Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in A5 (10)-3-Oxo-19-nor-steroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in A6 (10) 3 -Oxo-19-nor-steroiden. Mit Hilfe dieses Verfahrens ist ein vorübergehender selektiver Schutz der 3-Oxogruppe in den genannten Steroiden möglich, welche zusätzliche Oxogruppen aufweisen, was für die selektive Umwandlung solcher Gruppen unter nichtsauren Bedingungen bei der Herstellung therapeutisch wichtiger Steroide der 19 -Nor-reihe von grosser Bedeutung ist. Es ist dadurch möglich, z. B. aus A5'1 '-3, 17-Dioxo-l9-nor-androstenen in ausgezeichneter Ausbeute zu ungesättigten 3-Oxo 17B-hydroxy-19-nor-androstenen und Ihren Estern zu gelangen. Diese Verbindungen, z.
B. das 19-Nortestosteron und seine Ester und das A5 (t0)-bzw. A4-3-Oxo-17a-äthy- inyl, 17a-trifluorpropinyl- und 17a-chloräthinyl-17p-hy- droxy-19-norandrosten und ihre Ester besitzen wegen ihrer anabolen oder gestagenen Wirkung grosse therapeutische Bedeutung.
Es ist zwar bekannt, dass man in A4-3,17-Dioxo-19- -nor-androstenen die 3-Oxogruppe durch selektive Enol ätherbildung in 3-Stellung oder durch Ketalisierung z. B. mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure schützen kann, aber die 3-Mono-Derivate müssen dabei erst von anderen Produkten getrennt werden; z. B. erhält man im letztgenannten Falle ein Gemisch, das neben dem 3-Monoketal auch das 3,17-Diketal enthält, und die Doppelbindung befindet sich in diesen Derivaten teils in 5(10)-, teils in 5,6-Stellung. Die bei gesättigten 3-Oxosteroiden mögliche selektive Ketalisiemng in 3-Stellung, welche unter milden Bedingungen, z.
B. durch Behandlung des Ketons mit einem einwertigen Alkohol, wie Methanol, unter Zusatz von seleniger Säure, zu erzielen ist, lässt sich auf A4-3-Oxo-steroide wegen der Reaktionsträgheit der Ketongmppe unter solchen Bedingungen nicht übertragen.
Das neue Verfahren besteht darin, dass man auf (10) -3-Oxo- 19-nor-steroide, welche ausser der 3-Oxo- gruppe noch weitere freie Oxogruppen enthalten, einen gegebenenfalls aromatisch substituierten niederaliphatischen Alkohol in Gegenwart einer starken Säure solange einwirken lässt, bis Bildung des 3-Monoketals stattgefunden hat.
Das Verfahren lässt sich zum Zwecke des obenerwähnten selektiven vorübergehenden Schutzes einer 3 -Oxo-gruppe z. B. so anwenden, dass man in erhaltenen 3-Monoketalen von h5''0'-3-0xo-19-nor-steroiden, welche noch zusätzliche freie Oxogruppen aufweisen, dieselben unter nicht-sauren Bedingungen, zu Hydroxygruppen reduziert, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Einführung von Kohlenwasserstoffresten an die betreffenden Kohlenstoffatome des Steroids, und sodann die 3 -Oxogruppe wieder in Freiheit setzt.
Man lässt z.B. auf ein 5 (10) 3, 17-Dioxo-19-nor-androsten einen niederaliphatischen Alkohol in Gegenwart einer starken Säure einwirken, reduziert im erhaltenen a5'10'-3,3-Dialkoxy-17-oxo- -19-norandrosten die 17-Oxogruppe zu einer 17P-Hy- droxygruppe und hydrolysiert schliesslich, gegebenenfalls nach Veresterung der 17-Hydroxygruppe, das 3-Ketal zum 3-Keton. Die Umwandlung der 17-Oxo- in eine 17p-Hydroxyverbindung kann in bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Verbindung vom Typus M-X, wobei X ein Wasserstoffatom und M LiAIH3, NaBH5, KBH3 usw. oder aber X eine niedrige Alkylgruppe, z. B.
