DE1643019B2 - Verfahren zur herstellung von 21- acyloxy- delta hoch 9 hoch (11)-steroiden - Google Patents

Description

2. Verfahren nach Anspruch 1 b, dadurch ge- Lutidin, Collidin und ähnliche.

kennzeichnet, daß man die Veresterung mit dem Erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren gemäß

letztlich gewünschten Säurechlorid bei unter 5"C, ao Verfahrensvariante a, kommen als wasserabspaltendes

vorzugsweise bei etwa—5 bis-3O⁰C, durchführt. Reagenz alle die dem Fachmann dazu bekannten

Reagenzien in Frage. Beispielsweise genannt seien insbesondere Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und

ähnliche. Es ist aber auch möglich, dem Reaktions-

25 gemisch eine kleine Menge eines Carbonsäurechlorids als wasserabspaltendes Reagenz zuzusetzen, zweck-

21-Acyloxy-d⁹^¹ ^-Steroide der Pregnanreihe sind mäßigerweise das entsprechende Säurechlorid zu dem wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung ent- Carbonsäureanhydrid, mit dem die Umsetzung durchsprechender hochwirksamer 9«-Halo-ll/J-hydroxy- geführt wird. Damit die mit der Veresterung in Steroide. Nach dem bekannten Fachwissen werden 30 21-Stellung stattfindende Wssserabspaltung unter die 21-Acyloxy-/I⁹<ⁿ>-Steroide aus den entsprechenden Einführung der /d^e<ⁿ>-Doppelbindung vollständig 11,21-Dihydroxysteroiden im 2-Stufenverfahren her- und unter Vermeidung von Nebenreaktionen abläuft, gestellt, indem man zunächst die 21-Hydroxylgruppe beträgt die Gesamtmenge an wasserabspaltendem mit der letztlich gewünschten Carbonsäure verestert Reagenz, uas dem Reaktionsgemisch im Verlauf der und dann aus dem isolierten 21-Acyloxy-llß-hydroxy- 35 Umsetzung zugesetzt wird, etwa 1 bis 1.5 Mol-Äqui-Steroid die 110-Hydroxygruppe, z. B. über den valente.

110-Mesyl- bzw. Tosylester, eliminiert. Die Reaktionstemperatur ist abhängig vom Cha-Gegenüber einem erwünschten Einstufenverfahren rakter der Carbonsäure, deren Acyloxyrest in 21-Stelsind die bekannten angewandten Verfahren auf Grund lung eingeführt werden soll. Mit den Anhydriden verihrer 2stufigen Verfahrensweise einerseits mit einem 40 zweigtksttiger Säuren sind für die gewünschte Umtechnischen Mehraufwand und andererseits mit einer Setzung höhere Reaktionstemperaturen bei gleicherheblichen Ausbeuteminderung des letztlich ge- zeitig längeren Reaktionszeiten notwendig; zweckwünschten Verfahrensproduktes belastet, wobei die mäßigerweise wird die Umsetzung dann bei erhöhter Ausbeuteminderung nicht zuletzt auch durch das Reaktionstemperatur durchgeführt, z. B. bei 100 bis Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen bedingt 45 160⁰C oder bei der Siedetemperatur des angewandten wird. Lösungsmittels. Mit den Anhydriden der geradkettigen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren Säuren, z. B. Essigsäure oder Capronsäure, erfolgt zur Herstellung von 21-Acyloxy-,4⁹<ⁿ>-Steroiden der die Umsetzung bereits bei Raumtemperatur bzw. bei Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anwendung höherer Reaktionstemperaturen in ententsprechendes 9a- bzw. 110,21-Dihydroxysteroid in So sprechend kürzerer Reaktionszeit,
einer organischen Base löst und Erfolgt die erfindungsgemäße Umsetzung nach a)mit einem Carbonsäureanhydrid und einem Verfahrensvariante b, wird das Ausgangssteroid in wasserabspaltenden Reagenz umsetzt oder ^der organischen Base gelost und mit dem Saurechlor.d b) mit einem Carbonsäurechlorid bei niederer Reak- *> ^{emer n!ederen} Reaktionstemperatur umgesetzt, tionstemperatur umsetzt und dann nach Ver- ^{55 Zu}[ Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen esterung der 21-Hydroxylgruppe das Reaktions- ^{sollte d}|? Umsetzung gemäß Verfahrensmaßnahme b gemisch zur Vervollständigung der 110-OH- unterhalb 5⁰C, vorzugsweise bei -5 bis -30 C, Abspaltung auf etwa Raumtemperatur erwärmt. durchgeführt werden. Um die Abspaltung der 110.

