DE937954C

DE937954C - Process for the preparation of steroids unsaturated in the 7 (8), 9 (11) position

Info

Publication number: DE937954C
Application number: DEC7537A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Heusler; Karl Dr Miescher; Albert Dr Wettstein
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1952-05-12
Filing date: 1953-05-08
Publication date: 1956-01-19

Description

Verf ahren zur Herstellung von in 7 (8), 9 (11) -Stellung ungesättigten Steroiden Es ist bekannt, daß man Steroide mit einer 7(8)-ständigen Doppelbindung mit Quecksilberacetat zu den entsprechenden 7(8), g(ii)-Dieileil dehydrieren kann. Die Ausbeuten bei dieser Reaktion sind jedoch im allgemeinen nicht sehr befriedigend. Es wurde daher wiederholt versucht, andere Dehydrierungsmittel zur Einführung der zusätzlichen Doppelbindung in die g(ii)-Stellung zu verwenden. So behandelten F. S. Spring und Mitarbeiter (Chenüstry and Industry, Bd. 101, S. 1035) 5, 6-Dihydroergosterinacetat nach ihrer Angabe mit überschüssigem Brom und erhielten durch anschließende Behandlung mit Natriumjochd das 22, 23-Dibrom-7(8), g(ii)-ergostaclien-3ß-ol-acetat; die vorstehend genannte Veröffentlichung enthält jedoch weder Angaben über die angewandten Arbeitstemperaturen noch über die erhältlichen Ausbeuten. Nach eigenen Versuchen werden bei Zimmertemperatur nur Spuren des Dibromids erhalten. Selbst wenn man die Bromlösung bei sehr tiefer Temperatur einwirken läßt, ähnlich wie dies von j. C. Eck und E. W. Hollingsworth Journal of the American Chemical Society, Bd. 64, 1942, S. i4o) beschrieben wurde, und die kalte Lösung in eine alkoholische Natriumjodidlösung gießt, läßt sich das Dibromid nur in einer Ausbeute von etwa 40 0/, gewinnen.Process for the preparation of steroids unsaturated in the 7 (8), 9 (11) position It is known that steroids with a 7 (8) double bond with mercury acetate to give the corresponding 7 (8), g (ii) - Dieileil can dehydrate. However, the yields in this reaction are generally not very satisfactory. Attempts have therefore been made repeatedly to use other dehydrating agents to introduce the additional double bond into the g (ii) position. For example, F. S. Spring et al. (Chenüstry and Industry, Vol. 101, p. 1035) treated 5, 6-dihydroergosterol acetate with excess bromine according to their statement and obtained 22, 23-dibromo-7 (8th ), g (ii) -ergostaclien-3ß-ol-acetate; however, the above-mentioned publication contains neither information about the working temperatures used nor about the yields that can be obtained. According to our own experiments, only traces of the dibromide are obtained at room temperature. Even if the bromine solution is allowed to act at a very low temperature, similar to that of j. C. Eck and E. W. Hollingsworth Journal of the American Chemical Society, Vol. 64, 1942, p. 14o), and the cold solution is poured into an alcoholic sodium iodide solution, the dibromide can only be obtained in a yield of about 40% 0 /, win.

Es wurde nun gefunden, daß man in 7(8), g(ii)-Stellung ungesättigte Steroide durch Bromierung von in 7(8)-Stellung ungesättigten Steroideii bei Temperaturen unter -30' und anschließende Entbromierung in wesentlich besserer Ausbeute herstellen kann, wenn man das in 7(8)-Stellung ungesättigte Steroid entweder bei den bekannten niedrigen Temperaturen in bekannter Weise oder in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bron-liert und anschließend aus den Bromierungsprodukten, gegebenenfalls nach Entfernung noch vorhandener Bromwasserstoffsäure in der Kälte, mit Zink und Essigsäure Brom abspaltet.It has now been found that steroids which are unsaturated in the 7 (8), g (ii) position can be prepared in a significantly better yield by bromination of steroids which are unsaturated in the 7 (8) position at temperatures below -30 'and subsequent debromination, if the steroid which is unsaturated in the 7 (8) position is bronzed either at the known low temperatures in a known manner or in the presence of an acid-binding agent and then bromine from the bromination products, optionally after removal of any hydrobromic acid still present, with zinc and acetic acid splits off.

