DE1668688A1

DE1668688A1 - 16alpha,17-Alkylidendioxy-18-methyl-19nor-progesterone

Info

Publication number: DE1668688A1
Application number: DE1968SC042034
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Prezewowsky; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1968-02-29
Publication date: 1971-09-02
Also published as: IL31654A0; ES364217A1; US3597419A; NL161460B; AT290025B; FI45443B; FI45443C; BE729146A; BR6906708D0; NO128821B; DK119766B; NL161460C; CH528493A; DE1668688B2; IE33438B1; FR2002882A1; IL31654A; NL6902944A; IE33438L; SE349568B

Description

Die Erfindung betrifft l6a,17-Alkylidendioxy-18~methyl-19-nor progesterone der allgemeinen Eormel

worin R-, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest, und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten.

Als mögliche Substituenten am Phenylrest kommen insbesondere Halogenatome, niedere Alkylreste, Hydroxyl-, Alkoxyl-, Nitro- oder Aminogruppen infrage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerordentlich hohe gestagene Wirksamkeit, wie die nachfolgende Tabelle 1 am Beispiel des lea^-Isopropylidendioxy-ie-methyl-ig-nor-^-pregnen-S^o-dio (IV) im Vergleich zu dem bekannten ö-Chlor-lTa-acetoxy-^^-pregnadien-3,2o-dion (I), 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-19-nor-4-androsten-

109836/1428~

Neue Unterlagen (Art. 7 SI Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderuneeflei. γ.

SCHERING AG - 2 - 9. Oktober 1969

3-on (II) und 6a-Methyl-17a-acetoxy-4-pregnen-3,2o-d±on (III) zeigt. ,.__■

Der gestagene Schwellenwert wurde im üblichen Claubergtest an infantilen Kaninchen nach oraler Applikation des Wirkstoffes ermittelt.

Tabelle 1

Lfd. Kr. Schwellenwert

I -	ö-Chlor-lTa-acetoxy-^,6-pregnadien- 3,2o-dion	Io	- 3o γ
II	17a-ithinyl-17ß-hydroxy-19-nor-4- andrοsten-3-on	125	r
III	6a-Methyl-17a-aeetoxy-4-pregnen-3»2o- dion	loo	y
IV	16a ₁17-Isopropylidendioxy-lS-niethyl- 19-nor-4-pregnen-3,2o-dion	3	Y

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R, und/oder R₂ in der Bedeutung eines Aralkyl- oder eines Phenylrestes zeigen darüber hinaus noch in ihrer Eigenschaft als Gestagene eine hervorragende protrahierte Wirksamkeit, wie die nachfolgende Tabelle 2 am Beispiel des 16a,17-/"l^t-Methyl-l^t-phenylmethylendioxy_7-18-methyl-19-nor~4-pregnen-3,2o-dions (VII) im Vergleich zu den bekannten Steroidverbindungen mit Depotwirkung 17-Hexanoyloxy-19-nor-4-

— 3 — 109836/U28

SCIDiiili:« AS - 3 - 9. Oktober 1969

pregrien-3,20-üion (V) und 17-Hexaiioyloxy-4-pregnen-3,20-dion (VI) zeigt.

T a b e 1 1 e 2

Lfd. Kr. Substanz Dosis Mc. Phail-Wert

lT-Hexanoyloxy-ig- 4 3- Tag 2,3 nor-4-pregnen-3,20- £ ^ ^3

dion 13. Tag 2,5

17- Tag 1,8

VI lT-Hexanoyloxy-^-preg- 3. Tag 2,8 nen-3,20-dion 4 £ ^f J-J

13. Tag 1,0

VII 16a,17- [l'-Hethyl-l¹- 0,8 3. Tag 2,5 phenyl-methylendioxyj- _a^ ^ |,6 18-methyl~19-nor-4- 13. Tag 3,4 pregnen-3,20-dion ^{17e Tag 1}5}

Die erfindungsgeinäße Verbindung (YII) besitzt eine \iesentlieh größere protrahierte Wirksamkeit als die beiden Vergleichssubstanzen (V) und (VI).

