DE1210825B - Process for the production of 11, 12-epithio-steroids of the Pregnan series - Google Patents

Process for the production of 11, 12-epithio-steroids of the Pregnan series

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DE1210825B
DE1210825B DES85275A DES0085275A DE1210825B DE 1210825 B DE1210825 B DE 1210825B DE S85275 A DES85275 A DE S85275A DE S0085275 A DES0085275 A DE S0085275A DE 1210825 B DE1210825 B DE 1210825B
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DE
Germany
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pregnan
thiocyan
mixture
steroids
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DES85275A
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Taichiro Komeno
Junichi Kawanami
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07JSTEROIDS
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Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05 German class: 12 ο - 25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Number:
File number:
Registration date:
Display day:

1 210 825
S85275IVb/12o
17. Mai 1963
17. Februar 1966
1 210 825
S85275IVb / 12o
17th May 1963
17th February 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 11,12-Epithio-steroiden der Pregnanreihen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 11^-Thiocyan-12a-hydroxy- oder llß-Hydroxy-na-thiocyan-Verbindung in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von im Molekül vorhandenen, unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, mit einem Acylierungsmittel behandelt und das erhaltene acylierte Thiocyanhydrin in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem basischen Mittel umsetzt.The present invention relates to a process for the production of 11,12-epithio-steroids the Pregnanreihen, which is characterized in that a corresponding 11 ^ -Thiocyan-12a-hydroxy- or llß-hydroxy-na-thiocyan compound in a manner known per se, optionally with intermediate protection of those present in the molecule, groups which are not inert under the reaction conditions, treated with an acylating agent and the acylated thiocyanohydrin obtained in a manner also known per se with a basic means implemented.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Thiocyanhydrine, d.h. die 11 β-Thiocyan- 12a-hydroxy- oder 11/S-Hydroxy-12a-thiocyan-steroide der Pregnanreihe besitzen eine der folgenden Teilformeln:The thiocyanhydrins used as starting materials for the process according to the invention, ie the 11 β -thiocyan-12a-hydroxy or 11 / S-hydroxy-12a-thiocyan steroids of the pregnane series have one of the following sub-formulas:

OHOH

SCNSCN

NCSNCS

und HOand HO

Die Thiocyanhydrine umfassen z. B. die Steroide mit einer der folgenden Formeln:The thiocyanhydrins include e.g. B. the steroids with one of the following formulas:

CH3 CH 3

undand

HOHO

worin A und A' je eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ketalisierte Carbonylgruppe, wie eine Niederalkylendioxymethylen-, z. B. die Äthylendioxymethylen -, Propylendioxymethylengruppe oder eine Di(nieder)alkoxymethylengruppe, z. B. die Dimethoxymethylen- oder Diäthoxymethylengruppe, eine Oxymethylengruppe oder eine acylierte Oxymethylengruppe, wie eine Niederalkanoyloxymethylen-, z. B. die Acetyloxymethylen-, Propionyloxymethylen- oder Butyryloxymethylengruppe bedeuten; eine Doppelbindung kann zwischen der 5-Stellung und der angrenzenden Stellung zu dieser vorhanden sein.where A and A 'each have a methylene group, a carbonyl group, a ketalized carbonyl group, such as a lower alkylenedioxymethylene, e.g. B. the ethylenedioxymethylene, propylenedioxymethylene group or a di (lower) alkoxymethylene group, e.g. B. the dimethoxymethylene or diethoxymethylene group, an oxymethylene group or an acylated oxymethylene group such as a lower alkanoyloxymethylene, z. B. the acetyloxymethylene, propionyloxymethylene or butyryloxymethylene group mean; a double bond can be between the 5-position and the adjacent position this must be present.

