DE1418390C

DE1418390C - Halogenpregnenverbindungen

Info

Publication number: DE1418390C
Application number: DE19591418390
Authority: DE
Inventors: Howard J Djerassi Carl Mexico Ringold
Original assignee: Syntex S A , Mexico City
Filing date: 1959-07-03
Publication date: 1973-04-05

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenpregnenverbindungen der allgemeinen FormelThe present invention relates to new halogen pregnene compounds the general formula

CO — CH,CO - CH,

CH,CH,

worin X Fluor oder Chlor, R den Acetoxy-, Propionoxy- oder Capronyloxyrest bedeutet und die. gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung steht.¹ wherein X is fluorine or chlorine, R is acetoxy, propionoxy or capronyloxy, and the. the dashed line stands for any double bond that may be present. ¹

Es war bereits bekannt, daß Verbindungen vom Typ des 6a-Fluor-17a-acetoxy-progesterons sich durch eine gute progestative Wirkung ausweisen (vgl. USA.-Patentschrift 2 838 496). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der obigen Formel eine noch viel höhere progestative Wirksamkeit als die entsprechenden in 16-StelIung nicht methylierten Verbindungen zeigen. So besitzt z. B. das 6«-Fluor-16«-methyl-17«-acetoxy-progesteron im Clauberg-McPhail-Test die 14fache progestative Wirkung wie das bekannte 17-Acetoxy-progesteron. Das obengenannte 6«-Fluor-17«-acetoxy-progesteron weist im gleichen Test nur etwa die 2,5fache Aktivität auf wie Ha-Acetoxy-progesteron. Auffallend ist, daß die Einführung einer 16-Methylgruppe in Πα-Acetoxy-progesteron zu einer Wirkungsabnahme führt, indem das 16a-Methyl-17«-acetoxy-progesteron nur etwa zwei Drittel der gestagenen Wirkung von 17«-Acetoxyprogesteron aufweist. Bei den /l'-6«-Halogenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die progestative Wirkung noch ausgeprägter. So besitzt z. B. das A '-oa-Fluor-nÄ-acetoxy-loa-methyl-progesteron im genannten McPhail-Test etwa die 40fache Aktivität des 17«-Acetoxy-progesterons.It was already known that compounds of the 6a-fluoro-17a-acetoxy-progesterone type have a good progestative effect (cf. US Pat. No. 2,838,496). It has now been found, surprisingly, that compounds of the above formula show an even higher progestational activity than the corresponding compounds not methylated in the 16-position. For example, B. the 6 "-fluoro-16" -methyl-17 "-acetoxy-progesterone in the Clauberg-McPhail test 14 times the progestative effect as the well-known 17-acetoxy-progesterone. The above-mentioned 6 ″ -fluoro-17 ″ -acetoxy-progesterone has only about 2.5 times the activity of Ha-acetoxy-progesterone in the same test. It is striking that the introduction of a 16-methyl group in Πα-acetoxy-progesterone leads to a decrease in effectiveness, since 16α-methyl-17 "-acetoxy-progesterone has only about two thirds of the gestagenic effect of 17" -acetoxyprogesterone. In the case of the / 1'-6'-halogen compounds of the present invention, the progestative effect is even more pronounced. So has z. B. the A '-oa-fluoro-nÄ-acetoxy-loa-methyl-progesterone in the McPhail test mentioned about 40 times the activity of the 17 "-acetoxy-progesterone.

Zur Gewinnung der Verfahrensprodukte geht man von den entsprechenden in 6-Stellung nicht halogenierten /l⁴-3-Ketoverbindungen aus, führt nach an sich bekannten Methoden in 6-Stellung ein Fluoroder Chloratom ein und dehydriert gegebenenfalls in 1(2)-Stellung.To obtain the products of the process, one starts with the corresponding ⁴ -3-keto compounds not halogenated in the 6-position, introduces a fluorine or chlorine atom in the 6-position according to methods known per se and, if appropriate, dehydrates in the 1 (2) -position.

Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den Ausgangsstoff in 3-SteIlung, überführt das /l^s-3-Ketal mittels Persäure in das 5«,6«-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Fluor- oder Chlorwasserstoff oder Bor-According to a variant of the process, the starting material is ketalized in the 3-position, the / l ^s -3-ketal is converted into the 5 ", 6" epoxide by means of peracid, the epoxide is treated with fluorine or hydrogen chloride or boron

trifluorid und anschließend mit einer starken Säure, wobei die entsprechenden /l⁴-3-K.eto-6\-fluor- odertrifluoride and then with a strong acid, the corresponding / l ⁴ -3-K.eto-6 \ -fluor- or

ίο /l⁴-3-Keto-6«-chlor-pregnene erhalten werden.ίο / l ⁴ -3-keto-6 "-chlor-pregnene can be obtained.

Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Äthylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure. For ketalization, the starting material is treated with an alcohol, in particular with ethylene glycol, in the presence of a catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.

Die erhaltenen /l⁸-3-K.elalc werden anschließend durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z. B. Benzopersäure oder Phthalmonopcrsäure in die entsprechenden 5«,6«-Epoxyde überführt.The / l ⁸ -3-K.elalc obtained are then oxidized using organic peracids, e.g. B. benzoperic acid or phthalic monopric acid converted into the corresponding 5 ", 6" epoxies.

Die Umsetzung der 5«,6.\>E:poxyde mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen O und 30⁰C. Unter diesen Bedingungen werden die 5«,6<-*-Epoxyde normalerweise direkt in die /1⁴-3-Keto-6i\-halogenpregnene verwandelt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die S-Keto-SiX-hydroxy-o/J-halogen-pregnanc, die durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die /1⁴-3-Keto-6«-halogen-pregnene verwandelt werden. Werden die 5a,6«-Epoxyde mit Bortrifluorid— Ätherat in Benzollösung behandelt, so erhält man als Zwischenprodukte die 5«-Hydroxy-6/?-halogen-3-ketale, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben. Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die /l³,⁵-3-Enoläther überführt, mit einem Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene /l⁴-3-Keto-6/3-chIorverbindungen mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert. Die 3-Enoläther, die man z. B. durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefelsäure, erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger.Säure, insbesondere mit solchen Mitteln umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chloramiden, -imiden, -sulfonamide^ Hypochloriten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan usw., in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig arbeiten.The reaction of the 5 ", 6. \> E: oxides with hydrochloric or hydrofluoric acid is advantageously carried out in lower aliphatic carboxylic acids, e.g. As glacial acetic acid, at temperatures between O and 30 ⁰ C. Under these conditions, the 5 ', 6' - epoxides usually transformed directly into the / 1 ⁴ -3-keto-6i \ -halogenpregnene - *. When working with hydrochloric acid in acetone, together with the end products, the S-keto-SiX-hydroxy-o / I-halogen-pregnancies are obtained, which by treatment with hydrochloric acid in glacial acetic acid converts into the / 1 ⁴ -3-keto-6 "-halogen -pregnene be transformed. If the 5a, 6'-epoxies are treated with boron trifluoride etherate in benzene solution, the intermediate products obtained are the 5'-hydroxy-6 /? -Halo-3-ketals which, after treatment with hydrochloric acid in glacial acetic acid, give the desired end products. According to a second variant, the starting materials are converted into the / l ³ , ⁵ -3-enol ethers, treated with a chlorinating agent and the / l ⁴ -3-keto-6/3-chlorine compounds obtained are isomerized in the 6-position with hydrochloric acid in glacial acetic acid. The 3-enol ethers, which one z. B. by treating the starting materials with orthoformate and an alcohol in the presence of a catalyst, e.g. B. sulfuric acid, are reacted for chlorination with unterchloriger.Säure, especially with agents that give off hypochlorous acid during the reaction, for example with N-chloramides, -imides, -sulfonamides ^ hypochlorites of alkali or alkaline earth metals, and also with phenyliodosodichloride . For example, with N-chloro-succinimide or N-chloroacetamide in a suitable solvent, e.g. B. acetone, dioxane, etc., work in the presence of sodium acetate or glacial acetic acid.

Für die Einführung einer 1(2)-Doppelbindung in. die erhaltenen /l⁴-3-Keto-6-halogen-pregnene verwendet man besonders das Dehydrierungsverfahren mit Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären Alkohol, z. B. tert.-Butyl- oder Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, gearbeitet wird.For the introduction of a 1 (2) double bond in the obtained / l ⁴ -3-keto-6-halogen-pregnene, the dehydrogenation process with selenium dioxide or selenous acid in a tertiary alcohol, e.g. B. tert-butyl or amyl alcohol, advantageously in the presence of an organic base, e.g. B. pyridine is worked.