Methyl- oder Äthyl- oder Allylgruppe und M MgBr, MgJ oder MgC1 oder schliesslich X eine Äthinyl- oder Propinylgruppe und M ein Alkalimetall bedeuten, ausgeführt werden.
Für die verfahrensgemässe Ketalisierung kann man niedrige, aliphatische ein- oder zweiwertige, vorzugsweise primäre Alkohole, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol oder auch Äthylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol, aber auch araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol, verwenden. Die Alkohole werden vorteilhaft auch als Lösungsmittel verwendet. Als Katalysatoren werden starke Säuren verwendet, z. B. Mineralsäuren oder Sulfonsäuren z. B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Perjodsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, usw. Mit diesen Säuren verläuft die Ketalisierung sehr schnell und zwar schneller als die Verschiebung der Doppelbindung und die Rückspaltung des Ketals, so dass schon nach kurzer Zeit die verfahrensgemässen h6'10'-3-Ketale in hoher Ausbeute erhalten werden.
Durch sofortige Zugabe einer Base und/oder durch Ausfällen des Reaktionspro duktes lässt sich die Reaktion unterbrechen, sobald die maximale Menge Ketal gebildet ist.
Die verfahrensgemäss erhaltenen #5(10)-3,3-Dialkoxy- -steroide sind gegenüber alkalischen Reagenzien stabil.
So können z. B. vorhandene weitere Oxogruppen z. B. in 11- und/oder 17- oder 20-Stellung mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid usw., in bekannter Weise zu Hydroxygruppen reduziert werden. Eine in den 3-Ketalen vorhandene 17 -Oxogruppe kann aber auch mit Methylmetallverbindungen, z. B. Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Methyllithium zu den entsprechenden 17x-Methyl- 17p-hydroxy-19-nor-androstenen umgesetzt werden. Mit Alkalimetallacetylenen z.
B. mit Natrium-, Kalium- oder Lithium-acetylid oder -methyl-acetylid kann man in analoger Weise die 17α-Äthinyl- bzw. 17α-Propinyl-17ss- -hydroxy- 1 9-nor-androstene, mit Allylmagnesiumhalogeniden die 17α-Allyl-17ss-hydroxy-19-nor-androstene erhalten.
Bei der sauren Hydrolyse der verfahrensgemäss hergestellten #5(10)-3-Ketale erhält man je nach Säurekonzentration, Säurestärke, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit A5 (10) oder A4 < 53-3-Oxo-19-nor-steroide. Während mit Mineralsäuren nur die letzteren Verbindungen entstehen, kann man mit Carbonsäuren, insbesondere bei Temperaturen unter 500 und in verdünnten Lösungen, A5'l )-3-Oxo-l9-nor-steroide herstellen.
Die als Ausgangs stoffe für das vorliegende Verfahren dienenden A310-3-Oxo-steroide lassen sich in bekannter Weise aus #1,3,5(10)-3-Alkoxy-steroiden durch Reduktion mit einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak oder einem Amin über A2sfl )-3-Alkoxy-steroide und milde saure Hydrolyse erhalten. Die #5(10)-3-Ketone können auch durch Decarboxylierung von A4-3-Oxo-steroid- -19-säuren, z. B. durch Erhitzen in Pyridin, hergestellt werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Suspension von 10,0 g #5(10)-3,17-Dioxo-19-nor- -androsten in 130 ml wasserfreiem Methanol werden unter starkem Rühren mit 0,05 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare Lösung, welche fünf Minuten nach der Säurezugabe mit 0.25 ml 10-n. Natronlauge versetzt wird. Man fällt anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 230 ml Wasser aus und filtriert ab. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 10.1 g #5(10)- -3,3-Dimethoxy-l7-oxo- 1 9-nor-androsten vom F. 112- 1130.
Anstelle von Schwefelsäure kann eine entsprechende Menge Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Beispiel 2
22,9 g 5'10'-3,17-Dioxo-19-nor-androsten werden in einem Gemisch von 230 ml Methanol und 69 ml Dioxan suspendiert. Zu der auf 150 abgekühlten Suspension gibt man unter Rühren 0,18 ml konz. Schwefelsäure.
Nach ca. 15 Minuten erhält man klare Lösung und nach ca. 25 Minuten beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei - 150 stellt man das Gemisch durch Zugabe von 1,8 ml 10-n. Natronlauge alkalisch. Man rührt anschliessend noch 20 Minuten ohne Kühlung und fällt dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 600 ml Wasser aus, trennt durch Filtration ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser.
Durch Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei 600 erhält man 24,05 g reines 5(10)-(3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor- -androsten vom F. 112-1130.
Die wässerigen Filtrate werden mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand (1,99 g) gibt man, in Benzol gelöst, auf eine Säule von 20 g Silikagel.
Mit 100 ml Benzol-Essigester-9 :1-Gemisch eluiert man 0,467 g eines Gemisches, das wie oben angegeben nochmals mit Methanol und Schwefelsäure behandelt wird.
Man erhält so noch 0,389 g reines #5(10)-3,3-Dimethoxy- -17-oxo-19-nor-androsten.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 1 g 210-3,17-Dioxo-19- -nor-androsten in 40 ml abs. Äthanol gibt man bei 100 1 ml einer kalt bereiteten Lösung von 1 Volumteil konz. Schwefelsäure in 7 Volumteilen wasserfreiem Dioxan. Die Suspension geht nach kurzer Zeit in eine klare Lösung über. Nachdem das Reaktionsgemisch während 35 Minuten bei -7 bis - 100 gerührt wurde, giesst man es unter Rühren zu einem Gemisch von 50 ml gesättigter Sodalösung, 100 g Eis und 100 ml Äther. Die organische Schicht liefert nach Trocknen und Eindampfen 1,1 g rohes #5(10)-3,3-Diäthoxy-17-oxo-19-nor-androsten, welches, durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt, aus den Benzolfraktionen als farbloses Öl erhalten wird.
Beispiel 4
Man löst bei Raumtemperatur 0,50 g A5 < 10'-l9-Nor- -progesteron in einer Mischung von 5 ml Methanol und 1,5 ml Dioxan und kühlt die Lösung unter Rühren auf 150 ab. Nun fügt man der Lösung unter weiterem Rühren 0,01 ml konz. Schwefelsäure zu und rührt 50 Minuten bei -15 bis 200 Innentemperatur weiter.
Hierauf stellt man die Reaktionsmischung bei - 150 mit 0,1 ml 10 n Natronlauge phenolphtalein-alkalisch und fällt anschliessend ohne weitere Kühlung das Reaktionsprodukt mit 13 ml Wasser aus. Nach 10 Minuten Rühren saugt man es ab und wäscht es mit Wasser nach.
Das kristalline Rohprodukt wird 12 Stunden bei 350 im Vakuum getrocknet; F. 107-1080. Es ist von guter Qualität. Zur weiteren Reinigung werden 500 mg davon in 10 ml Aceton gelöst, worauf die Lösung durch eine Kohleaufschwemmung filtriert wird. Die wasserklare Acetonlösung wird langsam unter Rühren mit 15 ml Wasser versetzt, nach 5 Minuten Nachrühren filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und 14 Stunden bei 350 im Vakuum getrocknet. Man erhält so 440 mg reines #5(10)-3,3-dimethoxy-19-nor-progesteron vom F.
25 100-10@ und [α]D = + @@@@ # @@ (c = 1% @@ @@@ oxan).
