DE1668688B2

DE1668688B2 - 16alpha, 17-alkylidendioxy-18- methyl-19-nor-progesterone, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1668688B2
Application number: DE1968SC042034
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr.; Steinbeck Hermann Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Prezewowsky
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1968-02-29
Publication date: 1976-07-08
Also published as: IL31654A0; ES364217A1; US3597419A; NL161460B; AT290025B; FI45443B; DE1668688A1; FI45443C; BE729146A; BR6906708D0; NO128821B; DK119766B; NL161460C; CH528493A; IE33438B1; FR2002882A1; IL31654A; NL6902944A; IE33438L; SE349568B

Description

CH,

worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 16(X,17-Dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Lewissäure mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

O = C

R,

R₂

worin Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls

auch substituiert sein können, bedeuten, kondensiert,

oder

b) zur Herstellung von Produkten mit Ri und R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Alkylrestes mit 1—4 C-Atomen 16a,17-Dihydroxy-

3-alkoxy- 18-methyl-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-20-on in der unter a) geschilderten Weise mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel:

O = C

worin R'i und R'₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen bedeuten, kondensiert, die 20-Ketogruppe vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert, dann gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 20-Hydroxylgruppe, vorzugsweise als Tetrahydropyranyläther, den Ring A nach der Methode von Birch reduziert, mit Säure behandelt und schließlich die 20-Hydroxygruppe zur 20-Ketogruppe riickoxydiert.

Die Erfindung betrifft ^«,yy thyl-19-nor-progesterone der allgemeinen Formel

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worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest, und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Als mögliche Substituenten am Phenylrest kommen insbesondere Halogenatome, niedere Alkylreste, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Nitro- oder Aminogruppen in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerordentlich hohe gestagene Wirksamkeit, wie die nachfolgende Tabelle 1 am Beispiel des 16λ,1 7-Isopro pylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion

(IV) im Vergleich zu dem bekannten 6-Chlor-17a-acet-

oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (I), 17«-Äthinyl-17/}-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on (H) und 6«-Methyl-17«-

6s acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (HI) zeigt.

Der gestagene Schwellenwert wurde im üblichen Claubergtest an infantilen Kaninchen nach oraler Applikation des Wirkstoffes ermittelt.

BITTE EINGABE 46R8A88

Tabelle 1

Lfd. Nr.

I 6-Chlor-17ot-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

II 17«-Äthinyl-17j3-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on

III 6«-Methyl-17<x-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion

IV löa.U-Isopropylidendioxy- 18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion

Schwellenwert

10-3Oy 125 y 10Oy

3y

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ri und/oder R₂ in der Bedeutung eines Aralkyl- oder eines Phenylrestes zeigen darüber hinaus noch in ihrer Eigenschaft als Gestagene eine hervorragende protrahierte Wirksamkeit, wie die nachfolgende Tabelle 2 am Beispiel des 16«,17-[r-Methyl-r-phenylmethylendioxy]-18-methyl-l9-nor-4-pregnen-3,20-dions (VII) im Vergleich zu den bekannten Steroidverbindungen mit Depotwirkung 17-Hexanoxyloxy-19-nor-4-pregnen-3.20-dion (V) und 17-Hexanoy!oxy-4-pregnen-3,20-dion (Vl) zeigt.

Tabelle 2 Lfd. Nr. Substanz

Dosis [mg]

McPhail-Wert VI 17- Hexanoyloxy-4-pregnen-3,20-dion VII 16a,17-[r-Methyl r-phenyl-methylendioxy]-18-methyI-19-nor-4- 0,8

pregnen-33-dion

3. Tag	2,3
7. Tag	3,3
10. Tag	3,8
13. Tag	2,5
17. Tag	1,8
3. Tag	2,8
7. Tag	3,2
10. Tag	1,5
13. Tag	1,0
3. Tag	2,5
7. Tag	3,6
10. Tag	3,8
13. Tag	3,4
17. Tag	1,5

Die erfindungsgemäße Verbindung (VII) besitzt eine wesentlich größere protrahierte Wirksamkeit als die beiden Vergleichssubstanzen (V) und (VI).

