Verfahren zur Herstellung von 3,20-Diketo-4-bromo-11(ss),17(a)-dihydroxy-2-acetoxy-pregnan. Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Ste roidverbindung, nämlich des 3,20-Diketo-4- bromo-17. (ss) ,17 (a )- dihydroxy - 2 - aeetoxy-pre- grnan.
Das den Gegenstand des vorliegenden Pa- 1 emc-s bildende Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, da1; d 1 7 -3-Keto-11(ss)-hydroxy-20- evario - 21 - acetoxv - pregnen mit Osmium- tetroxyd in Reaktion gebracht wird, der ent standene Osmatester der Hydrolyse unterwor fen und das erhaltene 3,20-Diketo-11(ss),17(a)- dili@-droxy-27-aeetoxy-pregnan bromiert wird,
Wobei das 3,20-Diketo-4-bromo-11(f'),17(a)- dilr;.-droxy-?1-aeetoxypregnan anfällt.
Das Endprodukt des beanspruchten Ver fahrens weist die an den Kohlenstoffatomen 11 und 17 vorhandenen Hydroxylgruppen in derselben stereochemischen Konfiguration auf, wie manche natürlich vorkommende adrenale Hormone.
Die Stellung des 11.-Hydroxylsub- stituenten in jenen natürlich vorkommenden Steroiden sowie in der nach dem erfindungs- ;remässen Verfahren hergestellten Verbin dung ist gleich derjenigen der zwei angulären 11ethvlgruppen und der Seitenkette des Ste- roidmoleküls. Das 11-Hydroxyradikal in sol chen Verbindungen wird üblicherweise mit ss bezeichnet und als über der Projektionsebene des Ringsystems liegend
gezeichnet., indem die OH-Gruppe mit dem 11-Kohlenstoffatom in den Strukturformeln durch eine volle Linie verbunden wird. Das 17-Hydroxyradikal wird mit a bezeichnet und als unterhalb der Ebene des Ringsystems liegend dargestellt, indem dieses OH-Radikal mit dem 17-Kohlenstoff- atom durch eine punktierte Linie verbunden wird.
Das Erzeugnis des beanspruchten Verfah rens ist. besonders wertvoll zur Synthese des natürlichen adrenalen Hormons, des d 4-3,20 Diketo -11(,') ,17 (a),21 - trihydroxy - pregnen, der Kendallschen Verbindung F von der Formel:
EMI0001.0055
Trotzdem das als Cortison bekannte d - 3,11,20 - Triketo -17 (a),21 - dihydroxy - pregnen und dessen 21-Acylderivate bereits auf synthe tischem Wege hergestellt worden sind, hat die Herstellung der Verbindung F oder von an dern cortikalen Steroiden mit einer Hydroxyl- gruppe in Stellung 11 bei Verwendung von Cortison oder von- andern 11-Keto-10,
13-dime- thyl - cyclopentanopolhy drophenanthren- Ver bindungen als Ausgangsmaterial, die als Zwi schenprodukte in der Synthese von, Cortison erhalten werden, wie beispielsweise d 17-3,11- Diketo-20-eyano-)1-hydroxy-pregnen, anschei nend zufolge der nachfolgend genannten che mischen Tatsachen -unüberwindliche Schwie rigkeiten bereitet.
1. Der polyfunktionellen Natur dieser Klasse von Steroiden und der Tatsache, dass solche Steroide meistens zusätzliche Ketosub- stituenten in der 3- und/oder 20-Stellung auf weisen. 2. Der sehr geringen Reaktivität des 11- Ketosubstituenten, die sterisehem Hindernis zugeschrieben wird.
3. Der bekannten Empfindlichkeit der @- Hydroxylgruppe in Stellung 11 gegenüber Oxydations- und Eliminierungsreaktionen, zusammen mit. der anscheinend abnormalen Inertheit der 11(ss)-Hydroxylgruppe gegen über Aeyliermitteln.
Es hat sich beispielsweise gezeigt, dass bei der Reduktion von einer 11-Keto-10,13-dime- thy l- c. elopentanopolyhydrophenanthren-Ver- bindtmg mit. zusätzlichen Ketosubstituenten in der 3- und/oder 20-Stellung mit den übli chen Methoden der Hydrogenisierung oder der 5 chemischen Reduktion, vorzugsweise die Keto- gruppe in der 3- und/oder 20-Stellung, an statt die 11-Ketogruppe, reduziert wird.
Der 11-Ketosubstituent kann nur unter recht dra stischen Reduktionsbedingungen reduziert werden, und bei solchen Bedingungen werden zugleich die 3- und/oder die 20-Ketogruppen reduziert. Demzufolge irden in der ver suchten Synthese von cortikalen Steroiden 10,13-Dimethyl - ei-elopentanopolyhyclrophen- 5 anthrene erhalten, welche eine 11 (ss)
-Hy droxy- gruppe und zusätzliche Hydroxygruppen in der 3- und/oder 20-Stellung aufweisen.
Ver suche, diese 3- und/oder 20-Hydroxygruppep durch Behandlung mit. Oxyclationsmitteln in i entsprechende Ketosubstituenten überzufüh ren, brachten keinen Erfolg, weil die hohe Empfindlichkeit der 11(ss)-Hydroxygruppe gegenüber Oxydationsmitteln auch diese in Ketogruppen überführte. 1Terkwürdigerweise s konnte die 11 (P)-Hydroxyä tippe nicht durch Acyliertuig geschützt werden,
wobei die 3- und/oder 20-Hydroxygruppen mir Oxydation frei blieben, weil die 11(ss)-Hydroxy gruppe so stark steriseh behindert. wird, dass eine Acylierung mit bekannten -Methoden sich als undurchführbar erwies. (Vgl. Fieser und Fie ser, Natura- Produets related to Phenanthrene, 3.
Aufl. New York 1949.) Inz-dsehen wurde gefunden, dass d -1-3,20- Diketo -11 (/)),17 (a) - 21 - trih#7clroxy- pregnen und dessen 21-Aey lderiv ate, ausgehend vom d 17-3,1.1-Diketo-20-cyano-21-hydroxy-pregnen oder dessen 21-Aeylderivaten, wie folgt her gestellt werden können d 17-3,
11-Diketo-20-cy ano-21.-hydroxy-preg- nen oder dessen 21-Acylderivat (Verbindung I) wird mit. einem Ketonreagens, z. B. Hy- drox.)-lamin, Semiearbazid, Ar@-lhy drazine, Al- kylorthoformiate usw., behandelt,
wobei die Ketogruppe in 3-Stellung ersetzt wird durch eine Azomethin- oder eine Dialkvl-ketal- Gruppe. Das erhaltene d 17-(Oximino, Semi- earbazido oder Acyloxy)-11-keto-20-cyano- (hydroxy- oder aeyloxy )-pregnen oder 417_ 3,
3-Diallioxy-11.-keto 20-Cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)-pregnen (Verbindungen II und III) wird dann mit einem Alkal.imetall-boro- hydrid in Reaktion gebracht, wodurch die 11 Ketogruppe in einen 1l (ss)-Hydroxysubsti- tuenten übergeführt wird, und dies ohne prak tisch die ungesättigte Kohlenstoff-Stiekstoff- Bindung im 20-Cy anosubstituenten und die Azomethin- bzw.
Ketalgruppe in der 3-Stel- lung anzugreifen. Man erhält so d 17-3-(Oxi- mino-, Semicarbazido- oder Arylhydrazino)-11- (ss)-hydroxy-20-eyano-\_'1.(hydroxy- oder aeyl- oxT)-pregnen (Verbindung IV) oder 417- 3, 3-Dialkoxy -11(ss)
- hy droxy-20-cy ano-21- (hy- droxy- oder aeyloxy) - pregnen (Verbin dung V).
