CS209919B2 - Method of making the esters of the 4-halogen-9-fluor-3-oxo-androst-4-en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta -1,4-dien-17beta-thiocarboxyl acid - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby esterů kyseliny 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4-en a 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-l,4-dien-173-thiokarboxylové

' Tento vynález se týká způsobu výroby esterů kyseliny 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4-en a 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-l,4-dien-17^-thiokarboxylové, tj. nových alkyl-, benzyl- nebo fenyl-3-oxoandrost-4-e.n-173-thiiokarboxylátů a odpovídajících androsta-l,4-dienů dále uvedeného obecného vzorce I. Specifičtěji se týká protizánětlivých 16a,17a-acetonidů a 17a-hydroxy-16-.méthylsloučenin, které jsou substituovány v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu a jsou popřípadě substituovány atomem fluoru nebo chloru v poloze 6. Vynález se dále týká farmaceutických protizánětlivých prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným excipientem.

Jsou známy jisté 3-oxoandrost-4-en-17^~ -karboxylové kyseliny, které jsou substituovány atomem chloru nebo fluoru v poloze 9 a ketoskupinou, hydroxylovou skupinou nebOi atomem chloru v poloze 11 (viz například USA patent č. 3 823 080). Je známo, že 3-oxoandrost-4 en-173-karboxylové kyseliny mohou být substituovány atomem fluoru jak v poloze 9«, tak i v poloze 6 (viz například USA patenty číslo 3 636 010 a číslo 4Q93 721), Jsou také známy (USA patent č. 3 989 686) steroidy obecného vzorce III (zná zorněn na připojeném výkresu na. obr. 1), v němž znamená

R¹ atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R² atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R³ atom vodíku nebo, jestliže R² znamená atom vodíku, skupinu alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, thíokyanátovou skupinu .nebo atom halogenu,

R⁴ atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁵ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, nebo* skupinu NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ znamenají stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku tvoří morfolinovou skupinu, thiamorfolinovou skupinu nebo .morfolinovou skupinu, která je substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a čárkované čárky v kruhu.„A“ znamenají případnou dvojnou vazbu v těchto polohách.

Tyto· sloučeniny jsou užitečně jako anestetika.

Známými sloučeninami jsou také methyl-33-acetoxyallothi'Olcholonát a methyl-3/l·

-acetoxyethiothiolchol-5-enát (viz například Jerger a spol.: Helv. Chem. Acta 29,

684 [1946]).

Byla objevena a zde je popsána až dosud neznámá série 3-oxoandrost-4-en-17/3-thiokarboxylátů, které jsou substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 4 a popřípadě jsou substituovány atomem fluoru nebo chloru v poloze 6. Tyto, sloučeniny vykazují dobrou protizánětlivou účinnost a několik nepříznivých vedlejších efektů.

Předmětem vynálezu je způsob výroby esterů kyseliny 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4-en a 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylové obecného vzorce I,

v němž značí

X¹ atom fluoru nebo chloru,

X² atom fluoru, chloru nebo vodíku,

R alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a

R¹ alkanoyl s 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li R² a-methyl nebo /З-methyl, nebo OR¹ a R² tvoří dohromady isopropylidendioxyskupinu, plné nebo· přerušované čáry mezi atomy C-l a C-2 značí dvojnou nebo jednoduchou vazbu.

Podstata způsobu podle vynálezu je v tom, že se sloučenina obecného vzorce II,

v němž R, R¹, R², X¹, X² a plné a přerušované čáry mezi atomy C-l a C-2 mají shora uvedený význam, uvede do reakce se zásadou, čímž se dvojná vazba z polohy 5(6) přesune do polohy 4(5).

Jedním aspektem tohoto vynálezu je sloučenina, která je vybrána ze sloučenin obecného vzorce Ia (znázorněn na připojeném výkresu na obr. 1), v němž znamená

Z atom síry,

X¹ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X² atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ atom fluoru, chloru, bromu nebo vodíku,

X⁴ skupinu =C=O nebo

OH

Z =C \ H nebo X⁴ může znamenat skupinu

Cl

Z =C \ H jestliže X³ znamená atom chloru,

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem ze skupiny, která sestává z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylólvé skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu,

R¹ atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R² znamená atom vodíku, a-methylovou nebo β-methylovou skupinu nebo

OR¹ a R² dohromady znamenají 16», 17/3-isoproipylidendioxyskupinu a plná a čárkovaná čárka mezi atomy uhlíku C-l a C-2 znamenají jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Protizánětlivý farmaceutický prostředek na bázi sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu sestává z alespoň jednoho vhodného farmaceutického excipientu v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I.

Reakční schéma В (znázorněné na připojejeném výkresu na obr. 2 a 3) udává způsob výroby 16a,17a-acetoinidů podle tohoto vynálezu obecného vzorce IA, v němž X³ znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.

Reakční schéma В (znázorněné na připojeném výkresu na obr. 4 a 5) udává způsob výroby sloučenin podle tohoto· vynálezu obecného vzorce IB, v němž R¹ znamená alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, R² znamená α-methylovou nebo /3-methylovou skupinu nebo atom vodíku а X³ znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.

Reakční schéma C (znázorněné na připojeném výkresu na obr. 6) uvádí způsob výroby 11/3-hydroxysloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce IC a IC‘, které mají 9a-polohu substituovanou atomem vodíku.

V nejširším aspektu znamená tento vynález sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom síry,

X¹ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X² atom fluoru, chloru nebo; vodíku,

X³ atom fluoru, chloru, bromu nebo vodíku,

X⁴ znamená skupinu ==C=0 nebo

OH

Z =C

H anebo X⁴ znamená skupinu

Cl Z =C

X H jestliže X³ znamená atom chloru,

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním substituentem ze skupiny, která sestává z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu,

R¹ atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R² znamená atom vodíku, a-methylovou nebo β-methylovou skupinu, nebo

OR¹ a R² spolu dohromady znamenají 16a,17a-isopropylidendioxyskupinu a plná a čárkovaná čárka mezi atomy uhlíku C-l a C-2 znamenají dvojnou nebo jednoduchou vazbu.

Jedna podskupina širokého aspektu vynálezu sestává z těch sloučenin obecného vzorce Ia, v němž znamená

X¹ atom fluoru nebo chloru,

X² atom fluoru nebo vodíku,

X³ atom fluoru, chloru nebo· vodíku,

X⁴ skupinu

OH / =c

X H nebo X⁴ znamená také skupinu

Cl

Z =C

X \ H

I jestliže X³ znamená atom chloru,

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

R¹ alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jestliže R² znamená α-methylovou nebo /З-methylovou skupinu, nebo

OR¹ a R² spolu dohromady znamenají isopropylidendioxyskupinu.

Do pododdělení této podskupiny patří ty sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž znamená

R² a-.methylovou nebo ^-methylovou skupinu,

X¹ atom fluoru,

X² atom vodíku nebo fluoru,

X³ atom vodíku nebo fluoru,

X⁴ skupinu

OH

Z =c

X H a ve sloučenině je přítomna dvojná vazba v poloze mezi atomy uhlíku C-l a C-2.

Ze sloučenin tohoto pododdělení jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž znamenají

X¹, X² а X³ všechny atomy fluoru,

R skupinu methylovou a

OR¹ acetát nebo propionát.

Do jiné podskupiny sloučenin podle tohoto vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž znamenají

R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

OR¹ a R² spolu dohromady 16a,17a-isopropylidendíoxyskupinu,

X⁴ skupinu

OH

Z =C \ H

X¹ atom fluoru a

X² а X³ nezávisle na sobě atom vodíku ne⁴-o fluoru.

Pododdělení této podskupiny zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu (zvláště methylovou). Ze sloučenin tohoto pododdělení jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž X¹, X² а X³ znamenají všechny atom fluoru.

Při definování sloučenin podle tohoto vynálezu pod termín „alkylové skupiny“ patří jak alkylové skupiny s přímým, tak i alkylové skupiny s rozvětvenými řetězcem, tedy alkylové' skupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isoamylOvou, hexylovou a podobné skupiny. Fenylové a benzylové substituenty mohou být substituovány na benzenovém kruhu v polohách 2,3 nebo 4 jedním ze substituentů, jako je alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methoxylová, ethoxylová, propoxylová, terc.butoxylová a podobné skupiny), alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, isopropylová, propylová, terc.butylová, butylová skupina a podobně], nebo atom halogenu, jako je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Substituovány jsou s výhodou polohy 2 nebo 4.

Termínem „alkanoylová skupina“ se rozumí skupina obecného- vzorce

R4—C— ,

O v němž R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Patří sem například skupina acetylová, propionylová, butyrylová, valerylová, kaproylová a podobné.