bzw. 9<x-Hydroxylgruppe zu vervollständigen, wird

Der 21-Acylrest leitet sich her von Carbonsäuren, 60 nach erfolgter Veresterung der 21-Hydroxylgruppe wie sie in üblicher Weise zur Veresterung von Steroid- das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur alkoholen verwendet werden. Diese Carbonsäuren erwärmt, gegebenenfalls das Reaktionsgemisch noch können gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt etwa 5 bis 20 Stunden auf Raumtemperatur gehalten oder ungesättigt und substituiert, z. B. durch Halogen- und dann in üblicher Weise aufgearbeitet,
atome, Hydroxylgruppen, oder unsubstituiert sein. 65 Insbesondere bei Anwendung der Verfahrensmaß-Beispielsmäßig genannt seien Essigsäure, Propion- nähme a, aber auch bei Einhaltung der gegebenen säure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, On- Reaktionsbedingungen der Verfahrensmaßnahme b, anthsäure, Undecylsäure. Palmitinsäure, Trimethyl- gestattet das erfindungsgemäße Verfahren die Her-

Stellung der gewünschten 21-Acyloxy-4⁹<¹¹>-Steroide in einer Ausbeute von etwa 85 bis 95%.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

50 g OÄ-Fluor-lOÄ-methy \-Δ* · ⁴-pregnadien-l l/?,21 -diol-3,20-dion werden in 150 ml Pyridin mit 50 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit 300 ml Pyridin wird die Reaktionslösung im Eisbad auf 8°C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten 20 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten im Eisbad gerührt und in 5 1 Eiswasser ausgefällt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und mit 500 ml Pentan 1 Stunde verrührt. Dk; Pentanlösung wird abgesaugt und der Rückstand bei 100° C über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 59,13 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 208 bis 21O⁰C. Zur Umkristallisation wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1,5 1 Methanol versetzt und das Methylenchlorid abdestilliert. Man erhält so 55,67 g (95% der Theorie) 6a-Fluor-16A-methyl-/J¹-⁴-⁹<^I1>-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-trimethylacetat, F. 211 bis 212°C.

Beispiel 2

schrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol wird aus 6<x-Fluor-16*-methyl-z1^4>9(^U)-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat erhalten, F. 163,5 bis 164,5⁰C; UV: ^₂₃. = 16 100: Ausbeute 85% der Theorie.

Beispiel 5

50 g og/
ol-3,20-dion werden in 1000 ml Pyridin gelöst, auf — 15^CC gekühlt und mit 100 ml Trimethylessigsäurechlorid tropfenweise versetzt, so daß die Temperatur nicht über — 10^cC ansteigt. Anschließend wird 5 Stunden bei -1O⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält so 52,9 g (90% der Theorie) 6λ- Fluor- 16λ -methyl -,d¹-⁴-⁸<^lI>-pregnatrien -21 -ol-3,20-dion-21-trimethylacetat, F. 211 bis 212° C.

Beispiel 3

1 g 6*-Fluor-16a-methyl-zJ⁴-pregnen-9a,21-diol-3,20-dion (hergestellt aus 6ix-Fluor-16a-methylzl⁴-pregnen-21-ol-3,20-dion durch Fermentation mit Curvularia lunata, F. 243 bis 245⁰C) werden in 3 ml Pyridin mit 1 ml Trimethylessigsäureanhydrid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 6 ml Pyridin wird die Reaktionslösung auf 5 bis 10° C gekühlt, mit 0,4 ml Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten im Eisbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene 6λ - Fluor - 16λ - methyl - ζΙ⁴·⁹<¹¹> - pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-triiiicihylacetat schmilzt bei 207 bis 210⁰C. UV: ε₂₃₁ = 16 400.

Beispiel 4

1 g 6*-Fluor-16&-methyl-zl⁴-pregnen-ll/?,21-diol-3,20-dion werden in 3 ml Lutidin mit 0,3 ml Acetanhydrid 30 Minuten bei 120⁰C gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Lutidin wird die Reaktionslösung im Eisbad gekühlt, mit 0,50 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 bewird wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Umkristallisation aus Isopropyläther/Methylenchlorid wird das lOÄ-Methyl-/!¹·⁴·⁹'¹¹*- pregnatrien -21 - öl - 3,20 - dion - 21 - trimethylacetat erhalten (Ausbeute 90% der Theorie), F. 218 bis 219⁰C; UV: E₁₃, = 16 000.