Das A17-11(ss)-hydroxy-20-cyano-21-(hy- droxy- oder aeyloxy )-pregnen, welches eine Azomethin- oder IGetalgruppe in der 3-Stel- lung aufweist, kann mit einem Hydrolisier- mittel behandelt werden, wodurch die Azo- methin- bzw.
die Ketalgruppe unter Bildung von 417-3-Keto-l1(ss)-hydrox@-20-cyano-21- (hydroxy- oder -acyloxy)-pre-nen (Verbin dung VI) in eine Ketogruppe übergeführt wird.
EMI0003.0001
Wenn <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Zwischenprodukt <SEP> ein
<tb> 17-3 <SEP> - <SEP> Keto <SEP> -11((1) <SEP> -21-dihy(Iroxy-20-cyano hregnen <SEP> ist, <SEP> kann <SEP> es <SEP> durch <SEP> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem
<tb> niedrigen <SEP> alipliatisehen <SEP> Karbonsäureanhydrid
<tb> in <SEP> das <SEP> entsprechende <SEP> 21-Ac ##1(lerivat <SEP> überge führt <SEP> werden.
<tb>
Das <SEP> _117-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-eyano 21.-äcyloxy-prejnen <SEP> kann <SEP> dureh <SEP> Behandlung
<tb> mit <SEP> einem <SEP> Oxydationsmittel <SEP> hydroxyliert <SEP> wer ten, <SEP> wodureh <SEP> bei <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Osmilum teti.,oxyd <SEP> der <SEP> 17,20-Osniatester <SEP> des <SEP> 3-Keto-11 (f'<B>)</B>,17 <SEP> (a)-20-triliydroxy-20-e\rano-21-aeyloxy pregnans <SEP> (Verbindung <SEP> VII) <SEP> gebildet <SEP> wird.
<tb> Aus <SEP> dem <SEP> genannten <SEP> Osmatester <SEP> erhält <SEP> man
<tb> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> 1-Iy <SEP> drolysiermit tel <SEP> das <SEP> 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-dihydroxy-21.
aeyloxy-pregnan <SEP> (Verbindung <SEP> VIII). <SEP> Dieses
<tb> Zwischenprodukt <SEP> lässt <SEP> sieh <SEP> durch <SEP> Behandlung mit Brom in 3,20-Diketo-4-bromo-11(fl),17(a)- dihydroxy-21-acyloxy-pregnan (Verbindung IX) überführen.
Diese Verbindung kann durch Behandlung mit. einem Dehydrohalogenie- rungsmittel in 44-3,20-Diketo-11(ss),17(a)-di- hydroxy-21-acyloxy-pregnen (Verbindung X) und letztere Verbindung durch Behandlung mit einem I3y drolysiermittel in das d 4-3,20 Diketo-l1(ss),17(a)-21-hydroxy-pregnen (Ver bindung XI) umgewandelt werden, welches Produkt der Kendallsehen Verbindung F ent spricht.
Die erwähnten Reaktionen sind nachfol gend übersichtlich zusammengestellt, wobei R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, R1 eine Alkylgruppe, R. eine Acylgruppe, Q eine Oxi- mino-, Semiearbazido- oder Arylhydrazino- gruppe bedeuten.
EMI0004.0001
EMI0005.0001
Wird das J 17 - 3,l.1- Diketo-20-eyano-21- liydroxy-pregnen oder ein 27-Acylderivat des selben, wie beispielsweise 417-3,11-Diketo-20- (-yano-21.-acetoxy-pregnen, 417-3,11-Diketo 20- ry < ino-21.-propionoxy-pregnen oder d 17-3,11- 1)ilzeto-20-cy ano-21-benzoxy-pregnen,
finit einem Ketonreagens, wie beispielsweise Hydroxyl- ainin, Seiniearbazid oder einem Arylhydrazin iii Reaktion gebracht, so entspricht das Reak tionsprodukt der Formel:
EMI0005.0023
wobei R. Wasserstoff oder Acyl und Q die Oximino-, Semiearbazido- oder Arylhydrazino- gruppe bedeuten.
Wird als Ketonreagens ein Alkylorthofor- miat., wie Äthylorthoformiat, Methy lorthofor- miat u. a., verwendet, so wird ein Reaktions produkt folgender Formel erhalten:
EMI0005.0038
wobei R1 ein Alkylradikal und R Wasserstoff oder Acyl bedeuten.
Der Schutz der 3-Ketogruppe wird zweck mässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure, Alkohol u. a.., durchge führt. Wird als Ketonreagens ein Salz, wie z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid oder Semi- carbazid-hydrochlorid, verwendet, so wird das Salz zunächst mit einem alkalisehen Mittel, wie z. B. Natriumacetat, Pyridin und derglei chen, behandelt.
Die Mischung von d 17-3,11- Diketo-20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)- pregnen, Ketonreagens und Lösungsmittel wird zweckmässig auf eine Temperatur von etwa 70 C während 2 bis 3 Stunden zur Bil dung des A17-3-(Oximino-, Semicarbazido- oder Arylhy drazino) -11-keto-20-cyano-21- (hy - droxy- oder aeyloxy )-pregnen erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird zweckmässig durch Eindampfen der Reaktionsmischung auf ein kleines Volumen, Verdünnung des Konzentra tes mit Wasser und Abfiltrieren des auskri stallisierten =Produktes gewonnen.
Wird die Reaktion anstatt mit Hydroxyl- amin, Semiearbazid oder Arylhydrazin mit einem Alkylorthoformiat durchgeführt, so werden zweckmässig die Reaktanten in Gegen wart eines praktisch wasserfreien Lösungsmit tels, beispielsweise Benzol, und einer-Mineral- säure zusammengebracht. Vorzugsweise wird :lthylorthoformiat in Benzollösung mit Zusatz von absolutem Äthylalkohol und Schwefel säure verwendet.
Bei einer Reaktionstempera tur von etwa 70-4511 C ist die Reaktion in* etwa 2 Stunden beendet. Durch Schütteln des Reaktionsgemisches mit wässeriger Alkali lösung, zwecks Neutralisation des sauren Ka- falysators, und Eindampfen der organischen -,'ehieht erhält man das J 17-3,3-Dialkoxy-ll- keto-20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)- pregnen als amorphen Festkörper.
Das d17-11-Keto-'?0-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy)-pregnen, mit, einem Azimethin- oder Ketalsubstituenten in der 3-Stellung, kann dann mit einem Alkaliinetall.borohy drid, wie z.
B. Nätrinm-borohydrid, in Reaktion ge bracht werden, wobei der Ketosubstituient in der 11.-Stellung in ein 11(f)-Hydroxy-Radikal übergeführt wird, ohne die umgesättigte Koli- lenstoff-Stickstoff-Bindung in der Cyano- gruppe am 20-Kohlenstoffat.om und die Azo- methin- oder Ketalgruppe in. der 3-Stellung zu verändern.
Die Tatsache, dass die Kohlen- atoff-Stickstoff-Bindung uni Molekül durch das Alhalimetall - borohvdrid - Reduziermittel nicht angegriffen wird,. ist um so mehr über raschend, als andere Reduziermittel, wie z. B. Lithium- oder Aluminiumhydrid, die Cyano- und Azomethingruppen zii einer Amino- gruppe reduzieren.
