DE2064860A1 - 6-Fluor-5-brom-Steroide in der 18-Methylreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

6-Fluor-5-brom-Steroide in der 18-Methylreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2064860A1 DE19702064860 DE2064860A DE2064860A1 DE 2064860 A1 DE2064860 A1 DE 2064860A1 DE 19702064860 DE19702064860 DE 19702064860 DE 2064860 A DE2064860 A DE 2064860A DE 2064860 A1 DE2064860 A1 DE 2064860A1
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Description

6-Fluor-^-brom-Steroide in der lS-Hetnylreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft 6ß-l?luor-5a-brom-13-äthyl-steroide, insbesondere der allgemeinen Formel I
•p
(1) , worin
R, für =0 oder \ (mit Rp "u11^ ^x i-n ^eT Bedeutung von
2 Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy), R2. für Wasserstoff oder Methyl und
Rc für Wasserstoff oder Acyl.steht,
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Unter Acyloxy und Acyl sind solche Säurereste zu verstehen, die sich von Säuren ableiten, wie sie gebräuchlicherweise in der
209830/1059
SCKi)RING AKiDIENGEÜiüLLÖCHAl'1'!1 50.12.1970
Steroideheiuie für Veresterungen, verwendet worden. Bevorzugte »Sauren sind solche mit bis zu" 15 Kohlenstoffatomen*
Die erfindungsgeiaäsr. herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen ÄrzneiroittelwirkstOiffen.. So kann man beispielsweise nach an sich bekannten Arbeitsmethoden aus 6ß-i1luo=r-5K-bronT;-3ß--hydrox^';-21--acetoxy~16a, 18-dimethyl-5a-pp©gQa®~20-on durch Oxydation der J-IIydroxygruppe unter gleichzeitiger Behydrobroniierung ,mikrobiologische. lla-Hydroxylierung, Δ -Einführung und anschliessende Umwandlung der 9a-II,lla-OH-Gruppierung in die 9a-Halo-llß-OH>-Gruppierung, z.B., 9a-Chlor-llß-Hydroxy-Gruppierung,das antiphlogistisch'wirksame 6a-5)luor-9oc-chlor-llß-21-dihydroxy-16a, 18-dime thyl-pregna-1 ,Λ-dien-3,20-dion herstellen, welches gewünschtenfalls in 21~Stellung reaoyliert werden kann.
Die Bromfluor-Addition an die Δ -Doppelbindung von 13-Methylsteroiden ist bekannt (US PS 3.173.914 DT OS 1..593.499 und I.9I6.823). Mach diesen Arbeitsmethoden lässt man zunächst Fluorwasserstoff auf die 5(6)-ständige Doppelbindung einwirken und setzt dem so erhaltenen Reaktionsgemisch anschliessend das Bromierungsreagenz, z.B. N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, zur weiteren Umsetzung zu. Die so erhaltenen Reaktionsprodukte sind 5α-BΓom-6ß-fluor-13-methyl-steroide.
Die bekannten Verfahren lassen sich jedoch nicht auf 13-Ä'thyl-
/5... 2 0 9 8 3 0/ 1 0 B 9
BAD ORSGfIMAL
— 3 —
SCHEMING AKTIEI-IGJCSELLSCHAIi1T 7ß · 1 <° · 1.970
steroide- übertragen. Statt der gewünschten 6ß-Fluor-5a-brom-13-äthyl-V erbindun gen werden stets nur 5a~Fluor-6ß-broiu~13-äthy!-Verbindungen und andere Nebenprodukte erhalten.
Es wurde nun gefunden, dass bei gleichzeitiger Einwirkung das Fluorierungs- und Bromierungsreagenzes überraschenderweise auch 13-Athyl-A -steroide in die gewünschten 6ß-Fluor-5gc-brom-13-äthylsteroide überführbar sind .
