DE1941226A1

DE1941226A1 - Basisch substituierte Ketosteroide

Info

Publication number: DE1941226A1
Application number: DE19691941226
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Posselt; Kurt Dr Thiele
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1969-08-13
Filing date: 1969-08-13
Publication date: 1971-02-18
Also published as: GB1324858A; US3733340A; FR2068491B1; FR2068491A1; SE363318B; CH544078A; AT315389B

Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT, VORMALS ROESSLER Prankfurt am Main, Weisefrauen»trassβ 9

Basisch substituierte Ketosteroide '941226 Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

,3

St - CH- - NH - CH - CH

1 2

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R Wasser-

3 4 stoff oder eine Hydroxygruppe, die Reste R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigeolekulare Alkoxygruppen bedeuten und St ein Steroidradikal mit einer von dem Stickstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome getrennten Ketogruppe im Ring (A, B, C oder D) oder der Seitenkette R ist, welches sich von einem Steroid der allgemeinen Formel

II

aus der Äthiocholan- oder Äthioallocholanreihe ableitet, dessen Verknüpfung mit dem basischen Teil entweder über ein Ringatom oder die C17-ständige Seitenkette erfolgt und das gegebenenfalls durch Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder Acyloxygruppen ein- oder mehrfach substituiert ist sowie eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der Ring A oder auch beide Ringe A und B aromatisiert sein können und R eine Methylgruppe oder Bestandteil einer Doppelbindung ist und R entweder mit dem 17-ständigen Ringkohlenstoffatom eine Ketogruppe bildet oder ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen ist, wobei

1098G8/22Ö8

letztere auch ein· Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann, deren optisch aktive bzw. diastereoaere Formen und Salze.

Sämtliche Alkyl- und Alkoxygruppen können gerade oder verzweigt sein und bestehen alt Ausnahme von R vorzugsweise au» 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Acylgruppen leiten sich vorzugsweise von niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren oder von Benzoe säuren ab.

Die Steroid-Seitenkette R kann ebenfalls gerade oder verzweigt sein und ist gegebenenfalls durch Hydroxy-, Acyl oxy- oder AIkoxygruppen substituiert. Die Doppelbindung von R kann auch direkt vom C-Atora 17 ausgehen. Sämtliche Substituenten des Steroidradikals, einschliesslich R⁵ und R , können in der ö( - oder ß-Stellung stehen.

Insbesondere handelt es sich ua solche Steroidradikale, die unabhängig von einer Substitution an den C-Atoaen 1O, 13 oder 17 in Steroidring durch Hydroxy-, Alkoxy-., Acyloxy- oder Alkylgruppen mono- oder dieubstituiert sind.

Die erfindungsgeaässen Verbindungen sind pharmakologisch und pharmazeutisch wirksaa, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten· Sie bewirken eine Erweiterung der Coronargefässe und steigern die Kontraktionskraft des Herzens.

Die Herstellung der erfindungsgeaässen Verbindungen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass aan in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

ait einem wie oben definierten Ketostoroid der allgemeinen Formel II, welches mindestens eine zur Ketogruppe konjugiert« -gegebenenfalls zusätzliche - Methylengruppe enthält (Strukturelement -CO-C=CH₂) bzw. mit einer am Stickstoff durch niedere Alkylreate substituierten entsprechenden Mannichbase oder ait

109808/2209 " ³ "

einem Kotostoroid der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

St - CH β N - CH - CIl W/ ^i IV

bzw«

St = CH - NH - CH - CH . I I ?1 ^R2

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert und

ebenenfnlls die nach dem Verfahren a) oder b) erhaltenen Hasen nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt und/ oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, die Acyloxycruppen enthalten, entacyliert.

Die dem Ketosteroid der allgemeinen Formel II mit einer konjugierten Methylengruppe entsprechende Mannichbase besitzt das Strukturelement

- C - CH - a

«I

0 CH. - N

wobei a und b niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten.