Das Reaktionsprodukt ist die entsprechende J 17 -<B>11</B> (/3) - Hydroxy - 20- cya.no-21- (hydroxy- oder aeyloxy) -pregnen- @Verbindung mit einer Azometliin- oder Ketal- gruppe in der 3-Stellung- Diese Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln, wobei R,
R1 und Q die oben angegebene Bedeutung be sitzen
EMI0006.0094
Die Reaktion zwischen der 417-11-Keto- 30-c.- .##ano-21-(ht-droxy- oder acyloxy)-pregnen- Verbindung und dem Alkalimetall-borobydrid wird zweckmässig bei innigem Kontakt der Reaktanten in Gegenwart eines Verdünnungs mittels, vorzugsweise einem Lösungsmittel, wie Tetrahy drofuran, Dimetliylformamid,
Diäthy l ätlier und dergleichen, durchgeführt. Es wird gewöhnlich vorgezogen, eine Tetrahydrofuran- Lösung der J 17-11-Keto-20-cya.no-?l-(hydrox@-_ oder aeyloxy)-pregnen-Verbindung zu einer Tetrahy drofuranlösung des Alkalimetall-boro- hydrids zu geben.
Dies erfolgt zweckmässig in Portionen, während die Temperatur der Reak- tionsmisehung auf ungefähr 25 C gehalten wird. Bei Verwendung eines aktiveren Alkali- metall-boi-oliydrids, wie Litliium-borohydrid, kann die Reaktion bei niedrigerer Tenipera- tur unter Verlängerung der Reaktionszeit dureiigeführt -erden.
Anderseits benötigt. die Verwendung eines weniger aktiven Boro- hydrids, wie Natrium-borohydrid, oft. eine höhere Reaktionstemperatur von etwa. 60 bis 7011 C.
Trotzdem im allgemeinen eine Realk- lionstemperatur von etwa 25 C vorgezogen wird, kann es bei Verwendung von Lithium- borohy drid zweckmässig sein, eine etwas tie fere Temperatur, bis etwa 0 C, und bei Ver wendung von Natrium-borohydrid eine er höhte Temperatur, bis auf etwa 70 C, zu w ihleii. Wird die Reaktion mit Lithium- boroliydrid bei etwa.
25 C durchgeführt, so ist die Reaktion praktisch in weniger als einer Stunde beendet, Wird die Reaktion mit Na- 1 ri ani-borohy(Irid bei der bevorzugten Tem- peratur von etwa. 65 C durchgeführt, so ist die Reaktion praktisch in weniger als 24 Stun den beendet.
Die #,,ebildete 417-11(ss)-liydroxy-20-eyano- '_'1-(hydroxy- oder aeyloxy)-pregnen-Verbin- dung mit. einer Azometliin- oder einer Ketal- gruppe in der 3-Stellung kann aus der Reak- i ionsmisehung auf übliche Weise gewonnen werden.
Die Reaktionsmischung wird zum Bei spiel vorsichtig angesäuert, nveekmässig mit h:ssi-säure, wodurch überschüssiges Alkali metall-borohydrid zersetzt wird. Zweckmässig wird die Reaktionsmischung darauf im Va kuum auf ein kleines Volumen eingedampft und das Konzentrat. mit. Wasser verdünnt. Das oft in I'orni eines Öls abgeschiedene Pro dukt wird vorteilhaft aus der wässerigen Mi- sehung mit. einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Chloro form oder Äthylacetat, extrahiert.
Der Ex trakt wird zum Beispiel dann auf bekannte Weise ;gereinigt, z. B. durch Waschen mit Wasser und verdünnten Alkalilösungen und Trocknen. Sodann wird zweckmässig das Lö sungsmittel abgedampft und der Rückstand weiter durch LTmkristallisiernng aus wässeri- geni Aceton, Benzol und dergleichen gereinigt.
Dort, wo die Umkristallisation aus einem or- g # niselien Lösungsmittel unzureichend ist, kann der Extrakt einer ehromatographisehen Fraktionierung mit aktivierter Tonerde als Adsorbens -unterworfen werden.
Die d1l-11(ss)-tiycLroxy-2U-cyano-21-(hy- droxy- oder acyloxy)-pregnen-Verbindung, mit einer Azomethin- oder einer Ketalgruppe in der 3-Stellung, wird dann mit einem sau ren Hy drolysiermittel behandelt, wodiu cn ent weder ein d 1 7-3-Keto-11(ss),
21-dihydroxy-20- cyano-pregnen oder ein 21-Acylderivat ge nannter Verbindung erhalten wird, wie z. B. d 17 - 3 - Keto -11(ss) -hydroxy-20-cy ano-21-acet- oXypregnen, d 17-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20- cyaxio - 21- propionoxy -pregnen oder d l t <I>- 3-</I> Keto-11(ss)
- hydroxy-20-e5-ano - 21-benzoxy- pregnen.
Bei d17-11(ss)-hydroxy-20-cyano-21-(hy- droxy- oder - acyloxy)-pregnen-Verbinduingen mit einem 3 .Uzomethin-Siibstituenten ist es zweckmässig, die saure Hydrolyse in Gegen wart eines Carbonyl- Acceptors, wie zum Bei spiel Brenzweinsäure oder Benzoylameisen- säure,
durchzuführen. Die Hydrolysenreak- tion kann durch Erhitzen der Mischung der Reaktanten auf eine Temperatur von unge fähr 75 C ausgeführt werden, wobei die Re aktion gewöhnlich in etwa 4 Stunden beendet ist.
Bei dl%-11(f)-hyAroxy-20-eyano-21-(hy- droxy- oder acyloxy)-pregnen-Verbindungen mit einem 3-Ketal.-Substituenten wird die Re generierung der 3-Ketogruppe zweckmässig durchgeführt, indem man die Lösung der Pregnenverbindumg nach Zusatz einer Mine- ralsäure, z. B. verdünnter Salzsäure, verdünn ter Schwefelsäure und dergleichen, 15 bis 20 Stunden auf einer Temperatur von etwa. 25 C hält.
Das durch eine der genannten Hydrolyse methoden gebildete 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy- 20-cyano-21-(hydroxy- oder acyloxy )-pregnen kann aus den Reaktionsmischungen, z. B. durch Einengen der Mischung im Vakuum und Extrahieren des Konzentrates mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthyl acetat, gewonnen werden.
Sowohl das 417-3-Keto-11(ss)-21-dihydroxy- 20-eyano-pregnen als dessen 21-Acylderiv ate könnten in der nacbfolgenden Reaktion mit einem Oxydationsmittel verwendet werden. Beim Verfahren des vorliegenden Patentes wird das 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-cyano- 21-acyloxy-pregnen verwendet.
Das d i7-3- Keto-11(ss),21-dihydroxy -20-cyano-pregnen kann durch Behandlung mit einem Acetylier- mittel in das 21-Acetylderivat übergeführt werden. Als Acety liermittel wird vorzugsweise Essiganhydrid verwendet, und zwar in Gegen wart eines tertiären organischen Amins, wie beispielsweise Py ridin.
Das 417-3-Keto-11(ss)-hydroxy-20-cyano- '?1-acetoxy-pregnen wird mit Osmiumtetroxyd, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, behandelt, wobei der 17,20-Osmatester des 3-Keto-11(ss),17(a), 20-trihydroxy - 20 - cyano-21- acetoxy-pregnans entsteht.
Der 17,20-Osmatester des 3-Keto-1.1(ss),17- (a) ,20 -trihy droxy- 20 - eyano-21-acetoxy-preg- nans wird dann mit einem Hydrolysiermittel behandelt. Hierbei besteht keine Notwendig keit, den Osmatester zu isolieren, da die Lö sung nach erfolgter Neutralisation der Hydro lyse -unterworfen werden kann. Als Hydroly- siermittel wird beispielsweise verwendet : eine wässerige alkalische Lösung eines Reduzier mittels, z.