Die in der Tabelle 2 angegebenen V/erte wurden an infantilen

109836/U28

SCHERING AG -4- 9. Oktober 1969

kastrierten weiblichen Kaninchen im Gewicht von 4oo - 7oo g wie folgt ermittelt:

Die Versuchstiere erhielten 6 Tage lang subcutan 5 μg Oestradiol. Am 7. Tag wurde die Testsubstanz einmalig und außerdem o,5 μ-g Oestradiol täglich injiziert, ä/ei Versuchstiere wurden jeweils am 3., 7.» Ic, 13. und 17. Tag nach der Injektion der Testsubstanz getötet und die sekretorische Umwandlung des Endometriums an histologischen Präparaten der Uterushörner nach der McPhail-Skala beurteilt.

Die erfindungsgemäßen-Verbindungen sind, gegebenenfalls in Kombination mit Östrogenen, insbesondere zur oralen Behandlung gynäkologischer Störungen,wie z. B. Oligo- und Hypermenorrhoe, anovulatorischer Zyklen, praemenstrueller Beschwerden, Dysmenorrhoe, Endometriose, disfunktionellerBlutungen u.a., besonders vorteilhaft geeignet.

Zum medizinischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen · Trägersubstanzen verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Darreichungsform, z.B. Dragees, Pillen, Tabletten, Kapseln u. ä. , gebracht. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von Spritzpräparaten appliziert werden. Die Herstellung solcher Präparate erfolgt ebenfalls nach den in

109836/1428

!■668688

SCHERIIiG AG - 5 - 9. Oktober 1969

der galenischen Pharmazie üblichen Methoden, z.B. durch Lösen des Y/irkstoffes in vorzugsweise Ölen, wie insbesondere Sesamöl oder Rizinusöl. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch geeignete Verdünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler wie z«B. Benzylbenzoat, zugesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt · nach an sich bekannten Methoden, z.B. indem man a) 16a.i7-Dihydroxy-i8-methyl-i9-nor-4-pregnen-3.20-dion in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Lewissäure mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

Λ °-\_R

^R2 worin R^ und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen. Aralkyl- oder einen Phenylrest, und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern % gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, kondensiert, oder

b) zur'Herstellung von Produkten mit R₁ und Rg in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen 16a.i7-Dihydroxy-3-alkoxy-i8-methyl-19-nor-1.5.5(1O)-pregnatrien-20-on in der unter a) geschilderten Weise mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

.- 6 10S836/U28

SCIIERIIiG AG - 6 - ' 9. OktnW 1969

^R2
worin Ri und Ri gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten, kondensiert, die 20-Ketogruppe vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert, dann, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 20-Hydroxylgruppe, vorzugsweise als Tetrahydropyranylether, den Ring A nach der Methode von Birch reduziert, das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt und schließlich die 20-Hydroxygruppe zur 20-Ketogrußpe rückoxydiert.

Bei der Kondensation des 16a.i7-Diols mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Kondensationsmittel als auch als Lösungsmittel, was Jedoch nicht ausschließen soll, dass man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels bzw. Lösungsvermittlers wie z.B Dioxan, Tetrahydrofuran,Glyme oder Diglyme durchführen kann. Als verfahrensgemäß anwendbare Carbonylverbindungen kommen insbesondere in Frages Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon, Äthyl-butylketon, Acetophenon, Diphenylketon, Methylbenzylketon, Cyclohexanon, Benzaldehyd, p-Fliioracetophenon, p-Chloracetophenon, p-Hydroxyaeetophenon ü.ä. Als Katalysator für die ^wünschte Kondensation dienen starke Säuren, insbesondere Lewissäure. Beispielsweise genannt seien« konz. Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure» p-Toluol-

- 7 -109836/1428

- 7 - 9. Oktober 1969

sulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat u.a. Im allgemeinen reichen bereits wenige Tropfen dieser katalytisch wirkenden Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können. Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit von etwa 1-8 Stunden ausreichend.

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Verfahrensmethode b), d.h. aus einem Ausgangsmaterial, in dem der Ring A noch in aromatischer Form vorliegt, wird der aromatische Α-Ring mittels der bekannten Birch-Reduktion . und anschließender Säurebehandlung in die letztliche gewünsohte

h
Δ -3-Ketogruppierung überführt. Sie wird zweckmäßigerweise derart durchgeführt, daß man die Lösung des zu reduzierenden Steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan in auf etwa -50° bis ~70°C gekühltes, flüssiges Ammoniak eintropft, und anschließend dem Reaktionsgemisch portionsweise ein Alkalimetall, vorzugsweise metallisches Lithium zusetzt. Damit diese Reduktion in gewünschter Weise verläuft, ist es notwendig, die anwesende 20-Ketogruppe vorher zur 20-OH-Gruppe zu reduzieren. Dies erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Bevorzugt geeignet als Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid·

