Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Entschwefelung organischer Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R' für eine aktivierende Gruppe der Formel
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R" für eine aktivierende Gruppe der Formel
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steht und worin Rt, R2 und R4 bis RB jeweils Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest darstellen, R3 einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest darstellt, wobei auch zwei oder mehrere der Reste R1,
R2 und R4 bis RB miteinander die Ergänzung zu einem oder mehreren mindestens 4-gliedrigen gegebenenfalls substituierten alicyclischen oder heterocyclischen Ringen darstellen können und n1 und n2 für Null oder eine der Zahlen 1 oder 2 stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die obgenannten Ausgangsstoffe unter Bildung von Verbindungen der Formel
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oder Tautomeren davon, worin n1, n2, R', R", R4 bis R8 die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit Basen, die genügend stark sind, um S-tragende Methylengruppen zu deprotonisieren, entschwefelt und anschliessend die Endstoffe durch Ansäuren freisetzt. Vorzugsweise wird die verfahrensgemässe Entschwefelung mit einer Base in Gegenwart einer thiophilen Verbindung ausgeführt.
Unter den Verfahrensproduktion sind besonders Dicarbonyl- verbindungen zu nennen, die gemäss diesem neuen Verfahren leicht und in guter Ausbeute zugänglich sind. Diese Verfahrensprodukte können auch in enolisierter Form erhalten werden. Als Basen, die genügend stark sind um die Ausgangsstoffe an der S-tragenden Methylengruppe zu deprotonisieren, verwendet man insbesondere starke Basen, wie Alkohol late, in erster Linie Alkali- oder Erdalkali-alkoholate, z. B.
Kaliumtert.-O-amylat oder-butylat. Dabei verwendet man vorzugsweise pro Mol Sulfid 0,2 bis 1 Moläquivalent dieser Basen Man kann aber auch organische Basen, in erster Linie aliphatische Amine, z. B. nieder- Trialkylamine, wie Triäthylamin, in Gegenwart von Lithiumsalzen starker anorganischer Säuren, wie Lithiumhalogeniden oder insbesondere auch Lithiumperchlorat, verwenden. Man arbeitet in solchen Fällen vorzugsweise mit einem Überschuss an Base, z. B. mit etwa 8 Moläquivalenten Amin pro Mol Sulfid und z. B. etwa 3 Moläquivalenten eines der genannten Lithiumsalze. Thiophile Verbindungen sind insbesondere organische Derivate des 3wertigen Phosphors, in erster Linie Phosphone, wie Di- oder Tri-aryl- oder-alkyl-phosphine, beispielsweise Tri-phenyl phosphin oder tri-n-butyl-phosphin oder Phosphite, wie Tri-äthyl-phosphit.
Man kann auch ein Tris-diniederalkyl amino-phosphin, besonders das Tris-dimethylamino-phosphin verwenden, wobei diese gleichzeitig die Funktion der Base übernehmen können. Die Reaktion wird bei Raum- oder erhöhter Temperatur, meist in einem organischen Lösungs mittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Xylol, einem Äther wie Anisol, Phenetol oder Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid durchgeführt.
In den Ausgangsstoffen sind die unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffreste vorzugsweise acylische Kohlenwasserstoffreste, die eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweisen, gesättigte oder ungesättigte, ein oder mehrkernige alicyclische Kohlenwasserstoffreste oder ein- oder mehrkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste, oder ein- oder mehrkernige Aralkyl- oder Aralkenylreste.
Die genannten unsubstituierten oder substituierten Reste einer heterocyclischen Verbindung sind z. B. ein- oder mehr kernige aromatische heterocyclische Reste. Die Reste R1 bis R8 können untereinander auch verbunden sein und stellen dann zusammen mindestens 2gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylen- oder Alkenylen reste dar, die gegebenenfalls einen ankondensierten, alicycli schen, aromatischen oder heterocyclischen Rest tragen und funktionelle Gruppen aufweisen können, wie beispielsweise
Halogenatome, niedere Alkylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen,
Nitrogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl gruppen, z. B. Carboxy-, Carbonyl-, Nitril- oder Estergruppen oder weitere freie oder vorzugsweise geschützte Oxogruppen.
Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Steroide der allge meinen Formel
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und ihre in 1,2-Stellung gesättigten 19-nor-Derivate, wie auch die entsprechendeni 3f5(l0) -Steroid-triene mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung.
In dieser Formel besitzen die Reste R1 bis R8 die gleiche Bedeutung wie für Formel (I). Es können auch in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-Doppelbindungen vorhanden sein.
Diese Verfahrensprodukte können gemäss der Erfindung auch in den enolisierten Formen erhalten werden, welchen folgende Partialformeln zukommen:
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Diese Enolformen liefern mit Basen die entsprechenden Metallsalze, insbesondere die Alkalimetallsalze, wie Natrium, Kalium- oder Lithiumsalze. Besonders hervorzuheben sind z.
B. folgende Verfahrensprodukte: das 9a -Fluor-16a -methyl-1 1ss , 17a -dihydroxy-21 -acetylpregna-1,4 -dien -3,20-dion, das 6a -Fluor-16a -methyl-1 1ss, 17a -dihydroxy-21 -acetyl-pregna-1,4 -dien-3,20-dion, das 6a,9a -Difluor-1 6a -methyl-1 Iss ,17a -dihydroxy-21 -acetylpregna-1,4-dien-3,20-dion, das 6a ,9a -Difluor-1 1ss, 16a, 17a trihydroxy-21 -acetyl-pregna-1,4 -dien-3,20 -dion-16,17 acetonid, das 6a -Fluor-16a -methyl-1 lss,17a -dihydroxy-21 trimethylacetyl-pregna-1 4 -dien-3,20 -dion, das 6a ,9a -Difluor16a -methyl-1 lss ,I 7a -dihydroxy -21 -trimethylacetyl-pregna1,4-dien-3,20-dion,
das 9a-Fluor-16a-methyl-llss,17a-dihy- droxy-21-trimethyl-acetyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion und das 6a,9a -Difluor-1 1ss , 16a ,17a -trihydroxy-21 -trimethylacetyl pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid
Diese neuen Steroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B.
an der Ratte, im Fremdkörpergranulomtest zeigt. Zudem zeigen sie eine anti-leukämische Wirksamkeit.
Die oben beschriebenen neuen pharmakologisch wirksamen Verfahrensprodukte können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie kommen in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung, die die wirksamen Stoffe zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B.
orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeu tisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die neuen Verbindungen der Formel III können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperatufen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
159 mg 2 -(p-Brom-phenyl)-2 -oxo -äthyl-butyryl-sulfid gelöst in 5 ml Benzol werden mit 520 mg Triphenylphosphin und 0,10 ml 0,93n Lösung von Kalium-tert.-Amylat in Benzol versetzt und unter Stickstoff 13 Stunden auf 70" erwärmt.
Dann nimmt man in Äther auf, wäscht mit 3% wässeriger
Salzsäure-Lösung und mit Wasser, trocknet über Natrium sulfat, filtriert und chromatographiert an Silicagel. Man cluiert mit Hexan-Äther (50:1) und erhält nach dem Eindampfen das 1 -p-Brom-phenyl-1,3 -dioxo-hexan, das bei 48-49" schmilzt. Das Diketon liegt laut NMR praktisch vollständig enolisiert vor.
Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten:
3,51 g Thiobuttersäure werden in 25 ml Äther mit 5,2 ml N-Äthyldiisopropylamin versetzt. Die klare Lösung des N Äthyldiisopropylammoniumsalzes der Thiobuttersäure fügt man bei Raumtemperatur und unter Stickstoff langsam zu einer Lösung von 7,2 g p-Bromphenacylbromid in 250 ml Äther zu, wobei sofort ein weisser Niederschlag ausfällt. Man lässt 1,5 h stehen und filtriert durch Celit, wäscht das Filtrat mit eiskalter wässeriger 3,5% Ammoniaklösung und 10% Kaliumdihydrogenphosphatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Rotations-Verdampfer ein. Man erhält so das 2-(p-Brom-phenyl-) -2 -oxo -äthyl-butyryl-sulfid, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei -20 weisse Nadeln von F. 37-38 liefert.