Verfahren zur Herstellung von
11,12-Epithio-steroiden der Pregnanreihe
Process for the production of
11,12-epithio-steroids of the pregnane series

Anmelder:Applicant:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:Representative:

Dr.-Ing. Dipl.-Ing. R. PoschenriederDr.-Ing. Dipl.-Ing. R. Poschenrieder

und Dr.-Ing. Dipl.-Ing. E. Boettner,and Dr.-Ing. Dipl.-Ing. E. Boettner,

Patentanwälte,Patent attorneys,

München 8, Lucile-Grahn-Str. 38Munich 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Taichiro Komeno,Taichiro Komeno,

Junichi Kawanami, Osaka (Japan)Junichi Kawanami, Osaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Japan vom 18. Mai 1962 (20592)Japan May 18, 1962 (20592)

Erfindungsgemäß wird das Ausgangs-Thiocyanhydrin in an sich bekannter Weise der Acylierung unterworfen unter Verwendung eines organischen oder anorganischen Acylierungsmittels, wie eines anorganischen Acylierungsmittels, wie eines HaIogenierungsmittels, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, eines Niederalkanoylierungsmittels, z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, eines Benzoylierungsmittels, z. B. Benzoylchlorid, Benzoylbromid, eines Niederalkansulfonylierungsmittels, z. B. Methansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, eines Benzolsulfonylierungsmittels, z. B. Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid, oder eines Niederalkylbenzolsulfonylierungsmittels, z. B. Toluolsulfonylchlorid, Xylolsulfonylchlorid. Obschon die genannten Acylierungsmittel gleichwertig verwendet werden können, ist die Verwendung eines Niederalkansulfonylierungsmittels oder Niederalkylbenzolsulfonylierungsmittels die am meisten übliche. Falls diese üblichen Mittel verwendet werden, kann die Reaktion durch Behandlung des Thiocyanhydrins mit dem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels,According to the invention, the starting thiocyanohydrin is acylated in a manner known per se subjected using an organic or inorganic acylating agent such as inorganic acylating agent, such as a halogenating agent, z. B. thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, one Lower alkanoylating agent, e.g. B. acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, Propionyl chloride, a benzoylating agent, e.g. B. benzoyl chloride, benzoyl bromide, a lower alkanesulfonylating agent, z. B. methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, a benzenesulfonylating agent, z. B. benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, or a lower alkylbenzenesulfonylating agent, z. B. toluenesulfonyl chloride, xylene sulfonyl chloride. Although the acylating agents mentioned can be used equivalently is the use of a lower alkanesulfonylating agent or lower alkylbenzenesulfonylating agent the most common. If these usual means can be used the reaction by treating the thiocyanohydrin with the acylating agent in the presence of a condensing agent,

z. B. Pyridin, Picolin, Triäthylamin, bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 300C, oder bei Eiskühlung durchgeführt werden.z. B. pyridine, picoline, triethylamine, at room temperature, that is at 10 to 30 0 C, or with ice cooling.

609 508/323609 508/323

Das so erhaltene acylierte Thiocyanhydrin wird dann in ebenfalls an sich bekannter Weise einer Behandlung mit einem basischen Mittel, zwecks Bildung einer Epithiobindung, unterworfen. Als basisches Mittel kann Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, ein Erdalkalimetallhydroxyd, z. B. Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, ein Alkalimetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, u. ä. verwendet werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen des acylierten Thiocyanhydrins mit dem genannten basischen Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, falls notwendig unter Rückfluß, erhitzt werden. Obschon die Reaktion bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 3O0C, erfolgen kann, ist im allgemeinen eine längere Zeit zur Beendigung der Reaktion notwendig.The acylated thiocyanohydrin thus obtained is then subjected, in a manner likewise known per se, to a treatment with a basic agent in order to form an epithio bond. As a basic agent, alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide, potassium hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, e.g. B. calcium hydroxide, barium hydroxide, an alkali metal hydride, e.g. Lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, and the like can be used. The reaction can be carried out by heating the acylated thiocyanohydrin with said basic agent in a suitable solvent, e.g. B. methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane, if necessary under reflux, are heated. While the reaction at room temperature, that is, can be done at 10 to 3O 0 C, generally a longer time to complete the reaction is necessary.

