NO128821B

NO128821B -

Info

Publication number: NO128821B
Application number: NO00828/69A
Authority: NO
Inventors: K Prezewowsky; H Steinbeck; R Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1969-02-27
Publication date: 1974-01-14
Also published as: SE349568B; NL161460B; FI45443C; GB1262761A; DE1668688A1; IE33438B1; DK119766B; BE729146A; US3597419A; BR6906708D0; ES364217A1; NL6902944A; IE33438L; NL161460C; IL31654A; IL31654A0; FR2002882A1; AT290025B; DE1668688B2; CH528493A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16a,17-alkylidendioxy-18-methyl-19-nor-progesteroner med den generelle formel:

hvor R^^ og R2 som er like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl som eventuelt kan være substituert med halogenatomer eller med methyl-, hydroxy-, methoxy-, nit ro- eller aminogrupper.

Fremgangsmåteforbindelsene har overordentlig høy gestagen aktivitet, som vist i den efterfølgende tabell 1 ved eksemplet 16a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (V) sammenlignet med det kjente 6-klor-l7a-acet oxy-4, 6-pregnadien-3,20-dion (I), 17a-ethinyl-17(3-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-on (II), 6a-methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (III) og 6a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (IV).

Den gestagene terskelverdi ble bestemt i den vanlige Clauberg-test på infantile kaniner efter oral administrasjon av virkestoffet.

Fremgangsmåteforbindelsene hvor R1 og/eller R2 er fenyl, oppviser dessuten også i sin egenskap som gestagener en frem-ragende protrahert virkning, som det fremgår av den efterfølgende tabell 2 eksemplifisert ved l6<j ,17~( 1' -methyl-1' -f enylmethylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (IX) sammenlignet med de kjente steroidforbindelser med depot virkning 17-hexanoyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (VI), 17-hexanoyloxy-4-pregnen-3,20-dion (VII) og 18-methyl-19-nor-17a-hydroxyprogesteronactvtat .

Fremgangsmåteforbindelsen (IX) har en vesentlig høyere protrahert virkning enn begge sammenligningsforbindelsene (VI), (VII) og (VIII).

De i tabell 2 angitte verdier ble bestemt på infantile kast-rerte hunkaniner av vekt 400 - 700 g som følger:

Forsøksdyrene fikk i 6 dager 5 ug østradiol subkutant. Den

7- dag ble forsøksforbindelsen injisert en gang og dessuten 0,5 ug østradiol daglig. To forsøksdyr ble drept på den 3., 7-, IO.,

13- og 17. dag efter injeksjonen av forsøksforbindelsen, og den sekretoriske forandring av endometrium ble bedømt på histologiske preparater av uterushornene efter McPhail-skalaen.

Fremgangsmåteforbindelsene er, eventuelt i kombinasjon med østrogener, særlig velegnet ved oral behandling av gynekologiske forstyrrelser, som f.eks. Oligo- og Hypermenorrhoe, anovulatoriske cykluser, premenstruelle vanskeligheter, Dysmenorrhoe, Endometriose, disfunksjonelle blødninger og annet.

Til medisinsk, bruk opparbeides fremgangsmåteforbindelsene med de i den galeniske farmasi vanlige bærersubstanser og anvendes så i den endelige ønskede administrasjonsform, f.eks. dragéer, piller,

tabletter, kapsler og annet. Selvfølgelig kan fremgangsmåteforbind-eisene også anvendes i form av injeksjonspreparater. Fremstillingen av slike preparater skjer likeledes ved vanlige metoder fra den galeniske farmasi, f.eks. ved oppløsning av virkestoffer i fortrinnsvis oljer, som spesielt sesamolje eller ricinusolje. Eventuelt kan der for å øke oppløseligheten oppløsningsmidlene tilsettes egnede fortynningsmidler f.eks. oppløseliggjørende midler som f.eks. benzylbenzoat.

Forbindelsene med formel A fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at: a) 16a,17-dihydroxy-lg-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion kondenseres i nærvær av en sterk syre, fortrinnsvis en Lewis-syre, med

en carbonylforbindelse av den generelle formel:

hvor R^ og R2 er som ovenfor angitt , eller

b) ved fremstilling av produkter hvor R^ og R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kondenserer l6a,l7-dihydroxy-3-alkoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on som angitt under a) med en carbonylforbindelse med den generelle formel:

hvor Rj og R£, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 20-ketogruppen reduseres, fortrinnsvis ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid eller natriumborohydrid, derpå reduseres ring A, eventuelt efter midlertidig beskyttelse av 20-hydroxylgruppen, fortrinnsvis som tetrahydropyranylether, ved fremgangsmåten ifølge Birch, reaksjonsproduktet behandles med syre og til slutt tilbakeoxyderes 20-hydroxygruppen til 20-ketogruppen.