B. von Formaldehyd oder von As corbinsäure, ferner von Mannit, oder eines Alkalimetallsulfits, wie Natriumsulfit. Auch kann, wenn erwünscht, die wässerige Lösung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, als Hydro- lysiermittel verwendet werden. Das bevor zugte Hydrolysiermittel ist eine wässerige Lö sung von Natriumsulfit und Natriumbikarbo- nat, wobei die Reaktion bei Zimmertempera tur durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist gewöhnlich ungefähr 15 bis 20 Stunden.
Die Reaktionsmischung wird zweckmässig abfil- triert, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert. Wird der Ex trakt dann zur Trockne eingedampft, so er hält man als Rückstand das 3,20-Diketo-11(ss), 17 (a) -dihy droxy-21-acetoxy-pregnan.
Die oben genannte Verbindung wird mit Brom, vorzugsweise in Gegenwart von Essig säure, in Reaktion gebracht, wobei das 3,20- Dil@eto-4-bromo-11(ss),17 (a) -dihydroxy-21-aeet- oxy-pregnan erhalten wird. Diese Verbindung kann aus der Reaktionsmischung zum Bei spiel durch Zusatz von Wasser und Extrahie ren der erhaltenen Suspension mit einem or ganischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, gewonnen werden.
Der Extrakt wird zweckmässig mit MV asser gewaschen und zur Trockne eingedampft. und der Riiekstand durch LTmkristallisieren aus einem Lösungs mittel, beispielsweise einer llisehung von Ace ton und Äther, gereinigt.
Wird die bromierte Verbindung mit einen) Dehy drohalogeniermittel, z. B. mit Py ridin oder Semicarbazid, und nachfolgend mit Brenzweinsäure behandelt, so wird das 94- 3,20-Diketo-1.1(ss'),17(a)-dihydroxy -21-aeet- oxy-pregnen erhalten.
Bei Verwendung von Pyridin wird die Dehydrohalogenierung zweckmässig durch Erhitzen der Reaktiorrs- rnischung für etwa 5 Stunden am Rüekfluss- kühler durel)geführt. Das Pyridin wird zum Beispiel darauf im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in einem organisehen Lösungsmit- 1 e1,
wie Chloroform, auf--genommen und der Extrakt mit einer verdünnten Säurelösung, zwecks Entfernung des restlichen Pyridins, und sodann mit Wasser gewaschen. Das Lö sungsmittel wird zweckmässig,' bei verminder tem Druck abdestilliert und der Rüekstarrd durch U mkristallisieren aus einem Lösungs mittel, z. B. einem niedrigen aliphatisehen Al kohol, gereinigt.
Es wird so das _l 4-3,20-Di- keto-11(ss') ,17 ( a) -dihy droxy - 27. - acetoxy-preg- nen in gereinigter Form erhalten.
Die Dehydrohalogenierung kann auch durch Behandlung des 3,20-Diket.o-4-bromo- 11(ss),17(a)-dihydroxy-?1.-aeyloxy-pregnan mit Semicarbazid durchgeführt werden, wobei zweckmässig die Reaktanten etwa 2 Stunden, in Essigsäure gelöst, am R,iieldlusskühler er hitzt werden.
Die gekühlte Reakt.ionsmisehung wird vorteilhaft mit einer Mischung von an- hydrischem Natriumaeetat und wässeriger Brenzweinsäure versetzt und während etwa 4 Stunden auf 70 C erhitzt. Die so behan delte Reaktionsmischung wird zum Beispiel mit Wasser verdünnt, dann bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft lind das auskristallisierte d4-3,20-Diketo-11- (ss),l7(a)-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen ab filtriert.
Beispiel: a1.) 0,45 g d i7-3-Keto-11(/3)-hydroxy-20- eyano-21-aeetoxy-pregnen wurden in einer Jlisehung von 0,3 ml Pyridin und 4,2 ml Ben zol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0,31 g Osiniumtetroxyd gegeben; diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur ungefähr 60 Stunden lang stehengelassen, Hierbei fiel nach etwa 6 Stunden kristallines Material aus, wel- elies abfiltriert wurde.
Es bestand aus dem 17,20-Osinatester des 3-Keto-11('3),17(a),20- t riliydroxy-20-eyano-21-acetoxy -pregnaris.
Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Chloroform versetzt, und dann wurden 0,30 g Filter-Kieselgur zugesetzt. Der erhaltenen Suspension wurde tropfenweise unter Umrüh ren 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und (las Umrühren etwa 4 Stunden fortgesetzt. Der feste Anteil wurde abfiltriert und gründ- liell mit warmem Chloroform ausgewaschen.
Die filtrierte Chloroformlösung wurde mit Wasser durchgeschüttelt und dann ungefähr eine Stunde mit einer Lösung von 1,1 g Ka- liumearbonat in 21m1 Wasser tüchtig ver rührt. Die Chloroformschicht wurde abge trennt, einmal mit 15m1 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getroek- ilet. Die Chloroformlösung wurde filtriert und (wann im Vakuum auf ein Volumen von etwa. 5,5 ml eingeengt.
Das erhaltene Konzen trat lieferte durch Eindampfen 3,20-Diketo- J 7(#,),7.7(a)-dillydroxy-21-acetoxy-pregnan, ver unreinigt mit einer geringen Menge 3,20-Di- keto-7.7. (ss),17 (a) -21-triliydroxy-pregnan.
Zu den 5,5 ml Konzentrat wurden 0,11 ml Py ridin und 0,27 ml Acetanhy drid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf ungefähr 60 bis 65 C etwa 30 Minuten lang erhitzt, dann auf etwa 0 C abgekühlt und mit. 7 6 ml Petrol- ätlier (Siedepunkt 30-60 C) versetzt. Das ausgefällte kristalline Material wurde abge- nutseht, zweimal mit Petroläther gewaschen und getrocknet.
Erhalten wurden 0,35 g prak- iiseli reines 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-dihydroxy- 21-acetoxy-pregnan. Das Produkt wurde Wei tergereinigt durch wiederholtes Umkristalli- sieren aus Aceton-Petroläther (S.
P. 30 bis 60 C) und lieferte analytisch reines 3,20-Di- l:eto-11(f),17(a)-diliydroxy-21-a cetoxy-pregnan in Form von farblosen Prismen vom Schmelz punkt 217,6-219,8 C. [a] D c = -E-86,6 (1,05 Aceton).
Analyse Ber. für C23H.3406 C 67,95 H 8,43 Gef. 68,20 8,19 a 2.) 0,45g d i7-3-Keto-11(,ss)-hydroxy-20- cy ano-21-acetoxy-pregnen wurden aufgelöst in 4,5 ml thiophenfreiem Benzol, welches 0,3 ml Pyridin enthielt, und der Lösung 0,31 g Os- miumtetroxy zugesetzt.
Die Mischung wurde kräftig durchgerührt, um die Komponenten in Lösung zu bringen und die erhaltene Lö sung ungefähr 48 Stunden bei Zimmertem peratur stehengelassen. Nach etwa 6 Stunden wurde Kristallisation des 17,20-Osmatesters des 3 - Keto -11((3),17 (a),20 - trihydroxy - 20 cyano-21-acetoxy-pregnans beobachtet.
Nach 48 Stunden wurde die Reaktions mischung mit 6,2 ml Benzol, 14,7 ml Metha nol und einer Mischung von 2,20 g Kalium bikarbonat und 2,02 g Natriumsulfit versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur ungefähr 20 Stunden gerührt, wobei der Osmatester hydrolysiert wurde. Die Hydro- lysemischung wurde zwecks Entfernung der ausgefällten Osmiumsalze filtriert.