Diese Mannichbase leitet sich von dem Ketosteroid der Formel II durch die zusätzliche Gruppe

- CH₂ - N

Das Verfahren a) wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 150°C in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel,

109808/2209 "'*"

beispielsweise Alkoholen, Äthylenglykoldimethyläther, Dioxan, Eisessig, Äther, Aceton, Chloroform, Benzol, Toluol oder auch Wasser durchgeführt. Im Falle der Verwendung eines Ketosteroids mit konjugierter Methylengruppe wird vorzugsweise bei 20 - 80°C in einem Mittel wie Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform gearbeitet. Bei Verwendung der Mannichbase kommen als Lösungsmittel vorwiegend Wasser, Alkohol/Wasser oder auch ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht.

Das Verfahren b) wird zweckmässig mit Wasserstoff in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd, Palladium, Raney-Nickel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Essigsäure oder Essigsäureäthylester durchgeführt. Im allgemeinen arbeitet man bei etwas erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 20 - 50°· Ebenso ist Reduktion mit nascierendem Wasserstoff möglich, wie beispielsweise mit Unedelmetallen in Gegenwart von Säuren, Natriumamalgam, Natrium + Alkohol usw.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren b) können dadurch hergestellt werden, dass man ein Ketosteroid der Formel II in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, beispielsweise Natrium, Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder Natriumamid mit einem Ameisensäureester (Methylester, Äthylester) unter Abspaltung des Alkohols kondensiert (Esterkondensation) und die erhaltene Formylverbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt, wobei die Verbindung IV bzw. V entsteht.

Die Entacylierung wird meist in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 120⁰C in Gegenwart einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise Wasser, Alkohole, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther usw., vorzugsweise als Gemische in Betracht.

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch

10980 8/2209

möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Die Überführung in die Salze erfolgt nach bekannten Methoden; als Anionen für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Zuschläge erfolgen. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden.

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen, Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

Typdsche Steroide, von denen sich die Steroidradikale gemäss der Erfindung ableiten, sind zum Beispiel: Pregnane und allo-Pregnane, deren Alkyl-, Hydroxy- und Acyloxyderivate, z.B. Pregnanon-(3), Pregnanon-(20), allo-Pregnanon-(3), allo-Pregnanon-(20), Pregnanol-(3Ct)-on-(20) , Pregnanol-(3ß)-on-(20), allo-Pregnanol-(30()-on-(2O) , allo-Pregnanol-(3ß)-on-(20)-acetat,. Pregnen-(lo)-ol-( 3ß ) -on- ( 20) -acetat, allo-Pregnen- ( X6) -öl- ( 30 ) -on-( 20) -acetat, Pregnen-(5)-ol-(30)-on-(2O), 3ß-Acetoxy-170t-hydroxy-pregnan-(5)-on-(20) , lo0t-Methylpregnen-(5)~ol-(3ß)-on-(2O), Pregnadien-( 5,16) - öl-( 3ß )-on-(2c)-acetat, 6-Methyl-pregnadien-(5,l^-ol-(3ß )-on-(20) -acetat, l6-Methyl-pregnadien-(5,16)-öl-(3ß)-on-(2O)-acetat; Androstane und Ätiocholane und deren Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxy- und Acyloxyderivate, z.B. Androstanon-(3)» Ätiocholanon-(3)» Androstanon-(l7)» Ätiocholanon-(l7)* Androsteron, Iso-

109808/2209

Anclrosteron, •Ätiocholanol-(3flO-on-(l7) _r Androstanol-(l7et)-on-( '$) , Atiocholanol-(l7$)-on-(3) , Dehycironndroeteron, Pehydro-isonndrosteron, llP-Hydroxy-androsteron, ll|3-hydroxy-iitiocholanol(3o()-on-(l7)t Cholestan, Koprostan, Testosteron und dessen Acetat,Pro pionat, Denzoat, epi(=iso)-Testosteron, 17Ot-Methyl-testosteron und 17fl(-Xthinyl-testosteron; Östron und dessen O-Acyl-oder O-Alkylderivate, z.B.Östronacetat, ÖstronmethylUther, 2^-Äthylcholestadien-(^',22)-on-(3); Equilin, Equilenin.