Die Erfindung wird in den, nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is explained in more detail in the following examples. The temperatures are in Degrees Celsius.

example 1

In eine Suspension von 4 g 16,x-Methyl-17«-acetoxy-progesteron in 28 ml absolutem Dioxan gibt man ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-To-In a suspension of 4 g of 16, x-methyl-17 «-acetoxy-progesterone in 28 ml of absolute dioxane are ml of ethyl orthoformate and 120 mg of p-To-

luolsiilfonsäure-monohydrat und rührt. 30 Minuten. Dann wird unter Kühlen mit 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol—Wasser erhält man das 16«- Methyl- 17«-acetoxy-3-ät hoxy-zl·¹·⁵- prcgnadien-20-on in 90%iger Ausbeute.luolsilfonic acid monohydrate and stir. 30 minutes. Then 10 ml of pyridine and 400 ml of water are added while cooling. The reaction product is extracted with ether, the ether washed with water, dried and evaporated. After crystallization of the residue from methanol-water, the 16'-methyl-17'-acetoxy-3-ethoxy-zl · ¹ · ⁵ -prgnadien-20-one is obtained in 90% yield.

3 g der obigen Verbindung löst man in 90 ml Aceton, kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumsulfat, 3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig und rührt 3 Stunden bei 0 bis 5\ Dann werden 500 ml Eiswasser zugegeben, über Nacht bei 0° stehengelassen, abgenulscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther—Aceton, enthaltend wenig Pyridin, kristallisiert, wobei das loix-Methyl-oß-chlor-nrt-acetoxy-progesleron in 60-bis 65°/_oiger Ausbeute erhalten wird; X„,_a.r 236 πηχ, log e. — 4,14.3 g of the above compound are dissolved in 90 ml of acetone, cooled to 0 °, mixed with 1.6 g of anhydrous sodium sulfate, 3 g of N-chlorosuccinimide and 1.5 ml of glacial acetic acid and stirred for 3 hours at 0 to 5 \ ml of ice water was added, left to stand overnight at 0 °, washed with water, dried and crystallized from ether-acetone containing a little pyridine, the loix-methyl-oß-chloro-nrt-acetoxy-progesleron in 60- to 65% ° _o yield is obtained /; X ", _a .r 236 πηχ, log e. - 4.14.

1,5 g der so erhaltenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15" trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das 16/\-Methyl-6« - chlor - 17« - acetoxy - progesteron erhalten wird; λ max 238 ηιμ, löge = 4,21.1.5 g of the compound thus obtained is dissolved in 75 ml of glacial acetic acid and dry hydrogen chloride gas is passed in for 4 hours below 15 ". It is then poured into ice water, suction filtered and crystallized from acetone-hexane, the 16 / \ - methyl-6« - chlorine - 17 "- acetoxy - progesterone is obtained; λ max 238 ηιμ, Löge = 4.21.

Example 2

Eine Mischung von 5 g 16i\-Methyl-17\-aeetoxyprogesteron, 100 ml absolutem Benzol, 35 ml Äthylenglykol und 600 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 8 Stunden unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit Natriumbikarbonatlösung versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und stellt das 16«-Methyl-l7«-acetoxy-3-äthylendioxy-/l⁵-pregnen-20-on dar; Ausbeute 80 bis 83%.A mixture of 5 g of 16i \ -Methyl-17 \ -aeetoxyprogesteron, 100 ml of absolute benzene, 35 ml of ethylene glycol and 600 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate is refluxed for 8 hours with continuous separation of the water formed. Sodium bicarbonate solution is added to the cooled mixture and the organic layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue crystallizes from acetone-hexane and represents 16 "-methyl-17" -acetoxy-3-ethylenedioxy- / l ⁵ -pregnen-20-one; Yield 80 to 83%.

4 g dieser Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, gibt 1,2 Moläquivalente Phthalmonopersäure in Ätherlösung zu und läßt 16 Stunden bei 0 bis 5° im Dunkeln stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton—Hexan und liefert das 16<x-Methyl-17«-acetoxy-3-äthylendioxy-5(\,6i\-oxidopregnan-20-on; Ausbeute 70 bis 75%.4 g of this compound are dissolved in 80 ml of chloroform, the mixture is cooled to 0 °, and 1.2 molar equivalents of phthalic monoperic acid are added in ethereal solution and left to stand for 16 hours at 0 to 5 ° in the dark. Then with water diluted, the organic layer washed with sodium bicarbonate solution and water, over sodium sulfate dried and evaporated. The residue crystallizes from acetone-hexane and delivers the 16 <x-methyl-17 "-acetoxy-3-ethylenedioxy-5 (\, 6i \ -oxidopregnan-20-one; Yield 70 to 75%.

Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Äther—Benzol (1: 1) fügt man 3 ml Bortrifluorid—Ätherat und läßt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Chromatographie des Rückstandes, an neutralem Aluminiumoxyd liefert das 16« - Methyl - 6/?- fluor-17« - acetoxy - 3 - äthylendioxypregnan-5«-o!-20-on; Ausbeute 45 bis 50%.3 ml of boron trifluoride etherate are added to a solution of 3 g of the above compound in 300 ml of ether-benzene (1: 1) and lets the mixture stand for 3 hours at room temperature. It is then diluted with water, the organic layer is separated off with Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Chromatography of the residue, on neutral aluminum oxide gives 16 "- methyl - 6 /? - fluoro-17" - acetoxy - 3 - ethylenedioxypregnan-5 "-o! -20-one; Yield 45 to 50%.

Die obige Verbindung wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und die Mischung ^l/₂ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton—Hexan, wobei das 16«-Methyl-6/9-fluor-17«-acetoxy-progesteron erhalten wird; λ 236 ιτιμ, log ε = 4,22, Ausbeute 85 bis 90%.The above compound is dissolved in 100 ml of glacial acetic acid, treated with 2 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid and the mixture ^l / allowed to stand for ₂ hours at room temperature. Then it is diluted with water, filtered off with suction, washed with water, dried and crystallized from acetone-hexane, the 16'-methyl-6/9-fluoro-17'-acetoxy-progesterone being obtained; λ 236 ιτιμ, log ε = 4.22, yield 85 to 90%.

Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäuregas inThe product obtained is with hydrochloric acid gas in

Eisessig nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben behandelt; und man erhält nach üblicher Aufarbeitung das ^«-Methyl-OÄ-fluor-^fv-acetoxy-progesteron vomTreated glacial acetic acid according to the information given in Example 1; and one receives after the usual work-up the ^ «- Methyl-OÄ-fluor- ^ fv-acetoxy-progesterone vom

F. 178 bis 180°.F. 178 to 180 °.

Das ^«-Methyl- L7ft-acetoxy-progesteron läßt sich folgendermaßen gewinnen:The methyl-L7ft-acetoxy-progesterone can be win as follows:

Eine Lösung von 10g 16-MethyM⁵-^l5-pregnadien-3/?-ol-20-on in 700 ml Methanol kühlt man auf 15".A solution of 10 g 16-MethyM ⁵ - ^l5 -Pregnadien-3 /? - ol-20-one in 700 ml of methanol is cooled to 15 ".

ίο gibt 20 ml 4n-Kaliumhydroxydlösung und 40 ml 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zu und läßt die Mischung über Nacht in der Kälte stehen. Nach dem Verdünnen mit 2750 ml Wasser erhält man das 16-Methyl-16«,17«-oxido- l⁵-pregnen-3/?-ol-20-on, das abgenutscht und getrocknet wird; F. 188 bis 190".ίο add 20 ml of 4N potassium hydroxide solution and 40 ml of 30% hydrogen peroxide and let the mixture stand in the cold overnight. After dilution with 2750 ml of water, the 16-methyl-16 ", 17" -oxidol ⁵ -pregnen-3 /? - ol-20-one is obtained, which is suction filtered and dried; F. 188 to 190 ".

10 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter BromwasserstofT-Eisessig-Lösiing versetzt. Nach ¹I₂ Stunden wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das 16λ- Methyl-16/?- brom -/I^s- pregnen-3/3,17«-diol-20-on gewonnen.10 g of this compound are dissolved in 100 ml of methylene chloride, cooled to 10 ° and treated with 10 ml of saturated hydrogen bromide / glacial acetic acid solution. After ¹ _{l 2} hours, the mixture is diluted with water, the methylene chloride is separated off and the 16λ-methyl-16 /? - bromine - / I ^s - pregnen-3 / 3.17 "-diol-20-one is obtained therefrom by evaporation.