B ei s ρ i el 6

6«-Fluor-16*-methyl-zl^I>4-pregnadien-l 1/3,21 -diol-3,20-dion wird mit tert.-Butylacetylchlorid — wie im Beispiel 2 beschrieben — umgesetzt und das so erhaltene 6«-Fluor-16*-methyl-/l¹''^l>9<^1I>-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-tert.-butylacetat aus Isopropyläther umkristallisiert; Ausbeute 85% der Theorie; F. 131,5 bis 132,5°C; UV: e₂₃₈ = 16 700.

Beispiel 7

6ix-FJuor-16*-methyl-Zl¹'⁴-pregnadien-ll/3,21-diol-3,20-dion wird mit Buttersäureanhydrid und Thionylchlorid in Pyridin umgesetzt, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene 6.*-Fluor-16«-methyl- A ^l-⁴-⁹<^u>-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-21-butyrat (Ausbeute 85% der Theorie) schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 131,5 bis 132,5°C; UV: ε₂₃₈ = 16 700.

Beispiel 8

100g6«-Fluor-16^-methyl-Zl¹'⁴-pregnadien-ll/?_s21-diol-3,20-dion werden in eine Lösung von 300 ml Pyridin und 100 ml Trimethylessigsäureanhydrid eingetragen und nach Versetzen mit einigen Tropfen Thionylchlorid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden 600 ml Pyridin zugefügt und nach Kühlung auf 5⁰C 40 ml Thionylchlorid zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten im Eisbad nachgerührt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene 6*-Fluor-16*-methyl-/d¹-⁴-⁸<^ll> -pregnatrien-21 -öl-3,20-dion-21 -trimethylacetat schmilzt bei 211 bis 212° C; Ausbeute 95,5% der Theorie.

Beispiel 9

50 g 6a-Fluor-16*-methyl-/l ¹'⁴-pregnadien-ll/?,21-diol-3,20-dion werden in 150 ml Pyridin mit 33 ml Capronsäureanhydrid 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit 450 ml Pyridin wird auf + 5⁰C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten 30 ml Thionylchlorid eingetropft. Anschließend wird 40 Minuten bei 20⁰C nachgerührt und aufgearbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so erhaltene 6<x-Fluor-16 <x - methyl-/1^li4-⁹⁽¹¹>-pregnatrien-21-öl-3,20-dion-21-capronat schmilzt bei 121 bis 122° C, Ausbeute 90% der Theorie.

Claims (1)

1 2 essigsäur·;, Dimethyl- bzw. Diäthylessigsäure, t-Butyl-Patentansprüche: essigsäure, 2,2-Dimethylbuttersäure und andere. Neben den Hydroxylgruppen in 11/3,21- oder

1. Verfahren zur He-stellung von 21-Acyloxy- 9«,21-Ste'ilung können die erfindungsgemäß anwend-/]e(ii}_steroiden der Pregnanreihe, dadurch 5 baren Ausgangssteroide der Pregnanreihe zusätzliche ge ke η nzei ch η et, daß man ein entsprechen- Substituenten enthalten, wie z.B. Ketogruppen in des 9/X- bzw. 110,21-Dihydroxysteroid in einer 3-, 6- und/oder 20-Stellung, und/oder freie oder verorganischen Sase löst und esterte Hydroxylgruppen in 1-, 3-, 14-, 16-, 17- und/

a) mit einem Carbonsäureanhydrid und einem °^d%^r "-Stellung. "^nd/^odeJ niedere Alkylgruppen in wasserabspaltenden Reagenz umsetzt oder ^{lo 1}J ²\^ f/· 7-, 16- und/oder 18-SteIlung oder Oxido-

b) mit einem Carbonsäurechlorid bei niederer °^de' Methylenbrucken in 1 2-, 5,6- und/oder 16,17-Reaktionstemperatur umsetzt und dann nach ^S*^llu"g. ^u"^di°^{der auch}, ",⁸TTT T»
Veresterung der 21-Hydroxylgruppe das Reak- ^{oder F}- ^m 6-Stellung enthalten. Außerdem können sie tionsgemisch zur Vervollständigung der Sesattigt oder ungesättigt, z. B. in 1,2-, 4,D-, 5,6-, 6,7-11/3-OH-Abspaltung auf etwa Raumtempe- ¹S «nd oder 16,17-Stel ung, sein.

ratur erwärmt ^{Als Lösun}g^{smittel fur die} Ausgangssteroide werden

organische Basen verwendet, wie z. B. Pyridin,