10.9008/2209

21- £"l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethyl]] -3ß-acetoxypregnen-(5)-on-(20)

OCH₀CH₀NHCH 2 2 ,

ClI COO-

Ih,h c (Ο,Ο'ι Mol) Pregnenolonacetat, 2,1 g (0,0o8 Mol) Pnraformaldehyd und 12,8 g (θ,θό8 Mol) -C-Norephedrin.IICl werden in 300 ml AthylenglykoldimethylUther 30 Stunden unter Rückfluss Gekocht und das Lösungsmittel teilweise abdestilliert. Aus dem Rückstand kristallisieren 6 e rohe· fICl-Salz aus, das aus 80 ml Äthanol umkristallisiert wird, F. 216 - 219°C.

Beispiel 2

21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethyl] -3P-hydroxy pregnen-(5)-on-(20)

CH(OlI)-^X)

COCH₀CH-NHCH 2 2 j

CH₃

HO-¹

1Ο1.2 g (0,32 Mol) Pregnenolon, 12,5 B (0,i»l6 Mol) Parafornaldehyd und 60 g (0,32 Mol) Ji -Norephedrin.HCl werden in 72Ο ml Isopropanol 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Am 2. und 3. Tag werden jeweils 2 g Paraformaldehyd und 2ml 7n isopropanolische HCl zugegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 700 ml Aceton versetzt, wobei 75 g HCl-SaIz aus-

109808/2209

kristallisieren, die 2 mal aus Je 200 ml Äthanol umkristallisiert werden.
F. 206 - 2O7°C.

Beispiel 3

21- £l-(4-Hydroxy-phenyl)-l-hydroxy-propyl-(2) -aminome thyl J -3^-hydroxy-preenen-(5)-on-(20)

CIl(OH)

OCH₀CH-NHCH
^{2 2}

HO-I

31»5 g (Ofl Mol) Pregnenolon, k mal 2 g Faraformaldehyd und 20,1 g (0,1 Mol) p-IIydroxy-norephedrin.HCl werden in 250 ml . Äthanol 2 Tage unter Rückfluss gekocht, wobei 3 Portionen Paraformaldehyd nach jeweils 12 Stunden zugefügt werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand nacheinander mit Äther, Aceton und Wasser behandelt. Hierbei bleiben 15 (S rohes HCl-SaIz ungelöst zurück, welches nacheinander aus 150 ml Isopropanol, 80 ml Propanol und kB ml Äthanol umkristallisiert wird.
F. 190 - 192°C.

Beispiel h

21- £3»^-Dimethoxy-phenäthyl-aminomethyl^-3ß-hydroxy~pregnen-(5)-on-(20)

4#

109808/2209

12,ό5 g (Ο,Oh Mol) Pregnenolon, 1,5 g (θ,Ο5 Mol) Paraforinaldehyd und 8,7 g (0,0'f Mol) HomoveratrylamineHCl werden in 1OO ml Isopropanol h Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei nach 1 Stunde nocli 1 g Parafornialdehyd zugegeben wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Äther, Aceton und Wasser behandelt. Ungelöst bleiben 3,2 g rohes HCl-SaIz, das aus 150 ml Äthanol uinkristallisiert wird.
F. 190 - 198°C.

Beispiel 5

21- £2-(4-tert.-Dutyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl-aminomethylQ 30-hydroxy-pregnen-(5)-on-(20)

CII

COCH CH NHCH CH( OH) -// ^>\- C

3,8 g (0,02 Mol) 2-(U-tert.-Butyl-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin und 8,2 g (0,02 Mol) 21-Dimethylaminomethyl-pregnenolon.HCl werden in 100 ml 5° $igem Äthanol '2 Stunden auf 5O⁰C gehalten und über Nacht stehen gelassen, wobei die Rohbase ausfällt und aus Aceton umkristallisiert wird. 5 g dieser Base (F. 92 - 9**°C) werden in 50 ml Isopropanol mit isopropanolischer HCl (ca. 7 n) neutralisiert und das HCl-SaIz mit Äther gefällt. 3,8 g HCl-SaIz werden aus 50 ml 70 $igem Äthanol umkristallisiert. F. 1^7 - l48°C.