Při pojmenování sloučenin podle tohoto vynálezu budou substituenty, které jsou přítomny na androstanovém skeletu, uváděny alfabeticky a sloučeniny budou tedy alkyl (nebo· fenyl- nebo benzyl)- 173-thiokarboxyláty. Například, jestliže ve shora uvedeném obecném vzorci la, X1 a X² znamenají atom fluoru, X³ a X4 znamenají chlor,

R methylovou skupinu,

R1 acetoxylovou skupinu a

R2 «-methylovou skupinu, pak se sloučenina nazývá methyl-17a-acetoXy-taJ13-dichlo.r-4,6a-difluor-16a-methylt3-oxϋaacd^,osta-l,4tdient173-thiokarboxylát. Jestliže však R znamená atom vodíku, ale X1, X², X³, X⁴, R1 a R2 znamenají totéž, nazývá se sloučenina 17a-acetoxy-9a,ll3-dichlor-4,6a-difluor-16a-methyl-3-oxo.androsta-l,4-dien-173-thiokarboxyl·ová· . kyselina.

Jiným· aspektem tohoto vynálezu je výroba sloučenin podle tohoto· vynálezu, například převedení příslušné · androsM-en-^-karboxylové kyseliny (nebo jejího reaktivního· derivátu) na odpovídající 173-thiokarboxylát podle tohoto· vynálezu. Toto· .převedení se provádí zpracováním příslušné androst-4-en-173-karboxylové kyseliny (nebo jejího· reaktivního derivátu) s molárním nadbytkem (asi 1,05 až 5 molárních ekvivalentů vzhledem ke steroidu) vhodné bazické ’ soli; · například soli alkalického· kovu, sloučeniny obecného· vzorce RSH, v· němž R znamená příslušný alkylový, benzyfový nebo fenylový zbytek. Mezi reprezentativní soli alkalických kovů patří natriummethylsulfid, · natriumethylsulfid, natriumbenzylsulfid, natriumfenylsulfid, kaliummethylsulfi^^d a podobné. Soli alkalických kovů se mohou · zpracovávat buď přímo s reaktivním derivátem 173-karboxylové kyseliny, nebo se může sůl vyrobit in šitu smícháním hydridu · alkalického kovu, jako· je hydrid sodný nebo· draselný, s alkyl-, fenyl- nebo · benzylsulfidem. Ke thioesterifikační reakci dochází snadno· při teplotách asi od 10 do· 100 °C (s výhodou za teploty místnosti kolem 20 až 25 °C) · ve vodném inertním rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, · diethylformamid, dimethylacetamid a podobná.

Reaktivním derivátem 17/--.karboxykivé kyseliny může být chlorid kyseliny, s výhodou je jím však smíšený anhydrid, jako je dialkylfosfátový ester vyrobený zpracováním· dialkyT (s jedním až 4 atomy uhlíku) chlorfosfátu (například diethylchlorfosfátu] s příslušnou 173Oarboxylovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako· je tetrahydrofuran · (THF), v · inertní atmosféře (dusík) při teplotě asi 10 · až 50 °C, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.

Při výrobě sloučenin podle· tohoto vynálezu ze známých pregnanů se může použít několik souhrnných způsobů. Tyto· · způsoby jsou znázorněny výše zmíněnými reakčními schématy A až C.

Reakční schéma A znázorňuje v podstatě způsob výroby 16a,17α-acetonidů podle tohoto vynálezu, skládající se ze tří částí. Tyto· části mohou být uskutečněny v jakémkoliv pořadí. Jednou částí je eliminace atomu uhlíku C-21 ze vhodně substituovaného 21-hydroxy-6α-tluΌrpregnanu nebe- jeho· vhodně substituovaného· esteru. Jinou částí je fluorace, chlorace nebo bromace do polohy

4. Třetí částí je výroba thlokarboxy1átu. V reakčním schématu A znamená R vhodnou alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu, jak je shora definováno- v nejširším aspektu vynálezu, R3 alkanoylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, X4 skupinu

OH

Z · =C

H nebo skupinu

Cl Z =c ,

H

R4 methylovou nebo ethylovou skupinu a X³ atom fluoru, chloru nebo bromu. V reakčním schématu je fluorace (chlorace nebo· bromace) procesem třístupňovým, eliminace atomu uhlíku C-21 je v podstatě jednostupňovým procesem a thioesterifikace je jednostupňový proces.

Eliminace atomu · uhlíku C-21 z vhodně substituovaného· pregnanů -obecného· vzorce nebo 9 (obr. 2 a 3) se snadno· provádí jakýmikoliv prostředky známými odborníkům, jako, je použití bromnanu sodného· nebo· jodnanu sodného, jak ukazuje USA patent čís.

769 822, nebo· použití jodistanu sodného. S výhodou se však eliminace atomu uhlíku C-21 provádí použitím uhličitanu alkalického kovu v alkoholu za přítomnosti · kyslíku. V posledním případě se zpracování provádí ’ za teploty · místnosti a atmosférického· tlaku, přičemž zdrojem· kyslíku je s · výhodou vzduch. Zpracování je obvykle skončeno· za méně než 72 hodin za stálého probublávání proudu vzduchu míchanou reakční směsí, . čímž se získá sloučenina obecného· vzorce 2, respektive 10 (obr. 2 a 3).

Když se vyrobí sloučenina obecného vzor209919 се 2 nebo 10, snadno se thioesterifikuje metodami shora zde diskutovanými, čímž se poskytne 17/3-thiokarboxylát obecného vzorce 3, respektive IA (obr. 2 a 3).

Sloučenina, Obecného vzorce 3 se dále fluoruje, chloruje nebo brómuje (souhrnně se o těchto pochodech mluví jako· o halogenacích) do polohy 4 třístupňovou halogenační technikou.

Prvním stupněm, halogenace je zpracování sloučeniny obecného vzorce 3 na sloučeninu obecného vzorce 4 (obr. 2), v němž R⁴O znamená methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu. To lze provést například zpracováním velkého molárního přebytku triímethylorthoformiátu v methanolu nebo tri-ethy-lorthoformiátu v ethanolu za přítomnosti katalytického množství (tj. méně než 5 °/o hmotnostních) vhodného kyselého katalyzátoru, jako je dýmavá kyselina sírová, při teplotě varu reakční směsi nebo při teplotě menší. Teplota asi 50 až 55 °C je teplotou výhodnou; molární poměr orthoesteru ke steroidu je obvykle asi 10 : 1 nebo 30 : 1. Po skončení zpracovávání se к neutralizaci kyseliny přidává báze. Výsledný produkt obecného vzorce 4 se izoluje a vyčistí metodami známými odborníkům, jako je krystalizace, chromatografie atd.

Sloučenina obecného vzorce 4 se pak halogenuje perchlorylfluoridem (CIO3F) nebo trifluormethoxyfluoridem (CF3OF) jakofluoračními činidly, zdrojem pozitivního chloru, jako jsou N-bromsukcinimid, chlorhydantoin atd., jako chloračními činidly nebo N-bromsukcinimidem jako bromačním činidlem. Vyrobí se 3-keto-4a-fluor( chlor nebo brom)steroid obecného vzorce 5 (obr. 3).

Jestliže se používá perchlorylfluorid, což je plyn, dodává se přibližně ekvimolární množství, tj. asi 1 až 1,1 molu perchlorylfluoridu na mol sloučeniny obecného vzorce 4, do směsi sloučeniny v roztoku, kterým je z větší části aceton, s výhodou v koncentraci 90 % objemových a z menší části voda, s výhodou v koncentraci asi 10 Ψο během asi 1 až 3 hodin při teplotě —75 až 20 ^CC. Teplota je s výhodou na počátku asi —75 °C, načež se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Při použití dichlorhydantoinu nebo N-bromsukcinimidu se zpracování provádí v rozpouštědle, jako je aceton a voda nebo tetrahydrofuran a voda, v němž se rozpustí reakční složky. Halogenační činidlo v rozpouštědle se přidá ke sloučenině v podobném rozpouštědle při teplotě asi od —50 do 50 °C.

V jiném aspektu tohoto vynálezu se výsledná sloučenina obecného vzorce 5 dále izoluje a zpracovává s vhodnou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, ve vhodném kyslíkatém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je alkanol,. například methanol, v inertní atmosféře. Pregna-l,5-dien se přesmykuje na žádaný 4-flucr [4-chlor- nebo 4-bromj-3-oxo10

-pregna-l,4-dien obecného vzorce IA (obr.

3) .

Sloučenina obecného· vzorce 7 se snadno halogenuje na sloučeninu obecného vzorce 9 přes meziprodukty 7 a 8 stejným halogenačním způsobem, jak je shora popsáno (viz obr. 2 a 3).

Po vyrobení žádaného 3-ketoandrosta-l,4-dienu obecného vzorce IA se snadno· selektivně hydrogenuje A¹⁽²⁾-d.vojná vazba této sloučeniny prostředky známými odborníkům, čímž se získá odpovídající 3-ketoandrost-4-en.

Reakční schéma В znázorňuje způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, kde znamená

R¹ alkanoylovou skupinu,

R² a-methylovou skupinu, ^-methylovou skupinu nebo atom vodíku,

X³ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X¹, X², X⁴ a R znamenají jak shora uvedeno v širokém aspektu tohoto vynálezu, a

R³ a R⁴ znamenají, jak shora uvedeno·.