Das Fil trat wurde mit. vier 25-ml-Portionen heissem Chloroform ausgewaschen. Die Waschwässer wurden vereinigt. Die wässerige Phase wurde im Vakuum ungefähr auf ein Drittel des ur sprünglichen Volumens eingedampft. Das Konzentrat wurde mit 17 Portionen von je 10m1 Chloroform extrahiert, die erhaltenen Extrakte vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Chloro- formlösung wurde filtriert und eingedampft, wobei als Rückstand das 3,20-Diketo-11(@), 17(a)-dihydroxy-21-acetoxy-pregnan in Form einer kristallinen Masse erhalten wurde, wel che verunreinigt war mit einer geringen 1lenge von 3,20 - Diketo -11(ss),17 (a),21<I>.</I> - tri- liy clroxy-pregnan.
Das Produkt wurde in 5 ml Acetanhydrid aufgelöst und zur Lösung 2 ml Pyridin ge geben, die dann während 30 Minuten auf eine Temperatur von 60-70 C erhitzt wurde. Dann wurde das überschüssige Acetanhydrid durch Zusatz von 2,3 ml Wasser zu der Acety- lierungsmisehung unter Kühlung zersetzt. Wei tere 30 ml Wasser wurden allmählich unter Umsehwenli:en des Kolbens zu der Mischung gegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete.
Der erhaltene Brei wurde bei einer Tempera tur von 0 C eine Stunde stehengelassen und der Niederschlag abgenutscht. Das abfiltrierte Material wurde mit fünf 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60 C getrocknet. Erhalten wurden 0,36 g 3,20 - Diketo -11(,B!),17 (a) - dihydroxy - 21- aeet- oxy-pregnan vom Schmelzpunkt 205-210 C.
Das Produkt wurde weitergereinigt durch Auflösen in 15 ml heissem Aeeton, Behandeln der Lösung während 10 bis 15 Minuten mit 0,08 g Aktivkohle und Abfiltrieren der Kohle suspension durch Diatomeenerde. Die filtrierte Aeetonlösung wurde auf ein Volumen von 5 bis 6 ml eingedampft; dem Konzentrat wurden 70 ml Petroläther (S. P. 30-60 C) zugege ben, wodurch ein kristallines Produkt abge- sehieden wurde.
Der Brei blieb ungefähr eine Stunde zur Vervollständigung der Kristalli sation stehen, wurde dann abgenutseht, mit drei 10 nil-Portionen Petroläther ausgewa- sehen und getrocknet. Es wurde praktisch rei nes 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-diliydroxp-21- GeetozT-pregnan vom Schmp. 214-215 C er halten.
Es erfolgte keine Erniedrigung des Sehmelzpunktes bei Vermischen des Produk tes mit. dem 3,20 - Diketo -11(O),17 (a) - di- hy droxy 21-acetox,#--pregnan, erhalten wie be schrieben -unter a 1.) .
b) 0,.5 g nach Absatz<I>a.1.)</I> oder ca 2.) er haltenes 3,20-Diketo-11(ss),17(a)-diliydroxy- 21-aeetoxy-pregnan wurden in 10 ml Eisessig aufgelöst, welcher 0,25 ml einer Lösung von .Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt.
Zu der Lösung wurden tropfenweise unter Um rühren im Verlaufe von 5 11inuten eine Mi schung von 7.,13 ml einer 2,05-n-Lösiing von Brom in Essigsäure und 1,12 m1 einer n-Lö- sung von Natriumaeetat in Essigsäure gege ben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, sodann wurden tropfenweise 6 ml Wasser zu gesetzt, wodurch sich die Lösung trübte und kristallines Material absehied. Der erhaltene Brei wurde ungefähr 41/#, Stunden. auf 0 C abgekühlt und dann abgenutseht und getrock net.
Erhalten wurden 0,20 g 3,20-Diketo-4- bromo -11(ss),17 (a) - dihy droxy - 21 - acetoxy- pregnan in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 186-187 C. Eine durch Umkristallisieren erhaltene, praktisch reine Probe zeigte den Schmelzpunkt 190-191,61' C. [a]210 = -f-99 (1,0 Aeeton).
Process for the preparation of 3,20-diketo-4-bromo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-2-acetoxy-pregnane. The present patent relates to a process for the preparation of a new steroid compound, namely the 3,20-diketo-4-bromo-17. (ss), 17 (a) - dihydroxy - 2 - aeetoxy-pre-grnane.
The method forming the subject of the present Pa-1 emc-s is characterized in that; d 1 7 -3-keto-11 (ss) -hydroxy-20- evario - 21 - acetoxv - pregnen is brought into reaction with osmium tetroxide, the resulting osmate ester is subjected to hydrolysis and the 3,20-diketo- 11 (ss), 17 (a) - dili @ -droxy-27-aeetoxy-pregnane is brominated,
The 3,20-diketo-4-bromo-11 (f '), 17 (a) -dilr; .- droxy-? 1-aeetoxypregnan is obtained.
The end product of the claimed process has the hydroxyl groups present on carbon atoms 11 and 17 in the same stereochemical configuration as some naturally occurring adrenal hormones.
The position of the 11th hydroxyl substituent in those naturally occurring steroids and in the compound produced by the process according to the invention is the same as that of the two angular 11ethyl groups and the side chain of the steroid molecule. The 11-hydroxy radical in such compounds is usually referred to as ss and as being above the plane of projection of the ring system
by connecting the OH group to the 11-carbon atom in the structural formulas with a solid line. The 17-hydroxy radical is denoted by a and is shown as being below the level of the ring system by connecting this OH radical to the 17-carbon atom with a dotted line.
The product of the claimed process is. particularly valuable for the synthesis of the natural adrenal hormone, the d 4-3,20 diketo -11 (, '), 17 (a), 21 - trihydroxy - pregnen, the Kendall compound F of the formula:
EMI0001.0055
Despite the fact that the known as cortisone d - 3,11,20 - triketo -17 (a), 21 - dihydroxy - pregnen and its 21-acyl derivatives have already been synthesized, the preparation of the compound F or from at the cortical Steroids with a hydroxyl group in position 11 when using cortisone or other 11-keto-10,
13-dimethyl - cyclopentanopolhy drophenanthren- Ver compounds as starting material, which are obtained as intermediates in the synthesis of cortisone, such as d 17-3,11-diketo-20-eyano-) 1-hydroxy-pregnen, apparently According to the chemical facts mentioned below, it creates insurmountable difficulties.
1. The polyfunctional nature of this class of steroids and the fact that such steroids mostly have additional keto substituents in the 3- and / or 20-position. 2. The very low reactivity of the 11-keto substituent, which is attributed to the steric obstacle.
3. The known sensitivity of the @ - hydroxyl group in position 11 to oxidation and elimination reactions, together with. the apparently abnormal inertness of the 11 (ss) -hydroxyl group towards aylating agents.
It has been shown, for example, that the reduction of an 11-keto-10,13-dimethy l-c. elopentano polyhydrophenanthrene compound with. additional keto substituents in the 3- and / or 20-position with the usual methods of hydrogenation or chemical reduction, preferably the keto group in the 3- and / or 20-position instead of the 11-keto group is reduced .
The 11-keto substituent can only be reduced under very drastic reduction conditions, and under such conditions the 3- and / or the 20-keto groups are reduced at the same time. Accordingly, in the attempted synthesis of cortical steroids, 10,13-dimethyl-ei-elopentanopolyhyclrophen- 5 anthrenes are obtained, which have an 11 (ss)
-Hy droxy- group and additional hydroxyl groups in the 3- and / or 20-position.