Die verfahrensgemäße Bromierung führt man in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischexi, z. B. in halogeilierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform,- durch. Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn man eine Brommenge verwendet, die, bezogen auf die 7 (8)-ständige Doppelbindung, zwischen i und 2 Moläquivalexiten liegt, insbesondere bei 1,5 Moläquivalenten. Für j ede weiter vorhandene reaktionsfähige Doppelbindung wird ein weiteres Moläquivalent Brom zugegeben.The bromination according to the process is carried out in inert solvents or solvent mixtures, e.g. B. in halogenated hydrocarbons, such as chloroform, - by. Particularly good yields are obtained if an amount of bromine is used which, based on the 7 (8) double bond, is between 1 and 2 molar equivalents, in particular 1.5 molar equivalents. A further molar equivalent of bromine is added for each further reactive double bond present.

Bei der Bromierung ohne Zusatz von säurebindenden Mitteln kühlt man die Lösung des Ausgangsmaterials auf eine Temperatur unter -30', vorzugsweise auf -6o#bis -65' ab. Die während der Reaktion gebildete Bromwasserstoffsäure kann ansc ließend in der Kälte, z. B. durch Zugabe von Natriumacetat oder Zinkstaub, entfernt werdend Wird die Bromierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorgenommen, so kann bei gewöhnlichen Temperaturen, z. B. bei Zimmertemperatur oder bei o', gearbeitet werden. Als säurebindende Mittel verwendet man beispielsweise organische Basen oder Salze schwacher Säuren, besonders tertiäre Amine, wie Pyridin, oder Salze der Essigsäure oder Kohlensäure, wie Kaliumacetat oder Kaliumcarbonat.In the bromination without the addition of acid-binding agents, the solution of the starting material is cooled to a temperature below -30 ', preferably to -60 ° to -65' . The hydrobromic acid formed during the reaction can then be left in the cold, e.g. B. by adding sodium acetate or zinc dust, being removed. If the bromination is carried out in the presence of an acid-binding agent, then at ordinary temperatures, e.g. B. at room temperature or at o ', be worked. The acid-binding agents used are, for example, organic bases or salts of weak acids, especially tertiary amines such as pyridine, or salts of acetic acid or carbonic acid such as potassium acetate or potassium carbonate.

Schließlich wird mit Zink und Essigsäure behandelt. Ist der Bromwasserstoff vor dieser Behandlung nicht oder nur teilweise entfernt worden, so ist sie zu Beginn in der Kälte durchzuführen.Finally, it is treated with zinc and acetic acid. Is the hydrogen bromide was not or only partially removed prior to this treatment, it is at the beginning to perform in the cold.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten in 7(8)-Stellung ungesättigten Steroide gehören z. B. der Cholestan-, Koprostan-, Sitostan-, Stigmastan-, Spirostan-, Cholan-, Allocholan-, Pregnaji-, Androstan- und Ätiocholan-Reihe an. Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in der 3-, 5-, 17-, 2o- und bzw. oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie durch Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, z. B. Methoxy- oder Ätlioxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, durch eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppe, durch eine substituierte oder unsubstituierte Acyl-, z. B. Acetyl-oder Oxyacetylgruppe- oder durch eine Lacton-, z. B. die Butenolidgruppe. Die genannten Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können weitere Doppelbindungen, z. B. in 2423)-Stellung, enthalten.The unsaturated steroids used as starting materials in the 7 (8) position include z. B. the Cholestan, Koprostan, Sitostan, Stigmastan, Spirostan, Cholan, Allocholan, Pregnaji, Androstan and Etiocholan series. Otherwise, the starting materials can be substituted in the core or in the side chain, e.g. B. in the 3-, 5-, 17-, 2o- and or or 21-position by free or functionally modified oxy or oxo groups, such as by acyloxy, z. B. acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy or tosyloxy groups, by alkoxy, z. B. methoxy or Ätlioxygruppen, by acetalized oxo groups, by a free or functionally modified carboxy, such as nitrile or esterified carboxyl group, by a substituted or unsubstituted acyl, z. B. acetyl or oxyacetyl group or by a lactone, z. B. the butenolide group. The starting materials mentioned have any configuration and can contain further double bonds, e.g. B. in 2423) position included.

Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dierien.The process products are intended as intermediate products for manufacture therapeutically useful compounds dierien.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i 2 Gewichtsteile rohes, durch Hydrierung von Ergosterinacetat mit Rupe-Nickel in Äther hergestelltes 7(8), 22(23)-ErgostadiQn-3ß-ol-acetat werden in 6oVolumteilen Chloroform gelöst und bei -65 bis -6o' innerhalb 15 Minuten unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 17,1 Voluniteilen einer Lösung aus Brom in Chloroform (enthaltend o,io6 Gewichtsteile Brom je Volumteil, entsprechend 2,5 Mol Brom je Mol Ausgangsstoff) versetzt. Die Reaktionslösung reagiert sofort stark sauer und nimmt nach kurzer Zeit eine gelbe bis gelborange Farbe an. Nach beendeter Bromzugabe läßt man weitere 45 Minuten bei -65 bis -6o' stehen, setzt dann unter kräftigem Rühren 2 Gewichtsteile Zinkstaub zu, entfernt das. Kühlbad und läßt die Temperatur auf etwa + io' ansteigen. Dann gibt man io Volumteile Eisessig zu, rührt weitere io Minuten bei +2o' und erhitzt anschließend 30 Minuten auf 6o bis 70'. Die nach Zugabe des Zinkstaubs und des Eisessigs hellblau gewordene Lösung schlägt dabei nach hellgrün um. Nach dem Abkühlen auf + 2o' wird vom ungelöstexi Zink abdekantiert, mit Chloroform nachgewaschen und die Reaktionslösung gut mit Wasser, verdüxlnter Natriumbicarboxiatlösung und Wasser gewaschen. Die heRgelbe Chloroformlösung hinterläßt nach dem Trocknen und Eindampfen 2,2 Gewichtsteile eines festen, gelben Rückstandes. Dieser wird in etwa 5o Volumteilen Äther gelöst, bis zur beginnenden Kristallisatiofi eingeengt, mit etwa 2o Volumteilen Methanol versetzt und der Äther durch weiteres Erwärmen fast völlig vertrieben. Man erhält 1,5 Gewichtsteile reines 7(8), 9(11), 22(23)-Ergostatrien-3ßol-acetat vom F. # 164 bis 167'; [a]D # + 18' (in Chloroform). Die Substanz zeigt die für heteroannulare Diene typische Absorptionskurve im Ultraviolett mit einem Hauptmaximum bei 243 mY (109 8 # 4,20). Beispiel 2 Man versetzt eine Lösung aus i Gewichtsteil 7(8), 22(9,3)-Ergostadien-3ß-ol-acetat in 2o Volumteilen Chloroform bei -6o' unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit innerhalb 5 Minuten mit 4,55 Volumteilen einer Bromlösung in Chloroform, die o,i:6 Gewichtsteile Brorn-je Volumteil enthält. Die Brommenge entspricht genau 2 Mol Brom je Mol Ausgangsstoff. Die gelbe Lösung wird nach beendeter Zugabe weitere 4o Minuten bei -6o' gerührt, dann auf -50' erwärmt und mit einer Lösung aus i Gewichtsteil Kaliumacetat ii- 40 Volumteilen Eisessig versetzt: Das Reaktionsgemisch erstarrt augenblicklich und wird völlig exitfärbt. Sobald sich das Gemisch auf + 2o' erwärmt hat, wird wenig Zinkstaub zugesetzt, in ein Ölbad von 8o' eingetaucht und 30 Minuten am Rückflußkühler kekocht. Während der ersten io Minuten werden anteilweise insgesamt 5 Gewichtsteile Zinkstaub zugegeben. Dann wird die grüne Lösung abgekühlt, vom ungelösten Zink abfiltriert, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser, Natriumbicarbo.natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält i,oi Gewichtsteile eines festen, gelben Rückstandes. Dieser wird in Pentan gelöst, von wenig Ungelöstem abgetrennt und eingeengt. Man gewinnt o,7o Gewichtsteile des im Beispiel i beschriebenen 7(8), 9(II),22(23)# Ergostatrien-3p-ol-acetats (Ergosterin-D-Acetat). Beispiel 3 Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 7(8)-Androsten-3fl, 17ß-diol-diacetat werden bei -65 bis -6o' unter Calciumchloridverschluß und unter Rühren 5,3 Volumteile einer Bromlösung in Chloroform (enthaltend o,o8i5 Gewichtsteile Brom je Volumteil) zugetropft. Die entstandene gelbe Reaktionslösung wird bei -6o bis -65' 45 Minuten weiter gerührt. Dann gibt man unter starkem Rühren 0,5 Gewichtsteile Zinkstaub zu und läßt die Temperatur der nunmehr farblosen Lösung auf 2o' ansteigen, setzt i Gewichtsteil Zinkstaub und 5 Volumtefle Eisessig zu und kocht 30 Minuten bei 65 bis 70' am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen wird vom ungelösten Zink abdekantiert, mit Chloroform nachgewaschen und die Chlorofornilösung mehrmals mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösuilg undWasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen farblosen, kristallisierten Rückstand, der, auf Grund des Ultraviolettspektrums berechnet, 85 of, 7(S), g(ii)-Ajic#rostadien-3fl, 17ß-diol-diacetat enthält. Durch Umkristallisieren aus Methanol oder Isopropyläther erhält man 0,39 Gewichtsteile reines Dien vom F. # 127 bis 129'; L(I#-D = o' in Chloroform; log -242mIz # 4,13. Aus der Mutterlauge gewinnt man noch o,o6 Gewichtsteile unreines Dien vom F. = iio bis 113'.The invention is described in the following examples. The relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. Example i 2 parts by weight of crude 7 (8), 22 (23) -ErgostadiQn-3ß-ol acetate, produced by hydrogenation of ergosterol acetate with Rupe nickel in ether, are dissolved in 60 parts by volume of chloroform and at -65 to -6o 'within 15 minutes 17.1 parts by volume of a solution of bromine in chloroform (containing 0.16 parts by weight of bromine per part by volume, corresponding to 2.5 moles of bromine per mole of starting material) are added while stirring and with exclusion of moisture. The reaction solution immediately reacts strongly acidic and takes on a yellow to yellow-orange color after a short time. When the addition of bromine is complete, the mixture is left to stand for a further 45 minutes at -65 to -60 ', then 2 parts by weight of zinc dust are added with vigorous stirring, the cooling bath is removed and the temperature is allowed to rise to about + 10'. Then 10 parts by volume of glacial acetic acid are added, the mixture is stirred for a further 10 minutes at + 2o 'and then heated to 60 to 70' for 30 minutes. The solution, which has turned light blue after the addition of the zinc dust and glacial acetic acid, changes to light green. After cooling to + 2o ', the undissolved zinc is decanted off, washed with chloroform and the reaction solution is washed thoroughly with water, diluted sodium bicarbonate solution and water. After drying and evaporation, the bright yellow chloroform solution leaves 2.2 parts by weight of a solid, yellow residue. This is dissolved in about 50 parts by volume of ether, concentrated until crystallization begins, about 20 parts by volume of methanol are added and the ether is almost completely expelled by further heating. 1.5 parts by weight of pure 7 (8), 9 (11), 22 (23) -ergostatriene-3ßol-acetate from F. # 164 to 167 '; [a] D # + 18 '(in chloroform). The substance shows the typical for heteroannular dienes absorption curve in the ultraviolet with a main maximum at 243 mY (109 8 # 4.20). EXAMPLE 2 A solution of 1 part by weight of 7 (8), 22 (9.3) -ergostadien-3ß-ol acetate in 2o parts by volume of chloroform is added at -60 'with stirring and exclusion of moisture within 5 minutes with 4.55 parts by volume a bromine solution in chloroform which contains 0.1: 6 parts by weight of bromine per part by volume. The amount of bromine corresponds to exactly 2 moles of bromine per mole of starting material. After the addition is complete, the yellow solution is stirred for a further 40 minutes at -60 ', then warmed to -50', and a solution of 1 part by weight of potassium acetate and 40 parts by volume of glacial acetic acid is added: the reaction mixture solidifies instantly and is completely exit-colored. As soon as the mixture has warmed to + 2o ', a little zinc dust is added, immersed in an 8o' oil bath and refluxed for 30 minutes. During the first 10 minutes, a total of 5 parts by weight of zinc dust are added in some cases. The green solution is then cooled, undissolved zinc is filtered off, diluted with chloroform and washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. I, oi parts by weight of a solid, yellow residue are obtained. This is dissolved in pentane, separated from a little undissolved material and concentrated. O.7o parts by weight of the 7 (8), 9 (II), 22 (23) # ergostatrien-3p-ol-acetate (ergosterol-D-acetate) described in Example i are obtained. Example 3 To a solution of 0.5 parts by weight of 7 (8) -androstene-3fl, 17.beta.-diol diacetate be o (containing at -65 to -6o 'with calcium chloride cap and with stirring 5.3 parts by volume of a bromine solution in chloroform, o8i5 Parts by weight of bromine per part by volume) were added dropwise. The resulting yellow reaction solution is stirred for a further 45 minutes at -60 to -65 '. Then 0.5 part by weight of zinc dust is added with vigorous stirring and the temperature of the now colorless solution is allowed to rise to 20 ', 1 part by weight of zinc dust and 5 volumes of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 30 minutes at 65 to 70' . After cooling, the undissolved zinc is decanted off, washed with chloroform and the chloroform solution washed several times with water, then with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated under reduced pressure. A colorless, crystallized residue is obtained which, calculated on the basis of the ultraviolet spectrum, contains 85% , 7 (S), g (ii) -Ajic # rostadien-3fl, 17ß-diol diacetate. Recrystallization from methanol or isopropyl ether gives 0.39 parts by weight of pure diene of F. # 127 to 129 '; L (I # -D = 0 'in chloroform; log -242mIz # 4.13. From the mother liquor, 0.06 parts by weight of impure diene from F. = 10 to 113' are obtained.