Způsob výroby je v podstatě týž jako v reakčním schématu A, až na to, že alkanoylová skupina R¹ se zavádí do sloučenin obecného vzorce 12 a 11 za vzniku sloučenin obecného vzorce 13, respektive 17 (viz obr.

4) . Zavedení alkanoylové skupiny se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce 12 nebo 11 s vhodným anhydridem, jako je například anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny máselné, anhydrid kyseliny valerové a .podobné, ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkanol (například methanol, ethanol), nebo· v nadbytku anhydridu samotného za přítomnosti organické báze, jako· je amin (například pyridin, triethylamin). V případě, že X⁴ znamená

OH z =c •s \ H zpracovává se s výhodou dostatečné množství anhydridu (například anhydridu kyseliny octové) za přítomnosti ethylaminu a diethylaminopyridinu za vzniku 11/3,17a,21-triacetoxysteroidu obecného vzorce 17. Výsledná sloučenina se pak halogenuje v poloze 4, jak je shora uvedeno pro reakční schéma A, odstraní se atom uhlíku C-21, jak je shora uvedeno, a konečně se vyrobí alkyl-, fenyl- nebo benzyl-17/3-thiokarboxylát vzorce IB (obr. 5).

V tom případě, kdy sloučeninou obecného vzorce 20 (viz obr. 5) je 11/3,17a,21-triacetoxysloučenina, nejdříve se s výhodou hydrolyzuje bází (slabou bází), jako je uhličitan draselný v methanolu, za teploty asi 10 až 50 °C, například teploty místnosti, za vzniku 11/3,17a,21-trihydroxysloučeniny obecného vzorce 21. Tato sloučenina se zpracuje s uhličitanem draselným a kyslíkem za vzniku sloučeniny Obecného vzorce 22, která se pak alkanoyluje -anhydridem kyseliny propionové v poloze 17a, jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce 23. Tato pak zpracováním poskytne sloučeninu podle tohoto vynálezu obecného· vzorce IB, jak shora uvedeno.

Jestliže se nejdříve •odstraní atom uhlíku C-21, vyrobí se sloučenina obecného vzorce 12 (obr. 4). Tato sloučenina se pak zpracuje s vhodným- anhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13, která se dále thioesterifikuje na sloučeninu -obecného vzorce

14. Halogenací poskytne tato· sloučeninu podle vynálezu -obecného- vzorce IB.

Získaný 1,4-dien obecného vzorce IB se snadno- převádí na odpovídající A4-olefin metodami známými odborníkům, jako- je hydrogenace - s _ tris (trifenylfosf injchlorrhodiem - v ethanolu.

Jestliže X³ ve sloučenině obecného- vzorce Ia znamená atom vodíku, potom se postupuje podle reakčního schématu C s výchozí sloučeninou obecného· - vzorce 24 (obr. 6), v němž OR¹ a R2 mohou znamenat 16-a',17a-acetonid, nebo· jestliže R² znamená a-methylovou- nebo- /-methylovou skupinu neboatom vodíku, pak R¹ znamená -atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu, R³ a R⁵ alkanoylovou skupinu, X¹ atom fluoru, chloru- nebobromu, R znamená, jak shora uvedeno, a X² znamená atom fluoru, chloru -nebo- vodíku. . V - prvém stupni se sloučenina obecného vzorce 24, jestliže je to vhodné, alkanoyluje v polohách 17a,11/3,21, jak shora uvedeno. Pak dochází k halogenací do polohy 4 přes enaminový meziprodukt obecného vzorce 26, který se vyrobí zpracováním sloučeniny obecného- vzorce 25 -s vhodným aminem, jako- je pyrrolidin, v inertním -organickém rozpouštědle, jako je benzen nebo- methanol, za teploty asi 10 až 100 °C, s výhodou za teploty 50 až 55 °C.

Další stupně v reakčním- schématu, které následují bezprostředně - po· předcházejícím stupni, jsou v podstatě shora uvedeny. Převedení -sloučeniny -obecného vzorce 28 na sloučeninu jednoho- z -obecných vzorců 30, IC nebo IC (obr. 6) se -provádí způsoby známými odborníkům·, jako vařením, pod zpětným chladičem- v dioxanu - a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu při teplotě varu rozpouštědla po dostatečně dlouhou dobu (obvykle méně než 24 hodin). Tím se vyrobí sloučenina -obecného- vzorce 30 nebo, IC‘.

Výchozí materiály obecných vzorců 1, 11 nebo- 24 (obr. 2, 4 a 6) pro- reakční schémata A -až C se snadno vyrábějí ze sloučenin známých -odborníkům podle známých metod.

Mezi - vhodné 21-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-eny nebo -pregna-l,4-dieny patří známé sloučeniny, jako jsou kortikosteron, hydrokorttlson, prednisolon, betamethason, dexamethason, paramethason, triamcinolonacetonid, fluocinolonacetonid a podobné. Jestliže se postupuje způsoby obecně známými odborníkům, mohou se steroidy s relativně jednoduchou strukturou převést na jiné struktury, jak je žádáno.

Například výchozí 6-íluor- nebo - 6-chlorsteroidy se mohou vyrobit- ze známých - steroidů, jako- jsou 17a-hydroxyprogesteron nebo hydrokortison, zpracováním 3-methoxypregna-3,5-dienu (vyrobeného zpracováním 3-ket.opregn-4-e.nu -s triethylorthoformiátem v -methanolu) s perchlorylfluoridem v -dimethylformamidu nebo s -dlchlorhydantoinem- v acetonu.

Jiné výchozí 6-fluorsteroidy, které jsou použity v tomto- způsobu výroby nových 17/3-thiokarboxylových kyselin podle vynálezu, jsou popsány v literatuře a v patentech, například viz USA patenty číslo 2 983 737,

983 839, 3 053 838, 3 057 858, 3 124251,

126 375, 3 201 391 a 3 248 389.

Atom - fluoru, chloru -nebo bromu se do polohy 9a zavádí zpracováním· steroidního 9/,ll/-oxidu s fluorovodíkem, chlorovodíkem, respektive- bromovodíkem v - inertním nevodném, s výhodou v bezvodém -rozpouštědle nebo- ve směsi - takových rozpouštědel. Například podle USA patentu č. - 3 211758 se používá komplexu fluorovodíku - - - s močovinou. Steroidní 9.í311/-oxid se vyrábí - z - odpovídajícího· pregna-1,4,9 (11) -trienu.

Pregna-1,4,9 (11 )(trl·en-3,20-diony -nebo -odpovídající 4,9(ll)-díeny jsou -známy nebo se mohou vyrábět zpracováním známého- 11-hydroxysteroidu, jako je - prednisolon, 6a-fluorprednisolon nebo- podobné, v dimethylformamidu -a pyridinu. 20 až 24 hodin se zpracovávají s methansulfonylchloridem asi s 5 o/o kysličníku - sírového- za teploty místnosti, potom se -extrahují 'im^tt^^llenchloridem a izolují způsobem uvedeným- v příkladu 3A, USA patentu č. 3 009 933.

Pregna-1,4,9 (11 J-tJ^j^ejny nebo pregna^^(llJ-dieny - se také převádějí na výchozí materiály -pro -výše uvedená reakční schémata A, B nebo C prostředky známými odborníkům. Například se zpracovávají s chlorem podle způsobu USA patentu· č. 3 009 933, čímž se získávají odpovídající 9a,113-dichlorprtgna-l,4-dl·tny (tj. X3 znamená atom chloru -a X⁴ skupinu

Cl =C , \

H __,

9a(brom-ll--hydroxysloučenma nebo 9a-chlor-ll.-^-hydroxysloučtnina se vyrábí zpracováním příslušného- pregna-1,4,9 (11)-trtenu v dioxanu -s dibromhydantoinem, resp. -s dichlorbydantoinem. Ten se -může izolovat a -vyčistit nebo se může zpracovávat -s hydroxidem- sodným -na odpovídající Bj/ll/Srepoxid, - který se zpracovává s chlorovodíkem, bromovodíkem- nebo- fluorovodíkem, jak - shora uvedeno.

ll/3-hydrOxy(9-nesubstituovaný)steroid se snadno vyrobí z 3-keto-6a-substituo váného pregna-l,4-dienu nebo pregn-4-enu metodami dobře známými odborníkům, jako je použití Cunninghamella blakesleana, Cunninghamella bainieri, Curvularia lunata nebo jiných vhodných mikroorganismů ve vhodném prostředí, které selektivně poskytuje žádaný ll^-hydr-oxysteroid.