Try to get this 3- and / or 20-hydroxy group by treating with. Converting oxidizing agents into corresponding keto substituents was unsuccessful because the high sensitivity of the 11 (ss) -hydroxy group to oxidizing agents also converted these into keto groups. 1 Strangely enough, the 11 (P) -hydroxy type could not be protected by acylation,
The 3- and / or 20-hydroxy groups remained free with oxidation because the 11 (ss) -hydroxy group is so sterically hindered. becomes that an acylation with known methods turned out to be impracticable. (See Fieser and Fie ser, Natura-Produets related to Phenanthrene, 3.
Ed. New York 1949.) Inz-dsehen was found that d -1-3,20- Diketo -11 (/)), 17 (a) - 21 - trih # 7clroxy- pregnen and its 21-Aey lderiv ate, starting from d 17-3,1.1-diketo-20-cyano-21-hydroxy-pregnen or its 21-ayl derivatives, can be prepared as follows d 17-3,
11-Diketo-20-cy ano-21.-hydroxy-pregen or its 21-acyl derivative (compound I) is with. a ketone reagent, e.g. B. Hydrox.) - lamin, Semiearbazid, Ar @ -lhy drazine, Al- kylorthoformiate, etc., treated,
the keto group in the 3-position being replaced by an azomethine or a dialkvl ketal group. The obtained d 17- (oximino, semi- earbazido or acyloxy) -11-keto-20-cyano- (hydroxy- or aeyloxy) -pregnen or 417_ 3,
3-Diallioxy-11.-keto 20-cyano-21- (hydroxy- or acyloxy) -pregnen (compounds II and III) is then brought into reaction with an Alkal.imetall-borohydride, whereby the 11 keto group is converted into a 1l (ss) -hydroxy substituents, and this without practically the unsaturated carbon-carbon bond in the 20-cyano substituents and the azomethine or
To attack the ketal group in the 3-position. This gives 17-3- (oximino-, semicarbazido- or arylhydrazino) -11- (ss) -hydroxy-20-eyano- \ _ '1. (hydroxy- or aeyl- oxT) -pregnen (compound IV ) or 417-3, 3-dialkoxy -11 (ss)
- Hydroxy-20-cy ano-21- (hydroxy or aeyloxy) - pregnen (connection V).
The A17-11 (ss) -hydroxy-20-cyano-21- (hydroxy- or aeyloxy) -pregnen, which has an azomethine or Ietal group in the 3-position, can be treated with a hydrolyzing agent whereby the azomethine resp.
the ketal group is converted into a keto group with the formation of 417-3-keto-l1 (ss) -hydrox @ -20-cyano-21- (hydroxy- or -acyloxy) -prenene (compound VI).
EMI0003.0001
If <SEP> the <SEP> received <SEP> intermediate product <SEP>
<tb> 17-3 <SEP> - <SEP> Keto <SEP> -11 ((1) <SEP> -21-dihy (Iroxy-20-cyano hregnen <SEP> is, <SEP> can <SEP> it <SEP> through <SEP> reaction <SEP> with <SEP> a
<tb> low <SEP> aliphatic <SEP> carboxylic acid anhydride
<tb> in <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> 21-Ac ## 1 (derivative <SEP> must be transferred to <SEP>.
<tb>
The <SEP> _117-3-Keto-11 (ss) -hydroxy-20-eyano 21.-acyloxy-prejnen <SEP> can be <SEP> through <SEP> treatment
<tb> with <SEP> an <SEP> oxidizing agent <SEP> hydroxylated <SEP> values, <SEP> wodureh <SEP> with <SEP> use <SEP> of <SEP> Osmilum teti., oxyd <SEP> der <SEP> 17,20-Osniatester <SEP> des <SEP> 3-Keto-11 (f '<B>) </B>, 17 <SEP> (a) -20-triliydroxy-20-e \ rano- 21-aeyloxy pregnans <SEP> (compound <SEP> VII) <SEP> <SEP> is formed.
<tb> From <SEP> the <SEP> named <SEP> Osmatester <SEP> gets <SEP> one
<tb> by <SEP> treatment <SEP> with <SEP> a <SEP> 1-Iy <SEP> drolyzing agent <SEP> the <SEP> 3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) - dihydroxy-21.
aeyloxy-pregnan <SEP> (compound <SEP> VIII). <SEP> This
<tb> Intermediate product <SEP> leaves <SEP> see <SEP> by <SEP> treatment with bromine in 3,20-diketo-4-bromo-11 (fl), 17 (a) - dihydroxy-21-acyloxy-pregnan (Compound IX) transfer.
This connection can be achieved through treatment with. a dehydrohalogenating agent in 44-3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-21-acyloxy-pregnen (compound X) and the latter compound by treatment with an I3y drolysiermittel in the d 4- 3.20 diketo-l1 (ss), 17 (a) -21-hydroxy-pregnen (Ver connection XI) are converted, which product corresponds to the Kendallsehen connection F.
The reactions mentioned are clearly summarized below, where R is hydrogen or an acyl group, R1 is an alkyl group, R. is an acyl group, and Q is an oximino, semi-arbazido or arylhydrazino group.
EMI0004.0001
EMI0005.0001
If the J 17-3,11-diketo-20-eyano-21-liydroxy-pregnen or a 27-acyl derivative of the same, such as 417-3,11-diketo-20- (-yano-21-acetoxy -pregnen, 417-3,11-diketo 20- ry <ino-21.-propionoxy-pregnen or d 17-3,11- 1) ilzeto-20-cy ano-21-benzoxy-pregnen,
finely reacted with a ketone reagent such as hydroxylamine, seinearbazide or an arylhydrazine iii reaction, the reaction product corresponds to the formula:
EMI0005.0023
where R. is hydrogen or acyl and Q is the oximino, semi-arbazido or aryl hydrazino group.
If an alkyl orthoformate, such as ethyl orthoformate, methyl orthoformate and the like, is used as the ketone reagent. a., used, a reaction product of the following formula is obtained:
EMI0005.0038
where R1 is an alkyl radical and R is hydrogen or acyl.
The protection of the 3-keto group is expediently in the presence of a solvent such as water, acetic acid, alcohol and. a .., carried out. If a salt, such as, for. B. hydroxylamine hydrochloride or semi-carbazide hydrochloride is used, the salt is first treated with an alkaline agent, such as. B. sodium acetate, pyridine and the like, treated.
The mixture of d 17-3,11- diketo-20-cyano-21- (hydroxy- or acyloxy) - pregnen, ketone reagent and solvent is expediently heated to a temperature of about 70 ° C. for 2 to 3 hours to form the A17- 3- (Oximino-, semicarbazido- or Arylhy drazino) -11-keto-20-cyano-21- (hydroxy- or aeyloxy) -pregnen heated.
The reaction product is expediently obtained by evaporating the reaction mixture to a small volume, diluting the concentration with water and filtering off the crystallized product.
If the reaction is carried out with an alkyl orthoformate instead of hydroxylamine, semi-arbazide or aryl hydrazine, the reactants are expediently brought together in the presence of a practically anhydrous solvent, for example benzene, and a mineral acid. Preference is given to using: ethyl orthoformate in benzene solution with the addition of absolute ethyl alcohol and sulfuric acid.
At a reaction temperature of about 70-4511 C, the reaction is complete in about 2 hours. By shaking the reaction mixture with aqueous alkali solution for the purpose of neutralizing the acidic catalyst, and evaporating the organic -, the J 17-3,3-dialkoxy-ll-keto-20-cyano-21- (hydroxy- or acyloxy) - pregnen as an amorphous solid.
The d17-11-keto - '? 0-cyano-21- (hydroxy or acyloxy) -pregnen, with, an azimethine or ketal substituent in the 3-position, can then drid with an Alkaliinetall.borohy, such as.