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-5a-t>rom-13-äthylsteroiden dadurch gekennzeichnet, dass man auf die 5-s.tändige Doppelbindung eines entsprechenden lJ-Ä'thyl-A^-ßteroids ein Gemisch von Fluorwasserstoff und N-Bromacylamid oder -imid, einwirken lässt*
Bevorzugte Ausgangsprodukte sind 13-Athyl-steroide der allgemeinen Formel
(II)
worin R-, , R4 und Rq die in Formel I angegebene Bedeutung haben.
209830/1059-
-Ja-SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT if 30.12.1970
Da die gewünschte Brom-fluor-Addition auch schon bei niederen Temperaturen schnell und in guten Ausbeuten abläuft, wird das erfindungsgemässe Verfahren zweckmässigerweise" bei Temperaturen ab etwa Raumtemperatur oder tiefer angewendet, vorzugsweise bei -70 bis O0 C.
Zur Durchführung des erfindungsgemassen Verfahrens verwendet mein eine Lösung von Fluorwasserstoff und N-Bromacylamid oder -imid in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel sind allgemein aprotische Lösungsmittel geeignet wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, N-Methylpyrrolidion, Dioxan usw.
Hierbei ist es gleichgültig, ob das Lösungsgemisch aus Fluorwasserstoff und dem Bromierungsreaganz zu einer Lösung des '^ gegeben wird oder umgekehrt.
2 0 9 8 3 0 / 1 0 S 9 bad original
''11111Ii'1"" : "i!" !''i"! mm* ■ j !uii'iiuuih!
.SCHEHING AKTIENGESELLSCHAFT · 30.12.1970
Zur Herstellung der Steroidlösung kommen inerte Lösungsmittel • wie aliphatisch^, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können, infrage, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol usw.
Als N-Bromacylamid und -imid sind insbesondere N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimid geeignet.
Die. für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Aiisgangsstoffe können auf· folgendem Wege hergestellt werden:
17ß-Hydroxy-18-methyl-5(lO)-östren-3-on wird in Gegenwart von Raney-Nickel zum 3ß»17ß-Dihydroxy-i8-methyl-5(10)-östren (Schmelzpunkt 165-166° C) hydriert und mit Methyleneodid und Zink-Kupfer zum 18-Methyl-5.1oß-methylen-5ß-östran~3ß.l7ß-<liol (Schmelzpunkt 116-117?5°· C) umgesetzt. Nach Oxydation mit. Chromsäure cum Dion (Schmelzpunkt 142-14375 C) wird der Cyclopropanring mit konzentrierter Salzsäure gespalten zum 18-Methyl-4-androsten-3.17-dion (Schmelzpunkt 141-142° C). Durch Isome-
4
risierung der Δ -Doppelbindung und Reduktion mit Lithiumaluminium· tri-tert.butoxy-hydrid wird das 3ß-Hydroxy-18-methyl-5-androsten-17-on (Schmelzpunkt 166-1680C) erhalten.