Die in der Tabelle 2 angegebenen Werte wurden an infantilen kastrierten weiblichen Kaninchen im Gewicht von 400—700 g wie folgt ermittelt:

Die Versuchstiere erhielten 6 Tage lang subcutan 5 μπ Oestradiol. Am 7. Tag wurde die Testsubstanz einmalig und außerdem 0,5 μg Oestradiol täglich injiziert Zwei Versuchstiere wurden jeweils am 3„ 7, 10, 13. und 17. Tag nach der Injektion der Testsubstanz getötet und die sekretorische Umwandlung des Endometriums an histologischen Präparaten der Uterushörner nach der McPhail-Skala beurteilt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, gegebenenfalls in Kombination mit östrogenen, insbesondere zur oralen Behandlung gynäkologischer Störungen, wie z. B. Oligo- und Hypermenorrhoe, anovulatorischer Zyklen, praemenstrueller Beschwerden, Dysmenorrhoe, Endometriose, disfunktioneller Blutungen u. ä., besonders vorteilhaft geeignet.

Zum medizinischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Darreichungsform, ζ. Β. Dragees, Pillen, Tabletten, Kapseln u. ä., gebracht. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von Spritzpräparaten appliziert werden. Die Herstellung solcher Präparate erfolgt ebenfalls nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden, z. B. durch Lösen des Wirkstoffes in 6$ vorzugsweise ölen, wie insbesondere Sesamöl oder Rizinusöl Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch geeignete Verdünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler wie z. B. Benzyl benzoat, zugesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. indem man

a) 16a, 17-Dihydroxy- 18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Lewissäure mit einer Carbonylverbindunjj der allgemeinen Formel

O = C

$o worin R| und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest, und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, kondensiert, oder

b) zur Herstellung von Produkten mit Ri und R2 in der Bedeutung eines Wasserstovfatoms oder eines Alkylre^ stes mit 1—4 C-Atomen 16et,17-Dihydroxy-3-alkoxy-18^ methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on in der unter a) geschilderten Weise mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

O = C

R,'

worin R'i und R'2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen

bedeuten, kondensiert, die 20-Ketogruppe vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert, dann, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 20-Hydroxylgruppe, vorzugsweise als Tetrahydropyranyläther, den Ring A nach der Methode von Birch reduziert,das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt und schließlich die 20-Hydroxygruppe zur 20-Ketogruppe rückoxydiert.

Bei der Kondensation des 16a,17-Diols mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Kondensationsmittel als auch als Lösungsmittel, was jedoch nicht ausschließen soll, daß man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels bzw. Lösungsvermittlers wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme durchführen kann. Als verfahrensgemäß anwendbare Carbonylverbindungen kommen insbesondere in Frage:

Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, MEthyläthylketon.Methylbutylketon, Äthyl-butylketon, Acetophenon, Diphenylketon, MEthylbenzylketon, Cyclohexanon, Benzaldehyd, p-Fluoracetophenon, p-Chloracetophenon, p-Hydroxyacetophenon u. ä.

Als Katalysator für die gewünschte Kondensation dienen starke Säuren, insbesondere Lewissäure. Beispielsweise genannt seien konz. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat u. ä. Im allgemeinen reichen bereits wenige Tropfen dieser katalytisch wirkenden Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können.

Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit von etwa 1 —8 Stunden ausreichend.

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Verfahrensmethode b), d. h. aus einem Ausgangsmaterial, in dem der Ring A noch in aromatischer Form vorliegt, wird der aromatische Α-Ring mittels der bekannten Birch-Reduktion und anschließender Säurebehandlung in die letztlich gewünschte d⁴-3-Ketogruppierung überführt Sie wird zweckmäßigerweise derart durchgeführt, daß man die Lösung des zu reduzierenden Steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z, B. Tetrahydrofuran oder Dioxan in auf etwa -50" bis -70" C gekühltes, flüssiges Ammoniak eintropft, und anschließend dem Reaktionsgemisch portionsweise ein Alkalimetall, vorzugsweise metallisches Lithium zusetzt. Damit diese Reduktion in gewünschter Weise verläuft, ist es notwendig, die anwesende 20-Ketogruppe vorher zur 20-OH-Gruppe zu reduzieren. Dies erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Bevorzugt geeignet als Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid.

