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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Steroidverbindungen, die
bei oraler Verabreichung hohe therapeutische Wirksamkeit entwickeln. Sie besitzen
die allgemeine Formel
in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ra Wasserstoff oder den
Methylrest und R3 H, OH, H, OAc oder Ketosauerstoff bedeutet.
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Der Acylrest Ac in 11-Stellung stammt von einer Alkancarbonsäure,
z. B. von der Ameisen-, Essig-oder Propionsäure.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 17-Acyloxyverbindungen
haben bei verhältnismäßig geringer unerwünschter hormonaler Nebenwirkung eine bei
weitem höhere progestionale Wirksamkeit als die entsprechenden 17a-Oxyverbindungen.
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Sie können durch an sich bekannte Veresterung der entsprechenden 17a-Oxyverbindungen,
z. B. in Gegenwart eines Säurekatalysators, hergestellt werden. Die Veresterung
erfolgt durch Erhitzung mit einem Anhydrid der Formel (RCO)30, z. B. in einer Lösung
der Säure R C O O H. Die Veresterung kann auch mit einem Säurehalogenid herbeigeführt
werden. Wenn der zu veresternde Ausgangsstoff ein llß,17a-Diol ist, erhält man gewöhnlich
eine Mischung aus dem llß-Oxy-17a-acylat und dem 11ß, 17a-Diacylat. Dieses Gemisch
wird chromatographisch getrennt.
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Alternativ kann man ein 9ß,1Iß-Oxido-17a-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Chloroform, in ebenfalls
bekannter Weise mit Fluorwasserstoff umsetzen. Die hierbei entstehende llß-Oxyverbindung
kann nachfolgend acyliert oder zur entsprechenden 11-Ketoverbindung oxydiert werden.
Die Oxydation erfolgt zweckmäßig mit Chromtrioxyd in Pyridin oder mit Chromtrioxyd
in Eisessig. Die folgenden Beispiele, in denen die verwendeten Mengen in Gewichtsteilen
angegeben sind, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Durch ein Gemisch aus 0,62 Teilen 9 a-Fluor-17ca-Oxy-4-pregnen-3,11,20-trion
und 26 Teilen Eisessig wird unter Rühren 10 Minuten ein lebhafter Stickstoffstrom
geleitet. Darauf werden auf einmal 0,2 Teile p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und danach
2,7Teile Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird in einem geschlossenen Behälter
12 Stunden unter Stickstoff gerührt und die entstandene Lösung langsam unter Rühren
in 500 Teile Eiswasser gegossen. Nach weiterem 1 ständigem Rühren wird der abgeschiedene
weiße Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe Enolacetat
schmilzt zwischen 95 und 131' C.
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0,56 Teile davon werden in 20 Teilen warmem Methanol gelöst, mit Stickstoff
gesättigt und mit 0,3 Teilen konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach 2stündigem
Stehen wird die Lösung mit 20 Teilen Wasser verdünnt und gekühlt. Das ausgefallene
kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
9 a-Fluor-17a-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion, das bei etwa 255 bis 257° C schmilzt;
[a]p = CHC13 112°;E = 16 000 bei 235 m#t.
Das obige Verfahren
läßt sich in gleicher Weise mit Acetylchlorid an Stelle von Acetanhydrid durchführen.
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Beispiel 2 Die Verwendung von 25 Teilen Propionsäure und 3 Teilen
Propionsäureanhydrid im Verfahren des . Beispiels 1 ergibt 9a-Fluor-17x-propionQxy-4-pregnen-3,11,20-trion.
Amax ="b5 mp.; E = 18100. Infrarotabsorptionsmaxima wurden bei 5,80, 5,95 und 6,18
#t beobachtet.