B. Natrinm borohydride, are brought into reaction, the keto substituent in the 11th position being converted into an 11 (f) -hydroxy radical without the unsaturated colloidal nitrogen bond in the cyano group on 20-Kohlenstoffat.om and the azomethine or ketal group in. To change the 3-position.
The fact that the carbon-nitrogen bond in one molecule is not attacked by the alhalimetal - borohydride - reducing agent. is all the more surprising than other reducing agents such. B. lithium or aluminum hydride, reduce the cyano and azomethine groups zii an amino group.
The reaction product is the corresponding J 17 - 11 (/ 3) - hydroxy - 20 - cya.no-21 - (hydroxy or aeyloxy) - pregnene compound with an azometal or ketal group in the 3-position- These compounds correspond to the following formulas, where R,
R1 and Q have the meaning given above
EMI0006.0094
The reaction between the 417-11-keto-30-c.- ## ano-21- (ht-droxy- or acyloxy) -pregnen- compound and the alkali metal borobydride is expedient with intimate contact of the reactants in the presence of a diluent means, preferably a solvent such as Tetrahy drofuran, Dimetliylformamid,
Diet hygienists and the like. It is usually preferred to add a tetrahydrofuran solution of the J 17-11-keto-20-cya.no-? L- (hydrox @ -_ or aeyloxy) -pregnen compound to a tetrahydrofuran solution of the alkali metal borohydride .
This is expediently done in portions while the temperature of the reaction mixture is kept at approximately 25 ° C. If a more active alkali metal boi-olihydride, such as lithium borohydride, is used, the reaction can be carried out at a lower temperature while increasing the reaction time.
On the other hand needed. the use of a less active borohydride, such as sodium borohydride, often. a higher reaction temperature of about. 60 to 7011 C.
Even though a real lion temperature of about 25 C is generally preferred, when using lithium borohydride it may be advisable to use a slightly lower temperature, down to about 0 C, and when using sodium borohydride an elevated temperature, up to about 70 C, to whatever. If the reaction with lithium borole hydride occurs at about.
If the reaction is carried out with Na-1 ri ani-borohy (Irid at the preferred temperature of about 65 C, the reaction is practically finished in less than an hour 24 hours ended.
The # ,, e formed 417-11 (ss) -liydroxy-20-eyano- '_'1- (hydroxy- or aeyloxy) -pregnen compound with. an azometal or a ketal group in the 3-position can be obtained from the reaction mixture in the usual way.
The reaction mixture is carefully acidified, for example, using h: ssi-acid, as a result of which excess alkali metal borohydride is decomposed. The reaction mixture is then expediently evaporated to a small volume in a vacuum, and the concentrate is then evaporated. With. Water diluted. The product, which is often separated in the form of an oil, is advantageously obtained from the aqueous mixture with it. a non-water-miscible solvent such as B. benzene, ether, chloro form or ethyl acetate extracted.
The extract is then, for example, cleaned in a known manner, e.g. By washing with water and dilute alkali solutions and drying. The solvent is then expediently evaporated and the residue is further purified by crystallization from aqueous acetone, benzene and the like.
Where recrystallization from an organic solvent is inadequate, the extract can be subjected to a chromatographic fractionation with activated alumina as the adsorbent.
The d1l-11 (ss) -tiycLroxy-2U-cyano-21- (hydroxy or acyloxy) -pregnen compound, with an azomethine or a ketal group in the 3-position, is then treated with an acidic hydrolyzant treats, what iu cn ent neither ad 1 7-3-keto-11 (ss),
21-dihydroxy-20-cyano-pregnen or a 21-acyl derivative ge called compound is obtained, such as. B. d 17-3-keto-11 (ss) -hydroxy-20-cyano-21-acet-oXypregnen, d 17-3-keto-11 (ss) -hydroxy-20-cyaxio-21-propionoxy-pregnen or dlt <I> - 3- </I> Keto-11 (ss)
- hydroxy-20-e5-ano - 21-benzoxy pregnen.
In the case of d17-11 (ss) -hydroxy-20-cyano-21- (hydroxy or acyloxy) -pregnen compounds with a 3, uzomethine substituent, it is advisable to carry out the acid hydrolysis in the presence of a carbonyl acceptor such as tartaric acid or benzoylformic acid,
perform. The hydrolysis reaction can be carried out by heating the mixture of reactants to a temperature of about 75 ° C., the reaction usually being complete in about 4 hours.
In dl% -11 (f) -hyAroxy-20-eyano-21- (hydroxy or acyloxy) -pregnen compounds with a 3-ketal substituent, the regeneration of the 3-keto group is expediently carried out by the solution of the Pregnenverbindumg after adding a mineral acid, z. B. dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid and the like, 15 to 20 hours at a temperature of about. Holds 25 C.
The 417-3-keto-11 (ss) -hydroxy-20-cyano-21- (hydroxy- or acyloxy) -pregnen formed by one of the hydrolysis mentioned methods can be prepared from the reaction mixtures, e.g. B. by concentrating the mixture in vacuo and extracting the concentrate with a suitable solvent, such as ethyl acetate, can be obtained.
Both the 417-3-keto-11 (ss) -21-dihydroxy-20-eyano-pregnen and its 21-acyl derivative could be used in the subsequent reaction with an oxidizing agent. In the process of the present patent the 417-3-keto-11 (ss) -hydroxy-20-cyano-21-acyloxy-pregnen is used.
The di7-3-keto-11 (ss), 21-dihydroxy -20-cyano-pregnen can be converted into the 21-acetyl derivative by treatment with an acetylating agent. Acetic anhydride is preferably used as the acetylating agent, in the presence of a tertiary organic amine, such as pyridine.
The 417-3-keto-11 (ss) -hydroxy-20-cyano- '? 1-acetoxy-pregnen is treated with osmium tetroxide, advantageously in the presence of an organic solvent such as pyridine, the 17,20-osmate ester of the 3rd -Keto-11 (ss), 17 (a), 20-trihydroxy - 20 - cyano-21-acetoxy-pregnans arises.
The 17,20-osmate ester of 3-keto-1.1 (ss), 17- (a), 20 -trihy droxy- 20-eyano-21-acetoxy-preg- nans is then treated with a hydrolyzing agent. There is no need to isolate the osmate ester, as the solution can be subjected to hydrolysis after neutralization. The hydrolyzing agent used is, for example: an aqueous alkaline solution of a reducing agent, e.g.
B. of formaldehyde or of As corbic acid, also of mannitol, or an alkali metal sulfite, such as sodium sulfite. Also, if desired, the aqueous solution of a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid can be used as a hydrolysing agent. The preferred hydrolyzing agent is an aqueous solution of sodium sulfite and sodium bicarbonate, the reaction being carried out at room temperature. The reaction time is usually about 15 to 20 hours.
The reaction mixture is conveniently filtered off, evaporated to a small volume and treated with an organic solvent, e.g. B. chloroform extracted. If the extract is then evaporated to dryness, it is kept as a residue, the 3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) -dihy droxy-21-acetoxy-pregnan.
The abovementioned compound is reacted with bromine, preferably in the presence of acetic acid, the 3,20-Dil @ eto-4-bromo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-21-aeet-oxy -pregnan is obtained. This compound can be obtained from the reaction mixture, for example, by adding water and extracting the resulting suspension with an organic solvent, such as, for example, chloroform.
The extract is conveniently washed with MV water and evaporated to dryness. and the residue is cleaned by crystallization from a solvent, for example a solution of acetone and ether.
If the brominated compound with a) Dehy drohalogeniermittel, z. B. with pyridine or semicarbazide, and then treated with tartaric acid, the 94-3,20-diketo-1.1 (ss'), 17 (a) -dihydroxy -21-aeet- oxy-pregnen is obtained.