Beispiel 5
3,68 g A510 -3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten werden in 280 ml Äther und 20 ml Toluol gelöst. Nachdem diese Lösung bei 00 mit Acetylengas gesättigt worden ist, lässt man bei 100 bis 0 innert 20 Minuten 60 ml einer 1,8-normalen Lösung von Natrium-t-amylat in t-Amyl-alkohol zutropfen. Danach leitet man noch während 15 Stunden Acetylengas in schwachem Strom bei 0-30 durch. Das Reaktionsgemisch wird nun in 400 ml auf -50 vorgekühlte 20-proz. Ammoniumchloridlösung gegossen, nach kurzem Durchrühren im Scheidetrichter die wässrige Schicht abgetrennt und ausge äthert. Die organischen Lösungen werden mit eiskalter Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erhält man 4,6-g rohes amorphes A2 (10) -3,3-Dimethoxy- 17a-äthinyl-l 9-nor-androsten, welches im Infrarotspektrum (in Methylenchloridlösung) charakteristische Banden bei 2,75 ; 3,0 ; 6,9 ; 7,25 ; 7,35 ; 7,5 ; 9,0 ; 9,15 ; 9,5 ; 9,8 ; 10,8 ; 11,85 zeigt.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2 g Malonsäure in 30 ml Wasser und 100 ml Aceton vermischt. Nach 3-stündigem Stehen bei 20-240 verdünnt man mit 600 ml Benzol und 200 ml 10 proz. Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt ab und schüttelt die wässrige Schicht mit Benzol aus. Die organischen Lösungen werden mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 3,6 g Rohprodukt, welches auf Zusatz von wenig Äther 3,2 g kristallisiertes #5(10)-3-Oxo-17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-19- -nor-androsten vom F. 175-1800 liefert. Nach dem Umlösen aus Methanol schmilzt es bei 180-181,50.
Beispiel 6
5 g A5 (l )-3, -3,3-Dimethoxy-17-oxo-19-nor-androsten in 60 ml Methanol und 1 ml Pyridin werden in einer Stick stoff-Atmosphäre bei 20-280 mit 4 g Natriumborhydrid in 80 ml Methanol versetzt und erhitzt 30 Minuten zum
Sieden. Dann kühlt man auf 400 ab, lässt 1,6 g Kaliumhydroxyd, in 10 ml Wasser gelöst, zulaufen und erwärmt nochmals während 10 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 400 ml Benzol, trennt ab, schüttelt die wässerigen Schichten mit Benzol aus und wäscht die organischen Lösungen 3mal mit je 100 ml Wasser.
Die vereinten organischen Lösungen liefern nach mehrfachem Trocknen mit Kaliumcarbonat und danach durch Eindampfen im Wasserstrahlvakuum das rohe A5l )-3, 3-Dimethoxy-170- -hydroxy-19-nor-androsten, welches im IR-Spektrum ( e- thylenchloridlösung) u. a. Banden bei 2,77/7,4/8,65/9,0/ 9,16/9,5/10,2/11,85 zeigt, und aus Äther-Heptan kristallisiert bei 112-1130 schmilzt.
Es wird in 20 ml Pyridin gelöst nach Zusatz von
10 g feinpulvrigem Natriumhydrogencarbonat bei 100 mit 5 ml Caprinsäurechlorid verestert. Man rührt während 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Äther und giesst unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Lösung ab, äthert aus, und reinigt nach dem Trocknen über Natriumsulfat die organische Lösung von darin gelöster Caprinsäure durch Filtrieren über eine Säule von 150 g Aluminiumoxyd. Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum das #5(10)-3,3-Dimethoxy-17ss-decanoyloxy-19-nor- -androsten als nahezu farbloses Öl, welches in 100 ml Aceton gelöst, bei 100 mit 10 ml gekühlter 2n Salzsäure versetzt wird.
Nach 30 Minuten Stehen bei 100 verdünnt man mit Benzol und wäscht dann die organische Schicht mehrfach mit verdünnter Salzsäure, dann mit eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die mehrfach mit Na -triumsulfat getrocknete Benzollösung liefert nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Hochvakuum das 19-Nor-testosteron-17-decanoat als nahezu farbloses Ö1, welches nach Zusatz von 1 ml n-Pentan bei -80 kristallisiert und nach dem Umlösen aus 5 ml n-Pentan bei 80 in farblosen Kristallen vom F. 38-390 erhalten wird.
Beispiel 7
3,18 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 5(10).