Falls irgendein Substituent des Steroidgefüges, ausgenommen jene in den 11- und 12-Stellungen, im Laufe oben angeführter Reaktionen irgendwie unerwünscht angegriffen werden, können solche Substituenten vor der Durchführung der Reaktionen und, falls sich eine solche Forderung ergibt, auf übliche Weise geschützt werden.If any substituent on the steroid structure other than those in the 11- and 12-positions, are attacked somehow undesirably in the course of the reactions listed above, such Substituents before carrying out the reactions and, if such a requirement arises, on protected in the usual way.

Die erfindungsgemäß erzeugten 1 Iß, 12/S-Epithk>oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe besitzen eine der folgenden Teilformeln:The 1 Iß, 12 / S-Epithk> or lla, 12a-epithio-steroids of the Pregnan series one of the following sub-formulas:

undand

Die 11/3,12/J-Epithio- oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe umfassen z. B. die Steroide mit einer der folgenden Formeln:The 11 / 3,12 / J-epithio- or lla, 12a-epithio-steroids the Pregnan series include z. B. the steroids with one of the following formulas:

CH3 CH 3

CH3 CH 3

undand

worin A und A' die obige Bedeutung besitzen; eine Doppelbindung kann zwischen der 5-Stellung und zu dieser angrenzenden Stellung vorhanden sein. Als Beispiele dieser 11/3,12,8-Epithio- oder 11a, 12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe können die folgenden Verbindungen erwähnt werden: lla,12a-Epithio-5a-pregnan, 3a-Hydroxy-l la, ^a-epithio-S/S-pregnan, Sß-Hydroxy-llajOa-epithio-Sa-pregnan, 3/3,20/S-Dihydroxy - 11α,12α - epithiö - 5a - pregnan, 3/3,20/3 - Diacetyloxy-llä,12a-epithio-5a-pregnan, 3,3,20,8-Diacetyloxy -11 α, 12α - epithio - -pregnan, 3,20 - Dioxo-11α,12α - epithio - 5a -pregnan, 3,20 - Dioxo - 11a, 12a-epithio-5/S-pregnan, 3,20-Dioxo-lla,12a-epithio-4 - pregnen, 3,3 - Äthylen - dioxy - Ila,l2a - epithio-5-pregnen, 11/3,12/?-Epithio-5a-pregnan, 3a-Hydroxy -11/3,12,8 - epithio - 5ß - pregnan, 3/3 - Hydroxy-11/3,12/3 - epithio - 5 α - pregnan, 3,3,20/3 - Dihydroxy-H/8,12/5 - epithio - 5a - pregnan, 3/3,20,8 - Diacetyloxy-11/3,12,8 - epithio - 5a - pregnan, 3/3,20,8 - Diacetyloxy-11/3,12/3 - epithio - 5ß - pregnan, 3,20 - Dioxo - 11/3, U/S-epithio-Sa-pregnan, 3,20-Dioxo-ll/3,12/3-epithio-5/S-pregnan, S^O-Dioxo-ll^n/S-epithio-i-pregnen oder 3,3 - Äthylendioxy: 11/3,12/3 - epithio - 5 -pregnen.wherein A and A 'are as defined above; a double bond may exist between the 5-position and position adjacent to it. As examples of these 11 / 3,12,8-epithio- or 11a, 12a-epithio-steroids of the pregnane series, the following compounds can be mentioned: lla, 12a-epithio-5a-pregnane, 3a-hydroxy-l la, ^ a- epithio-S / S-pregnan, Sß-hydroxy-llajOa-epithio-Sa-pregnan, 3 / 3.20 / S-dihydroxy - 11α, 12α - epithiö - 5a - pregnan, 3 / 3.20 / 3 - diacetyloxy- lla, 12a-epithio-5a-pregnan, 3,3,20,8-diacetyloxy -11α, 12α - epithio - -pregnane, 3.20 - dioxo-11α, 12α - epithio - 5a -pregnane, 3.20 - Dioxo - 11a, 12a-epithio-5 / S-pregnan, 3,20-Dioxo-lla, 12a-epithio-4 - pregnen, 3,3 - ethylene - dioxy - Ila, l2a - epithio-5-pregnen, 11 / 3.12 /? - Epithio-5a-pregnan, 3a-hydroxy -11 / 3.12.8 - epithio - 5ß - pregnan, 3/3 - hydroxy-11 / 3.12 / 3 - epithio - 5 α - pregnan, 3,3,20 / 3 - dihydroxy-H / 8,12 / 5 - epithio - 5a - pregnan, 3 / 3,20,8 - diacetyloxy-11 / 3,12,8 - epithio - 5a - pregnan, 3 / 3,20,8 - diacetyloxy-11 / 3,12 / 3 - epithio - 5ß - pregnan, 3.20 - dioxo - 11/3, U / S-epithio-Sa-pregnan, 3,20-dioxo- ll / 3,12 / 3-epithio-5 / S-pregnan, S ^ O-Dioxo-ll ^ n / S- epithio-i-pregnen or 3,3 - ethylenedioxy: 11 / 3,12 / 3 - epithio - 5 -pregnen.