- '8 109836/U28

SOISlUNG AG ^r- ' ' g. Oktobei 6.§&ß88

Für dio Durchführung dor Birch-Itaduktion ißt ca außerdem sweolcmäßiß, daß dio 20-HydroxyJLgruppo in geßohütister Form vorließt. Grundsätzlich möglich lot, daß dieoor Sohutz durch. Veresterung, z.B. mittels einor niederen CarbonsJiure,wie KG5igoäure,oder durch ^verätherung erzielt wird» Besonders zweckmäßig ist es, dioae 20-Hydroxygruppe mit Dihydropyran zu veräthern_p weil der Tetrahydropyranylether naoh erfolgter Birah-Reduktion beßondorö leicht wieder abppaltbar ist. Die abschließende RUckoxydation der 20-HydiOxylgin3ppe. erfolgfe nach den Methoden, wie sie dem Fachmann für die (bcydation eine'r sekundären Hydroxylgruppe allgemein bekannt elnd. Besonders elegant läßt ßle eich durchführen mit Chromsä'ure-Schwefelßäure in Aceton oder auoh Chromsäure in Pyrldin·

Die verfahrensgemäß angewandten Ausgangsprodukte 16a.17-

(I) und

0.5(10)-pregnatrien-20-on (II) eind ebenfalls nicht, literaturbckannt· Ihre Herateilung erfolgt naoh an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt:

I) Man löst 800 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-i7a-äthinyl-A^J-östren- >on in 8.5 ml 2.4-Lutidin, gibt unter Rühren 0.81 ml POCl^ dazu und erwärmt unter Rühren und in Gegenwart einer Stioketoffatmosphäre 7 Stunden auf ca· 7O⁰C. Man läßt danach über Nacht bei Raumtemperatur, stehen, gießt auf Bis, säuert mit verdünnter- Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gowaoohon, getrocknet

- 9 -109836/1428 ^{BAD 0RSG1NAL}

SCIIERING AG - 9 - ' 9. Oktober 1969

und eingedampft, und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Man erhält 330 mg 18-Methyl-17-äthinyl-4,16-östradien-3-on. 500 mg 18-Methyl-17-äthinyl-4,16-östradien-3-on werden in 9>9 ml Tetrahydrofuran/35 ml Methanol gelöst. Zu der siedenden Lösung gibt man 1 ml einer Quecksilber-*II-sulfatlösung (hergestellt durch Erwärmen von 93 mg HgO, 175 ml H₂O und 0,08 ml konz. H₂SO. für 1,5 Stunden auf 65⁰C), hält 1 Stunde am Rückfluß und engt die Lösung schließlich im Vakuum ein. Man fällt die eingeengte Lösung in gesättigte NaCl-Lösung und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Silicagel ehromatographiert. Man erhält 250 mg 18-Methyl-19-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion.

Die Lösung von 100 mg davon in 6 ml Aceton wird unter Eiskühlung mit 0,04 ml Essigsäure und unter gutem Rühren mit der Lösung von 59 mg KMnO* in 1 ml H₂O und 2 ml Aceton versetzt. Nach 10 Minuten gibt man Natriumsulfitlösung zu, filtriert die Losung über Celit, engt im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Ehase wird mit NaHCO,-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeäampft. Man erhält 70 mg löay^-Dihydroxy-lS-methyl-^-nor-4-pregnen-3»20-dion.

II) Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methoxy-18-methyl~19~nof-l,3,5(10),16-pregnatetraen-20-on (F. 142,5-143,5⁰C) ist ebenfalls neu und kann nach an sich "bekannten Arbeitsmethoden wie folgt hergeetellt werden:

- 10 -

108836/1428

SCHERING AG - 10 - 9. Oktober 1969

Aus ^-Methoxy-IS-methyl-^cr-äthinyl-i .3.5(10)-östratrien-' 17J3-O1, (P. 99·5-102°σ, hergestellt aus ^-Methoxy-iS-methyl-1»3»5(10)-östratrien-17ß-ol durch Oxydation mit Chromsäure und Umsetzung des erhaltenen 17-Ketons vom Schmelzpunkt 144-145°C in Äthylendiamin mit Acetylen in Gegenwart von gelöstem Lithium) erhält man durch Einwirkung von POCl, (8 Stunden bei 70°C) in 2.4-Lutidin als Lösungsmittel, 3-Methoxy-i8-methyl-i7-äthinyl-1 ·3·5.(10). 16-östratetraen (P. 9^-96°C) urid überführt dessen 17-Äthinylgruppe durch Wasseranlagerung unter Katalyse von Quecksilber-II-sulfat in die 17-Acetylgruppe« '