Ved kondensasjonen av l6a,17-diolen med carbonylforbindelsen som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, tjener sistnevnte i alminnelighet såvel som kondensasjonsmiddel som oppløsningsmiddel, hvilket imidlertid ikke skal utelukke at man også kan utføre reak-sjonen i nærvær av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, fortynn-ingsmiddel, respektive oppløselighetsgjørende middel, som f.eks. dioxan , tetrahydrofuran, ethylenglycol-dimethylether eller di-ethylenglycotdimethylether. Som carbonylforbindelser som kan anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, kommer særlig formaldehyd, acetaldehyd, aceton, methylethylketon, methylbutylketon, ethyl-butylketon, acetofenon, difenylketon, methylbenzylketon, cyclo-hexanon, benzaldehyd, p-fluoracetofenon, p-kloracetofenpn, p-hydroxyacetofenon, og andre, på tale. Som katalysator for den ønskede kondensasjon tjener sterke syrer, særlig Lewis-syrer. Som eksempler kan nevnes konsentrert saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, perklorsyre, bortrifluoridetherat og andre. I alminnelighet er bare noen få dråper av disse katalytisk virkende syrer tilstrekkelig til at omsetningen finner sted på den ønskede måte. Selve kondensasjonen forløper så i alminnelighet under meget milde reaksjonsbetingelser. i regelen er romtemperatur eller en litt forhøyet reaksjonstemperatur og en reaksjonstid på ca. 1 - 8 timer tilstrekkelig.

Skjer fremstillingen av fremgangsmåteforbindelsene ved fremgangsmåte b), dvs. fra et utgangsmateriale hvor ringen A allerede foreligger i aromatisk form, blir den aromatiske A-ring ved hjelp av den kjente Birch-reduksjon med påfølgende syrebehandling over-ført til den til slutt ønskede A^-3-ketogruppering. Denne utføres fortrinnsvis på den måte at det steroid som skal reduseres, oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller, dioxan, dryppes i flytende ammoniakk avkjølt til ca. -50° til -70°C, og at reaksjonsblandingen derpå tilsettes et alkalimetall, fortrinnsvis metallisk lithium, porsjonsvis. For at denne reduksjon skal forløpe på ønsket måte, er det nødvendig først å redusere den tilstedeværende 20-ketogruppe. Dette skjer i tilfelle på i og for seg kjent vis. Særlig egnet som reduksjonsmiddel er lithiumaluminiumhydrid eller natriumborohydrid.

For utføringen av Birch-reduksjonen er det dessuten hensiktsmessig at 20-hydroxylgruppen foreligger i beskyttet form. Prin-sipielt er det mulig at denne beskyttelse skjer ved forestring, f.eks. ved hjelp av en lavere carboxylsyre, som eddiksyre, eller ved forethring. Særlig hensiktsmessig er det å forethre denne 20-hydroxygruppe med dihydropyran, da tetrahydropyranyletheren efter utført Birch-reduksjon er særlig lett å avspalte igjen. Den av-sluttende tilbakeoxydasjon av 20-hydroxylgruppen skjer ved de metoder som er vanlig kjent for oxydasjon av en sekundær hydroxyl-gruppe. Særlig elegant lar den seg utføre med kromsyre-svovelsyre i aceton, eller med kromsyre i pyridin.

Utgangsmaterialene som anvendes ved fremgangsmåten, l6a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (I) og l6a,17-dihydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-20-on (II) er ikke tidligere kjent fra litteraturen. Deres fremstilling skjer ved i og for seg kjente metoder, f.eks. som følger: I) 800 mg 17p-hydroxy-18-methyl-17a-ethinyl-4-østren-3-on opp-løses i 8»5 ml 2,4-lutidin, tilsettes under omrøring 0,81 ml POCl^ og oppvarmes under omrøring under en nitrogenatmosfære i 7 timer ved ca. 70°C- Reaksjonsblandingen får stå over natten ved værelsetemperatur, helles på is, syres med fortynnet svovelsyre og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes nøytralt med vann, tørres og inndampes, og residuet kromatograferes på silicagel. Man får

330 mg 18-methyl-17-ethinyl-4,l6-østradien-3-on.