Die verfahrensgemäß herstellbaren 11/3; 12,8-Epithio- oder lla,12a-Epithio-steroide der Pregnanreihe weisen im allgemeinen eine Anti-DOCA-(Desoxycorticosteron-acetat-jWirksamkeit auf. Zum Beispiel zeigt 3/S,20/3-Dioxy-ll^,12ß-epithio-5a-pregnan die Hemmung des Reflexes, der durch 10 μg DOCA verursacht wird, falls die erfindungsgemäß erzeugte Verbindung subkutan in einer Dosis von 5 mg pro Ratte vom Gewicht von 140 bis 160 g verabreicht wird. Andere 11,12-Epithiopregnane weisen eine ähnliche Wirksamkeit auf. Aus dieser kann somit geschlossen werden, daß die erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen als Anti-DOCA-Mittel nützlich sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.
The 11/3; 12,8-epithio- or lla, 12a-epithio-steroids of the pregnane series generally have an anti-DOCA (deoxycorticosterone acetate) activity. For example, 3 / S, 20/3-dioxy-ll ^, 12ß- epithio-5a-pregnan the inhibition of the reflex which is caused by 10 μg DOCA if the compound produced according to the invention is administered subcutaneously in a dose of 5 mg per rat weighing 140 to 160 g. Other 11,12-epithiopregnans have one From this it can thus be concluded that the compounds produced according to the invention are useful as anti-DOCA agents.
The process according to the invention is explained in more detail below by means of a few examples.

Beispiel 1example 1

Eine Lösung von 1,1 g 3,20-Dioxo-ll/S-thiocyan-12a-oxy-4-pregnen in 10 ml Pyridin wird mit 1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 300C, über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äther geschüttelt. Die Wasserschicht wird dann mit Chloroform geschüttelt und die Chloroformschicht getrocknet und abgedampft; man erhält 820 mg eines dunkelroten Öls. Das Öl wird durch Chromatographie gereinigt und aus einem Gemisch von Äther und Chloroform kristallisiert und liefert 3,20-Dioxo-11/3-thiocyan-12a-methansulfonyloxy-4-pregnen in Form von Prismen mit F. = 158 bis 1600C.A solution of 1.1 g of 3,20-dioxo-II / S-thiocyan-12a-oxy-4-pregnen in 10 ml of pyridine is mixed with 1 ml of methanesulfonyl chloride and the mixture obtained at room temperature, that is from 10 to 30 ° C, left to stand overnight. The reaction mixture is then poured into ice water and shaken with ether. The water layer is then shaken with chloroform and the chloroform layer dried and evaporated; 820 mg of a dark red oil are obtained. The oil is purified by chromatography and crystallized from a mixture of ether and chloroform, and yields 3,20-dioxo-11/3-thiocyano-12a-methanesulfonyloxy-4-pregnene in the form of prisms having mp = 158-160 0 C.