Für die Durchführung der Birch-Reduktion ist es außerdem zweckmäßig, daß die 20-Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt Grundsätzlich möglich ist, daß dieser Schutz durch Veresterung, z. B. mittels einer niederen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder durch Verätherung erzielt wird. Besonders zweckmäßig ist es, diese 20-Hydroxygruppe mit Dihydropyran zu veräthern, weil der Tetrahydropyranyläther nach erfolgter Birch-Reduktion besonders leicht wieder abspaltbar ist Die abschließende Rückoxydation der 20-Hydroxylgruppe erfolgt nach den Methoden, wie sie dem Fachmann für die Oxydation einer sekundären Hydroxylgruppe allgemein bekannt sind. Besonders elegant läßt sie sich durchführen mit Chromsäure-Schwefelsäure in Aceton oder auch Chromsäure in Pyridin.

Die verfahrensgemäß angewandten Ausgangsprodukte 1 6λ,1 7-Dihydroxy- 18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (I) und lea.lT-Dihydroxy-S-methoxy-ie-methyM9-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on (II) sind eben falls nicht literaturbekannt. Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt:

I) Man löst 800 mg l7ß-Hydroxy-18-methyl-l7«-äthinyl-4-östren-3-on in 8,5 ml 2,4-Lutidin, gibt unter Rühren 0,81 ml POCl₃ dazu und erwärmt unter Rühren und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden auf ca. 70⁰C. Man läßt danach über verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Der

to Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Man erhält 330 mg 18-Methy!-17-äthiny!-4,16-östradien-3-on. 500 mg

18-Methyl-17-äthinyl-4,16-östradien-3-on werden in 9,9 ml Tetrahydrofuran/35 ml Methanol gelöst Zu der siedenden Lösung gibt man 1 ml einer Quecksilber 11)-sulfatlösung (hergestellt durch Erwärmen von 93 mg HgO, 175 ml H₂O und 0,08 ml konz. H₂SO₄ für 1,5 Stunden auf 65°C), hält 1 Stunde am Rückfluß und engt die Lösung schließlich im Vakuum ein. Man fällt die eingeengte Lösung in gesättigte NaCl-Lösung und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Silicagel Chromatographien. Man erhält 250 mg le-Methyl-tt-noM.ie-pregnadien-^O-dion.

Die Lösung von 100 mg davon in 6 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 0,04 ml Essigsäure und unter gutem Rühren mit der Lösung von 59 mg KMnO₄ in 1 ml H₂O und 2 ml Aceton versetzt. Nach 10 Minuten gibt man Natriumsulfitlösung zu, filtriert die Lösung über Celit, engt im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit NaHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält 70 mg

16(X₁17-Dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

II) Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methoxy-18-methyl-

19-nor-13^(10>16-pregnatetraen-20-on (F.

142,5- 143,5⁰C) ist ebenfalls neu und kann nach an sich bekannten Arbeitsmethoden wie folgt hergestellt werden:

Aus 3-Methoxy- 18-methyl- 17<%-äthinyl-1,3,5(10)-

östratrien-17/ϊ-οΙ, (F. 994-102⁰C, hergestellt aus 3-Methoxy-18-methyl-13,5( 1O)-Östratrien-170-ol durch Oxydation mit Chromsäure und Umsetzung des erhaltenen 17-Ketons vom Schmelzpunkt 144-145⁰C in Äthylendiamin mit Acetylen in Gegenwart von gelöstem Lithium) erhält man durch Einwirkung von POCI3 (8 Stunden bei 70⁰C) in 2,4-Lutidin als Lösungsmittel, 3-Methoxy-18-methyl-17-äthinyl-

U^10),16-östratetraen (F. 94-96^eC) und überführt dessen 17-Äthinylgruppe durch Wasseranlagerung unter Katalyse von Quecksilber(ll)-sulfat in die 17-Acetylgruppe.