Zum gleichen Produkt kommt man auch, wenn man die Reaktion durch 46stündiges Erwärmen in Xylol und 14% Kalium-t-butylat, oder 14stündiges Erwärmen in Benzol und 14% Kalium-t-butylat oder 17stündiges Stehenlassen bei Raumtemperatur in Benzol und Kalium-tert. -Amylat, jeweils in Gegenwart von Triphenyl-phosphin durchführt.
Beispiel 2
235 mg Butyryl-2-oxo-butyl-sulfid werden unter Stickstoff in 2 ml Tri-n-butylphosphin gelöst und mit 1,5 ml 0,94n Lösung von K-tert.-Amylat in Benzol versetzt. Man erwärmt unter Stickstoff 2 Stunden auf 60", nimmt das Produkt in Äther auf und extrahiert das Diketon mit wässeriger 5 % Kaliumhydroxyd-Lösung. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt, die organische Phase nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natrium sulfat und Abdampfen des Äthers, im Kugelrohr destilliert.
Man erhält so das 3,5-Dioxo-octan, das bei 90" C Wasser strahlvakuum übergeht.
UV (EtOH): maX 275 nm (log e = 3,87) IR (CHCl3): 1705ru, 1610S (breit) usw. cm-:' (nebst breiterer, schwacher Bande um 3100-3200 cml). Nach Schätzung aus dem NMR liegt die Verbindung zu etwa 2/3 als Enol vor.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
779 mg 1-Brom-2-oxo-butan in 50 ml Äther werden zu einer Lösung von 747 mg Thiobuttersäure und 1,15 ml N Äthyldiisopropylamin in 50 ml Äther bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zugetropft, wobei sotort ein weisser Nie derschlag ausfällt. Man lässt 2 Stunden stehen und filtriert durch Celit. Das Filtrat wird mit eiskalter, wässeriger 3,5%
Ammoniaklösung (50 ml) und 10% Kaliumdihydrogenphos phatlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrok knet und an Silicagel chromatographiert. Mit Hexan-Äther
50:1 wird das flüssige, farblose Butyryl-2-oxo-butyl-sulfid erhalten.
UV (EtOH): lmaX 232 nm (log e = 3,64)
IR (CHCl3): 1690 cm-t
Das gleiche Resultat erzielt man, wenn die Reaktion in
Benzol und Kalium-tert.-amylat in Gegenwart von Tri-n butylphosphin bei 60-70" durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft innerhalb von 14 Stunden.
Beispiel 3
Verfährt man in der in den obigen Beispielen angege benen Weise, erhält man ausgehend vom 2,5 -Dinxo-tetra- hydro-thiopyran das Cyclopenta-1,3-dion oder vom 17 Acetoxy -3 -oxo d 4 -androsten-2 -yl-acetyl-sulfid das 2 -Acetyl 17 -acetoxy-3 -oxo d 4 -androsten, vom 3 -oxo - 4-cholestan- 2 -yl-acetyl-sulfid das 2 -Acetyl-3 -oxo- 4-cholesten, oder vom 3 oxo-17 -propionyloxy-4,6 -andro stadien -2 -yl-acetyl-sulfid das 2 -Acetyl-3 oxo -17 -propionyloxy-4,6 -androstadien vom F. 110 (Zers.).
Beispiel 4
1,433 g (4,75 mMol) 2-(p-Brom-phenyl)-2-oxo-äthylbutyryl-sulfid werden in 20 ml Benzol gelöst und folgende Reagentien zugefügt: 3,0 g (11,SmMol) Triphenylphosphin 1,245 g (11,7 mMol) Lithiumperchlorat wasserfrei 5,0 ml (36,0 mMol) Triäthylamin.
Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, verschlossen und die heterogene Mischung 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (Magnetrührer). Man nimmt sodann das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von 50 ml Äther und 20 ml Wasser auf und extrahiert mit einer Mischung bestehend aus 10 ml konz. Salzsäure und 50 g Eis. Der ätherische Extrakt wird 2mal mit je 50 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Watte filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 20 ml eines Gemisches Benzol Hexan 1:1 versetzt und das ausgefallene Triphenylphosphinsulfid abgenutscht. Man chromatographiert sodann den aus dem Filtrat erhaltenen Rückstand an 200 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Hexan 1:1 und überprüft den Vorlauf dünnschichtchromatographisch (unter Verwendung von Silicagel und Benzol-Hexan 1:1).