Zu einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol werden 1,5 g des oben erhaltenen 3,20-Dioxo- 11/3-thiocyan- 12a-methansulfonyloxy-4-pregnens zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird" mit Wasser vermengt und mit einem 4 : 1-Gemisch von Äther und Chloroform geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen und abgedampft und liefert 911 mg einer öligen Substanz. Diese ölige Substanz wird auf 27 g Tonerde chromatographiert und mit Benzol danach mit Benzol— Chloroform (9 : 1) eluiert. Das Eluat wird dann aus Aceton kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Methanol ergeben sich 362 mg 3,20-Dioxo-ll/3, 12,8-epithio-4-pregnen in Form von Stengelchen mit F. = 170,5 bis 172°C.1.5 g of the above are added to a solution of 1.5 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol 3,20-dioxo-11/3-thiocyan-12a-methanesulfonyloxy-4-pregnens added, and the resulting mixture is then allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is "mixed with water and with a 4: 1 mixture of ether and chloroform shaken. The organic solvent layer is washed with water and evaporated and yields 911 mg of an oily substance. This oily substance is chromatographed on 27 g of clay and eluted with benzene then with benzene-chloroform (9: 1). The eluate is then out Acetone crystallizes and after recrystallization from methanol there are 362 mg of 3,20-dioxo-II / 3, 12,8-epithio-4-pregnen in the form of stalks with a temperature of 170.5 to 172 ° C.

Beispiel 2Example 2

Zu einer Lösung von 536 mg 3,20-Dioxo-ll/S-thiocyan-i2a-oxy-5,8-pregnan in' 5,3 ml Pyridin werden 0,5 ml Methansulfonylchlorid unter Kühlung mit Eis zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird Wasser zugesetzt, wobei sich Kristalle bilden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und aus Aceton umkristallisiert und liefern 238 mg 3,20 - Dioxo -11/3 - thiocyanato - 12a - methansulfonyloxy-5,8-pregnan in Form von kubischen Kristallen mit F. = 208 bis 2090C (Zersetzung).To a solution of 536 mg of 3,20-dioxo-II / S-thiocyan-i2a-oxy-5,8-pregnane in 5.3 ml of pyridine, 0.5 ml of methanesulfonyl chloride are added while cooling with ice, and the resulting mixture is left to stand at room temperature overnight. Then water is added, whereby crystals form. The precipitated crystals are filtered, washed with water and then with methanol and recrystallized from acetone and yield 238 mg 3.20 - Dioxo -11/3 - thiocyanato - 12a - methanesulfonyloxy-5,8-pregnane in the form of cubic crystals with F. = 208 to 209 0 C (decomposition).

In einer Lösung von 100 mg Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser werden 135 mg des oben hergestellten 3,20 - Dioxo - 11/3 - thiocyan - 12a - methansulfonyloxy-5/S-pregnans suspendiert und die erhaltene Suspension während einer kurzen Zeitspanne milde erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser vermengt und mit Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft und ergibt 150 mg in Form eines gelben Öls. Das öl wird aus Methanol kristallisiert und liefert 77 mg 3,20-Dioxo-ll/?,12,S-epithio-5/5-pregnan in Form von Plättchen mit F. = 152 bis 1530C.In a solution of 100 mg of potassium hydroxide in 2 ml of water, 135 mg of the 3.20 - dioxo - 11/3 - thiocyan - 12a - methanesulfonyloxy-5 / S-pregnans prepared above are suspended and the suspension obtained is gently heated and heated for a short period of time then left at room temperature overnight. The reaction mixture is mixed with water and shaken with ether. The ether extract is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 150 mg as a yellow oil. The oil is crystallized from methanol to give 77 mg of 3,20-dioxo-ll / ?, 12, S-epithio-5/5 pregnan in the form of platelets with mp = 152-153 0 C.