Beispiel 4 Man versetzt eine Lösung aus i Gewichtsteil 7(8)-Androsten-3fl, 17ß-diol-diacetat in ?,5 Volumteilen Chloroform bei -6o' unter Rühren und un-ier Ausschluß von Feuchtigkeit innerhalb 15 Minuten mit insgesamt 3,25 Volumteilen einer Lösung von Brom in Chloroform (entsprechend i Mol Brom je Mol Ausgangsmaterial). Dann wird 15 Minuten bei -6o' gerührt und innerhalb weiterer 3o Minuten die Temperatur auf -40'ansteigeng31assen. Dabeiverschwindet die gelbe Farbe der Reaktionslösung allmählich. Sobald das Reaktionsgemisch völlig farblos ist, wird eine Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen Kaliumacetat in 5o Volumteilexi Eisessig zugegeben, wobei ein feiner Niederschlag von Kaliumbromid abgeschieden wird. Anschließend wird wenig Zinkstaub zugesetzt, die Lösung in ein Bad von 8o' eingetaucht und derart erwärmt, daß das Gemisch 1/, Stunde schwach siedet. Während der ersten 5 Minuten werden 5 Gewichtsteile Zinkstaub portionenweise zugegeben. Die abgekühlte Lösung trenTit man durch Filtrieren vom ungelösten Zink, verdünnt mit 150 Volumteilen Äther und wäscht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die farblose Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält i,i Gewichtsteile eines farblosen, kristallisierten Rohproduktes, das, auf Grund des Ultraviolettspektrums berechnet, 65 ()/o 7(8), g(ii)-Androstadien-3ß, 17ß-diol-diacetat enthält. Beispiel 5 Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilell 7(8)-Androsten-3ß, i7ß-diol-diacetat in io Volumteilen Chloroform gibt man 0,5 Volumteile absolutes Pyridin und tropft unter Rühren bei 0' 5 Volumteile einer o,og Gewichtsteile Brom je Volumteil enthaltenden Lösung von Brom in Chloroform innerhalb io Minuten zu. Die orangegelbe Lösung wird weitere 30 Minuten auf o' gehalten und dann unter starkem Rühren mit i Gewichtsteil Zinkstaub versetzt, mit 5 Volumteilen Eisessig verdünnt und auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht, vom ungelösten Zink abdekantiert, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser, i n-Schwefelsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die fast farblose Lösung hinterläßt beim Eindampfen einen farblosen kristallisierten Rückstand, aus welchem durch Umkristallisieren aus Methanol 0,3z Gewichtsteile 7(8),9(ii)-Androstadien-3ß,I7ß-diol-diacetat vom F. = 125,5 bis 127' abgetrennt werden können. Beispiel 6 Aus i Gewichtsteil 7(8), 22(23)-Ergostadien-3ß-olacetat erhält man durch Bromierung mit i-- Volumteilen der im Beispiel 5 verwendeten Bromlösung, Zinkbehandlung wie im vorangehenden Beispiel und Umkristallisieren aus Äther-Methanol 0,7 Gewichtsteile 7(8), 9(-11), 22(Z3)-Ergostatrien-3ß-ol-acetat vom F. # 164 bis 167', welches. im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 242 my zeigt (109 8 = 4,16).EXAMPLE 4 A solution of 1 part by weight of 7 (8) -androstene-3fl, 17β-diol diacetate in 1.5 parts by volume of chloroform at -60 'is added within 15 minutes with a total of 3.25 while stirring and excluding moisture Volume division of a solution of bromine in chloroform (corresponding to 1 mole of bromine per mole of starting material). The mixture is then stirred for 15 minutes at -60 'and the temperature is allowed to rise to -40' over a further 30 minutes. The yellow color of the reaction solution gradually disappears. As soon as the reaction mixture is completely colorless, a solution of 0.5 parts by weight of potassium acetate in 50 parts by volume of glacial acetic acid is added, a fine precipitate of potassium bromide being deposited. Then, little zinc dust is added to the solution in a bath of 8o immersed 'and heated in such a manner that the mixture 1 / hour boils gently. During the first 5 minutes, 5 parts by weight of zinc dust are added in portions. The cooled solution is separated from the undissolved zinc by filtration, diluted with 150 parts by volume of ether and washed with water, sodium bicarbonate solution and water. The colorless ether solution is dried and evaporated. I, i parts by weight of a colorless, crystallized crude product are obtained which, calculated on the basis of the ultraviolet spectrum, contains 65 () / o 7 (8), g (ii) -androstadien-3ß, 17ß-diol diacetate. Example 5 To a solution of 0.5 Gewichtsteilell 7 (8) -androstene-3.beta., i7ß-diol-diacetate in io parts by volume of chloroform are to 0.5 parts by volume of absolute pyridine, and while stirring at 0 '5 parts by volume of an o, og parts by weight Bromine per part volume containing solution of bromine in chloroform within 10 minutes. The orange-yellow solution is kept at 0 'for a further 30 minutes and then 1 part by weight of zinc dust is added with vigorous stirring, diluted with 5 parts by volume of glacial acetic acid and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes, the undissolved zinc is decanted off, diluted with chloroform and washed with water, i n-sulfuric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water. The almost colorless solution a colorless crystalline residue from which 0,3z by recrystallization from methanol 7 parts by weight (8) leaves on evaporation, 9 (ii) -androstadien-3.beta., I7ß-diol diacetate, mp = 125.5 to 127 'can be separated. Example 6 obtained from I part by weight of 7 (8), 22 (23) -Ergostadien-3.beta.-ol acetate obtained by bromination with i-- parts by volume of the bromine solution, zinc treatment as in the above example and recrystallization from ether-methanol 0,7 used in Example 5 Parts by weight 7 (8), 9 (-11), 22 (Z3) -Ergostatrien-3ß-ol-acetate from F. # 164 to 167 ', which. shows a maximum at 242 my in the ultraviolet spectrum (109 8 = 4.16).