16-me.thylová skupina se zavádí zpracováním odpovídajícího 20-keto-16-pregnenu s miethylmagnesiumbromidem za přítomnosti chloridu měďného v etheru, jako je tetrahydrofuran; 20-keto-16-pregnenový steroid se vyrobí z 3,20-bissemikarbazonu 3,20-diketo-17a-hydroxysteroidu, který se zpracuje s ledovou kyselinou octovou a s anhydriďem kyseliny octové. Výsledný produkt se potom zpracuje s vodnou kyselinou pyrohroznovou.

17a-hydroxyskupina se к 16^-methylskupině zavádí zpracováním odpovídajícího 16-methylpregn-16-enu (který se vyrábí zpracováním Odpovídajícího· pregn-16-enu s diazomethanem a následujícím zahřátím výsledného produktu na 180°C) s peroxidem vodíku ve vodném bazickém prostředí. Výsledný 16,17-oxido-16-methylsteroid se zpracuje s bromovodíkem v ledové kyselině octové. Získaný 16,17-bromhydrin se hydrogenuje na paládiovém katalyzátoru. Získá se odpovídající 16^-methyl-17a-hydroxyde.rivát.

lZa-hydroxyskupina se к 16 я-methy lskupině zavádí metodami známými odborníkům, jako je metoda popsaná Edwardsem a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 82, 2318 (1960). Příslušný 21-substituovaný 16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-diOn se tam převádí na 20-enola-cetát varem s anhydridem kyseliny octové a s čerstvě předestilovaným acetylchloridem pod zpětným chladičem; 20-enolacetát se izoluje a zpracovává s monoperftalovou kyselinou v etheru a benzenu. Získá se 17,20-epoxid, který se dále zpracovává s methanolem a vodným hydroxidem draselným, čímž se získá 16a-methyl-17a-hydroxysteroid, který se izoluje způsoby známými odborníkům.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro odstraňování zánětů u savců, a specifičtěji, jsou užitečné pro odstraňování zánětlivých projevů na kortikoidy citlivých zánětlivých kožních onemocnění (dermatitid). Počáteční přiblížení protizánětlivé účinnosti je provedeno podle způsobu, který uvádějí S. W. McKenzie a R. B. Stoughton: „Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids“, Arch. Derrnat. 86 (1962), nebo jeho modifikacemi.

Záněty u savců, zvláště u lidí, jsou obvykle potírány podáváním terapeuticky účinného množství nových steroidů podle tohoto vynálezu postiženým savcům, tj. takového množství, které má za následek zlepšení zánětu. Ze steroidů se s výhodou nejdříve formulují vhodné farmaceutické prostředky, akčním schématu. A, až na to, že alkanoy oxysloučenina, nejdříve se s výhodou hydmetodami známými odborníkům, jako je hydjak zde bude dále diskutováno, které se potom uvedou do kontaktu s napadeným místem. Účinné množství závisí na speciálních podmínkách a na savci, který je léčen, ale pohybuje se v rozmezí 0,001 °/o hmotnostního až 10 % hmotnostních farmaceutického' prostředku, s výhodou 0,01 až 1 °/o hmotnostní prostředku. Jestliže se používá koncentrace v uvedených mezích, pak se na zanícené místo aplikuje terapeuticky účinné množství a současně množství bez vedlejších účinků, tj. množství dostatečné к vyvolání protizánětlivé odpovědi, ale nedostatečné к nepříznivému ovlivnění příjemce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají nejen prótizánětlivou účinnost, ale vykazují také nízkou systémovou účinnost podle laboratorních zkoušek. To dovoluje aplikaci účinného množství protizánětlivých sloučenin s malým nepříznivým účinkem na zbytek systému savců.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být formulovány s vhodnými farmaceutickými excipienty známými odborníkům, čímž se vyrobí zvláště účinné protizánětlivé prostředky. Účinné množství steroidů je obvykle asi 0,001 až 10 % hmotnostních, počítáno na celý prostředek. Zbytek prostředku tvoří asi 90 až 99,999 o/_o hmotnostních alespoň jednoho! vhodného excipientu. Mezi tyto excipienty patří farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo^ a jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které tvoří farmaceutický prostředek.

Farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je takové rozpouštědlo, které je v podstatě netoxické a nedráždi vé za podmínek, za kterých se používá, a které může být lehce formulováno- do klasických léčivých prostředků, jako jsou například prášky, krémy, masti, omývadla, gely, pěny, čípky, aerosoly, roztoky nebo podobné. Mezi zvláště výhodná rozpouštědla patří voda, glycerin, propylenkarbonát a glykol, jako je 1,2-propylendiol (tj. propylenglykol), 1,3-propylendiol, polyethylenglykol s molekulovou hmotností od 100 do 10 000, dipropylenglykol atd. a vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Krémy pro lokální použití se mohou vyrábět jako polotuhé emulze oleje ve vodě nebo vody v oleji. Základní formulace krému podle definice je emulze, která je dvoufázovým systémem s jednou kapalinou (například tuky nebo oleji) dispergovanou ve formě malých kuliček v jiné látce (např. v rozpúuštědíové fázi glykol-voda), která může být použita jako primární rozpouštědlo pro nové steroidy. Prostředek ve formě krému může obsahovat mastné alkoholy, povrchově aktivní činidla, minerální oleje nebo vaselinu a jiná typická farmaceutická pomocná činidla (adjuvanty), jako jsou an209919

1S tioxidanty, antiseptika nebo kompatibilní pomocná činidla. Základní formulaci typického krému udává tabulka:

směs voda-glykol (15 % nebo více glykolu) až 99 dílů hmot, mastný alkohol až 20 dílů hmot, neiontové povrchově aktivní činidlo až 10 dílů hmot, minerální olej ‘ 0 až 10 dílů hmot, typická farmaceutická pomocná činidla až 5 dílů hmot, účinné složky

0,001 až 10 dílů hmot.

Mastný alkohol, neiontové povrchově aktivní činidlo a jiná pomocná činidla jsou diskutována v USA patentu č. 3 934 013, který je zde zahrnut jako odkaz.

Nové steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány jako masti. „Klasickou“ mastí je polopevný bezvodý prostředek, který může obsahovat minerální olej, bílou vaselinu, vhodné rozpouštědlo, jako je glykol, a může obsahovat prcpylenkarbonát a jiné farmaceuticky vhodné přísady, jako jsou povrchově účinná činidla, například Spán a Tween, tuk z ovčí vlny (lanolin), spolu se stabilizátory, jako jsou antioxidanty, a jiná pomocná činidla shora uvedená. Základ typické „klasické“ masti ukazuje tabulka:

bílá vaselina až 94 dílů hmot, minerální olej až 20 dílů hmot, glykolové rozpouštědlo až 15 dílů hmot, povrchově aktivní činidlo až 10 dílů hmot, stabilizátor až 10 .dílů hmot, účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot.

Jiné vhodné základní formulace mastí, které používají propylenkarbonát, se popisují v USA patentech čís. 4 017 615 a čís. 3 924 004. Následuje základní formulace typické mašli, která obsahuje propylenkarbonát:

účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot, .propylenkarbonát až 10 dílů hmot, rozpouštědlo až 10 dílů hmot, povrchové aktivní činidlo až 10 dílů hmot.

bílá vaselina až 97 dílů hmot.

Vhodná rozpouštědla, vhodné povrchově aktivní látky, vhodné stabilizátory atd. jsou uvedeny v USA patentu č. 3 934 013.

Vhodný základ „neklasické“ bezvodé, vodou omýváte lné „masti“ je popsán v USA patentu č. 3 952 930. Následuje reprezentativní složení podle tohoto vynálezu, které využívá takovýto základ:

Glykolové rozpouštědlo až 35 dílů hmot, mastný alkohol až 45 dílů hmot, kompatibilní změkčovadlo

O až 15 dílů hmot, kompatibilní pojivo až 15 dílů hmot, průnikové činidlo až 20 dílů hmot, účinné složky

0,001 až 10,0 dílů hmot.

Preparace I

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž znamená Z atom kyslíku,

X¹ atom fluoru,

X² atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X³ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X⁴ skupinu

OH / =C X

H nebo X⁴ znamená skupinu Cl Z =C \ H jestliže X³ znamená atom chloru, R atom vodíku,

R¹ alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a

R² atom vodíku nebo methylovou skupinu.