Zu q.nerLösung von 1.05 g 3-Methoxy-18-methyl-19-nor-1 .3.5(10). 16-pregnatetraen-20-on in 55 ml Aceton gibt man bei 0⁰C unter Stickstoff 0.49 ml Ameisensäure und eine auf O⁰C abgekühlte Lösung von 520 mg KMnO^ in 3 ml HgO und 16.5 ml ' Aceton« Nach 10 Hinuten zerstört man den ΚΜηΟκ-Uebersehuß durch Zugabe von 750 mg NaHSO, in 5 ml HgO, filtriert den Braunstein über CeIit ab, schüttelt das FiItrat mit Methylenchlorid aus, wäscht die organische Phase neutral, trocknet; über natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so 350 mg 16a. 17-Dihydroxy-3-methoxy-i8-methyl~i9-nor-1 ·3·5( 10)-pregnatrien-20-on; P. 157-159°C (A ce ton/Hexan). Aus der geschilderten Darstellung der Ausgangeprodukte ist ersichtlich, daß die Einführung der 16a- und 17a-stHndlgen Hydroxylgruppen in letzter Stufe (Anlagerung von HgOg an: dl· ,Δ -Doppelbindung mittels Kaliuraperraanganat) erfolgt.

- 11 -

109836/1428 original inspected

^{UNG AG} - χϊ - _g# Oktober 1969

Die so erhaltenen 16α. I7oc-Dihydroxy steroide I und II können ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden· Selbstverständlich kann - worauf nur der Vollständigkeithalber hingewiesen sei - das Ausgangsprodukt I (16α.17-Dihydroxy-i8-methyl-i9-nor-4-pregnen-j5»20-dion) auch in der Weise hergestellt werden, daß: man gemäß Verfahrensvariante b) z.B. löa.iT-Isopropylidendioxy-iS-methyl-iSi-nor-¹*- pregnen-3»20-dion herstellt und daraus den 16a«i7-Isopropylidenrest abspaltet:

.Man löst 800 mg loa.^-Isopropylidendioxy-ie-methyl-iSHnor-4-pregnen-3.20~dion in 15 ml.Ameisensäure (100#-ig.) bei Raumtemperatur und fügt langsam 10 ml Wasser hinzu. Danach erwärmt man etwa' 20 Stunden auf 42⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet Über Natriumsulfat und destilliert dann den Äther biß zur Trockne ab. Das so erhaltene 3.20-dion kann ohne weitere Reinigung in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden·

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung·

- 12 -

109836/U28

5CIIEEiIIu AG - 12 - 9, Oktober 1969

Beispiel 1

Pie losnmg von löajlY-Dinydroxy-^-ffiethoxjr-lS-Kethyl-W-nor-1, ^_}5''l0)-pregiiatrien-20-on (11 g) in 300 ml Aceton versetzt man mit einem Tropfen Perchlorsäure, läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt danach 1 ml Pyridin au.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rüokstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Gradientenchromatographie an Kieseigel erhält man 6.8 g J-Metlioxy- 16a. 17-isopropylidendioxyiS~nieUiyl-i9-nor-1.3.5(10)-pregnatrien~2ö-on, P. 186-188°C (Hexaiv/Aceton). Zu der Suspension von 1.2 g LiAlBL in 45 ml abs. Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung die Lösung von 1,5 g 3-Methoxy-16a.i7-isopropylidendioxy-18-methy:-'9-nor-1.3»5(10)-pregnatrien-20-on in 60 ml abs. Tetrahydrofuran zügetropft. Man rührt j50 Minuten unter Eiskühlung weiter, gibt Essigester tropfenweise zu, um überschüssiges' LiAlH^ ?m zerstören, versetzt mit Methanol und fügt schließlich Wasser zu. Der erhaltene Niederschlag wird mit Essigester

extrahiert, die abgetrennte Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so als Rohprodukt 1,7g ^-Meshoxy-Iöa. i7-isopropylidendioxy~18-mefchyl-i9-nüF-1.3.5(1ö5-pregnatrien-20ß-ol. Eine Probe davon (200 mg) wurde aus Methanol umkristallisiertt P. 137-128°C« Die Lösung von 1.6 g dieses Rohprodukts in 50 ml abs. -