-3,3-Dimethoxy- l7-oxo- 1 9-nor-androstens werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äther gelöst und zu einer gerührten Lösung von Trifluorpropinylmagnesiumbromid in 150 ml Tetrahydrofuran (hergestellt durch Umsetzung der Grignard-Verbindung aus 250 mg Magnesium und Äthylbromid mit überschüssigem Trifluormethylacetylen) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird kurz zum Sieden erwärmt und weitere 2 Stunden bei 250 gerührt, dann auf 300 ml 20 proz. Ammoniumchloridlösung gegossen, mit 300 ml Äther verdünnt und gründlich durchgerührt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Äther-Methylenchlorid-(5:1)-Gemisch extrahiert. Die organischen Lösungen wäscht man mit kalter Ammoniumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Das so erhaltene rohe #5(10)-3,3-Dimethoxy-17α-trifluorpropinyl- 17ss-hydroxy-19-nor-androsten wird in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 1,8 g Malonsäure in 25 ml Wasser und 85 ml Aceton 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Benzol und wäscht die organische Schicht nacheinander mit gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Die getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 2,95 g #5(10)-3-Oxo-17α-trifluor- propinyl-l 7P-hydroxy-19 -nor-androsten, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 138 - 1400 schmilzt.
Wird zur Ketalspaltung p-Toluolsulfonsäure in Aceton verwendet gelangt man in guter Ausbeute zu X4-3-Oxo-170G-trifluorpropinyl-17p-hydroxy-19-nor-andro- sten vom F. 125-1270.
Process for the ketalization of the 3-oxo group in A5 (10) -3-oxo-19-nor-steroids
The present invention relates to a process for the ketalization of the 3-oxo group in A6 (10) 3-oxo-19-nor-steroids. With the help of this process, a temporary selective protection of the 3-oxo group in the steroids mentioned is possible, which have additional oxo groups, which is of great importance for the selective conversion of such groups under non-acidic conditions in the production of therapeutically important steroids of the 19 -Nor series . It is thereby possible, e.g. B. from A5'1 '-3, 17-dioxo-19-nor-androstenen to get in excellent yield to unsaturated 3-oxo 17B-hydroxy-19-nor-androstenen and their esters. These compounds, e.g.
B. 19-nortestosterone and its esters and the A5 (t0) -bzw. A4-3-oxo-17a-ethyynyl, 17a-trifluoropropynyl and 17a-chloroethinyl-17p-hydroxy-19-norandrosten and their esters are of great therapeutic importance because of their anabolic or gestagenic effects.
It is known that in A4-3,17-dioxo-19- nor-androstenen, the 3-oxo group can be ether formed in the 3-position by selective enol or by ketalization, for. B. can protect with ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid, but the 3-mono-derivatives must first be separated from other products; z. In the latter case, for example, a mixture is obtained which, in addition to the 3-monoketal, also contains the 3,17-diketal, and the double bond in these derivatives is partly in the 5 (10) position and partly in the 5,6-position. The selective ketalization in the 3-position, which is possible with saturated 3-oxosteroids, which occurs under mild conditions, e.g.
B. can be achieved by treating the ketone with a monohydric alcohol such as methanol with the addition of selenous acid, cannot be transferred to A4-3 oxosteroids because of the inertia of the ketone group under such conditions.
The new process consists in acting on (10) -3-oxo-19-nor-steroids, which contain further free oxo groups in addition to the 3-oxo group, with an optionally aromatically substituted lower aliphatic alcohol in the presence of a strong acid leaves until the 3-monoketal has formed.
The method can be used for the purpose of the above-mentioned selective temporary protection of a 3 -oxo group e.g. B. apply so that in obtained 3-monoketals of h5''0'-3-0xo-19-nor-steroids, which also have additional free oxo groups, the same under non-acidic conditions, reduced to hydroxyl groups, possibly with simultaneous Introduction of hydrocarbon residues to the relevant carbon atoms of the steroid, and then sets the 3 -oxo group free again.
E.g. act on a 5 (10) 3, 17-dioxo-19-nor-androstene a lower aliphatic alcohol in the presence of a strong acid, reduces in the obtained a5'10'-3,3-dialkoxy-17-oxo- -19-norandrosten the 17-oxo group to form a 17P-hydroxy group and finally hydrolyzes the 3-ketal to the 3-ketone, optionally after esterification of the 17-hydroxy group. The conversion of the 17-oxo into a 17p-hydroxy compound can be carried out in a known manner by reaction with a compound of the M-X type, where X is a hydrogen atom and M is LiAlH3, NaBH5, KBH3, etc. or X is a lower alkyl group, e.g. B.
