DE1593452C - Process for the production of 2beta, 3beta dihydroxy 5beta cholest 6 on 7 en 14alpha oils - Google Patents
Process for the production of 2beta, 3beta dihydroxy 5beta cholest 6 on 7 en 14alpha oilsInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung des bekannten, steroidalen Verpuppungshormons für Insekten, Ecdyson (»moulting hormone«) und auf die Herstellung von Strukturderivaten desselben. Die Synthese von Ecdyson, d. h. 2 ß, 3 ß, Uoc-22 /^-Pentahydroxy-S/i-cholest-y-en-o-on ist z. B. in Journ. Am. Chem. Soc, SS, S. 862 (1966); »Tetrahedron Letters«, 13, S. 3457 (1966), und im Erie-Patent Nr. 726/65 beschrieben. Bei jeder dieser Synthesen wurde die 14«-Hydroxylgruppe durch Ver-Wendung von Selendioxyd (oder seleniger Säure) in Verbindungen eingeführt, die die im Ecdyson-Kern anzutreffende2/9,3/?-Dihydroxy-6-keto-J7-dehydro-struktur aufweisen.. Weiterhin -enthielten in verschiedenen dieser angegebenen Synthesen die dieser 14«-Hydroxylierung unterworfenen Verbindungen die 5/9-Konfiguration. The present invention relates to a process for the production of the known steroidal pupation hormone for insects, ecdysone ("moulting hormone"), and to the production of structural derivatives thereof. The synthesis of ecdysone, ie 2 ß, 3 ß, Uoc-22 / ^ - pentahydroxy-S / i-cholest-y-en-o-one is e.g. B. in Journ. At the. Chem. Soc, SS, p. 862 (1966); Tetrahedron Letters, 13, p. 3457 (1966) and described in Erie Patent No. 726/65. In each of these syntheses, the 14 "-hydroxyl group was introduced into compounds by using selenium dioxide (or selenous acid) which contained the 2 / 9,3 /? - dihydroxy-6-keto-J 7 -dehydro- found in the ecdysone nucleus. have structure .. In addition, in various of these syntheses, the compounds subjected to this 14 "hydroxylation contained the 5/9 configuration.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2/?,3/?-Dihydroxy-5/?-cholest-6-on-7-en-14a-plen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 5(X-H- oder 5a-Acetoxy-6-keto-J7-dehydrosteroid, dessen unter Reaktionsbedingungen nicht inerte Hydroxygruppen durch Ester-, Ketal- oder Ätherbildung intermediär geschützt werden, in an sich bekannter Weise mit Selendioxyd behandelt, ein erhaltenes 5a-Acetoxysteroid mit Chromochlorid behandelt und die erhaltenen 5«-Steroide mit einer Base behandelt. Die. Behandlung mit Selendioxyd erfolgt zweckmäßig in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, und'vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, wie Essigsäure. Dabei wird zweckmäßig 4 bis 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt.The process according to the invention for the preparation of 2 / ?, 3 /? - dihydroxy-5 /? - cholest-6-one-7-en-14a-plen is characterized in that a corresponding 5 (XH- or 5a-acetoxy- 6-keto-J 7 -dehydrosteroid, whose hydroxyl groups which are not inert under the reaction conditions are intermediately protected by ester, ketal or ether formation, treated in a manner known per se with selenium dioxide, a 5a-acetoxysteroid obtained is treated with chromochloride and the 5 «- The treatment with selenium dioxide is expediently carried out in an organic solvent which is inert to the reaction, such as benzene, or ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, and preferably in the presence of an acid, such as acetic acid Heated to reflux for 6 hours.
In Abhängigkeit von der Wahl der anderen verwendeten Verfahrensstufen kann diese Reaktion mit Verbindungen durchgeführt werden, in welchen die Ecdysonseitenkette noch nicht ausgebildet ist, z. B. einem Alkylester der o-Keto^/JJ/J.Sa-triacetoxy-22,23-bis-nor-5«-chol-7-ensäure, oder mit Verbindungen, die bereits die völlig oder teilweise ausgebildeten Seitenketten enthalten, z. B. 2/9,3/?-Isopropylidendioxy - 22/? - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran -2- yloxy) 5 «-cholest^-en-ö-on.Depending on the choice of the other process steps used, this reaction can be carried out with compounds in which the ecdysone side chain has not yet formed, e.g. B. an alkyl ester of o-keto ^ / JJ / J.Sa-triacetoxy-22,23-bis-nor-5 "-chol-7-enoic acid, or with compounds that already contain the fully or partially formed side chains, e.g. . B. 2 / 9,3 /? - Isopropylidenedioxy - 22 /? - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran -2- yloxy) 5 "-cholest ^ -en-6-one.