A. 10 g flumethasonu se zpracuje za teploty místnosti s 50 ml triethylaminu, 50 ml anhydridu kyseliny octové a 2 g dimethylaminopyridinu. Směs se zahřívá 5 bodlin na parní lázni. Analýza reakční směsi po této době chromatografií na tenké vrstvě stllkagelu (TLC), eluce 10 % ethylacetátu s 90 % dichlormethanu, ukazuje, že reakce je ukončena. Směs se ochladí v lázni s ledem a vodou a pomalu se zředí vodou natolik, aby její celkový objem byl 2 litry. Polokrystallcký vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou, rozpustí ve 200 ml dlchlormethanu (DCMJ, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a oddestiluje dosucha. Zby209919 tek se rozpustí v DCM. Roztok se nechá projít sloupcem silikagelu (100 g), eluce nejdříve 100 o/o DCM, později směsí 4 -% ethylacetátu v DCM. Homogenní frakce se spojí a odpaří dosucha. Zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethan-methanol a zfiltruje. Filtrát se odpaří na vodní lázni. ' Získá se 11/,117,21-triacet-oxy-6ra,9ra-difluor-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion;

g -triacetátu, který se vyrobí tímto· způsobem, se zpracuje se 150 ml -trimiethylorthoformiátu a 50 ml bezvodého methanolu za přítomnosti 5 - ml -dýmavé kyseliny sírové jako- katalyzátoru. Potom se přidá 25 mililitrů triethylaminu (TEA). Směs se -odpaří za sníženého· -tlaku dosucha. Zbytek se rozpustí ve 200- ml DCM, promyje se třikrát 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo -se oddestiluje za -sníženého- tlaku. Zbytek -se rozpustí ve 25 ml pyridinu a zpracuje -se za teploty místnosti s 5 ml anhydridu kyseliny -octové během jedné hodiny. Reakční směs -se pomalu zředí 500 ml vody a 4 hodiny se -míchá za teploty místnosti. Takto· získaná sraženina se odsaje, promyje vodou, rozpustí ve 200 ml DCM, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha. Zbytek se ch-romatografuje na 100 g silikagelu DCM/hexan. Odpařením homogenních frakcí se. získá 7,5 g ll/,17a,21-triacetoxy-6,9a--difluoг-16a-methyl-3-meihoxypгegna-l,-

3,5-trien-20-onu.

Směs 10 g trienoletheru, který se vyrobí tímto způsobem, ve 300 ml směsi 90- % acetonu -s 10 - % vody, se za teploty místnosti zpracovává -s pomalým proudem perchlorylfluoridu po- dobu 45 minut. Reakční směs se zředí 300 ml vody. Aceton se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Takto získaná sraženina se extrahuje DCM, promyje se třikrát 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a -za sníženého· -tlaku se -odpaří dosucha. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu, eluce směsí DCM/hexan. Polarita eluentu se postupně zvyšuje až na 100 %, DCM. Homogenní frakce, které -obsahují lie,17a,21-triacetoxy-4a,-6,9a4rifluor-16a-methyl-l,5-die.n-3,20-dion, se spojí a -odpaří dosucha. Získá se 5,3 g ll_:/8,17a,21-triacetoxy-4a,6,9a-trifluor-16a-methyl-l,5-dien-3,20-dionu;

g 413,17a,21--Tiacetoxy-4a,6,9ratrifluor-16crmethylpregna-l,5-die.n-3,20-dionu, vyrobeného- tímto způsobem ve 300 ml methanolu se za teploty místnosti zpracovává s 2 g bezvodého uhličitanu draselného· 1 hodinu- pod dusíkem. Směs se -okyselí -přidáním- 10 ml ledové kyseliny -octové. Směs se zředí 300 ml vody. Methanol -se oddestiluje za sníženého- tlaku, čímž - se získá krystalická sraženina 4a,6,9a-trifluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methy-pгegna-l,4-dien-3.20-dionu;

g 4₎6ca₁í^c^-^1^^’ifluor-ll..3)1^(a,21-^-^]rihydr£^xy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dionu ve

300 ml bezvodého methanolu se zpracovává -se 30 g bezvodého uhličitanu draselného za teploty místnosti za míchání -po· -dobu 24 hodin, přičemž se reakční směsí stále probublává- vzduch. Aby - se udržoval konstantní -objem reakční -směsi, přidává se občas methanol. Reakční směs se zředí 300 ml vody a -okyselí -se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Z reakční směsi se za sníženého- tlaku oddestiluje většina - methanolu. Směs se -ochladí -na teplotu místnosti. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 4,6a,9a-trifluor-113,1.7a-dihydroxy-16a-me'thyl-3-o:^c^c^in^rosta-l.,4-dien-17a-karboxylová kyselina;

g 4,6'α,9α--гIflucг-llS,17α-dihydroxy-16-a-meithyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17?-karboxylové kyseliny - se zpracuje za teploty místnosti s 50 ml anhydridu kyseliny propionové a 50 ml bezvodého pyridinu. Směs se míchá jednu hodinu, -potom se zředí vodou na objem 2 litry, přičemž -se smiěs ochladí v lázni - s ledem a - vodou. Takto získaná krystalická sraženina - se -odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se - 4,6a,9a-trifluor-ll3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo·-17a-propi^iM^^^]^i^5^^^i^ndrostai-1,4^^-173-karboxylová kyselina.

Jestliže se nahradí flumethason příslušným výchozím, -materiálem, vyrábějí se podobně tyto sloučeniny:

9a,T13-dichlcr-4,6α-diflucr-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandгcsta-1,4-dien-17--karboxylcvá kyselina,

9α-brom-r,1'α-dialuor-l13-hyⁱdIΌxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandr^os^l^e^-]^4-die^j-1^//3-karb^xylová kyselina, : .

9a-chlor-4,6x-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-pro.pionyloxyandrosta-1,4-dien-17--karboxylová kyselina,

6a,9α-dichlcr-4-flucr-ll-^hydroxy-16^!a-methyl-3-cxc-17α-propionyloxyandrcsta-1,4-dien-17--karboxylová kyselina,

9α-brom-6a-chlcr-4-flucr-ll-^hydroxy-16a-methyl-3-oxc-17α-propi·onylr oxy<androsta-14^-cie^i-1^^/3-ka^írboxylová kyselina,

4,9a-difluor-ll.--hydrcxy-16α-methyl-3-0 x o-11 ca-рг opion rosta-l,4-dien-173-karboxylová kyselina,

9a-chlor-4-fluor-113-hydrcxyr16(a-methylr -3-cxo-17α-prcpicnyloxya.ndrostarl,4-dien-173-karboxylová kyselina a

9a-brcm-4-flucr-ll---hydroxy-16α-methyl209919

-3-oxo-17a-propiony-loxyandrosta-l,4-dien-17/S-torboxylová kyselina.

C. Jestliže se nahradí anhydrld kyseliny propionové anhydridem kyseliny -octové, anhydridem kyseliny máselné, anhydridem- kyseliny valerové nebo anhydridem kyseliny kapronové, vyrábějí se odpovídající 17a-acetáty, 17a-butyráty, 17a-valeráty nebo· 17a-kapronáty, např.

17a-acetooy-4,6a,9a-tri.fluoo-llíe-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17--karboyylová kyselina,

17a-buřyroxy-4,6a,9a-trifluo'r--11--hyd.roxy-16αrmeihy--3-oxoandrosta-l,4-dien-17--karboyylová kyselina,

17a-kaproyloyy-4,6a,9a-t:rilluor-ll-h -hydrooylr1α-methyl--^-oooondrostatl,4-dtenfl7--karboyylová kyselina,

4,6α,9a-trilluorlll---hydoΏxr-l6l-methy-r3-oyo-17α-v.al·erylooyyndroota-l,4-dien-l7--katboxyl-ová kyselina a podobné.

D. Z výchozích -materiálů, které obsahují ^-^теЛу^у - substi-tuent, nebo z výchozích materiálů, které nejsou v poloze 16 substituovány, se vyrábějí shora uvedené sloučeniny, kde R² znamená skupinu --methylovou nebo - atom- vodíku, např.

17αtacetoιyy-4,6α-,9α-trifluorfll--hydroyy-16--methy-r3toyoandro.'sta-l,4-dien-17--kar0-yyy-ová kyselina,

17α-butyroyyt4,6α,9α-tfilluortll--hydroyy-16.--methyl-3-oyoandrosta-l,4-dien-17/--karboyylová kyselina,

17α-kaproyloyy-4,6α,9α-trfiluor-ll--hydroyyt16.--methyl-3-oyoandroⁱstat -l,4-dien-17--karboyylová· kyselina,

4,6α,9α-tfifluor-13--hydooУl-66--methyl-3-oyot17a-pf^ι0oionyloyy-androsta-l,4-dien-17--karboyylová kyselina a podobné.

- -II

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného - vzorce Ia, v němž znamená

Z atom: kyslíku,

X¹ atom- Iluoru,

X2 -atom fluoru, chloru nebo vodíku,

X- atom fluoru, chloru -nebo bromu, X⁴skupinu

OH

Z =c ,

X

H nebo- X⁴ znamená skupinu

Cl

Z =c , .

_ . X

H jestliže X- znamená atom chloru,

R atom vodíku a

OR1 -a R2 spolu dohromady znamenají 16a,17a-aceto-nid.

A. Nahradí-li -se Ilumethason v -části 1 preparace I Iluocinolonacetonídem- a jestliže -se postupuje v principu - způsobem· tam uvedeným, vyrobí se 4,6α,9α-τΓΗ1οοΓ-11-rhydrooy-16α,17αrisopropylldendio-yy-3-oyoandrosta-l,4-dten-173lkafboyylová kyselina.