5O0 mg 18-methyl-17-ethinyl-4,l6-østradien-3-on oppløses i 9,9 ml tetrahydrofuran og 35 ml methanol. Til den kokende oppløs-ning tilsettes 1 ml mercurisulfatoppløsning (fremstilt ved oppvarm-ning av 93 mg HgO, 1,75 ml vann og O,08 ml konsentrert svovelsyre i 1,5 timer ved 65°C), blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time, og oppløsningen inndampes så i vakuum. Den inndampede oppløsning

felles i mettet natriumkloridoppløsning og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes, og residuet kromatograferes over silicagel. Man får 250 mg 18-methyl-19-nor-4,l6-pregnadien-3,20-dion. En oppløsning av lOO mg derav i 6 ml aceton blir under isavkjøling tilsatt 0,o4 ml eddiksyre og under god omrøring tilsatt en oppløsning av 59 mg kaliumpermanganat i 1 ml vann og 2 ml aceton. Efter 10 minutter tilsettes natriumsul-fitoppløsning, oppløsningen filtreres over "Celite", inndampes i vakuum, og residuet opptaes i methylenklorid. Den organiske fase vaskes nøytral med natriumbicarbonatoppløsning og vann, tørres og inndampes. Man får 70 mg l6a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

II) Det ved foreliggende fremgangsmåte som utgangsmateriale an-vendte 3-methoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10),l6-pregnatetraen-20-on (smeltepunkt 142,5 - l43,5°C) er også nytt og kan fremstilles på i

og for seg kjent vis som følger:

Av 3-methoxy-18-methyl-17a-ethinyl-l,3,5(10)-østratrien-17P-ol, (smeltepunkt 95,5 - 102°C, fremstilt fra 3-methoxy-18-methyl-1,3 ,5(10)-østratrien-17|3-ol ved oxydasjon med kromsyre og omsetning av det erholdte 17-keton med smeltepunkt 144 - l45°C i ethylen-diamin med acetylen i nærvær av oppløst lithium) får man ved inn-virkning av fosforoxyklorid (8 timer ved 70°C) i 2,4-lutidin som oppløsningsmiddel, 3-methoxy-18-methyl-17-ethinyl-1,3,5(10),l6-østratetraen (smeltepunkt 94 - 96°C) og overføring av denne 17-ethinylgruppe ved vannanleiring under katalyse av mercurisulfat til 17-acetylgruppen. Til en oppløsning av 1,05 g 3_methoxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(10) ,l6-pregnatetraen-20-on i 55 ml aceton tilsettes ved 0°C under nitrogen 0,49 ml maursyre og en til 0°C avkjølt oppløsning av 520 rag kaliumpermanganat i 3 ml vann og 16,5 ml aceton. Efter IO minutter ødelegges kaliumpermanganatoverskuddet ved tilsetning av 750 mg natriumbisulfit i 5 ml vann, brunstenen frafiltreres over "Celite", filtratet utrystes med methylenklorid, den organiske fase vaskes nøytral, tørres over natriumsulfat og inndampes. Man får på denne måte 350 mg 16a,17-dihydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-20-on med smeltepunkt 157 - 159°C (aceton/ hexan). Av den beskrevne fremstilling av utgangsmaterialene fremgår at innføringen av 16a- og 17a-hydroxygruppene skjer i det siste trinn (anleiring av H2Q2 Ved ^^-dobbelbindingen ved hjelp av kaliumpermanganat). De således erholdte l6a,l7a-dihydroxysteroider I og II kan uten ytterligere rensning anvendes som utgangsmateri-aler ved fremstilling av fremgangsmåteforbindelsene. Selvfølgelig kan, hvilket bare nevnes for fullstendighetens skyld, utgangs-materialet I (16a ,17-dihydroxy-18-meth\7l-19-nor-4-pregnen-3 ,20-dion) også fremstilles på den måte at man ved fremgangsmåtevariant b) f.eks. fremstiller l6a,l7-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion og av dette avspalter l6a,17-isopropyliden-gruppen: 800 mg l6a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion oppløses i 15 ml 100%-ig maursyre ved værelsetemperatur, og 10 ml vann tilsettes langsomt. Derpå oppvarmes i ca. 20 timer ved 42°C. Reaksjonsblandingen inndampes så i vakuum til tørrhet, og residuet taes opp i ether. Den organiske fase vaskes nøytral med vann, tørres over natriumsulfat, og etheren avdestilleres så til tørrhet. Det således dannede l6a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion kan uten ytterligere rensning anvendes ved foreliggende fremgangsmåte.

De efterfølgende eksempler tjener til ytterligere å belyse oppf innels en.