5 g des Bromhydrins gibt man in eine Suspension von 10 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol und kocht in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden.5 g of the bromohydrin are added to a suspension of 10 g of Raney nickel in 150 ml of methanol and cooks in a nitrogen atmosphere for 4 hours.

Nach Filtration und Verdampfen des Filtrates erhält man das 16«-Methyl-/l⁵-pregnen-3/?,17f\-diol-20-on;After filtration and evaporation of the filtrate, the 16'-methyl- / l ⁵ -pregnen-3 / ?, 17f \ -diol-20-one is obtained;

F. 250 bis 253°.F. 250 to 253 °.

2 g der obigen Verbindung behandelt man mit 20 ml Acetanhydrid und 200 mg p-ToluoIsulfonsäure und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei das 3/?,17.*-Diacetat von 16«-Methyl-/l⁵-pregnen-3/9,l7,x-diol-20-on erhalten wird; F. 169 bis 172".2 g of the above compound are treated with 20 ml of acetic anhydride and 200 mg of p-toluene-sulfonic acid and left to stand for 24 hours at room temperature, the 3 / ?, 17. * Diacetate of 16 "-Methyl- / l ⁵ -pregnen-3 / 9, 17, x-diol-20-one is obtained; F. 169 to 172 ".

Hydrolyse des oben erhaltenen Produkts in 50 ml l%iger Kaliumhydroxydlösung liefert das 17«-Acetat von 16a-Methyl-/l⁵-pregnen-3//,17\-diol-20-on; F. 203 bis 205°.Hydrolysis of the product obtained above in 50 ml of 1% strength potassium hydroxide solution gives the 17 "acetate of 16a-methyl- / l ⁵ -pregnen-3 //, 17 \ -diol-20-one; F. 203 to 205 °.

Eine Mischung von 1,5 des obigen 17«-Acetates, 60 ml Toluol und 12 ml Cyclohexanon wird destilliert, bis 8 ml abdestilliert sind. Dann gibt man 3,3 g AIuminiumisopropylat in 12 ml Toluol zu und kocht 3 Stunden am Rückfluß. Nach Zugabe von Kaliumtartratlösung wird aufgearbeitet, und man erhält das 17«-Acetat von 16a^r-Methyl-/l'-pregnen-17«-ol-3,2-dion; F. 225 bis 228°.A mixture of 1.5 of the above 17 ”acetate, 60 ml of toluene and 12 ml of cyclohexanone is distilled until 8 ml have distilled off. Then 3.3 g of aluminum isopropoxide in 12 ml of toluene are added and the mixture is refluxed for 3 hours. After the addition of potassium tartrate solution, it is worked up, and the 17 "acetate of 16a ^r -methyl- / l'-pregnen-17" -ol-3,2-dione is obtained; F. 225 to 228 °.

Example 3

Man kocht eine Mischung von 0,5 g 16«-MethyI-6«-fluor-17a-acetoxy-progesteron, 25 ml tert. Butanol, 0,2 g Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die abgekühlte Lösung durch Kieselgel und wäscht den Filter mit wenig heißem tert.-ButanoI. Man verdampft sodann die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über »Celit« (Kieselgel) filtriert, zur Trockene verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise das 16«-Methyl-6«-fluor-17Ä-acetoxy-/l¹'^l-pregnadien-3,20-dion vomA mixture of 0.5 g of 16 "-Methyl-6" -fluoro-17a-acetoxy-progesterone, 25 ml of tert. Butanol, 0.2 g selenium dioxide and 0.1 ml pyridine under nitrogen under reflux for 48 hours. The cooled solution is filtered through silica gel and the filter is washed with a little hot tert-butanol. The combined filtrates are then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in acetone, treated with charcoal, boiled for 1 hour, filtered through "Celite" (silica gel), evaporated to dryness and filtered through neutral aluminum oxide. In this manner, the 16 "-methyl-6" -fluoro-acetoxy-17A / l ¹ ^'l -Pregnadien-3,20-dione is obtained from

F. 195 bis 198°.F. 195 to 198 °.

Example 4

Eine Mischung von 2 g 16*-Methyl-6/?-chlor-17«-acetoxy-progesteron, 100 ml tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd und 0,4 ml Pyridin kocht man 48 Stunden am Rückfluß in Stickstoff atmosphäre, filtriert dannA mixture of 2 g of 16 * -Methyl-6 /? - chloro-17 «-acetoxy-progesterone, 100 ml of tert-butanol, 0.8 g of selenium dioxide and 0.4 ml of pyridine are boiled for 48 hours reflux in a nitrogen atmosphere, then filtered