Methyl or ethyl or allyl group and M is MgBr, MgI or MgCl or finally X is an ethynyl or propynyl group and M is an alkali metal.
For the ketalization according to the method, lower, aliphatic monohydric or dihydric, preferably primary alcohols, in particular methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol or also ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, but also araliphatic alcohols can be used such as benzyl alcohol. The alcohols are also advantageously used as solvents. Strong acids are used as catalysts, e.g. B. mineral acids or sulfonic acids z. B. sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, perchloric acid, periodic acid, p-toluenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, etc. With these acids, the ketalization proceeds very quickly and indeed faster than the displacement of the double bond and the cleavage of the ketal, so that after a short time the process according to the h6'10'-3-ketals can be obtained in high yield.
The reaction can be interrupted as soon as the maximum amount of ketal has been formed by adding a base immediately and / or by precipitating the reaction product.
The # 5 (10) -3,3-dialkoxy steroids obtained according to the process are stable to alkaline reagents.
So z. B. existing other oxo groups z. B. in the 11- and / or 17- or 20-position with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc., are reduced in a known manner to hydroxyl groups. A 17 -oxo group present in the 3-ketals can also be mixed with methyl metal compounds, e.g. B. methylmagnesium iodide, methylmagnesium bromide, methyllithium can be converted to the corresponding 17x-methyl-17p-hydroxy-19-nor-androstenen. With alkali metal acetylenes z.
For example, with sodium, potassium or lithium acetylide or methyl acetylide, the 17α-ethynyl or 17α-propynyl-17ss-hydroxy-19-nor-androstenes can be prepared in an analogous manner, with allylmagnesium halides 17α-allyl-17ss-hydroxy-19-nor-androstene were obtained.
In the acid hydrolysis of the # 5 (10) -3-ketals prepared according to the process, depending on the acid concentration, acid strength, reaction temperature and reaction time, A5 (10) or A4 <53-3-oxo-19-nor-steroids are obtained. While only the latter compounds are formed with mineral acids, one can produce A5'l) -3-oxo-19-nor-steroids with carboxylic acids, especially at temperatures below 500 and in dilute solutions.
The A310-3-oxosteroids used as starting materials for the present process can be prepared in a known manner from # 1,3,5 (10) -3-alkoxy-steroids by reduction with an alkali metal and liquid ammonia or an amine via A2sfl ) -3-alkoxy-steroids and mild acid hydrolysis. The # 5 (10) -3-ketones can also be obtained by decarboxylation of A4-3-oxosteroids -19-acids, e.g. B. by heating in pyridine.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A suspension of 10.0 g of # 5 (10) -3,17-Dioxo-19-nor- -androsten in 130 ml of anhydrous methanol are concentrated with 0.05 ml with vigorous stirring. Sulfuric acid added. After a short time a clear solution is obtained, which five minutes after the addition of acid with 0.25 ml of 10-n. Sodium hydroxide solution is added. The reaction product is then precipitated by adding 230 ml of water and filtered off. The filter residue is washed with water and dried. 10.1 g of # 5 (10) -3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstene from F. 112-1130 are obtained.
A corresponding amount of hydrobromic acid in glacial acetic acid or p-toluenesulfonic acid can be used in place of sulfuric acid.
Example 2
22.9 g of 5'10'-3,17-dioxo-19-nor-androstene are suspended in a mixture of 230 ml of methanol and 69 ml of dioxane. To the suspension, cooled to 150, 0.18 ml of conc. Sulfuric acid.
After about 15 minutes, a clear solution is obtained and after about 25 minutes the reaction product begins to precipitate. After a reaction time of 30 minutes at - 150, the mixture is prepared by adding 1.8 ml of 10-n. Caustic soda alkaline. The mixture is then stirred for a further 20 minutes without cooling and the reaction product is then precipitated by adding 600 ml of water, separated off by filtration and the filter residue is washed with water.
Drying in a water-jet vacuum at 600 gives 24.05 g of pure 5 (10) - (3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor- -androsten from F. 112-1130.