Eksempel 1

En oppløsning av 11 g l6a,17-dihydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on i 300 ml aceton tilsettes en dråpe perklorsyre, hensettes i 5 timer ved værelsetemperåtur og tilsettes så 1 ml pyridin. Efter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses residuet i methylenklorid, oppløsningen vaskes nøytral mad vann, tørres og inndampes. Efter rensning av residuet ved gradientkromatografi på silicagel fåes 6,8 g 3-methoxy-l6a,17-is opropy 1 idendioxy -18-methy1-19-nor-1,3,5(10)-pregnat r ien-20-on med smeltepunkt 186 - 188°C (hexan/aceton). Til en suspensjon av 1,2 g lithiumaluminiumhydrid i 45 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes under isavkjøling en oppløsning av 1,5 g 3~methoxy-l6a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-20-on i 6o ml absolutt tetrahydrofuran. Omrøringen fortsettes i 30 minutter under isavkjøling, eddiksyreester tilsettes dråpevis for å ødelegge overskudd av lithiumaluminiumhydrid, methanol tilsettes,

og til slutt tilsettes vann. Den dannede feining ekstraheres med eddiksyreester, den fraskilte eddiksyreester-oppløsning vaskes med vann, tørres og inndampes. Man får på denne måte som råprodukt 1.7 g 3-methoxy-l6a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-1,3,5(10)-pregnatrien-20P-ol. En 200 mg prøve derav omkrystalliseres fra methanol og har da smeltepunkt 137 - 138°C. En oppløs-ning av 1,6 g av dette råprodukt i 50 ml absolutt benzen tørres ved azeotrop destillasjon og tilsettes under isavkjøling 3 ml destillert dihydropyran og 11 mg p-toluensulfonsyre efter hverandre. Reaksjonsblandingen omrøres så ved værelsetemperåtur i ca. 90 minutter og tilsettes så noen dråper pyridin for nøytralisering.

Derpå vaskes benzenoppløsningen nøytral med vann, tørres og inndampes så til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra methanol.

Man får på denne måte 1,2 g 3-methoxy-l6a,17-isopropylidendioxy-20P-tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1,3,5(10)-pregnatrien med smeltepunkt 95 - 97°C.

500 mg 20|3-tetrahydropyranyloxy-forbindelse oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og tilsettes til 50 ml flytende ammoniakk ved -70°C. Reaksjonsblandingen tilsettes så 500 mg lithium i små stykker.

Efter tilsetningen omrøres i 3 timer og derpå tildryppes 24 ml ethanol. Derefter fordampes ammoniakken, og residuet opptaes i ether. Etheroppløsningen vaskes noen ganger med vann, tørres så og inndampes til tørrhet. Residuet blir for etherspaltning hensatt i 50 ml methanol og 15 ml methylenklorid med 0,1 ml 3n-HCl i 3 dager ved værelsetemperatur, blir derpå opptatt i methylenklorid, oppløs-ningen vaskes nøytral med vann og inndampes, det således erholdte urene 20|3 -hydroxy -l6a , 17-isopropylidendioxy-18 -met hyl -19-nor -4-pregnen-3-on oppløses i 50 ml aceton og tilsettes 1 ml Jones-reagens. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5°C i 5 - 10 minutter, felles

så i vann og ekstraheres med ether. Etheroppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes så til tørrhet. Residuet renses ved gradientkromatografi på silicagel. Man får på denne måte 120 mg 16a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 204 - 205°C (hexan/aceton). UV: <£>339 <=><1>7-400.

