DE954153C

DE954153C - Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-14 ª‡-o1-3, 17-dion

Info

Publication number: DE954153C
Application number: DEU1735A
Authority: DE
Inventors: Herbert Charles Murray; Durey Harold Peterson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1952-02-23
Filing date: 1952-07-09
Publication date: 1956-12-13
Also published as: DE944248C; DE937228C

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-14 a-ol-3,17-dion Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-14a-o1-3, 17-dion durch Oxydation von 4-Pregnen-14a, 17a, 21-triol-3, 2o-dion mit Chromsäure. Vorzugsweise kommt bei der Oxydation etwa x Mol Chromsäure je Mol des Ausgangssteroids zur Anwendung. Di- Gewinnung des Oxydationsproduktes aus dem Reaktionsgemisch kann nach einer bekannten Methode erfolgen.
Das 4-Androsten-l4a-01-3, 17-dion wirkt auf die Keimdrüsen und Follikel anregend und stellt auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung herzaktiver Hormone dar, welche bekanntlich eine 14ständige Hydroxygruppe aufweisen.
Die Verbindung stellt ferner, da sie lyophobe und in erhöhtem Verhältnis dazu lyophile Gruppen aufweist, einen Emulgator dar und ist als emulsionsbildendes oder -brechendes Mittel, als suspendierendes und die Suspension stabilisierendes Mittel verwendbar. Sie kann auch als Salbengrundlage für bekannte Medikamente verwendet werden, da sie Wasser absorbiert und weich machend wirkt. Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel Darstellung von 4-Pregnen-T4a, Tja, 2i-triol-3, 2o-dion 2o g enz5nnhaltiger Lactalbuminauszug, 3 g Maisquellwasser und 5o g technische Dextrose wurden mit Leitungswasser auf i 1 verdünnt und mit Natriumhydroxyd auf ein pH von 4,3 bis 4,5 eingestellt. 12 1 dieser sterilen Nährlösung wurden mit Sporen von Helicostylum piriforme beimpft und sodann 24 Stunden bei 28' unter Rühren bebrütet, wobei in der Weise belüftet wurde, daß eine vergleichsweise Sauerstoffaufnahme von 6,3 bis 7 Millimol' Sauerstoff je Stunde und Liter Nag S 03 (entsprechend den Angaben von C o o p er, Fernstrom und Miller, Ind. Eng. Chem., Bd. 36, 1944, S. 504) gegeben war. Danach wurden 2 g 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2o-dion (Reichsteins Verbindung S), welche in sehr wenig Äthanol gelöst waren, in der Kulturflüssigkeit suspendiert. Nunmehr wurde weitere 24 Stunden unter gleichen Temperatur- und Belüftungsbedingungen weiterbebrütet; anschließend wurden die Nährlösung und das Mycel extrahiert. Das Mycel wurde abfiltriert und zweimal mit einem etwa dem Volumen des Mycels entsprechenden Volumen gewaschen und anschließend zweimal mit ebensolchen Volumina Methylenchlorid extrahiert. Diese Aceton-und Methylenchloridauszüge wurden nun zur filtrierten Nährlösung hinzugefügt. Die gesamte so erhaltene Flüssigkeitsmenge wurde nacheinander anteilweise zweimal mit dem halben Volumen Methylenchlorid und zweimal mit einem Viertel ihres Volumens Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltenen vereinigten Methylenchloridauszüge wurden nacheinander zweimal mit einem Zehntel ihres Volumens wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal in der gleichen Weise mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridauszüge wurden sodann mit 3 bis 5 g wasserfreiem Natriumsulfat je Liter getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert. Die erhaltenen Rohkristalle wurden getrocknet, fünfmal mit je 5 ccm Äther je Gramm Rohkristalle gewaschen und wogen sodann 5,354 g. Diese Rohkristalle wurden in io ccm Äthylendichlorid gelöst und über 350 g synthetisches Magnesiumsilicat, bekannt unter dem Handelsnamen »Florisila, chromatographiert, wobei zur Entwicklung anteilweise je 550 ccm Lösungsmittel verwendet wurden. In der nachfolgenden Tabelle I ,sind die auf diese Weise erhaltenen Fraktionen zusammengestellt.