The aqueous filtrates are extracted with methylene chloride and the extracts are washed with water, dried and evaporated. The residue (1.99 g), dissolved in benzene, is placed on a column of 20 g of silica gel.
With 100 ml of benzene / ethyl acetate 9: 1 mixture, 0.467 g of a mixture is eluted, which is treated again with methanol and sulfuric acid as indicated above.
This gives 0.389 g of pure # 5 (10) -3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstene.
Example 3
To a suspension of 1 g of 210-3,17-dioxo-19- nor-androsten in 40 ml of abs. Ethanol is added at 100 1 ml of a cold solution of 1 part by volume of conc. Sulfuric acid in 7 parts by volume of anhydrous dioxane. The suspension turns into a clear solution after a short time. After the reaction mixture has been stirred for 35 minutes at -7 to -100, it is poured, with stirring, into a mixture of 50 ml of saturated soda solution, 100 g of ice and 100 ml of ether. After drying and evaporation, the organic layer gives 1.1 g of crude # 5 (10) -3,3-diethoxy-17-oxo-19-nor-androstene, which, purified by chromatography on aluminum oxide (activity II), from the benzene fractions is obtained as a colorless oil.
Example 4
At room temperature, 0.50 g of A5 <10'-19-norprogesterone is dissolved in a mixture of 5 ml of methanol and 1.5 ml of dioxane, and the solution is cooled to 150 with stirring. Now you add the solution with further stirring 0.01 ml of conc. Sulfuric acid is added and stirring is continued for 50 minutes at an internal temperature of -15 to 200.
The reaction mixture is then made alkaline with 0.1 ml of 10N phenolphthalein-alkaline sodium hydroxide solution at -150 and the reaction product is then precipitated with 13 ml of water without further cooling. After stirring for 10 minutes, it is filtered off with suction and washed with water.
The crystalline crude product is dried in vacuo at 350 for 12 hours; F. 107-1080. It's good quality. For further purification, 500 mg of it are dissolved in 10 ml of acetone, whereupon the solution is filtered through a carbon suspension. The water-clear acetone solution is slowly admixed with 15 ml of water with stirring, filtered after stirring for 5 minutes, the precipitate is washed with water and dried in vacuo at 350 for 14 hours. 440 mg of pure # 5 (10) -3,3-dimethoxy-19-nor-progesterone from F.
25 100-10 @ and [α] D = + @@@@ # @@ (c = 1% @@ @@@ oxan).
Example 5
3.68 g of A510 -3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstene are dissolved in 280 ml of ether and 20 ml of toluene. After this solution has been saturated with acetylene gas at 00, 60 ml of a 1.8 normal solution of sodium t-amylate in t-amyl alcohol are added dropwise at 100 to 0 within 20 minutes. Then acetylene gas is passed through in a weak current at 0-30 for a further 15 hours. The reaction mixture is now in 400 ml to -50 pre-cooled 20 percent. Poured ammonium chloride solution, after briefly stirring in a separating funnel, the aqueous layer was separated off and etherified. The organic solutions are washed with ice-cold ammonium chloride solution, then dried with sodium sulfate.
After removing the solvents in a water jet vacuum, 4.6 g of crude amorphous A2 (10) -3,3-dimethoxy-17a-ethinyl-l 9-nor-androstene are obtained, which in the infrared spectrum (in methylene chloride solution) has characteristic bands at 2, 75; 3.0; 6.9; 7.25; 7.35; 7.5; 9.0; 9.15; 9.5; 9.8; 10.8; 11.85 shows.
The crude product obtained is dissolved in 100 ml of acetone and mixed at room temperature with a solution of 2 g of malonic acid in 30 ml of water and 100 ml of acetone. After standing for 3 hours at 20-240, it is diluted with 600 ml of benzene and 200 ml of 10 percent strength. Sodium hydrogen carbonate solution, separate and shake out the aqueous layer with benzene. The organic solutions are washed with 50 ml of sodium hydrogen carbonate solution, dried with sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. 3.6 g of crude product are obtained, which, upon addition of a little ether, contains 3.2 g of crystallized # 5 (10) -3-oxo-17α-ethynyl-17ss-hydroxy-19- -norandrosten, melting at 175-1800 supplies. After redissolving from methanol, it melts at 180-181.50.