B ei spi el 3 '5 Example 3 ' 5

Zu einer Lösung von 1,5 g 3/?,20/?-Diacetyloxyll/?-thiocyan-12a-oxy-5a-pregnan in 13 ml Pyridin werden 1,6 ml Methansulfonylchlorid unter Kühlen mit Eis zugefügt und das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermengt und mit einem 1 : 4-Gemisch von Chloroform und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und liefert 2,1 g einer öligen Substanz. Diese wird aus Aceton kristallisiert und ergibt 1,0 g 3/3,20/3 -Diacetoxy-1 -thiocyan -12a- methansulfonyloxy-5a-pregnan in Form von Prismen mit F. = 188 bis 189°C (Zersetzung).To a solution of 1.5 g of 3 / ?, 20 /? - diacetyloxyl /? - thiocyan-12a-oxy-5a-pregnane in 13 ml of pyridine, 1.6 ml of methanesulfonyl chloride are added while cooling with ice, and the resulting mixture is added at room temperature left to stand overnight. The reaction mixture is then mixed with water and shaken with a 1: 4 mixture of chloroform and ether. The organic solvent layer is then washed with water, dried and evaporated to give 2.1 g of an oily substance. This is crystallized from acetone and gives 1.0 g of 3 / 3.20 / 3 -diacetoxy-1 lβ- thiocyan-12a-methanesulfonyloxy-5a-pregnane in the form of prisms with a temperature of 188 to 189 ° C (decomposition).

Zu einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Methanol werden 393 mg des oben hergestellten 3^,2O1S - Diacetyloxy -1 l/S - thiocyan - 12a - methansulfonyloxy-5a-pregnans zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt und unter reduziertem Druck zwecks Entfernung des Methanols konzentriert. Die erhaltene Lösung wird dann mit einem 1 : 4-Gemisch von Chloroform und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und liefert 325 mg einer öligen Substanz. Diese ölige Substanz wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 190 mg 3/?,20ß-Dioxy-11/?,12/Ö - epithio - 5a - pregnan in Form von dicken Plättchen mit F. = 158 bis 1603C. 393 mg of the 3 ^, 2O 1 S - diacetyloxy -1 l / S - thiocyan - 12a - methanesulfonyloxy-5a-pregnans, prepared above, are added to a solution of 2 g of potassium hydroxide in 40 ml of methanol, and the mixture obtained is added for 2 hours at reflux heated. The reaction mixture is then mixed with water and concentrated under reduced pressure to remove the methanol. The resulting solution is then shaken with a 1: 4 mixture of chloroform and ether. The organic solvent layer is washed with water, dried and evaporated to give 325 mg of an oily substance. This oily substance is crystallized from methanol and gives 190 mg 3 / ?, 20ß-Dioxy-11 / ?, 12 / Ö - epithio - 5a - pregnane in the form of thick platelets with F. = 158 to 160 3 C.

110 mg des so erzeugten S^O/S-Dioxy-ll&nß-epithio-5a-pregnans werden mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß üblicher Weise behandelt und das erhaltene Produkt aus Äther kristallisiert und liefert 108 mg 3/3,20/9 - Diacetyloxy -1 l/S, 120 - epithio - 5a - pregnan in Form von Kristallen mit F. = 174 bis 176°C.110 mg of the S ^ O / S-dioxy-II & nß-epithio-5a-pregnans thus produced are heated on a steam bath with 1 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine for 2 hours. The reaction mixture is then treated in the usual way and the product obtained is crystallized from ether and yields 108 mg 3 / 3.20 / 9 - diacetyloxy -1 l / S, 120-epithio-5a-pregnane in the form of crystals with F. = 174 up to 176 ° C.