Die Rückstände der Fraktionen 13 bis 16 einschließlich wurden aus io ccm Äther umkristallisiert, wobei der Äther ganz allmählich bei Raumtemperatur abgedunstet w1- 'de. Dabei wurden 228,6 mg Kristalle mit einem F. = 218 bis 226° erhalten. Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus je io ccm Äther Acetor- i : i wurden Kristalle mit einem F. = 232 bis 235° erhalten. Eine Probe davon, 57 mg, erwies sich nach erneutem Umkristallisieren aus 5 ccm Methanol .als _4-Pregnen-14 a, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion;

Tabelle I

Fraktion Lösungsmittel Ausbeute

in mg

i Äthylendichlorid . . . . . . . . . . . 479,5

2 403,0

3 Äthylendichlorid-Aceton 15: i 315,5

4 - - i5:1 36,5

- - 12: i 36,o

6 - - - 12:1 50,0

7 - - i2:1 109,5

8 _ - io: 1 159,0

9 - - io: 1 148,0

10 - - 8:1 45,0

ii - - 8: 1 104,5

12 - - 8:1 98,o

13 - - 5:1 . 170,0

14 - - 5:i 123,0

15 - - 5 : 1 123,5

16 -_ - 3:1 127,5

17 - - 3: 1 200,0

18 _ - i:1 456,0

i9 - - 1:1 356,0

20 - - 226,5

F. = 234 bis 237°; [a]D23 = ;- 155° (1,13 in Methanol). Das Infrarotspektrum ist einheitlich.

Analyse für C20 H30 05 :

berechnet . . . . . . . . . . . : . . C 69,580/0, H 8,34%

gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 69,420/0, H 8,4o0/0.

Darstellung von 4-Androsten-14a-o1-3, i7-dion Zu einer Lösung aus 129,5 mg 4-Pregnen-14a,.17a,-2i-triol-3, 2o-dion, in io ccm Eisessig wurde eine Lösung aus 103,5 mg Chromtrioxyd in i ccm Wasser und 5 ccm Essigsäure tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 25 ccm Methanol verdünnt, im Vakuum zur Entfernung des überschüssigen Methanols abgedunstet, mit 70 ccm Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ccm Äther zu Methylendichlorid im Verhältnis 5 : i extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit je 15 ccm betragenden Mengen gewaschen "wie folgt: - einmal mit Wasser, zweimal mit 50/,igem Natriumhydroxyd und viermal mit Wasser. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedunstet. Die so gewonnenen 71,7 mg Kristalle wurden aus 2 ccm Aceton umkristallisiert. Dabei wurde die Kristallisation durch Zutropfen von Hexan zur siedenden Lösung eingeleitet. Das so dargestellte 4-Androsten-14a-o1-3, i7-dion hatte einen F. = 259 bis 265°; [a]D = -f- 17i° (0,66o in Chloroform). Die Struktur wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.

Analyse für C19HZ6O3:

berechnet .............. C 75,460/0, H 8,660;o;

gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 75,21 Dia, H 8,640j,.

Die Chromsäureoxydation ist in der Steroidchemie in verschiedenen Varianten, die beispielsweise die 17 ständige Seitenkette abzubauen oder zu erhalten gestatten, angewandt worden. Es wurden Polyoxysteroide mit Chromsäure selektiv zu Steroidketonalkoholen oxydiert. Es ist auch bekannt, die 17ständige Seitenkette von Steroiden durch Chromsäureoxydation zu einer 17 ständigen Ketogruppe abzubauen.
Bei allen genannten Reaktionen wirkt die Chromsäure in dem Sinne selektiv, daB von mehreren vorhandenen Oxydationsmöglichkeiten am Ausgangssteroid in nicht vorhersagbarer Weise jeweils nur eine bestimmte ausgenutzt wird. Ein RückschluB von diesen bekannten Reaktionen auf das vorliegende Verfahren, dessen Ausgangs- und Endstoffe im übrigen neue Verbindungen sind, war daher nicht möglich.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: x. Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-14a-o1-3, i7-dion, dadurch gekennzeichnet, daB man die 17ständige Seitenkette des 4-Pregnen-14a, 17a, 2i-triol-3, 2o-äions in bekannter Weise durch Umsetzung mit Chromsäure abbaut.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa i Mol Chromsäure je Mol Steroid verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 2396f; Helv. Cbim. Act., Bd.18, 1935 S. 986, Bd- 32, 1949 S.1795; französische Patentschriften Nr. 834 941. 779132.