Beispiel 6

21- j[^2-('l-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl-aminomethyl^j -3ß-hydroxy-pregnen-(5)-on-(20)

- 10 .

109808/2209

BAD ORIGINAL

1Λ _

OCH₉CH-NIICH₉CIi(OII)-//

CII

J s (O_tO176 Mol) 2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin und 7,25 g. (0,0176 MoI) 21-Dimethylaminomethyl-pregnenolon.HCl werden in 100 ml 50 folgern Äthanol 3 Stunden auf 50⁰C gehalten und über Nacht stehen gelassen. Die ölige Rohbase wird mit Äther behandelt und der unlösliche Rückstand in 50 ml Isopropanol mit isopropanolischer HCl (ca. 7n) neutralisiert. Durch Fällen mit Äther werden h g HCl-SaIz erhalten, das mit 80 ml Isopropanol bei Raumtemperatur behandelt und der unlösliche Teil aus 20 ml Isopropanol umkristallisiert wird.
F. 159 - loO°C.

Beispiel 7

21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethyl pregnen-(l6)-on-(20)

OCH₀CH₀NHCH
2 2 j

CH,

CH

CH₃CO

10 g (O,O279 Mol) 3ß-Acetoxy-5flC(allo)-pregnen-(lo)-on-(20), 1 g Paraforraaldehyd und 5,23 g (0,0279 Mol) ^-Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol h Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach 2 Stunden noch 1 g Paraf ormal'dehyd zugegeben werden. Beim Erkalten fällt das HCl-SaIz aus, das njit Aceton behandelt wird. . Der in Aceton unlösliche Rückstand (4,8 ff) wird anschließend

109808/2209

. 11 .

aus 370 Hl Methanol uekrietallieiert, F. 2*17 - 2'i8°C.

19Λ1226

Beispiel 8

21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminometMyl]J

prcgnen-(l6)-on-(20)

CH

CH₁COO

in _c (Ο.Ο279 Mol) 30-Acetoxy-5ß-pregnen-(l6)-on-(2O), 1 + 1 c Pamfonnaldehyd (in 2 Portionen) und 5,23 g (O.O279 Mol) <£-Norephcdrin.HCl werden in 100 ml Ieopfopanol wie in Beispiel 7 umgesetzt und aufgearbeitet. 7,9 g HCl-SaIz werden aus 200 ml Methanol umkristallisiert· F. 230 - 2 »7°C.

Beispiel 9

21- [jL-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethyl

methyl-pregnen-(5)-on-(20)

OCH₀CH₀NHCH 2 2 j

CH.

QH

...CH

10 g (0,03 Mol) löOt-Methylpregnenolon, 1 g Paraformaldehyd und 5i7 g (0,03 Mol) ^-Norepliedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach jeweils 2 Stunden

- 12 -

109 8 0 8/2209

BAD ORIGINAL

je 1 g Paraformaldehyd zugegeben werden« Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Äther behandelt und in 80 ml Aceton 2 Tage stehen gelassen. 3 S HCl-SaIz werden aus 25 ml Eisessig urnkristallisiert,
F. 233 -

Beispiel 10

21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoniethyl "2 -3ß-acetoxy-170C-hydroxy-pregnen-( 5)-onJ-( 20)

COClL-CH NIICH

mm äL ι

Λ β CH ι

CH,

CJf COO

IO e (0,0268 Mol) ^P
1 g Parnformaldehyd und 5 g (0,0268 Mol) ^-Norephedrin.IICl werden in 180 ml Butanol-(2) 6 Stunden unter Rückflues ^okocht. Beim Hrkalten fällt das HCl-SaIz aus, das mit Aceton ausgekocht wird. Das zurückbleibende HCl-SaIz (k g) wird aus 50 ml Eisessig umkristallieiert,
F. 228 - 23O⁰C.

Beispiel 11

pregnadien-(5t16)-on-(20)

CH

CH COO

COCH₂CH₂NHCH

CH,

109808/2209

10 g (ο,0281 Hol) Preenadienolonacetat, 1 g Paraformaldehyd und 5 »25 g (0,0281 Mol) - ^-Norephedrin.lICl werden in 100 ml Isopropanol unter Zusatz von weiteren 1 g Paraformaldehyd wie in Beispiel 7 umgesetzt und aufgearbeitet· 5«5 g HCl-SaIz werden aus 270 ml Methanol umkri3tallisiert.