In Fällen, in denen die 5Ä-Stellung durch eine Acetoxygruppe substituiert ist. kann diese nach Einführung der 14«-Hydroxygruppe durch Behandlung mit Chromochlorid in einem wäßrigen oder ketonischen Lösungsmittel, wie Aceton, selektiv entfernt werden. Diese selektive Entfernung der tertiären Acetoxygruppe, erfolgt mit dem steriospezifischen Eintritt des Wasserstoffatoms und liefert nur das entsprechende trans-A/B-ankondensierte Produkt, ζ. Β. 2/?,3/?-Diacetoxy-Moc-hydroxy-o-keto^^-bis-nor-Sa-choI-7-en-säurealkylester. In cases where the 5Ä position is replaced by a Acetoxy group is substituted. after the introduction of the 14 «-hydroxy group, this can be achieved by treatment selectively removed with chromochloride in an aqueous or ketonic solvent such as acetone will. This selective removal of the tertiary acetoxy group takes place with the steriospecific entry of the hydrogen atom and only provides the corresponding trans-A / B-condensed product, ζ. Β. 2 / ?, 3 /? - Diacetoxy-Moc-hydroxy-o-keto ^^ - bis-nor-Sa-choI-7-en-acid alkyl ester.
Unabhängig davon, ob die 14x-Hydroxylierung an einem Steroid erfolgt, das ein Wasserstoffatom in der 5«-StelIung enthält, oder an einem Steroid, das eine 5 oc-Acetoxygruppe enthält, die anschließend wie oben beschrieben selektiv eliminiert wird, wird die Konfiguration des 5a-Wasserstoffatoms anschließend durch Behandlung mit einer Base invertiert, indem man z. B. die Verbindung in methanolischem Kaliumbicarbonat für 20 oder mehr Stunden stehen läßt. Im Verlauf dieser Reaktion werden Acyloxygruppen, z. B. in 2- und 3-Stellung, hydrolysiert. Die basenbeständigen Gruppen, wie Acetonide oder Tetrahydropyranyläther, bleiben unverändert. Diese können in bekannter Weise durch Säurebehandlung entfernt werden. Die Hydrolyse der Acyloxygruppen kann auch zuerst durch kurze Basenbehandlüng «rfolgen, 'und -die-inversion am C-5 wird dann durch eine längere Behandlung mit einer Base durchgeführt.Regardless of whether the 14x-hydroxylation takes place on a steroid which contains a hydrogen atom in the 5 "position, or on a steroid which contains a 5 oc- acetoxy group which is then selectively eliminated as described above, the configuration of the 5a hydrogen atom then inverted by treatment with a base by z. B. allows the compound to stand in methanolic potassium bicarbonate for 20 or more hours. In the course of this reaction, acyloxy groups, e.g. B. in the 2- and 3-position, hydrolyzed. The base-resistant groups, such as acetonide or tetrahydropyranyl ether, remain unchanged. These can be removed in a known manner by acid treatment. The hydrolysis of the acyloxy groups can also first be carried out by a brief base treatment, and the inversion at C-5 is then carried out by a longer treatment with a base.
Die Isolierung des erhaltenen 14a-Hydroxy-5ic-steroides erfolgt durch Filtrieren, Waschen und Eindampfen der Reaktionsmischung.The isolation of the 14a-hydroxy-5ic-steroid obtained takes place by filtering, washing and evaporating the reaction mixture.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the present invention without restricting it.