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-S- 6
' SCHEIttNG AKTIENGESELLSCHAFT 30.12.1970 '
Die Äthlnylierung mit Lithiumacetylid in Ä'thylendiamin und anschließende Acetylierung führt zum 3ß-Acetoxy-18-methyl-17aäthinyl-5-androsten-17ß-ol (Schmelzpunkt 6o-62° O). Wasserabspaltung mit Phosphoroxychlorid in Lutidin ergibt das 3ß-Acetoxy-18-methyl-pregna-5.16-dien-2o-in (Schmelzpunkt 86?5-87?5 ° G), aus dem durch Wasseranlagerung mit Quecksilber-II-acetat und Bortrifluorid-ltherat das 3ß-Acetoxy-18-methyl-5.16-pregnadien-2o-on (Schmelzpunkt 129·5-13ο*5° C) erhalten wird. Mit Methylmagnesiumjodid in. Gegenwart von Kupfer-I-chlorid wird die 16a-Methylgruppe eingeführt und man erhält so das 3ß-Hydroxy-16a.-18-dimethyl-5-ppegnen-2o-on (Schmelzpunkt 167-17o° C), das nach dem Eus chi g- Verfahr en am C^-, acetoxyliert wird zum 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-16a.l8-dimethyl-5-pregnen-2o-on (Schmelzpunkt 137>5-138,5° C),
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Beispiel I:
Zu einer Lösung aus 8o ml Dimethylformamid und 75 nil Fluorwasserstoff werden bei -40° C 7)75 g N-Bromsuccinimid eingetragen und anschließend eine Lösung von 15i5 S 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-16<x.-18-dimethyl-5-pregnen-2o-on in 8o ml Methylenchlorid zugesetzt
- 6
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.SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT . 30.12.1970
und 5 Minuten bei -12 C nachgerührt. Das Reaktionsgeiisch wird anschließend in kaliumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert und die abgetrennte organische Phase mit V/asser neutral gewaschen. Nach Eindampfen des Losungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert-. Das so erhaltene 6ß-Fluor-5a-brom-3ß-hydroxy-21-acetoxy-16a.l8-dimethyl-5o:-pregnan-2o-on schmilzt bei 139-14-0° C unter Zersetzung. Ausbeute: 7°% der Theorie.
Beispiel 2:
Zu einer Lösung aus 5 ml Dimethylformamid und 4- ml Fluorwasserstoff werden bei -20° C o,5 g N-Bromsuccinimid eingetragen und anschließend eine Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-18-methyl-5-androsten-17-on in 4- ml Methylenchlorid hinzugefügt. Es wird 5 Minuten bei -8 bis -10° C nachgerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene 6ß-Fluor-5-brom-3ß-hydroxy-18-methyl-5<x-androstan-17-on schmilzt nach Umkrist alii sation aus Isopropyläther-A'thylchlorid bei 189-190 unter Zersetzung. Ausbeute: 75% ä.er Theorie.
Beispiel ?>;
Zu einer Lösung aus 1,3 ml Fluorwasserstoff in 1,9 ml Tetrahydrofuran wurden bei -60 C o,25 g IT-Bromsuccinimid zugesetzt
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mat ^V HMi
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT " 50.12.1970
und danach aine Lösung von o,55 g 5ß-Hxdroxy-2l-acetoxy-16ot-' 18-methyl-dimethyl-5-pregnen-2o-on in 4- ml Methylencblorid zugegeben. Es wird Io Minuten bei -50° C gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene 6ß-Pluor-5-brom-3ßhydroxy-21-acetoxy-16α.l8-dimethyl-5α-pregnan-2o-on ist identisch mit der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung.
2098 3 0/106 9

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    -K" Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-5oc-brom-13-äthylsteroiden dadurch gekennzeichnet, dass man auf die 5-ständige Doppelbindung eines entsprechenden 13-Äthyl-A -steroids ein Gemisch von Fluorwasserstoff und N-Bromacylamid oder -imid einwirken lässt.
    2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (Ϊ), worin
    R1 für
    «0 oder
    0-CH0R
    E2
    (mit Rp und R, in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy},
    R^, für Wasserstoff oder Methyl und
    Rc für Wasserstoff oder Acyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man auf die 5-ständige Doppelbindung einer entsprechenden A^-Verbindung ein Gemisch von Fluorwasserstoff und N-Bromacylamid oder -imid einwirken lässt,
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    SCHEEIlTG AKTIENGESELLSCHAFT
    3· 6ß-Fluor-5a-brom-13-äthylsteroide H* Verbindungen der allgemeinen Formel I
    30.12.1970
    worin
    Br
    CO-CH0E-
    En für =0 oder
    (mit Ep und E5, in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy), für Wasserstoff oder Methyl und für Wasserstoff oder Acyl steht.
    5. 6ß-Fluor-5a-t>rom-3ß-hydroxy~21-acetoxy-16a. 18-dimethyl-5ocpregnan-2o-pn.
    6. "6B-FIuOr-5a-brom^ß-hydroxy-ie-methyl-^a-androstan-iy-on.
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