- 2'H⁰C.

Beispiel 12

21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)~aniinoiiiethyl lo-methyl-pregnadien-(5il6)-on-(20)

-3P~acetoxy-

CII

CH₃COO

CH,

COCH₂CH NHCII

-CH,

CH,

10 g (0,027 Mol) lo-Methyl-pregnadienolonacetat, 1 g Paraformaldehyd und 5,1 g (O,O27 Mol) Jb -Norephedrin.HCl werden in 100ml Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 mal im Abstand von je 2 Stunden 1 g Paraformaldehyd zugegeben wird* Das IlCl-Salz wird heiss abgesaugt, mit Aceton gewaschen und die 7,5 g aus 26Ο ml Methanol umkristallisiert.

F. 220 - 222°C.

Beispiel 13

21- £*l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-( 2)-aminomethyl 6-methyl-pregnadien-(5|lö)-on-(20)

-3^-acetoxy-

109808/2209

1H

CH

ch_ I²²I

- hit -

CH₃COO

10 g (o,O27 MoI) 6-Methyl-pregnadienolonacetat, 3 mal 1 g Paraformaldehyd und 5,1 g (0,027 Mol) ^-Norephedrin.HCl werden in .100 ml Ieopropanoi wie in Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. 6,2 e HCl-SaIa warden au· 230 al Eiseaaig uakristalliaiert,

Beispiel

2- |Ji-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aiainoiaethyl Q -methyl-androsten-(4)-on-(3)

V-CHOH

CH - NH -

•»..CH,

10 g (0,033 Mol) 17<)t -Methyl-teetosteron» 1 g Paraformaldehyd und 6,2 s (0,033 Hol)- ^-Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 mal im Abstand von 2 Stunden je 1 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Äther behandelt und danach mit 230 ml Wasser verrührt. 5»5 g ungelöstes HCl-Salz werden in 60 ml Methyläthylketon gelöst. Das auskristallisierte HCl-SaIz wird aus 100 ml Isopropanol umkristalliaiert. F.

- 15 -"

109808/2209

16- £"l-inienyl-l-hydroxy-propyl-(2)-arainomethyl^[ -3$-hydroxyandrosten-(5)-on-(17)

CH(OH)

CH_nNIfCH

CH.

1° C (o,O3'i5 Mol) Dehydro-isoandrosteron, 1 g Paraformaldehyd und 6,5 c (θ,Ο3ίι5 Mol) L -Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol unter Rückfluss gekocht, wobei 2 mal im Abstand von 2 Stunden je 1 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert -und der Rückstand nacheinander mit Äther und Aceton behandelt· 5 g unlösliches HCl-SaIz werden aus 230 ml Isopropanol umkristallisiert.
F. 107 - 188⁰C.

Beispiel 16

10- ^^>l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethyl J -androstanon-(17)

-hydroxy-5C<-

H₂IiHCH

2O g (0,069 Mol) Iso-androsteron, 3 g Paraformaldehyd und 12,9 G (0,069 Mol) Jb -Norephedrin.HCl werden in 200 ml Isopropanol 8 Stunden unter Zusatz von 5 Tropfen isopropanolischer HCl (ca. 7u) unter Rückfluss gekocht, wobei 2 mal im Abstand von.'2 Stunden je 2 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Beim Erkalten kristallisie-

109808/2209

- 16 -

BAD ORIGINAL

ren 7 g HCl-SaIz aua, das nacheinander aus 250 nil Äthanol und ml Eisessig umkriatallisiert wird.
F. 197 - 198°C.