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Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 6 a-Methyl-9 afluor-17a-oxy-4-pregneif-3,11,20-triori,
Amax=235m#t, s = 12700, Infrarotmaxima bei 2,86, 5,85, 5,90, 6,07 und 6,18 #t, wird
6 a-Methyl-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion mit einer Kultur von Rhizopus nigricans ATCC
62276 bebrütet, das erhaltene 6a-Methyl-lla, 17x-dioxy-4-pregnen-3;20-dion in seinen
11-p-Toluolsulfonsäureester übergeführt, welcher mit2,4,6-Collidin zu 6a-Methyl-17a-oxy-4,9(I1)-pregnadien-3,20-dion
dehydratisiert wird.
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Durch Umsetzung mit N-Bromacetamid erhält man daraus 6 a-Methyl-9
a-brom-1 lß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, welcher mit Kaliumacetat zu 6 a-Methyl-9
a,lla-oxido-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion dehydrohalogeniert und sodann durch Spaltung
mit wasserfreier Fluorwasserstofisäure in 6a-Methyl-9cx-fluor-Ilß-17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,
Amax = 238 m#t, E = 17000, Infrarotabsorptionsmaxima bei 2,94, 5,89,
6, 09 und 6,18 t,, übergeführt wird. Die Oxydation der I lß-ständigen . Hydroxylgruppe
erfolgt abschheßend mit Chromsäureanhydrid in Pyridin.
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Beispiel 3 Ein Gemisch von 6,5 Teilen 6 a-Methyl-9 a-fluor-17oc-oxy-4-pregnen-3;11,20-trion
und 300 Teilen Eisessig wird mit Stickstoff gesättigt und dann mit 2 Teilen p-Toluolsulfonsäure
und darauf mit 27 Teilen Essigsäureanhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
unter Stickstoff 12 Stunden gerührt und darauf in sehr viel Eiswasser gegossen.
Nach einer Stunde weiteren Rührens wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, in 250 Teilen warmem Methanol gelöst, mit Stickstoff gesättigt
und mit 3 Teilen konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach 2stündigem Stehen der
Lösung unter Stickstoff wird mit Wasser verdünnt, der entstandene Niederschlag auf
einem Filter gesammelt und nacheinander aus einer Mischung von Aceton-Petroläther
und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6 a-Methyl-9 x-fluor-17a-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion;
a max =
235 m#t; E = 18000. Infrarotabsorptionsmaxima wurden bei 5,80, 6,00,
6,19 und 8,01 #t beobachtet. Beispiel 4 Die Verwendung von 300 Teilen Buttersäure
und 35 Teilen Buttersäureanhydrid im Verfahren des Beispiels 4 ergibt 6 a-Methyl-9
a-fluor-17a-butyroxy-4-pregnen-3,11-20-trion. A max= 235 m#t; =E = 17800.
Beispiel 5 Ein Gemisch aus 1 Teil 9a-Fluor-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, .0,4
Teilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1I Teilen Essigsäureanhydrid in 150 Teilen
Eisessig wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, gekühlt und
mit 40 Teilen Wasser versetzt. Nach 4stündigem Stehen bei 0° C wird die milchige
Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat-getrocknet,
filtriert und bei vermindertemDruck zur Trockne eingeengt. Der entstandene gummiartige
Rückstand wird in 40 Teilen Methanol gelöst. Unter Stickstoff werden der Lösung
0,4 Teile konzentrierte, wäßrige Salzsäure zugegeben. Nach 2stündigem Stehen bei
Zimmertemperatur wird Wasser zugesetzt und das Rohprodukt auf eine Säule aus Silikagel
gebracht. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Anteile Äthylacetat enthält,
entwickelt. Die Elution mit einer 15°/oigen Lösung von Äthylacetat in Benzol und
Kristallisation aus einer Benzol-Petroläthermischung und nachfolgend aus Aceton
und Petroläther ergibt 9 a-Fluor-1 lß,17a-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion, das bei
277 bis 282° C schmilzt; Am" = 236 m#t; E = 19300. Infrarotabsorptionsmaxima wurden
bei 5,74, 5,96, 6,18 und 8,02 #t beobachtet.