B. Nahradí-li se Iluocinolonacetonid v části A -této preparace -příslušným' -výchozím materiálem, vyrábějí se -podobně jiné sloučeniny, jako- jsou

9α,l13tdi^,chl·or-4,6αtdilluor-16α,17_lα-isopropyИdendioyyt3-oyoandrosⁱtar rl,4-dten-lZ-rkarboyylová kyselina,

4,9ka--ddill^Oir-‘r.l?.|^^^’yddro^)y-16a',17<i^

-i-sopfopy-idendl·oyy-3-oyoandrositar rl,4-dien-17--karboxy-(:ivá kyselina,

9arCh-Of-4-lluor-ll--hydfrox·yll(:6ι-,17ar risoproρylidendiΌyy-3-oxoandros'ta-l,4-dien-17--karbtyy-ová kyselina, a - podobné.

P·trtftct III

Tato preparace uvádí způsob -výroby sloučenin -obecného vzorce Ia, v němž

X1 znamená atom chloru nebo· bromu a

Z, X2, X-, x4, r, r1 a R2 znamenají totéž jako- v preparaci I.

A. Jestliže se postupuje v - podstatě způsobem podle -preparace- I, ale nahradí-li- se pefchlofyllluofid dichlorhydantoinem- nebo dibromhydantoinem ve vodném' acetonu, vyrábějí -se tyto· sloučeniny:

4-ch-Όr-6α,9α--liiluor-113rhydroyy-16'αrme0hyl-3-ooy-l1a-propionyloyyandrostarl,4-dien-17-tkarboyylová kyselina,

4,9α,ll--tfichl·tr-6a-llutrt·16at -methy-t3-o-yo-17α-propitny-oyyandro9ta-l,4-dte-n-173rkarboyyltvá kyselina,

4-chltr-9atllutrtll3-hydrtyy-16ar

-methyl-3-oxo-17α-popp-onyloyyr andrositarl,4-die·n-17--karboyylová kyselina,

ОН

4,9a-dichlor-ll/3-hydroxy-16a-m'ethyl-3-oxo-17«-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/S-karboxyloVá kyselina, analogické 4-bromsteroidy a podobné.

B. Postuipuje-li se v podstatě způsobem podle preparace I, části B, vyrábějí se jiné 17a-alkanoyloxyderiváty sloučenin z části A této preparace, jako jsou 17a-acetáty, 17«-butyráty, 17«-valeráty nebo 17«-kapronáty.

C. Z výchozích materiálů, které mají 16/3-methylovou skupinu, nebo z výchozích materiálů, které nejsou v poloze 16 substituovány, se vyrábějí sloučeniny částí А а В této· preparace, v nichž R² znamená /^methylovou skupinu nebo atom vodíku.

Preparace IV

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž

X¹ znamená atom chloru nebo bromu a

Z, X² X³, X⁴, R, R¹ a R² znamenají, jak shora uvedeno v preparaci II.

Postupuje-li se v podstatě způsobem podle části А а В preparace II, ale nahradí-li se perchlorylfluorid dichlorhydantoiném nebo dibromhydantoinem ve vodném acetonu, vyrábějí se podobně tyto sloučeniny:

4,9a-dichlor-6a-fluor-ll/3-hydroxy-16а,17|а-18оргору11Ье^юху-3-охоandrosta-l,4-dien-17₁ó-karboxylová kyselina, _____

4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-l'6a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17^-karboxylová kyselina,

4,9a,ll/3-trichlor-6«-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxO'androsta-l,4-dien-17/3-karbdxylová kyselina,

4,6ia,9«-trichlor-ll/3-hydroxy-16a,17'a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/$-karboxylová kyselina, analogické 4-bromderiváty a podobné.

PreparaceV

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž znamená

X¹ atom fluoru, chloru nebo bromu,

X² atom fluoru, chloru nebo; vodíku,

X³ atom vodíku,

X⁴ skupinu

Z ч

\ X H

Z atom kyslíku,

R atom vodíku,

R¹ alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

R² ato,m vodíku, α-methylovou nebo /3-methylovou skupinu a mezi atomy uhlíku C-l a C-2 je jednoduchá vazba.

A. 20 g paramethasonu (6«-fluor-16a-mothylprednisolonu) se dehydrogenuje metodami zde uvedenými za vzniku 6ia-fluor-16a-methylhydrokartisonu;.

g sloučeniny vyrobené podle předcházejícího odstavce se přidá asi к 5 g pyrrolidinu během 5 až 24 hodin. Když TLC analýza ukazuje, že reakce je ukončena, oddestiluje se za sníženého tlaku rozpouštědlo. Získá se 6-fluor-ll/3,17«,21-trihydroxy-16zwnethyl-3-pyrrolidinylpregna-3,5-dien-20-on. Enamin se pak vyčistí tak, že se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, zfiltruje a rekrystaluje nebo se chromatografuje na kysličníku hlinitém;

g vyčištěného „enaminu“ z předchozího stupně se rozpustí asi ve 20 ml pyridinu. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Do míchané směsi se zavádí proud perchlorylfluoridu a průběh zpracování se sleduje TLC analýzou. Když analýza ukazuje, že zpracování je ukončeno, směs se za sníženého tlaku zahustí. Získá se surový zbytek 4a,6-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16«'-methylpregn-5-en-3,20-dionu. Surový produkt se vyčistí krystalizaci ze vhodného rozpouštědla nebo chromatografií na silikagelu;

0,5 g sloučeniny, která byla vyrobena v předcházejícím odstavci, se rozpustí ve 20 mililitrech ethanolu pod dusíkovou -atmosférou. Přidá se katalytické množství (přibližně 20 % ekvivalentu vztaženo na steroid) bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá 1 až 5 hodin za teploty místnosti za současného sledování průběhu TLC analýzou. Když analýza ukazuje, že zpracování je ukončeno, přidá se ke zneutrall· zování uhličitanu draselného ledolvá kyselina octová. Potom se směs zahustí na malý objem a zředí vodou. Získá se krystalická sraženina 4,6'a-diifluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregn-4-en-3,20-diOnu;

250 mg výsledného produktu se dále míchá s 10 ml methanolu a 50 mg bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti a atmosférického tlaku, zatímco se reakční směsí probublává proud vzduchu. Aby se udržel konstantní objem, přidává se v periodických intervalech methanol. Po 22 hodinách se reakční směs zředí vodou na celkový objem 300 ml, pomalu se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková za míchání, dokud pH není 2. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Získá se 4,6a-difluor-ll/3,17a-dlhydroxy-16a-m'ethyl-3-oxoandrost-4-en-17/3-karboxylová kyselina.

Postupuje-li se v zásadě způsobem podle této preparace, ale nahradí-li se perchlorylfluorid dichlorhydantoinem nebo N-bromsukcinimidem, vyrábějí se podobně tyto sloučeniny:

4-chlor-6a-fluor-ll^,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17,|3-karboxylová kyselina,

4-brom-6a-fluor-ll^,17a-dihydroxy-16>a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17^-karboxylová kyselina,

4-fluor-ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17(l-karboxylová kyselina, a podobné.

B. Zpracováním každého výsledného produktu s anhydridem kyseliny octové, anhydritem kyseliny propionové, anhydridem kyseliny máselné, anhydridem kyseliny valerové ,nebo anhydridem kyseliny kapronové, jak je shora uvedeno v částech A a C preparace I, se vyrábí odpovídající 17a-acetát, 17a-propionát, 17a-butyrát, 17a-valerát a 17a-kapronát.

C. Jestliže se vychází z výchozích materiálů, které mají 16/3-methylový substituent, nebo jestliže výchozí materiály v poloze 16 nejsou substituovány, vyrábějí se sloučeniny části А а В této preparace, pro něž R² v poloze 16 znamená 16/3-methylovou skupinu nebo atom vodíku.

Preparace VI

Tato preparace uvádí způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia, v němž OR¹ a R² spolu dohromady znamenají 16tf,17a-isopropylidenoxyskupinu а X¹, X², X³, X⁴, Z a R znamenají shodně, jak shora uvedeno ,v preparaci V.

A. Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle části A preparace V, ale nahradí-li se paramethason 6a-fluor-ll/J-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dionem, vyrobí se 4,6a-difluor-ll^-hydroxy-16«,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17/3-karboxylová kyselina.

Nahradí-li se perchlorylfluorid dichlorhydantoinem nebo dibromhydantoinem, vyrábějí se tímto způsobem tyto sloučeniny:

4-chlor-6a-fluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17^-karboxylová kyselina,

4-btom-6*-fluor-ll/S-hydroxy-16a,17a-ísopropylidendioxy-3-oxoandroste-4-en-17/3-karboxyIová kyselina,

4-fluor-ll/Miydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17^-karboxylová kyselina a podobné.

V následujících příkladech jsou uvedena specifická provedení způsobů výroby sloučenin podle vynálezu. Jsou zde uvedena pouze jako ilustrace a nelze je interpretovat tak, že omezují rozsah připojeného předmětu vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, v němž

Z znamená atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X², X³, X⁴, R¹ a R² znamenají, jak shora uvedeno v preparaci I.