Eks empe1 2

5 g 16a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion ble oppløst i 50 ml destillert acetofenon, tilsatt 0,7 ml 70%-ig perklorsyre og omrørt i 3 timer ved værelsetemperatur. Derefter ble der tilsatt 1 ml pyridin, og overskuddet av acetofenon ble avdrevet ved vanndampdestillasjon. Det således erholdte destillasjons-residuum ble så ekstrahert med ether, etheroppløsningen ble vasket med vann, tørret, og til slutt ble etheren avdampet til tørrhet. Residuet ble renset ved gradientkromatografi på silicagel, hvorved man fikk 0,8 9 l6a,17-(1 *-methyl-1•-fenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion; smp. 177 - 179°C (hexan/methylenklorid), UV: £2Zf0 = 16.800. ;Eksempel 3 ;En suspensjon av 400 mg l6a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion i en blanding av 15 ml dioxan og 2,5 g nit ro-acetofenon ble tilsatt 0,05 ml 70%-ig perklorsyre og omrørt i 4 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ble så nøytralisert med ;1 ml pyridin og inndampet til tørrhet i vakuum. Overskuddet av p-nitroacetofenon ble fjernet ved vanndampdestillasjon i vakuum, residuet ble renset ved kromatografi over silicagel og omkrystal-lisert fra hexan/methylenklorid. Man fikk l6a,l7-(1•-methyl-1•- ;p-nitrdfenylmethylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion. ;På analogt vis ble 450 mg l6a,17_dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion omsatt med 3 9 p-hydroxyacetofenon. Man fikk 16a , 17-(1' -met hyl -1' -|3-hydroxyf enylmethylendioxy) -18-met hyl -19-nor-4-pregnen-3,20-dion. ;Eksempel 4 ;Til en suspensjon av 550 mg 16a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion i 15 ml acetofenon ble tilsatt 0,075 ml 70%-ig perklorsyre. Efter 2 timers omrøring ved værelsetemperatur ble blandingen nøytralisert med 1 ml pyridin, opptatt i methylenklorid, vasket med vann og tørret over natriumsulfat. Derpå ble oppløsningsmidlet og overskudd av hydroxyacetofenon avdestillert i høyvakuum, residuet ble renset ved kromatografi over silicagel, og man fikk l6a,17-(1'-methy1-1'-p-klorfenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4~pregnen-3,20-dion. ;UV: e24i = 16.500 (methanol) ;IR: 1720, I670, 1625, 1500 cm"1. ;Eksempel 5 ;Til en oppløsning av 1,5 g 16a,17-dihydroxy-18~methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion i 50 ml aceton tilsettes 1-2 dråper 70%-ig perklorsyre, og der omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av 1 ml pyridin inndampes i vakuum, residuet taes opp i ether, vaskes nøytralt med vann, tørres og inndampes. Efter rensning ved gradientkromatografi på silicagel fåes 0,7 9 l6a,17-isopropylidendioxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 203 - 205°C (hexan/aceton). UV: £239 <=><1>7«400.;Eksempel 6 ;Til en oppløsning av 5 g l6a,17-dihydroxy-18~methyl-19~nor-4-pregnen-3,20-dion i 150 ml methylethylketon tilsettes 1-2 dråper 70%-ig perklorsyre, oppløsningen hensettes i 8 timer ved værelsetemperatur og tilsettes så 1 ml pyridin. Oppløsningsmidlet av-dampes i vakuum, residuet taes opp i ether, og oppløsningen vaskes nøytral med vann, tørres og inndampes. Efter rensning av residuet ved gradientkromatografi på silicagel fåes 2,1 g l6a,17-(1'-methy1-1'-ethyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4~pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 203 - 205°C (hexan/aceton). UV: 6339 <=> 1'7-400. ;Eksempel 7 ;3 g 16a,17-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion oppløses i 50 ml absolutt dioxan, tilsettes 5 ml methylpropylketon og 0,5 ml 70%-ig perklorsyre og omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Derpå tilsettes 1 ml pyridin, der inndampes i vakuum, og residuet vanndampdestilleres. Det erholdte residuum taes opp i ether, vaskes nøytralt med vann, tørres og inndampes. Efter rensning ved gradientkromatografi på silicagel fåes 1,2 g l6a,17-(l<*->methyl-1'-propyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion , smeltepunkt 180 - 186°C (hexan/methylenklorid).

UV: e2Zl0 = I6.500.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive l6a,17-alkylidendioxy-18-methyl-19-nor-progesteroner med den generelle formel:

hvor R^ og R2 som er like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl som eventuelt er substituert med halogenatomer eller med methyl-, hydroxy-, methoxy-, nitro-eller aminogrupper, karakterisert ved at a) l6a,l7-dihydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion kondenseres i nærvær av en sterk syre, fortrinnsvis en Lewis-syre, med en carbonylforbindelse med den generelle formel:

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, eller b) ved fremstilling av forbindelser hvor R^ og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kondenseres 16a,17-dihydroxy-3-alkoxy-18-methyl-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrien-20-on som angitt under a) med en carbonylforbindelse med den generelle formel:

hvor R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 20-ketogruppen reduseres, fortrinnsvis ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid eller natriumborohydrid, derpå reduseres ring A, eventuelt efter midlertidig beskyttelse av 20-hydroxylgruppen, fortrinnsvis som tetrahydropyranylether, ved fremgangsmåten ifølge Birch, reaksjonsproduktet behandles med syre og til slutt tilbakeoxyderes 20-hydroxygruppen til 20-ketogruppen.