Eine Mischung aus 140 mg Selendioxyd, 10 ecm trockenem Dioxan und 265 mg 2/9,3/9.5 .-v-Triacetoxy-6-keto-22,23-bis-nor-5«-chol-7-ensäuremethyIester wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Reaktionsmischung dann abgekühlt, filtriert und das FiI-trat mit verdünntem wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert und lieferte den 2/9.3/9,5 «-Triacetoxy-6-keto-14(x-hydroxy-22,23-bis-nor-5Ä-chol-7-ensäuremethyIester mit einem F. von 230 bis 232°C. [*]o=+75°.A mixture of 140 mg selenium dioxide, 10 ecm dry dioxane and 265 mg 2 / 9.3 / 9.5. -V-triacetoxy-6-keto-22,23-bis-nor-5 "-chol-7-enoic acid methyl ester was heated under reflux for 4 hours, the reaction mixture was then cooled, filtered and the filtrate washed with dilute aqueous potassium bicarbonate and extracted with methylene chloride. the Methylene chloride extracts were washed with a saturated sodium chloride solution, dried and filtered through diatomaceous earth. The filtrate was concentrated to dryness and gave the 2 / 9.3 / 9,5 "-triacetoxy-6-keto-14 (x-hydroxy-22,23-bis-nor-5-chol-7-enoic acid methyl ester with a temperature of 230 to 232 ° C. [*] o = + 75 °.
Zu einer Lösung aus 90 mg 2/9,3/9,5:x-Triacetoxy-6-keto-14«-hydroxy-22,23-bis-nor-5.-v.-chol-7-ensäuremethylester und 5 ecm Aceton wurden 4 ecm einer 25%'gen Lösung Chromochlorid in ln-Salzsäure zugegeben. Die Lösung wurde 2 Minuten stehen gelassen, worauf sie in eine Wasser-Methylenchlorid-Lösung gegossen wurde...Die-organische· Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünntem, wäßrigem Kaliumbicarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde der 2ß,3ß-Diacetoxy-6-keto-14£v-hydroxy-22,23-bis-nor-5^-choI-7-ensäuremethyIester mit einem F. von 250 bis 254°C; RD H338 =+115, H244 = +510; N.M.R. 40,7 (18-H), 59,7 (19-H), 120,6 und 124,3 (2XOAc), 275-310 (3«-H), 319,HBW 7 (2«-H), 356 (J 2,5 cP, 7-H).To a solution of 90 mg 2 / 9.3 / 9.5: x-Triacetoxy-6-keto-14 «-hydroxy-22,23-bis-nor-5.-v.-chol-7-enoic acid methyl ester and 5 4 ml of a 25% solution of chromochloride in 1N hydrochloric acid were added to 1 cm of acetone. The solution was left to stand for 2 minutes, after which it was poured into a water-methylene chloride solution ... The organic layer was separated and washed successively with dilute aqueous potassium bicarbonate, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness ; so the 2ß, 3ß- diacetoxy-6-keto-14 £ v-hydroxy-22,23-bis-nor-5 ^ -choI-7-enoic acid methyl ester with a temperature of 250 to 254 ° C; RD H 338 = + 115, H 244 = +510; NMR 40.7 (18-H), 59.7 (19-H), 120.6 and 124.3 (2XOAc), 275-310 (3 "-H), 319, HBW 7 (2" -H) , 356 (J 2.5 cP, 7-H).
Eine-Mischung aus 1 g 2/?,3/9-Diacetoxy-14a-hydroxy-6-keto-22,23-bis-nor-5«-chol-7-ensäuremethyIester, 0,33 g Kaliumcarbonat und 100 ecm 90%igem wäßrigem Methanol wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden Äthylacetat und eine gesättigte Natriumchloridlösung zur Mischung zugefügt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Zimmertemperatur zur Trockne konzentriert; so wurde eine Mischung aus dem 2/9,3/?,14«-Trihydroxy-6-keto-22,23-bis-nor-5/5-choI-7-ensäuremethylesterRD [<x]3il.== + 60, [«]o16= —224; N.M.R. (d5-Pyridin), 40,8 (18-H), 60,5 (19-H), 365 Dublette (J2,5cP, ■ 7-H) -und -dem 5<x-Epimeren, N.M.R. (d5-Pyridin), 40,8 (18-H), 77,5 (19-H), 365 Dublette (J 2,5 cP, 7-H) erhalten, die durch Chromatographie getrennt wurde. Das 5a-Epimere wurde zur weiteren Herstellung der 5ß-Verbindungzurückgeführt.A mixture of 1 g of 2 / ?, 3/9-diacetoxy-14a-hydroxy-6-keto-22,23-bis-nor-5 "-chol-7-enoic acid methyl ester, 0.33 g potassium carbonate and 100 ecm 90 % aqueous methanol was allowed to stand at room temperature for 20 hours. Then, ethyl acetate and a saturated sodium chloride solution were added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was neutralized, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness at room temperature; a mixture of the 2 / 9,3 / ?, 14 "-trihydroxy-6-keto-22,23-bis-nor-5/5-choI-7-enoic acid methyl ester RD [<x] 3il . == + 60 , [«] O 16 = -224; NMR (d 5 -pyridine), 40.8 (18-H), 60.5 (19-H), 365 doublets (J2.5cP, ■ 7-H) and the 5 <x epimers, NMR ( d 5 -Pyridine), 40.8 (18-H), 77.5 (19-H), 365 doublets (J 2.5 cP, 7-H), which were separated by chromatography. The 5α epimer was recycled for further preparation of the 5β compound.