Zu einer Lösung von 1,05 g 3-Methoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10),16-pregnatetraen-20-on in 55 ml Aceton

gibt man bei O⁰C unter Stickstoff 0,49 ml Ameisensäure und eine auf O⁰C abgekühlte Lösung von 520 mg KMnO₄ in 3 ml H₂O und 16,5 ml Aceton. Nach 10 Minuten zerstört man den KMnO₄-Überschuß durch Zugabe von 750 mg NaHSO₃ in 5 ml H2O, filtriert den Braunstein über Celit ab, schüttelt das Filtrat mit Methylenchlorid aus, wäscht die organische Phase neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so 350 mg 16<x,l7-Dihydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on·, F.

157 -159° C (Aceton/Hexan).

Aus der geschilderten Darstellung der Ausgangsprodukte ist ersichtlich, daß die Einführung der 16a- und 17«-ständigen Hydroxylgruppen in letzter Stufe (Anlagerung von H2O2 an die ^-Doppelbindung mittels Kaliumpermanganat) erfolgt.

Die so erhaltenen 16«,17<x-Dihydroxysteroide I und Il können ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Selbstverständlich kann — worauf nur der Vollständigkeit halber hingewiesen sei — das Ausgangsprodukt I (l6«,17-Dihydroxy-l8-methyl-l9-nor-4-pregnen-3,20-dion) auch in der Weise hergestellt werden, daß man gemäß Verfahrensvariante b) z. B.

^«,^•Isopropylidendioxy-ie-methyl-ig-noM-pregnen-3,20-dion herstellt und daraus den 16<x,17-lsopropylidenrest abspaltet:

Man löst 800 mgl6«,17-lsopropylidendioxy-l8-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion in 15 ml Ameisensäure (100%ig) bei Raumtemperatur und fügt langsam 10 ml Wasser hinzu. Danach erwärmt man etwa 20 Stunden auf 42° C. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und destilliert dann den Äther bis zur Trockne ab. Das so erhaltene 16<x,17-Dihydroxy-18-methyM9-nor-4-pregnen-3,20-dion kann ohne weitere Reinigung in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Die Lösung von löa.^-Dihydroxy-S-methoxy-iemethyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on (Hg) in 300 ml Aceton versetzt man mit einem Tropfen Perchlorsäure, läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt danach 1 ml Pyridin zu.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft Nach Reinigung des Rückstandes durch Gradientenchromatographie an Kieselgel erhält man 6,8 3-Methoxy-1 6λ, 17-isopropy lidendioxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on, F. 186-188^eC (Hexan/Aceton). Zu der Suspension von 1,2 g LiAIH₄ in 54 ml abs. Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung die Lösung von 1,5 g 3-Methoxy-16«,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on in 60 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Minuten unter Eiskühlung weiter, gibt Essigester tropfenweise zu, um überschüssiges LiAIH₄ zu zerstören, versetzt mit Methanol und fügt schließlich Wasser zu. Der erhaltene Niederschlag wird mit Essigester extrahiert, die abgetrennte Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so als Rohprodukt 1,7 g 3-Methoxy-16a,l 7-isopropyliden-

dioxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(1O)-pregnatrien-2O0-ol. Eine Probe davon (200 mg) wurde aus Methanol umkristallisiert: F. 137-138°C. Die Lösung von 1,6 g s dieses Rohprodukts in 50 ml abs. Benzol wird durch Andestillieren azeotrop getrocknet und unter Eiskühlung nacheinander mit 3 ml dest. Dihydropyrah und Il mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur etwa 90 Minuten gerührt und dann zur Neutralisation mit einigen Tropfen Pyridin versetzt. Danach wird die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und schließlich bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1,2 g 3-Methoxy-16«,17-isopropylidendioxy-20jS-tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1,3,5( 10)-pregnatrien; F.

95-97°C.