- 13 109836/1423

SCIIERIiIG AG - 13 - 9. Ottober 19

" ¥§18688

Benzol wird durch Andestillieren azeotrop getrocknet und unter Eiskühlung nacheinander mit J ml dest. Dihydropyran und 11 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur etwa 90 Minuten gerührt und dann zur Neutralisation mit einigen Tropfen Pyridin versetzt. Danach wird die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen,

getrocknet und schließlich bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man · erhält so 1.2 g 5-Methoxy-16a.i7-isopropyiidendloxy-20ßtetrahydropyranyloxy-i8-methyl-1.5«5(10)-pregnatrien|

P. 95-97°C

500 mg 20 ß-Tetrahydropyranyloxy-Verbindung werden in 50 ml abs. THP gelöst und zu 50 ml flüssigem Ammoniak bei ~70°C i zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden nun 500 mg Lithium in kleinen Stücken zugesetzt. Nach der Zugabe wird J5 Stunden gerührt und anschließend 24 ml Äthanol zugetropft. Danach wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird einige Male mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird zur Ätherspaltung in 50 ml Methanol und j

i r ι

15 ml Methylenchlorid mit 0.1 ml Jn-HCl 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Methylenchlorid aufge- ;

nommen, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen und einge- · dampft, das so erhaltene rohe 20ß-Hydroxy«16a.i7-isopropy<·

- 14 -

109836/1428 original inspected

.SCHEEIIiG AG _ 14 _ \ 9. Oktober 1

-on wird in 50 ml

Aceton gelöst und mit 1ml Jones Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5°C etwa 5 - 10 Minuten gerührt, dann in Wasser gefällt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann'bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch ^radienteiichromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält so 120 mg i.ea.n-Isopropylidendioxy.ie-methyl.iSnor 4-pregne^.20»dioni F. 204-2O₅ ⁰C (Hexan/Aoeton).

Beispiel 2 .

16α, 17-Dihydroxy-18-methyl-19-nor-4■-pregnen-5,20-dion (5 gJ werden in 50 ml dest_s Acetophenon gelöst, mit 0,7 ml 70^-iger HClO, versetzt und 5 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Danach versetzt man mit 1 ml Pyridin und vertreibt das überschüssige Acetophenon durch Wasserdampfdestillation. Der so erhaltene Destillationsrückstand wird nun mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlichder Äther bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie an Kieselgel gereinigt, man erhält so 0,8 g 16a,lT-Cl'-Methyl-l«-phenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dionj I¹. 177-179⁰C (Hexan/Methylenchlorid), ~ 16 800.

- 15 -

ORIGINAL INSPECTED

103838/t428 'Ύ .

SCHERIIIG AG - 15 - 9. Oktober 1969

Beispiel 3

Eine Suspension von 400 mg l6ajl7-Dihydroxy-18Hniethyl-19->nor~4~ pregnen-3,2O-dioii in einem Gemisch aus 15 ml Dioxan und 2,5 g ITitroacetophenon wird mit 0,05 ml 70/iiger Perchlorsäure ve rs et st. worauf das Gemisch 4 Stunden bei Räumtemperatur gerührt wird_o Danach neutralisiert man mit 1 ml Pyridin und. dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das überschüssige p-Hitroacetophenon v/ird äi'.reli Wasserdampfdestillation im-Vakuum entfernt ₉. der Eückstand durch Chromatographie über Silicagel gereinigt und in Hexan/Hethylen»

chlorid umkristallisiert. Man erhält 16a,17-(I'-Methyl-1'-pnitrophenylmethylendioxy)-18-methyl-19-'nor-4-pregnen»-3,20-dioiia

8,25-7#50 ppm (4 Protonen₅ p~Iitrophenylgruppe)

5,75 ppm (1 Proton_s ϊ^ = 4 Hz₉ H-4)

5,25 ppm (1 Proton_s Duplettp H~16)

2,40 ppm (3 Protonen,.Singulett» H»21)

1,50 ppm (3-Protonen, Singulett» — 0. Ja?

0,67 ppm ' (3 Protonenj Iriplett_s 18-ÖH^»

In analoger Weise werden 450 mg 16ct_?17~l)ihydroxy«-18-metiiyl-19*= nor-4-pregnen-3,20-dion mit 3 g p-Hydroxyacetophenon rangesetst< ^n erhält 16a,17-(1'-Methyl-1·-ß-hydroxyphenylmethylendioxy}-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.

- 16 -

109836/1428

KG AG -^G- 9> Oktober 1969

^: ■■,■■* ^; ■ ^; :

HMR: 7,30-6,75 ppm (4 Protonen, p-Hydroxyphenylgruppe) 5,75 ppm (1 Proton, Ww₂ =4 Hz, II-4) 5,23 ppm (1 Proton, Duplett, H-16) 2,38 ppm (3 Protonen, Singulett, H-21)' 1,50 ppm (3 Protonen, Singulett, -0.

0,65 ppm (3 Protonen, Triplett, 18-CILj

B e i s ρ i e 1 4

Zu einer Suspension von 550 mg 16a,17-Dihydroxy-18-methy1-19-nor-4-pregnen-3,20-dion in 15 ml Chloracetophenon werden 0,075 ml 70$iger Perchlorsäure zugesetzt» Hach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1 ml Py rid in- neutralisiert, in Hethyleiichlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Ha₂SO, getrocknet. Danach destilliert man das lösungsmittel und überschüssiges Hydroxyaeetophenon im Hochvakuum ab, reinigt den Rückstand, durch Chromatographie über Silicagel und erhält 16a,17-(1^f-Hethyl-1·-p-chlorphenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3j20-dion.

UV: E₂₄₁ = 16 500 (Methanol) '

IR: 1720, 1670, 1625_S 1500 cm"¹, .

- 17 -

109836/1428

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e ,

1. leajlT-Allcylidendioxy-lS-methyl—19-tiOT-progesterone der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 - 4 G-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten.

2, 16a ^17-Isopropylidendioxy~18-methyl-lS-nor-4-~pregnen-3, 2o-dion,

3. Ιβα,ΙΤ-ίΐ¹ -Methy 1-1"^!-phenyl^methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,2o-dion.

4. 16a,17-(1'-Methyl-1'-p-nitrophenyl-methylendioxy)-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3ι2o-dion.

5. 16a,17-(1'-Methyl-1·-p-hydroxyphenyl-methylendioxy)-18-me thyl-19-nor_4-pregnen-3₁2o-dion.

6. 16a,17-(1·-Me thy1-1'-p-chlorphenylmethylendioxy)-18-methyl-19-nor«4-*pregnen-3, 2o-dion.

7» Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 3*

8. Verfahren zur Herstellung neuer löajlT-Alkylidendioxy-lS-methyl-19-nor-progesterone der allgemeinen Formel:

-» 18 -f03036/1428

Unterlagen (Art.?StAbs.2Nr.1Satz3de₃Xnderuna»9*».V.4,ai»7i

MNG AG - lö - ■-·■ 9_# Oktober 1969

worin R^ und PU gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) loa.iY-Dihydroxy-IS-methyl-^-nor-^-pregnen-^'SO-dion in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweiee einer Lewissäure mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

worin R| und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder einen Phenylrest und wobei die aromatischen Reste im Phenylkern gegebenenfalls auch substituiert sein können, bedeuten, kondensiert, oder

b) 3ur Herstellung von Produkten mit R* und R₂ in der Bedeutung

sines Wasserstoffatoms oder eines Alkylrestes mit 1-4 . • C-Atomen 1βα ₉17-Dihydroxy-^-alkoxy-18-methyl-19-nor-1 *1>*5(10)-pregnatrien-20-on in der unter. a) geschilderten Weise mit einsr Garbonylverblndung der allgemeinen Formel;

1098 3671428

λ* - tr - · ^ Oktober

R'

worin IV-, vm.ä Η'ο gleich, oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 C -Atomen bedeuten_s kondensiert, die 2O-Ketogruppe vorzugsweise mittels IdthiunialuTniniuciliydrid oder liatriumborhydrid reduziert, dann gegebenenfalls nach intermediärem Scliutz der 20-Hydroxylgruppe, vorsugsv/eise als Tetrahydropyranyläther, den Ring A nach der Methode von Birch reduziert, mit Säure behandelt und schließlich die 20-Hydroxygruppe zur 20-Ketogruppe rückoxydiert.

109836/1428