Eine Mischung aus 140 mg Selendioxyd, 10 ecm trockenem Dioxan und 483 mg 2/?,3/9-Isopropylidendioxy - 22/9 - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) Sa-cholest^-en-o-on wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit verdünntem wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen und mit MethylenchloridA mixture of 140 mg selenium dioxide, 10 ecm dry dioxane and 483 mg 2 / ?, 3/9-isopropylidenedioxy - 22/9 - hydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) Sa-cholest ^ -en-o-one was refluxed for 4 hours. Then the reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate washed with dilute aqueous potassium bicarbonate and washed with methylene chloride
«trahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrockiet und durch Celite-Diatomeenerde filtriert. Das FiI-rat wurde zur Trockne konzentriert und lieferte i/5,3/S-Isopropylidendioxy-14 «,22jö-dihydroxy-25-(terahydropyran-2-yloxy)-5 a-cholest^-en-o-on mit einem F. von 251 bis 253 0C.«Married. The methylene chloride extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried and filtered through Celite diatomaceous earth. The FiI-rat was concentrated to dryness and gave 1 / 5,3 / S-Isopropylidenedioxy-14 ", 22jö-dihydroxy-25- (terahydropyran-2-yloxy) -5 a-cholest ^ -en-o-one with a F. from 251 to 253 0 C.
Eine Mischung aus 1 g 2/3,3/S-Isopropylidendioxy-14 «,22/? - dihydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) Sa-cholest^-en-ö-on, 0,33 g Kaliumcarbonat und 100 ecm 900/o'Eem wäßrigem Methanol wurde etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurden zur Mischung Äthylacetat und gesättigte Natriumchloridlösung zugefügt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Zimmertemperatur zur Trockne konzentriert; so wurde eine Mischung aus 2/?,3/3-Isopropylidendioxy-14cc,22/?- dihydroxy-25-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5/S-cholest-7-en-6-on (F. 198 bis 200° C) und dem 5ocEpimeren erhalten, die durch Chromatographie getrennt wurde. Das 5a-Epimere wurde zur weiteren Herstellung der 5/5-Verbindung zurückgeführt. Die Hydroxylyse des 5/S-Epimeren mit Ο,ΐη-Salzsäure in wäßrigem Tetrahydrofuran und Reinigung des Produktes durch Chromatographie und Umkristallisation aus Tetrahydrofuran und dann Wasser lieferte das 2ß,3ß-14oc,22ß, 25-Pentahydroxy-5/S-choIest-7-en-6-on mit einem F. von 237-239,5°C. (Phasenveränderung 165 bis 167°C) [α]β=+58°.A mixture of 1 g of 2 / 3.3 / S-isopropylidenedioxy-14 «, 22 /? - Dihydroxy - 25 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) Sa-cholest ^ -en-ö-one, 0.33 g potassium carbonate and 100 ecm 90 0 / o'U em aqueous methanol were left to stand for about 1 hour at room temperature. Then, ethyl acetate and saturated sodium chloride solution were added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was neutralized, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness at room temperature; a mixture of 2 / ?, 3/3-isopropylidenedioxy-14cc, 22 /? - dihydroxy-25- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5 / S-cholest-7-en-6-one (F. 198 up to 200 ° C) and the 5ocEpimer, which was separated by chromatography. The 5a epimer was recycled for further preparation of the 5/5 compound. The hydroxylysis of the 5 / S-epimer with Ο, ΐη-hydrochloric acid in aqueous tetrahydrofuran and purification of the product by chromatography and recrystallization from tetrahydrofuran and then water gave the 2ß, 3ß-14oc, 22ß, 25-pentahydroxy-5 / S-choIest- 7-en-6-one with a mp of 237-239.5 ° C. (Phase change 165 to 167 ° C) [α] β = + 58 °.
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