500 mg 200-Tetrahydropyranyloxy-Verbindung werden in 50 ml abs. THF gelöst und zu 50 ml flüssigem Ammoniak bei -70° C zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden nun 500 mg Lithium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach der Zugabe wird 3 Stunden gerührt und anschließend 24 ml Äthanol zugetropft. Danach wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand in Äther

aufgenommen. Die Ätherlösung wird einige Male mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zur Ätherspaltung in 50 ml Methanol und 15 ml Methylenchlorid mit 0,1 ml 3 n-HCl 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft, das so erhaltene rohe 20jS-Hydroxy-

16<x,l 7-isopropylidendioxy-18-methyl- 19-nor-4-pregnen-3-on wird in 50 ml Aceton gelöst und mit 1 ml Jones Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5°C etwa 5 -10 Minuten gerührt, dann in Wasser gefällt und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält so 120 mg 16<x,17-Isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion; F. 204 -205⁰C (Hexan/Aceton). UV:e_2B= 17 400.

Beispiel 2

16<x,17-Dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (5 g) werden in 50 ml dest. Acetophenon gelöst, mit 0,7 ml 70%iger HCIO4 versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Danach versetzt man mit 1 ml Pyridin und vertreibt das überschüssige Acetophenon durch Wasserdampfdestillation. Der so erhaltene Destillationsrückstand wird nun mit Äther extrahiert,

die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich der Äther bis zur Trockne verdampft Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie an Kieselgel gereinigt, an erhält so 0,8 g 16a,17-(l'-Methylr-phenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-

3,20-dion; F. 177-179° C (Hexan/Methylenchlorid^ UV:

6240-16 800.

Beispiel 3

Eine Suspension von 400 mg 16a,17-Dihydroxy-18-methyl-19~nor-4-pregnen-3,20-dion in einem Gemisch aus 15 ml Dioxan und 2,5 g Nitroacetophenon wird mit

609528/428

0,05 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt, worauf das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach neutralisiert man mit 1 ml Pyridin und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das überschüssige p-Nitroacetophenon wird durch Wasserdampfdestillation im Vakuum entfernt, der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt und in Hexan/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 16<x,l 7-(l'-Methyl-1 '-p-nitrophenylmethylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

NMR:

8,25—7,50 ppm (4 Protonen, p-Nitrophenylgruppe) 5,75 ppm (1 Proton, W_1/2 = 4 Hz, H-4) 5,25 ppm (1 Proton, Duplett, H-16) 2,40 ppm (3 Protonen, Singulett, H-21)

1,50 ppm

-O

3 Protonen, Singulett,

-O

Ar

\ CH₃

0,67 ppm (3 Protonen, Triplett, 18-CH₃)

In analoger Weise werden 450 mg 16«,17-Dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion mit 3 g p-Hydroxyacetophenon umgesetzt. Man erhält 16«,17-(l'-Methyl-1 '-0-hydroxyphenylmethylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

NMR:

7,30—6,75 ppm (4 Protonen, p-Hydroxyphenyl-

gruppe)

5,75 ppm (1 Proton, W_1/2 = 4 Hz. H-4)
5,23 ppm (1 Proton, Duplett, H-16)
2,38 ppm (3 Protonen, Singulett, H-21)

1,50 ppm

-O Ar

3 Protonen, Singulett,

-O CH,

0,65 ppm (3 Protonen, Triplett, 18-CH₃)
Beispiel 4

Zu einer Suspension von 550 mg 16<x,17-Dihydroxy-

18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion in 15 ml Chloracetophenon werden 0,075 ml 70%iger Perchlorsäure zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1 ml Pyridin neutralisiert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Na2SO₄ getrocknet. Danach destilliert man das Lösungsmittel und überschüssiges Hydroxyacetophenon im Hochvakuum ab, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel und erhält 16*,17-(l'-Methyl-r-p-chlor-

phenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

UV: «241 = 16 500 (Methanol).
IR: 1720,1670,1625,1500 cm-¹.

Claims

Patentansprüche:

1. 16«,17-Alkylidendioxy-18-methyl-19-nor-progesterone der allgemeinen Formel

worin Ri und R? gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten.

2. 16<x,l 7- Isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion. 2s

3. 1 6λ,1 7-(l '-Methyl-1 '-phenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1—3.

5. Verfahren zur Herstellung neuer 16a,17-Alkylidendioxy-ie-methyl-^-nor-progesterone der allgemeinen Formel: