> way
<tb> be acetylated <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> crystals <SEP> with a <SEP> melting point <SEP> 163-165 <SEP> C, <SEP> a. ", A $ <SEP> = <SEP> 255 < SEP> mu, <SEP> <I> e <SEP> = </I> <SEP> 10130.
<tb> Analysis:
<tb> / o <SEP> found: <SEP> C <SEP> 61.66 <SEP> H <SEP> 7.18
<tb> for <SEP> C "H" 03Br <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 61.61 <SEP> H <SEP> 7.14