Example 6
5 g of A5 (l) -3, -3,3-dimethoxy-17-oxo-19-nor-androstene in 60 ml of methanol and 1 ml of pyridine are in a nitrogen atmosphere at 20-280 with 4 g of sodium borohydride in 80 ml of methanol are added and heated for 30 minutes
Boil. The mixture is then cooled to 400, 1.6 g of potassium hydroxide, dissolved in 10 ml of water, are run in and the mixture is heated to boiling again for 10 minutes. After cooling, the reaction mixture is diluted with 400 ml of benzene, separated off, the aqueous layers are shaken out with benzene and the organic solutions are washed 3 times with 100 ml of water each time.
The combined organic solutions provide after repeated drying with potassium carbonate and then by evaporation in a water jet vacuum, the crude A5l) -3, 3-dimethoxy-170- -hydroxy-19-nor-androsten, which in the IR spectrum (ethylene chloride solution) u. a. Shows bands at 2.77 / 7.4 / 8.65 / 9.0 / 9.16 / 9.5 / 10.2 / 11.85, and melts crystallized from ether-heptane at 112-1130.
It is dissolved in 20 ml of pyridine after adding
10 g of finely powdered sodium hydrogen carbonate esterified at 100 with 5 ml of capric acid chloride. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature, then diluted with ether and poured into a mixture of ice and sodium hydrogen carbonate solution with stirring. The organic solution is separated off, etherified and, after drying over sodium sulfate, the organic solution of capric acid dissolved therein is purified by filtering through a column of 150 g of aluminum oxide. After evaporation of the solvent in a water jet vacuum, the filtrate gives the # 5 (10) -3,3-dimethoxy-17ss-decanoyloxy-19-nor- -androsten as a nearly colorless oil, which is dissolved in 100 ml of acetone, at 100 with 10 ml cooled 2N hydrochloric acid is added.
After standing at 100 for 30 minutes, the mixture is diluted with benzene and the organic layer is then washed several times with dilute hydrochloric acid, then with ice-cold sodium hydrogen carbonate solution. The benzene solution, dried several times with sodium sulfate, provides after concentration in a water jet vacuum and drying in a high vacuum, the 19-nor-testosterone-17-decanoate as an almost colorless oil, which crystallizes after adding 1 ml of n-pentane at -80 and after dissolving is obtained from 5 ml of n-pentane at 80 in colorless crystals with a melting point of 38-390.
Example 7
3.18 g of the 5 (10) obtained according to Example 1 or 2.
-3,3-Dimethoxy- l7-oxo-1 9-nor-androstens are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of ether and added to a stirred solution of trifluoropropynyl magnesium bromide in 150 ml of tetrahydrofuran (prepared by reacting the Grignard compound from 250 mg of magnesium and ethyl bromide with excess trifluoromethylacetylene) was added dropwise. The reaction mixture is briefly heated to boiling and stirred for a further 2 hours at 250, then to 300 ml of 20 percent. Poured ammonium chloride solution, diluted with 300 ml of ether and stirred thoroughly. The aqueous layer is then separated off and extracted twice with ether-methylene chloride (5: 1) mixture. The organic solutions are washed with cold ammonium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude # 5 (10) -3,3-dimethoxy-17α-trifluoropropynyl-17ss-hydroxy-19-nor-androstene thus obtained is dissolved in 100 ml of acetone and after adding a solution of 1.8 g of malonic acid in 25 ml Water and 85 ml of acetone left to stand at room temperature for 2.5 hours. It is then diluted with benzene and the organic layer is washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. After evaporation in vacuo, the dried solution gives 2.95 g of # 5 (10) -3-oxo-17α-trifluoropropynyl-l 7P-hydroxy-19-norandrostene, which after recrystallization from methylene chloride-hexane at 138 - 1400 melts.
If p-toluenesulfonic acid is used in acetone for the cleavage of ketals, X4-3-oxo-170G-trifluoropropynyl-17p-hydroxy-19-nor-androsten with a melting point of 125-1270 is obtained in good yield.