über »Celit«, wäscht mit wenig tert.-Butanol aus und verdampft die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandeil, 1 Stunde gekocht, über »Celit« filtriert, zur Trockne verdampft und durch. neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise d4s 16iK_TMethyl-6/? - chlor -17« - accloxy - /1^l·⁴ - prdgnädien - 3,20 - dioh; hmax 242 ιτιμ, log e = 4,20, Ausbeute 60 bis £>5%.on "Celite", washed out with a little tert-butanol and evaporated the combined filtrates in vacuo. The residue is dissolved in acetone, treated with charcoal, boiled for 1 hour, filtered through "Celite", evaporated to dryness and thoroughly cleaned. filtered neutral aluminum oxide. In this way one obtains d4s 16iK _T methyl-6 /? - chlorine -17 "- accloxy - / 1 ^l · ⁴ - prdgnädien - 3.20 - dioh; hmax 242 ιτιμ, log e = 4.20, yield 60 to £> 5%.

1,5 g der gewonnenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15" trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton—Hexan kristallisiert, wobei das lofv-Methyl-6<*-chlor-17«-acetoxy-/1'-'¹-pregnadien-3,20-dion erhalten wird. λ,_ηαχ — 242 ιτιμ, löge = 4,18, Ausbeute 70 bis 75%.1.5 g of the compound obtained is dissolved in 75 ml of glacial acetic acid and dry hydrogen chloride gas is passed in for 4 hours below 15 ". It is then poured into ice water, suction filtered and crystallized from acetone-hexane, the lofv-methyl-6 <* -chlorine -17 "-acetoxy- / 1'- ' ¹ -pregnadiene-3,20-dione is obtained. Λ, _η αχ - 242 ιτιμ, τιμ = 4.18, yield 70 to 75%.

Man kann die Behandlung mit Chlorwasserstoff zwecks Isomerisierung vor der Dehydrierung vornehmen und gelangt ebenfalls zum 16«-Methyl-6tt-chlor-17«-accloxy-.4¹''¹-pregnadien-3,20-dion. The treatment with hydrogen chloride for the purpose of isomerization can be carried out before the dehydrogenation and 16 "-methyl-6tt-chloro-17" -accloxy-.4 ¹ " ¹ -pregnadiene-3,20-dione is obtained.

Example 5

Wird das Verfahren von Beispiel 3 mit 16x-Methyl-6/?-fluor-17ft-acetoxy-progesteron ausgeführt, so erhall man in etwa 60 bis 65% Ausbeute (Rohprodukt) 16λ- Methyl-6//-fluor-17i*-acctoxy-/1'>⁴-pregnadien-3,20-dion, das sich gemäß den Angaben im Beispiel 4If the process of Example 3 is carried out with 16x-methyl-6 /? - fluoro-17ft-acetoxy-progesterone, then you get in about 60 to 65% yield (crude product) 16λ-methyl-6 // - fluoro-17i * - acctoxy- / 1 '> ⁴ -pregnadiene-3,20-dione, which is obtained according to the information in Example 4

ίο ins 6«-Epimere umwandeln läßt. Man erhält so das im Beispiel 3 beschriebene 1 6λ-Methyl-6-λ-Μuor-17«-acetoxyi'^-pregnadien-S^O-dion (1 -Dehydro-6A-fluor-17A-aceloxy-progesleron). ίο can be converted into the 6 «epimer. That's how you get it 1 6λ-methyl-6-λ-uor-17 "-acetoxyi '^ - pregnadiene-S ^ O-dione described in Example 3 (1-Dehydro-6A-fluoro-17A-aceloxy-progesleron).

In entsprechender Weise lassen sich das 17-Propionat, 16i>-Methyl-6^-fluor-17«-hydroxyprogesteron sowie dessen 1-Dehydroverbindung und das 17-Capronat des Kv
rcns herstellen.The 17-propionate, 16i> -Methyl-6 ^ -fluoro-17 «-hydroxyprogesterone and its 1-dehydro compound and the 17-capronate of Kv
Establish rcns.

Claims

Claim:
Compounds of the formula

CH-,

wherein X is fluorine or chlorine and R is acetoxy, propionoxy or capronyloxy and the The dashed line stands for any double bond that may be present.