A. 600 mg 4,6a,9a-trifluor-ll_lS-hydroxy-16a-methyl-3-oxO-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/S-karboxylové kyseliny (vyrobené podle preparace I), 8 ml tetrahydrofuranu (THF) a 0,2 ml triethylaminu (ТЕA) se umístí do vhodné reakční nádoby. Směs se míchá za teploty místnosti v dusíkové atmosféře. Ke směsi se přidá 240 mg diethylchlorfosfátu (DCP): (GzHsOJzPfO)Cl. Reakční směs se 6 hodin míchá v dusíkové atmosféře za teploty místnosti, načež se přidá 0,04 ml TEA a potom 0,05 g DCP ve 3 ml THP. Výsledná směs se míchá dalších 17,5 hodiny. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 10 ml THF, 2,05 ml roztoku připraveného z 20 ml DMF, 0,759 g 57o/_o hydridu sodného a 0,86 g methylsulfidu (MES) se přidá к filtrátu a výsledná směs se míchá asi 5,5 hodiny. Během této doby se přidá další 1 ml roztoku DMF/NaH/ /MeS.

Tato s.měs se vlije do 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 200 ml vcdy, promyje se solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní ná rotačním odpařováku. Získá se surový materiál, který se dále čistí krystalizaci ze směsi aceton-hexan. Získá se methyl-4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-proplonyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, t. t. 287,5 ^C'C až 290 °C.

B. Jestliže se postupuje shora uvedeným způsobem podle tohoto příkladu, ale nahradí-li se 4,-6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionylandrosta-l,4-dien-17/5-karboxylová kyselina jinými výchozími materiály, které byly vyrobeny v preparaci I, a nahradí-li se methylsulfid jinými alkyl-, benzyl- nebo fenylsulfidy, vyrábějí se jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou inethyl-9a,ll/3-dichlor-4,6a-difluor-16a209919

-methyl-3-oxo-- 17«-p r-opi-onylox у androsta-l,4-dien-17/---hiokarborylát, hexyI-17«-a€etO'xy-4-chIor-6«-fluorrll/thydroxyt16«-rnethyl-3 -oxo and rostad^-nlj^i^n-l^fth-Oki-rkorl^oxi^lát^ methyl-17fr-karboxy-6aAHrifluor-llS-hydrory-16c--methyl-3-oxoandrosta-l^,4-dier^-^17/^--:l^i^i^]karborylá1:, ethyl-9aJlfj-dichiroiM6rz-dlfluor~16«-methyl-3-oxO-17«-propiionyl'Oxyandrosta-1,4-dien -17/---hiok arborylát, ethyl-4,6a,9a-trifluor-ll0-hydr’oxy-16a-methyl-3-oxo- 17«-p ropionyloxyandrostatl,4tdien-170-fhiΌkarboyyfát, benzyl-4,6«,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16atmethyft3toyot17αtpropю·nyloxyandr^:os·tat -l,4-dien-17/3-thiokarborylát, fenyl-4,66,99-trШulrifl0-hydroyy-16з't fmethyl-3tOУΌ-17«iprΌpiΌrny-oxyandrosta-l,4-dien-170-thiokarborylát,

4tchloгbenzy-fl7α-acetoyyt4,6α,9attrifluOιΓill/^hydroyyt16«tmethylt3t -Oxoandrosta-l,4-die:n-173-thiokarb'oyylát a podobné.

Příklad 2

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto ' vynálezu obecného* vzorce la, v němž

Z znamená atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo· fenylovou skupinu a

X¹, X², X3, X4, R1 a R² znamenají, jak shora uvedeno v preparaci II.

A. Jestliže se postupuje v zásadě způso- bem podle části A příkladu 1, ale nahradí-li se 4,6a,9a-trifluor-113-hydrory-16a-methylt3-oxO'-117-prcρiony-aπdrosta-l,4fdien-173-karboyylová kyselina 4,6a,9a-trifluor-143-hydroyy-16a,17a-isopropylidendiory-3t3-oxoandrosta“l,4-dien-170tkarboyyfovou kyselinou, vyrobenou způsobem uvedeným v části A v preparaci I, vyrobí se methylt4,6«,9з-triffuoг-113-hydrory-16a,17atisopropylidendioyy-3 •oxoandrosta-l,4-dien-170-thiokarborylát, t. t. 284 až 287 °C.

B. Jestliže se postupuje v zásadě způsobem· podle části A tohoto· příkladu, ale nahradí-li se methvlsulfid jiným' alkyl-, benzylnebo· fenylsulfidem a nahradí-li se 4,6α,9α-trifluor-113-hydrory-16a,17a-isopropylidendioxy-3-ooooaddorta-f,4-dien-17p-karboyylová kyselina jinými 16(a,H^(a-iacetonidy, které se vyrábějí způsobem podle preparace II, vyrábějí se podobně jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou ethyl-4,6«,9 ca-t rifluor-110-hydroyy-16'a,17a

-isopropylidendiory-S-androsta-l^-dien-^j-thlokarborylát, ísopropyM^a^a-trifluor-llJ-hydrory-16a,17/^fsopropylidendioxy-3fOУOt androsta-l^ťjien-l 7/--.- hiokarboxylát, benzyl^-^4^,6Qf,9i^-triffuoi^-l:^/t4^^^1rooxf^-6al^,7Q^^t -isopгopylidendioryt3-oxor-ndгostatf,4t -die:n-17j--hiokarborylát, fenylt4,6«9a--trifluoitll---hydгoryt16a,17·a-isopropyliderLdiory-3tOУoa.ndroS’ta-l,4t -dien-173--hiokarboxylát, methyl-9a,113-dichlor-4,6a-difluor-16a,17a-isopropylidendiory-3-oxoondrosta-l,4-dien-17|5·thiokarbo·yylát, n-heryl-4,6α,99-trifluorilldthydгoxyt18.a;17αt -isoí3ropylide.ndiory-3-oxQandrosta-l,4-dl·en-17jl·fhiokaгborylát, t. t. 270 až 272° Celsia, pentylt9tf,l10-dichroг-4,6«-dlfluof-16«,17«-isoproρylldendl·oxy-3-oooaadгosta-l,4-dien-170-fhiokarboyylát a benzyl-9a,ll₁3td(chloг-4,6a-d(fluor-16«,17at -isopropylide.ndiory-3-oxoandrosta-l,4-dien-170--hiok arborylát.

Příklad 3

Tento příklad udává způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného· vzorce la, v němž

Z znamená atom síry,

R alkylovou, fenylovou, benzylovou skupinu a

X¹, X², X3, x4, R1 a R2 znamenají, jak shora uvedeno· v preparaci III.

Jestliže se · postupuje v zásadě podle · příkladu 1, ale nahradí-li se 4,6a,9a-triflu*or-110-hydroxy-16a-methy--3-ooo177'a-pronyloyyandrost:a-l,4-dien-17₁6-karboxyfová kyselina příslušným výchozím materiálem z preparace III a popřípadě nahradí-li se methylsulfid jinými alkyl-, fenyl- nebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkyl-, fenyl- nebo· benzyl-17/3-thIokarboxyláty, jako· jsou methyl-4,9a,773-trichlor-6a-fluor-16a-methyl-3-oro-17a-propi onyloxyandrosta-l,4tdien-17/3-thiokarborylát, ·methyl-4-chlort6a,9a-diflllor-llp-hydroryt t16я-methyl-3-oro-17α-propionyloyyt androsta-l,4-dien-173-thiokarborylát, ethylt17a-acetory-4tchlor-6«,9a-diffuort

-ll3-hydrory-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4tdben-17.3-thl·okarboyylát, benzyl-4,9«,ll3-trichlor-6a-fluor-16a209919 η

-methyl-3-oxo-17a-propio.nyloxyandrosta-l,4-dien-17(3-.thiokarboxylát, fenyl-17/3-butyryloxy-4,9a,lla-itrichlor-6a-fluor-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, propyl-4-chlor-6«,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-íhíokarboxylát, hexyl-4,9a,ll/3-tri'Chlor-6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propiO'nyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, pentyl-17a-acetoxy-4-chlor-6a,9a-difluO'r-llj3-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17|3-thiokarboxylát a podobné.

Příklad 4

Tento příklad udává způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, v němž

Z znamená atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X¹, X², X³, X⁴, OR¹ a R² znamenají, jak shora uvedeno· v preparaci IV.