Beispiel 7 Aus z Gewichtsteilen. rohem 7 (8)-Cholesten-3ß-01-acetat (hergestellt durch Hydrierung von 7-Dehydrocholesterinacetat) gewinnt man unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen 1,2 Gewichtstefle 7 (8), 9 (ii)-Cholestadien-3ß-ol-acetat vom F. = iio bis 112', das im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 24--mtt aufweist (iog e = 4,14).Example 7 From z parts by weight. Crude 7 (8) -cholesterol-3β-01-acetate (prepared by hydrogenation of 7-dehydrocholesterol acetate) is obtained under the conditions described in Example 5 , 1.2 parts by weight of 7 (8), 9 (ii) -cholestadien-3β-ol acetate from F. = iio to 112 ', which has a maximum at 24 - mtt in the ultraviolet spectrum (iog e = 4.14).

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of steroids unsaturated in the 7 (8), 9 (11) position by bromination of steroids unsaturated in the 7 (8) position at temperatures below -30 ' and subsequent debromination, characterized in that the in 7 ( 8) -position unsaturated steriod is brominated either at the known low temperatures in a known manner or in the presence of an acid-binding agent and then splitting off bromine from the bromination product, if necessary after removing any hydrobromic acid still present in the cold, with zinc and acetic acid.

2. The method according to claim i, characterized in that about 1.5 moles of bromine are allowed to act on i moles of a steroid unsaturated in the 7 (8) position. Cited references: Chem. & Ind., 1951, p. 1035; Journ. Chem. Soe., 1952, p. 2goi; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 64, 1942, pp. 40-