If pyridine is used, the dehydrohalogenation is expediently carried out by heating the reactor mixture for about 5 hours on a reflux cooler. The pyridine is then, for example, distilled off in vacuo, the residue in an organic solvent 1 e1,
such as chloroform, and the extract is washed with a dilute acid solution to remove the remaining pyridine and then washed with water. The Lö solvent is expedient, 'distilled off at reduced pressure and the Rüekstarrd medium by U mcrystallize from a solvent, for. B. a low aliphatic alcohol, purified.
The _l 4-3,20-diketo-11 (ss'), 17 (a) -dihy droxy-27.-acetoxy-pregene is thus obtained in purified form.
The dehydrohalogenation can also be carried out by treating the 3,20-diket.o-4-bromo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-? 1.-aeyloxy-pregnane with semicarbazide, the reactants expediently for about 2 hours , dissolved in acetic acid, heated on the R, i-flow condenser.
The cooled reaction mixture is advantageously mixed with a mixture of anhydrous sodium acetate and aqueous tartaric acid and heated to 70 ° C. for about 4 hours. The reaction mixture treated in this way is, for example, diluted with water, then evaporated to a small volume under reduced pressure and the crystallized d4-3,20-diketo-11- (ss), 17 (a) -dihydroxy-21-acetoxy-pregnen filtered off.
Example: a1.) 0.45 gd i7-3-keto-11 (/ 3) -hydroxy-20-eyano-21-aeetoxy-pregnen were dissolved in a solution of 0.3 ml pyridine and 4.2 ml benzene . 0.31 g of osinium tetroxide were added to the solution; this mixture was left to stand at room temperature for about 60 hours. After about 6 hours, crystalline material precipitated out and was filtered off.
It consisted of the 17,20-osinate ester of 3-keto-11 ('3), 17 (a), 20-t riliydroxy-20-eyano-21-acetoxy-pregnaris.
The reaction mixture was added with 30 ml of chloroform, and then 0.30 g of filter diatomaceous earth was added. To the suspension obtained, 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with stirring and stirring was continued for about 4 hours. The solid fraction was filtered off and washed thoroughly with warm chloroform.
The filtered chloroform solution was shaken with water and then vigorously stirred with a solution of 1.1 g of potassium carbonate in 21 ml of water for about an hour. The chloroform layer was separated, washed once with 15 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform solution was filtered and (then concentrated in vacuo to a volume of about 5.5 ml.
The concentrate obtained gave 3,20-diketo-J 7 (#,), 7.7 (a) -dillydroxy-21-acetoxy-pregnane, impure with a small amount of 3,20-diketo-7.7. (ss), 17 (a) -21-trilydroxy-pregnane.
0.11 ml pyridine and 0.27 ml Acetanhydride were added to the 5.5 ml concentrate. The resulting solution was heated to about 60 to 65 C for about 30 minutes, then cooled to about 0 C and with. 7 6 ml petroleum ether (boiling point 30-60 C) are added. The precipitated crystalline material was removed, washed twice with petroleum ether and dried.
0.35 g of practically pure 3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-21-acetoxy-pregnane were obtained. The product was further purified by repeated recrystallization from acetone-petroleum ether (p.
P. 30 to 60 C) and yielded analytically pure 3,20-di- l: eto-11 (f), 17 (a) -diliydroxy-21-a cetoxy-pregnane in the form of colorless prisms with a melting point of 217.6 -219.8 C. [a] D c = -E-86.6 (1.05 acetone).
Analysis Ber. for C23H.3406 C 67.95 H 8.43 Found 68.20 8.19 a 2.) 0.45g di7-3-keto-11 (, ss) -hydroxy-20-cyano-21-acetoxy -pregnen were dissolved in 4.5 ml of thiophene-free benzene containing 0.3 ml of pyridine, and 0.31 g of osmium tetroxy was added to the solution.
The mixture was stirred vigorously to bring the components into solution and the resulting solution was allowed to stand at room temperature for about 48 hours. After about 6 hours, crystallization of the 17,20-osmate ester des 3-keto-11 ((3), 17 (a), 20-trihydroxy-20 cyano-21-acetoxy-pregnans was observed.
After 48 hours, the reaction mixture was treated with 6.2 ml of benzene, 14.7 ml of methanol and a mixture of 2.20 g of potassium bicarbonate and 2.02 g of sodium sulfite. The mixture was stirred at room temperature for about 20 hours, during which the osmate ester was hydrolyzed. The hydrolysis mixture was filtered to remove the precipitated osmium salts.
The fil was kicked with. washed four 25 ml portions of hot chloroform. The wash waters were combined. The aqueous phase was evaporated in vacuo to approximately one third of the original volume. The concentrate was extracted with 17 portions of 10 ml each of chloroform, the extracts obtained were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
The dry chloroform solution was filtered and evaporated, the 3,20-diketo-11 (@), 17 (a) -dihydroxy-21-acetoxy-pregnane being obtained as a residue in the form of a crystalline mass which was contaminated with a small 1 length of 3.20 - diketo -11 (ss), 17 (a), 21 <I>. </I> - triliy clroxy-pregnan.
The product was dissolved in 5 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine were added to the solution, which was then heated to a temperature of 60-70 ° C. for 30 minutes. The excess acetic anhydride was then decomposed by adding 2.3 ml of water to the acetylation mixture with cooling. An additional 30 ml of water was gradually added to the mixture while turning the flask and a precipitate formed.
The resulting paste was left to stand for one hour at a temperature of 0 ° C. and the precipitate was filtered off with suction. The filtered material was washed with five 10 ml portions of water and dried at a temperature of 60.degree. 0.36 g of 3.20-diketo -11 (, B!), 17 (a) -dihydroxy-21-aeet-oxy-pregnane with a melting point of 205-210 C. were obtained.
The product was purified further by dissolving it in 15 ml of hot acetone, treating the solution for 10 to 15 minutes with 0.08 g of activated carbon and filtering off the carbon suspension through diatomaceous earth. The filtered acetone solution was evaporated to a volume of 5 to 6 ml; 70 ml of petroleum ether (S. P. 30-60 C) were added to the concentrate, as a result of which a crystalline product was separated off.
The pulp was left to stand for about an hour to complete the crystallization, then was sifted, washed out with three 10 nil portions of petroleum ether and dried. Practically pure 3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) -diliydroxp-21-GeetozT-pregnan with a melting point of 214-215 ° C. was obtained.
There was no lowering of the melting point when the product was mixed with it. the 3.20 - diketo -11 (O), 17 (a) - di-hydroxy 21-acetox, # - pregnane, obtained as described under a 1.).
b) 0, .5 g according to paragraph <I> a.1.) </I> or approx 2.) obtained 3,20-diketo-11 (ss), 17 (a) -diliydroxy- 21-aeetoxy- pregnan were dissolved in 10 ml of glacial acetic acid containing 0.25 ml of a solution of hydrogen bromide in acetic acid.
A mixture of 7, 13 ml of a 2.05 n solution of bromine in acetic acid and 1.12 ml of a n solution of sodium acetate in acetic acid were added dropwise to the solution with stirring over the course of 5 11 minutes ben. The mixture was stirred for 15 minutes, then 6 ml of water was added dropwise, causing the solution to become cloudy and crystalline material to separate out. The resulting slurry became about 41 / # hours. cooled to 0 C and then removed and dried.
0.20 g of 3,20-diketo-4-bromo-11 (ss), 17 (a) -dihydroxy-21-acetoxy-pregnane were obtained in the form of colorless needles with a melting point of 186-187 ° C. One by recrystallization The practically pure sample obtained had a melting point of 190-191.61 ° C. [a] 210 = -f-99 (1.0 Aeeton).