Beispiel 4Example 4

5555

760 mg ^ß/y
5a-pregnan und 250 mg p-Toluolsulfonsäure werden in einem Gemisch von 24 ml Essigsäure und 13 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser geschüttet und mit einem 4 : 1-Gemisch von Äther und Chloroform geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergibt 715 mg 3/S,ll/?,20/J - Triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnan in Form von Prismen mit F. = 143 bis 1450C.
760 mg ^ ß / y
5a-pregnane and 250 mg of p-toluenesulfonic acid are dissolved in a mixture of 24 ml of acetic acid and 13 ml of acetic anhydride, and the resulting solution is left to stand at room temperature for 3 days. The reaction mixture is then poured into ice water and shaken with a 4: 1 mixture of ether and chloroform. The organic solvent layer is washed successively with water, sodium carbonate solution and finally with water, dried and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and recrystallized from a mixture of acetone and hexane and gives 715 mg of 3 / S, II / ?, 20 / J - triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnane in the form of prisms with F. = 143 to 145 0 C.

Ein Gemisch, bestehend aus 605 mg des oben erzeugten 3^,11/5,20^ - Triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnans und 900 mg Kaliumhydroxyd in 25 ml 95%igem Äthanol, wird auf einem Dampfbad während 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermengt und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand von 388 mg wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert und aus einem Gemisch von Aceton und' Hexan umkristallisiert und ergibt 350 mg 2>ß,20ß - Dioxy- 11α,12α - epithio - 5a - pregnan in Form von langen Stengelchen mit F. = 174 bis 176°C.A mixture consisting of 605 mg of the 3 ^, 11 / 5.20 ^ - triacetyloxy - 12a - thiocyan-5a-pregnans and 900 mg of potassium hydroxide in 25 ml of 95% ethanol, is refluxed on a steam bath for 2 hours heated. The reaction mixture is then mixed with water and shaken with ether. The ether layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue of 388 mg is crystallized from a mixture of methanol and water and recrystallized from a mixture of acetone and hexane and gives 350 mg of 2> β, 20β - dioxy-11α, 12α - epithio - 5a - pregnane in the form of long stalks with F. = 174 to 176 ° C.

110 mg des so erzeugten 3^,20^-Dioxy-lla,12a-epithio-5a-pregnans werden mit einem Gemisch von 1 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin vereinigt, auf einem Dampfbad während einer Stunde erhitzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß üblicher Weise behandelt und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und liefert 110 mg 3,3,20/3-Diacetyloxylla,12a-epithio-5a-pregnan in Form von Stengelchen mit F. = 178 bis 179° C.110 mg of the 3 ^, 20 ^ -dioxy-lla, 12a-epithio-5a-pregnans thus produced are combined with a mixture of 1 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine, heated on a steam bath for an hour and then left at room temperature overnight. The reaction mixture and the product obtained are then treated in the customary manner recrystallized from a mixture of acetone and hexane and yields 110 mg 3,3,20 / 3-diacetyloxylla, 12a-epithio-5a-pregnane in the form of stalks with F. = 178 to 179 ° C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 11,12-Epithiosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende ll/S-Thiocyan-^a-hydroxy- oder 110-Hydroxy-12a-thiocyan-Verbindung in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von im Molekül vorhandenen, unter den Reaktionsbedingungen nicht inerten Gruppen, mit einem Acylierungsmittel behandelt und das erhaltene acylierte Thiocyanhydrin in ebenfalls an sieh bekannter Weise mit einem basischen Mittel umsetzt.Process for the preparation of 11,12-epithiosteroids the Pregnan series, characterized in that one has a corresponding II / S-thiocyan- ^ a-hydroxy or 110-hydroxy-12a-thiocyan compound in a manner known per se, optionally with intermediate protection of those present in the molecule, under the reaction conditions non-inert groups, treated with an acylating agent and the acylated thiocyanohydrin obtained in likewise see, as is known, reacted with a basic agent. In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 036 256;
Chem. Pharm. Bull. [Tokio], Bd. 8, 1960, S. 672 ff.
Considered publications:
German Auslegeschrift No. 1 036 256;
Chem. Pharm. Bull. [Tokyo], Vol. 8, 1960, p. 672 ff.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1036256B (en) * 1957-04-11 1958-08-14 Schering Ag Process for the production of rhodanhydrins of the steroid series

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