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Die weitere Elution der Säule mit 15- bis 25°/oigem Äthylacetat in
Benzol und Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther und nachfolgend
aus Äthylacetat- und Petroläther ergibt 9 a-Fluor- I lß-oxy-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das bei etwa 266 bis 267° C schmilzt; Amax = 238,5m,; E = 17500. Infrarotabsorptionsmaxima
wurden bei 2,81, 5,77, 5,95, 6,03, 6,16 und 7,92 #t beobachtet. Beispiel 6 Die Verwendung
der äquimolaren Menge Propionsäure und Propionsäureanhydrid im Verfahren des Beispiels
5 ergibt 9a-Fluor-llß,17-dipropionoxy-4-pregnen-3,20-dion. Amax = 236 m#t;
e = 18000.
Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa 5,75, 5,97 und 6,2 #t. Die weitere
Elution ergibt 9 a-Fluor-1 lß-oxy-17a-propionoxy-4-pregnen-3,20-dion; Amax
= 238 m#t, E = 16000. Infrarotabsorptionsmaxima bei 2,8, 5,77, 5,95, 6,02
und 6,l5 Beispiel 7 Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 9ß,llß-Oxido-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das bei etwa 229 bis 232,5° C schmilzt, wird 17oc-Oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion
mit Eisessig und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 17a-Acetoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion,
das nach vorhergehender Erweichung bei etwa 235° C bei etwa 238 bis 242° C schmilzt,
Am" = 238,5 mp., s = 17300, übergeführt. Durch Umsetzung mit N-Bromacetamid in Gegenwart
von 1 n-Perchlorsäure erhält man hieraus 9 a-Brom- I 1ß-oxy-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
F. 133 bis 138° C (unter Zersetzung), aus welchem sodann mit Natriumcarbonat in
Tetrahydrofuran HBr abgespalten wird.
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Durch Einleiten wasserfreien Fluorwasserstoffs in 702 Teile frisch
destilliertes Tetrahydrofuran erhält man ein Reagens, das etwa 26 Gewichtsprozent
Fluorwasserstoff enthält.
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Etwa 760 Teile des Fluorwasserstoff-Tetrahydrofuran-Reagenzes werden
in einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt. Darauf werden 74,6 Teile 9ß-llß-Oxido-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
mit einer Teilchengröße, die ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,8 mm
passiert, zugegeben. Die Lösung wird in dem Aceton-Trockeneis-Bad 1 Stunde gerührt.
Darauf wird sie in ein Alkohol-Wasser-Trockeneis-Bad von - 30° C gebracht und
11 Stunden
stehengelassen, wobei eine schmutzige Orangefärbung
entsteht. Die Lösung wird dann unter Rühren in einem dünnen Strahl in 4000 Teile
Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser
neutral gewaschen. Man erhält 9a-Fluor-llß-oxy-17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,
das bei etwa 235 bis 244°C unter Zersetzung schmilzt.
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Durch vorsichtige Zugabe von 14,9 Teilen Chromtrioxyd zu 186 Teilen
Pyridin stellt man einen Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex her. Die Zugabe erfolgt unter
Rühren bei 20 bis 25° C, wobei man darauf achten muß, daß keine Chromtrioxydkristalle
an der Wand des Kolbens anhaften oder außerhalb der Flüssigkeit verbleiben.
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Eine Lösung von 14,9 Teilen 9 a-Fluor-1 lß-oxy-17oc-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
in 147 Teilen Pyridin wird dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zugegeben. Man läßt
das Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit einem Gemisch aus 2700 Teilen Äthylacetat und 500 Teilen Wasser extrahiert.
Die organische Schicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach der Umkristallisation
aus einem Aceton-Petroläther-Gemisch und danach aus Methanol erhält man 9 a-Fluor-l7(x-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion,
das bei 256 bis 256,5° C schmilzt.