Nach Abtrennen des überschüssigen Triphenylphosphins in Fraktion 1 eluiert man das 1- p-Brom-phenyl-1,3-dioxo-hexan in Form von schwach orange gefärbten Kristallen. Zur Reinigung wird es zweimal aus Pentan bei -30" umkristallisiert und erhält so weisse Kristalle, die im Vakuum (0,05 mm) bei Raumtemperatur getrocknet werden. Das Produkt schmilzt bei 49-50".
In analoger Weise, erhält man aus 2-Oxobutyl-butyrylsulfid das 2,4-Dioxo-octan.
Beispiel 5
Eine Mischung von 4,5 g 9a-Fluor-16a-methyl-11ss,17a- dihydroxy-21 -mercapto-pregna-1,4 -dien-3,20 -dion-21 -S - acetat, 6,55 g Triphenylphosphin, 2,76 g Lithiumperchlorat (wasserfrei) und 10,7 ml Triäthylamin wird mit 100 ml Benzol übergossen. Über die Suspension leitet man einen Stickstoff Strom. Nach 71 Stunden Rühren bei 24 C ersetzt man das vom Stickstoff teilweise mitgerissene Lösungsmittel, rührt eine weitere 1/2 Stunde, nutscht ab und wäscht den Nutschenrückstand mit 100 ml Benzol. Durch Eindampfen der Benzollösung wird ein Gemisch von Triphenylphosphin und Triphenylphosphinsulfid erhalten, das verworfen wird. Den Nutschenrückstand gibt man in einen Scheidetrichter mit 50 ml 2n Salzsäure und 150 ml Eis/Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der Methylenchlorid-Extrakt wird nochmals mit Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung im Vakuum bei etwa 350 C erhält man einen kristallinen Rückstand, der gemäss Dünnschichtchromatographischer Prüfung kein Ausgangsmaterial enthält. Ferrichlorid-Reak- tion: Rot-braun. Man verrührt nun den Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid und nutscht ab. Das farblose Kristallpulver ist in Methanol leicht löslich. Zum Umkristallisieren löst man es in wenig Methanol, gibt viel Methylenchlorid zu und dampft unter Verdrängung des Methanols bis zur Kristallisation ein.
Das so erhaltene 9a -Fluor-16a-methyl-11ss,17a- dihydroxy-21 -acetyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion enthält 1 Mol Kristall-Methylenchlorid und schmilzt bei 159-161" C unter Abgabe von Methylenchlorid.
Die Entschwefelung lässt sich auch in Dimethylformamid, z. B. bei 70" C, durchführen.
Analog den obigen Angaben lässt sich das 6a,9a-Difluor16a -methyl-llss,17a -dihydroxy-21 -mercapto-pregna-1,4 dien -3,20 dion2 1-S -acetat in das 6a ,9a -Difluor-16a -methyl- 11ss, 17a -dihydroxy-21 -acetyl -pregna-1,4 -dien-3,20 -dion überführen (Ferrichlorid-Reaktion: Weinrot).
Beispiel 6
Eine Mischung von 510 mg 6a,9a-Difluor-llss,16a,17a- trihydroxy-21 -mercapto -pregna-1,4-dien-3,20 -dion-16,17 - acetonid-21 -S-acetat, 655 mg Triphenylphosphin, 276 mg Lithiumperchlorat (wasserfrei), 1,07 ml Triäthylamin und 10 ml Benzol wird nach den Angaben in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Das aus dem Benzol-unlöslichen Teil gewonnene Rohprodukt zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System: Toluol/Aceton 4:1) noch unverändertes Ausgangsmaterial und wird durch präparative DünnschichtChromatographie aufgetrennt.
Die Ferrichlorid-positive (weinrot) - Zone liefert nach Extraktion mit Methylenchlorid -Methanol 95:5 das 6a,9a -Difluor-1 lss,16a,17a -trihydroxy-21 -acetyl pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 288-290" C unter Zersetzung schmilzt.
Geht man von höheren 21 -S-Acylaten des genannten Mercapto-Steroids aus, wie z. B. dem Pivalat, Önanthat, Valerianat, Capronat oder Undecylenat, so erhält man die entsprechenden 21 -Acylverbindungen.