Beispiel 17

ft) 21- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)~aiiiinomethyX J -3P-acetoxy-5 Ct -pregnanon-(20)

CH

OCH-CH-NHCK ^{2 2} I

CH

CH-COO

50 g (0,139 Hol) 3e-Acetoxy-5oC(allo)-pregnanon-(2O), 4„5 S Paraformaldehyd und Z6 g (O_t139 Hol) & -iforephedrin.HCl werden in 100 »1 Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht». Bela Stehen über Nacht kristallisiert das HCl-SaIz aus» das abgesaugt wird· Zur Mutterlauge werden weitere 10 g &-Norephedrin.HCl und 4,5 β Paraformaldehyd gegeben und nochmals 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Aceton behandelt. Auf diese Weise werden insgesamt 29 g HCl-SaIz erhalten, die aus 850 ml Methanol-Äthanol (3:2) umkristallisiert werden· F. 230 - 231°C.

b) Zur Entacetylierung der 3ß-ständigen Acetoxygruppe werden 10 g (0,018 Mol) 21- £"l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethylJ -3ß-acetoxy-5 oC-pregnanon-(20).HCl in 350 ml Methanol und 50 ml 10 $iger HCl 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aceton behandelt. 8,5 g 21- £"l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminomethylJ-3ß-hydroxy-5 Λ -pregnanon-(20) (HCl-SaIz) werden aus 225 el Methanol umkristallisiert· F. 225 - 226°C.

- 17 -

109808/2 209

Beispiel 18

l6- t*l-P^henyl-l-hydroxy-propyl-{2)-aminoniethyl

östratrien- [ 1>3,5(1O) [] -on-(l7)

-3-methoxy-

CH.

CH-NHCH

² I CH₃

2,2 g (7,7mMol) Östronmethyläther, 0_r5 g Paraformaldehyd und 1,4 e (7.7 mMol) ^-Norephedrin.HCl werden in 30 ml AthylenglykoldimethylMther und 10 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Stehen über Nacht kristallisieren 1»5 g HCl-SaIz aus· Das Salz wird nacheinander mit Methanol, Äthylenglykoldimethyläther und Äther gewaschen und aus 30 ml Methanol umkristallisiert· F. 192 -

- .1.8 -

109808/22 09

Claims

Patentansprüche

aus der Äthiocholan- oder Äthioallocholanreihe ableitet, dessen Verknüpfung mit dem basischen Teil entweder über ein Ringatom oder die < C17-ständlge Seitenkette erfolgt und das gegebenenfalls durch Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder Acyloxygruppen ein- oder mehrfach substituiert ist sowie eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der Ring A oder auch beide Ringe A und B aromatisiert sein können und R⁵ eine Methylgruppe oder Bestandteil einer Doppelbindung ist und R entweder mit dem 17-ständigen Ringkohlenstoffatom eine Ketogruppe bildet oder ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen ist, wobei letztere auch eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann, '

- 19 -109808/2209

deren optisch aktive bzw· diaetereomere Formen und Salze·

2· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan in an aioh bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₀N - CH - CH

I₁ I₂ R¹ R*

III

Mit einea wie oben definierten Ketosteroid der allgeneinen Formel II, welches Mindestens eine zur Ketogruppe konjugier te - gegebenenfalls zusätzliche - Methylengruppe enthält

. ι (Strukturelement -CO-C-CH-) bzw· Mit einer am Stickstoff durch niedere Alkylreste substituierten entsprechenden Mannichbase oder Mit einem Ketosteroid der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

St - CH m N -

CH

I ^Ri

bzw.

St-CH-NH-CH

R₁

CH

R₂

zu einer Verbindung der allgeneinen Formel I reduziert und

gegebenenfalls die nach den Verfahren a) oder b) erhaltenen Basen nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionesalze überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, die ^Aeyloxygruppen enthalten, entacyliert·

109808/2209

3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen An— spriiche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, die als Racemate vorliegen, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomere bzw· stereoisomeren Formen zerlegt·

h. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive bzw« stereoisomere Verbindungen verwendet.

5. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe sowie gegebenenfalls weiterer pharmazeutischer Trägermittel«

$· Arzneimittel für Human-, Veterinär- und landwirtschaftlichen Gebrauch, die Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche gegebenenfalls in Mischungen mit an- deren-pharmazeutitch wirksamen Substanzen enthalten.

8.8.1969
Dr.Stm/Pr

103808/2209