Beispiel 7
Wird das Verfahren des Beispiels 6 auf die nachstehend angeführten Ausgangssteroide angewendet, so erhält man die rechts aufgeführten Verfahrensprodukte: Ausgangsstoffe: Endstoffe: 6a -Fluor-1 6a -methyl-1 1ss , 17a -dihydroxy-2 1 - 6a-Fluor-16a -methyl-1 1,8, 17a -dihydroxy-21 -trimethyl mercapto-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-S-trimethyl- acetyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
acetat.
6a -9a -Difluor-16a -methyl-1 1,8, 17a -dihydroxy-2 1 - 6a,9a -Difluor-1 6a -methyl-1 1,8,1 7a -dihydroxy-2 1 - mercapto -pregna-1 ,4-dien-3,20 -dion -21-S -trimethyl- trimethylacetyl-pregna-1,4-dien-3,20 -dion.
acetat 9u -Fluor-16a -methyl-1 1ss, 17a dihydroxy-2 1 - 9a -Fluor-16a -methyl-1 1ss , 17a -dihydroxy-21 -tri mercapto-pregna-1,4 -dien-3,20-dion-21 -S-trimethyl- methylacetyl-pregna-1 4 -dien-3,20 -dion.
acetat.
6a,9a -Difluor-1 lss,16a,17a -trihydroxy-2 1 -mer- 6a,9a -Difluor-1 lss,16a,17a -trihydroxy-21 -trimethyl capto-pregna-1,4 -dien-3,20 -dion-16,17 -acetonid - acetyl-pregna-1,4-dien-3,20 -dion-16,17 -acetonid.
21-S -trimethylacetat.
Beispiel 8 Wird das Verfahren des Beispiels 6 auf die nachstehend angeführten Ausgangsstoffe angewendet, so erhält man die folgenden Endstoffe:
17a -Hydroxy-2 1 -mercapto -pregn 4-en-3,20 dion-21 -S-acetat 9a -Fluor-16a -methyl-1 lss,17a -dihydroxy -21 - mercapto -pregn-4 -en -3,20-dion -21-S -acetat 6a ,9a -Difluor-16a -methyl-1 lss,17a -dihydroxy-21 - mercapto-pregn-4 en-3,20 -dion-21 1-S -acetat
3 -Methoxy -17a -hydroxy -21 -mercapto -19 -nor- pregna-1,3,5 (10)-trien-20-on-21 -S-acetat
17a -Hydroxy-21 -mercapto -19 -nor-pregn -4 -en - 3,20-dion-21-S-acetat
9a -Fluor -1 6a
-methyl-17a -hydroxy-21 -mercapto pregn-1,4-dion-3,1 1,20-trion-21 -S-acetat
Beispiel 9
Eine Mischung von 3 g 17a-Hydroxy-21 -mercapto- pregna4-en-3,20-dion-21-S-acetat, 4,8 g Triphenylphosphin, 2,07 g pulverisiertem Lithiumperchlorat (wasserfrei), 8,02 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wird im Stickstoffstrom 3 Std. unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird nach den Angaben in Beispiel 5 aufgearbeitet.
Das erhaltene 1 7a -Hydroxy-2 1 -acetyl-pregna-4 -en-3,20 - dion schmilzt nach Kristallisation chlorid bei 171-173 .
Beispiel 18
1,9 g 2-Acethoxy-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid in 50 ml Benzol werden mit 2,62 g Triphenylphosphin und 21 ml 0,48molare Kalium-tert. -Amylat-Lösung in Benzol versetzt und unter Stickstoff 2 Stunden im Ölbad von 50 erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eiswasser + 1 ml konz.
Salzsäure gegossen, mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase je einmal mit 100 ml wässriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer (40") ein gedampft. Der grünliche kristallin-flüssige Rückstand wird 2mal mit je 50 ml Hexan extrahiert, der Extrakt durch eine Glasfiltemutsche filtriert und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 30 g Silicagel mit Benzol. Die das 1 -Äthoxy-1,3 -dioxo-hexan enthaltende Fraktion wird im Kugelrohr destilliert, wobei der Ketoester bei 105-110 unter 10 mm Druck als farblose Flüssigkeit übergeht.
Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr unter 10 mm Druck siedet der Ester bei 100-105 UV(Äthanol) nm 248 (log a = 3,008).
Der Ausgangsstoff kann aus Thiobuttersäure und Bromessigsäureäthylester in Äther, in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur erhalten werden.
Beispiel 11
5,3 g 2-oxo-butyl-butyryl-sulfid werden mit 50 ml Benzol verdünnt und folgende Reagentien zugesetzt: 30 ml Tributylphosphin 10 g wasserfreies Lithiumperchlorat 50 ml Triäthylamin
Das Gemisch wird 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit total 500 ml wässriger, eiskalter 5 %iger Kalilauge in 5 Portionen extrahiert, der Extrakt vom weissen Niederschlag schnell durch Celit abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit Salzsäure angesäuert.
Man extrahiert 3mal je 200 ml Äther und erhält nach üblicher Aufarbeitung (Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung) und Chromatographie an Silicagel in Pentan-Äther 1:1 das 3,5 Dioxooctan als eine im Wasserstrahl-Vakuum von 12 mm 1 7a -Hydroxy-21 -acetyl-pregn-4-en-3 ,20-dion 9a -Fluor-16a -methyl-1 1,8,
17a -dihydroxy -21 -acetyl pregn-4-en-3,20 -dion 6a,9a -D ifluor -16a -methyl -11 ss,17a -dihydroxy -21 - acetyl-pregn4 -en-3,20-dion 3 -Methoxy -17a -hydroxy-21 -acetyl-1 9 -nor-pregna- 1,3,5(10)-trien-20-on 17a -Hydroxy-21 -acetyl-19 -nor-pregn-4-en-3,20 - dion 9a -Fluor-16a -methyl-17a -hydroxy-21 -acetyl-pregna1,4-dien-3,11,20-trion.
bei 63-70 siedende Flüssigkeit (Siedepunkt bei 724 mm = 199 ). UV des durch Chromatographie an Silicagel mit Benzol-Hexan 10:1 und abermaliger Destillation im Kugelrohr gereinigten Produktes. (Äthanol) nm 274 (log 8 = 4,01).
Beispiel 12
2,37 g 1-Methyl-2-äthoxy-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid werden in 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd gegeben, das Reaktionsgefäss mit Stickstoff gespült und 8 g Triphenylphosphin dazu gelöst. Dann versetzt man mit 27 ml 0,37molare Kaliumtert. -Amylatlösung in Benzol und erwärmt unter Stickstoff 4 Stunden im Ölbad von 50". Man giesst auf 200 ml Eiswasser + 1,0 ml konz. Salzsäure und extrahiert 2mal mit je 80 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird 4mal mit je 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.
Man chromatographiert an Silicagel und eluiert mit Benzol-Äther 10:1 das im Kugelrohr unter-12 mm Druck bei etwa 85-105 übergehende [Kp. des gas-chromatographisch gereinigten Produkts bei Normaldruck etwa 220 ] 1 -Äthoxy-1,3 dioxo -2 -methyl-hexan UV (Atha- nol) nm 257 (loge = 2,750).
Der Ausgangsstoff kann aus Thiobuttersäure und a -Brompropionsäureäthylester in Gegenwart von Triäthylamin durch Erwärmen in Äther hergestellt werden.
Beispiel 13
Man ersetzt im Ansatz des Beispiel 11 den dort verwendeten Thioester durch 1-Methyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid und lässt das Gemisch wie dort bei Raumtemperatur reagieren. Das Gemisch wird nach Verdünnen mit Äther unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure (37 konz. Salzsäure + 100 ml Wasser) ausgeschüttelt. Man verwirft die wässerige Phase und extrahiert die Ätherphase 10mal mit je 100 ml wässeriger 3 %iger Kalilauge (eiskalt), entfernt den weissen Niederschlag durch Filtration durch Glaswolle und säuert mit konz. Salzsäure an. Man extrahiert die vereinigten wässerigen Auszüge mit 1,5 1 Äther in 2 Portionen, trocknet und dampft ein. Man filtriert den flüssigen Rückstand durch 30 g Silicagel mit Pentan-Äther 1:1.
Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels eine Flüssigkeit, die im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei etwa 100" destilliert. Sie stellt das 2,4 Dioxo-3-methyl-heptan dar. UV des gas-chromatographisch gereinigten Produkts) (Äthanol) nm 290 (log e = 3,40). Kp.
Normaldruck 205].
Zum gleichen Produkt gelangt man wenn man 348 mg des genannten Thioesters in 5 ml Benzol mit 1,57 g Triphenylphosphin versetzt, 5,4 ml einer 0,37molaren Kalium-tert. - Amylat-Lösung in Benzol zugibt und das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird mit Äther verdünnt, mit esikalter Mischung von 0,2 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Waschen der Ätherphase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt ein Öl, aus dem sich Kristalle ausscheiden. Man verdünnt mit Benzol, filtriert und chromatographiert das Filtrat an 30 g Silicagel. Mit Benzol eluiert man Triphenylphosphin und Triphenylphosphinsulfid, mit Benzol-Äther 10:1 das gewünschte Diketon, das im Kugelrohr unter 10 mm Druck bei 80 destilliert.
Der Ausgangsstoff kann analog der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise aus Thiobuttersäure, 2 Brombutanon-3 und Triäthylamin in Äther hergestellt werden.
Beispiel 14
442 mg 2-Oxobutyl-butyryl-sulfid in 2 ml Acetonitril werden zu 259 mg wasserfreies Lithiumbromid gegeben. Man erwärmt bis eine homogene Lösung entsteht, spült das Reaktionsgemisch mit Stickstoff und fügt 2,2 ml Bis-(dimethylaminopropyl)-phenylphosphin zu. Die Lösung wird unter Rühren im Stickstoffstrom 17 Stunden im Ölbad von 70 erhitzt. Es entsteht ein dicker weisser Niederschlag. Man versetzt das auf 0 abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 10 ml Eiswasser und 1,3 ml konzentrierter Salzsäure, wobei der Niederschlag in Lösung geht. Man extrahiert die Lösung 4mal mit je 10 ml eines Gemisches Äther Methylenchlorid 5:1, trocknet über Calciumchlorid und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur. Der Rückstand wird unter 10 mm Druck im Kugelrohr destilliert.
Das 3,5-Dioxooctan geht bei einer Bad-Temperatur von 90-105 über. UV (Äthanol) nm 276, loge = 3,91.
Beispiel 15
Wenn man im Ansatz von Beispiel 14 den dort verwendeten Thioester durch 1 -Methyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid des Beispiels 13 ersetzt und die Reaktion während 7 Stunden bei einer Badtemperatur von 82" vornimmt, so erhält man das 2,4-Dioxo-3 -methyl-heptan, das bei der Destillation im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei 90-130 über geht. Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr geht das Produkt bei 100" unter 12 mm Druck über. UV (Äthanol) nm 212 log ± = 3,43.
Beispiel 16
Man löst 840 mg des Natriumsalzes der Thioameisensäure in 40 ml Aceton, fügt 1,510 gl-Bromäthyl-methyl g 1-Bromäthyl-methyl-keton hinzu und erwärmt das Gemisch 1 Stunde im Ölbad von 40".
Man filtriert dann durch Celit, entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und desulfuriert das erhaltene 1-Methyl2-oxo-propyl-formyl-sulfid direkt wie folgt:
1,48 g des rohen Thioesters werden mit 15 ml Acetonitril verdünnt und folgende Reagentien zugefügt: 5,0 g Triphenylphosphin 1,07 g Lithiumperchlorat wasserfrei 4 ml Triäthylamin
Man erwärmt die Mischung unter Stickstoff 6 Stunden bei 50 (Magnetrührer). Dann werden 30 ml Äther zugefügt, durch Celit filtriert, der feste Filterrückstand mit Methylenchlorid angerührt und mit wässriger Salzsäure ausgeschüttelt, nochmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Man erhält so als kristallinen Rückstand den roben a -Methyl,8 -oxo-butylraldehyd, der durch Sublimation im Kugelrohr (10 mm Druck, Badtemperatur etwa 1100) gereinigt wird. Smp. 72-73 ".
IR 1650/1590 cm-1; il,,, nm 254 (in Äthanol).