Jestliže se postupuje .v zásadě způsobem podle příkladu 2, ale nahradí-li se 4,&a,9«trifluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina příslušným 16a,17a-acetonidem a popřípadě nahradí-li se methylsulfide.m jiným alkyl-, fenyl- nebo benzylsulfidem, vyrábějí se jiné sloučeniny podle tohoto· vynálezu, jako jsou methyl-4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy., T16a,17a-isop.ropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/8-thiokarlx>xylát, ethyl-4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17|3-thiokarboxylát, fe:nyl-4-chlor-6a,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isoprQpylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, miethyl-4,9a,ll(S-t'richlor-6a-fluo.r-16a,17a-isoprO'pyli'dendioxy-3-oxoandrosta-l,4-l,4-die.n-17/S-thiokarboxylát, ethyl-4,9a,ll/S-trichlor-6a-flU'Or-16a,17a-isopropylidendiOxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17 ^-thiokarboxylát, iS’Opropyl-4,9a,llj3-trichlor-6a-fluor-16ia,17,a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17|S-thiokarboxylát a benzyl-4,9a,ll(ž-t'richlor-6a-fluor-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17(S-thiokarboxylát.

P ř í к 1 a d 5

Tento příklad udává způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom síry,

X³ atom, vodíku,

X⁴ skupinu

OH

Z =C \ H

R alkyloyou skupinu, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

X¹, X², R¹ a R² znamenají, jak shora uvedeno v preparaci V.

Jestliže se postupuje v zásadě podle příkladu 1, ale nahradí-li se vhodným výchozím materiálem z preparace I 4,6a,9a-trifluor-ll(3-hydroxy-17a-methyl-3-oxo-17a-proptonyloxyandrosta-l,4-dfen-17/3-karbc>xylová kyselina a popřípadě nahradí-li· se ethylsulfid jinými alkyl-, fenyl nebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkyl-, fenyl- nebo benzyl-17/3-thiokarboxyláty, jako jsou methyl-4-chlor-6a-fluor-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17/3-thiokarboxylát, ethyl-4,6a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17ar-propionyloxyandrost-4-en-17/i-thiokarboxylát, propyl-4-flUiOr-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-e,n-17/3-karboxylát, benzyl-4,6a-difluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17/í-thiokarboxylát, fenyl-4,6a-difluor-ll(S-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17/3-thiokarboxylát a podobné.

P ř í к 1 a d 6

Tento příklad uvádí způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce Ia, v němž znamená

Z atom síry,

R alkylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu,

X³ znamená atom vodíku,

X⁴ znamená skupinu

OH

Z =C \ H

X¹, X², R¹ a R² znamenají, jak shora uve<

děno v preparaci VI.

Jestliže se postupuje v zásadě způsobem podle příkladu 2, ale nahradí-li se vhodným výchozím materiálem z preparace VI 4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-iSOpropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylová kyselina a popřípadě nahradí-li se methylsulfid jinými alkyl-, fenyl- nebo benzylsulfidy, vyrábějí se jiné alkvl-, fenylnebo benzyl-17^-thiokarboxyláty, jako: jsou methyl-4,6a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendiOxy-3-oxoa,ndroist-4-en-17/3-thiokarboxylát, ethyl-4,6a-difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17/3-thiokarboxylát, fenyl-4-chlor-6a-fluor-ll/3-hydroxy-16a,17ia-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17^-thiokarboxylát,

Ье.му1-4-сЬ1ог-11^-1^гоху-16а,17а-1зоpropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17^-thiokarboxylát, methyl-4-brom-6a-fluor-ll/3-hydroxy-16,a,17a-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-4-en-17/3-thiokarboxylát a podobné.

Příklad 7

Tento příklad udává alternativní metodu výroby sloučenin podle tohoto vynálezu podle reakčního! schématu В přes meziprodukty obecných vzorců 13, 14, 15 a 17 (viz obr. 4a 5).

Směs 600 mg 6a,9a-difluor-ll/Miydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-karboxylové kyseliny, 8 mi THF a 0,2 ml TEA se umístí do vhodné reakční nádoby. Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkem. Během 30 minut se přidá 0,24 g DCP v 8 ml THF. V míchání se pokračuje 6 hodin, pak se přidá 0,04 ml TEA a 0,05 g DCP ve 3 ml THF. Směs se míchá asi 17 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 10 ml THF. К reakční směsi se přidá 2,05 ml roztoku, který se vyrobí z 20 ml dimethylformamidu (DMF]. 0,758 g 57% hydridu sodného- a 0,86 g methylsulfidu (DMS). Výsledná směs se míchá asi 5,5 hodiny, přidá se další 1 ml roztoku DMS a v míchání se pokračuje dalších 1,5 hodiny. Výsledná směs se vlije do 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 200 ml vody, jednou solankou, vysuší přes noc v chladničce síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří na rotačním odpařováku. Získá se 0,235 g surového materiálu, který se krystaluje ze směsi aceton—hexan. Získá se

54,3 mé methyl-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a-methyl-3-oxo 17a-propionyloxyandrosta-l.é-dien-iy/S-thiokarboxylátu, t. t. 305 až 308 ^CC.

g sloučeniny vyrobené tímto způsobem se smíchá se 72 ml trimethylorithoformiátu, ml bezvodého methanolu a 0,3 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se zahřívá na 50 °C po dobu 30 minut. TLC analýza, eluce .směsí 3'5 % ethylacetátu se 65 o/_o hexanu, ukazuje, že reakce je ukončena. Přidá se 10 ml triethylaminu a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 30 ml methanolu a pomalu zředí vodou, přičemž vznikají krystaly. Po zředění na celkový objem 2 litry se krystalická sraženina odfiltruje.

Získaný vlhký koláč se rozpustí ve 300 ml acetonu a 30 ml vody. Do> roztoku se pomalu zavádí 10 minu · proud perchlorylfluoridu. TLC analýza reakční směsi ukazuje, že reakce je ukončena (eluce směsí 3’5 % ethylacetátu se 65 % hexanu). Směs se zředí 100 ml vody a aceton se odstraní za sníženého tlaku. Zbývající kapalná směs se zředí vodou na jeden litr, přičemž vypadává semikrystalická sraženina. Sraženina se odfiltruje, rozpustí v DCM, vodná vrstva se odstraní, DCM-roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Výsledný filtrát se chromatografuje na 70 g silikagelu, -eluce 100% DCM. Spojené eluáty se odpaří do sucha a výsledný roztok se rozpustí asi !v 10 ml methanolu a pomalu zředí vodou na objem 2 litry za současné krystalizace. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší na parní lázni. Získá se 2,65 g methyl-4a,6,9a-trifluor-ll^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,5-di-en-17^-thiokarboxylátu, t. t. 198 až 199,5° Celsia, [a]_D = 39^c (chloroform);

g této sloučeniny se smíchá s 25 ml methanolu ve 200 mg bezvodého uhličitanu draselného ve vhodné reakční nádobě v dusíkové atmosféře za teploty místnosti. Směs se míchá 2 hodiny. Po této době je reakce podle TLC analýzy ukončena. Přidá se 1 ml kyseliny octové, methanol se oddestiluje za sníženého tlaku na malý objem, který se pak zředí vodou na 0,5 litru. Výsledný krystalický materiál se odfiltruje a vysuší. Získá se 960 mg produktu, který se krystaluje ze směsi methylenchlorid-methanoL Odstraněním rozpouštědla se získá 560 mg methyl-4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-me'thyl-3-O'XO-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylátu, t. t. 287,5 až 290 °C.

Jestliže se postupuje shora uvedeným způsobem podle tohoto příkladu, ale nahradí-li se v prvním stupni methylsulfid jinými alkyl-, benzyl- nebo fenylsulfidy, vyrábějí se podobným způsobem jiné alkyl-, benzyl- nebo· fenylsloučeniny.

Příklad 8

Jestliže se postupuje v principu způsobem. uivedeným v příkladech 1, 3 a 5, ale nahradí-li se výchozí 16a-rnethylsteroid výchozím IfjjíLmeUiylsteroidem, vyrábějí se odpovídající 16/3-methylsteroidy podle tohoto vynálezu, jako jsou

4,6a,9a-trifluo.r-ll/3-hydroxy-16|S-<inethyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/?-thiokarboxylová kyselina, methyl-4,6a-<iifluor-ll^-hydroxy-16/3-methyl-3-oxO'-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát.

methyl-4-fluor-ll/J-hydroxy-16(3-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17^-thiokarboxylát.

methyl-17a-acetoxy-4,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16^-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, t. t. 265 až 266 °C, methyl-17a-kapro.nyloxy-4,9a-difluor-ll/3-hydroxy-16jíi-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17|ž-thiokarboxylát, t. t. 164 až 166 °C, a jiné 17a-alkanoyloxyderiváty spolu s jinými alkyl-, benzyl-, a fenyl-17/3-thiokarboxyláty.

Příklad 9

Jestliže se postupuje v principu způsobem uvedeným v příkladech 1, 3 a 5, ale nahradí-li se výchozí 16a-.methylst©roidy 16-nesubstituovanými steroidy, vyrábějí se odpovídající 16-nesubstituované steroidy podle tohoto vynálezu, jako jsou

4,6а,9а-1пПиО'Г-11/3-11уЬгоху-3-охо-17а-propionyloxyandrosta-l,4-dlen-17jS-thiokarboxylová kyselina a odpovídající 17a-alkanoyloxyderiváty spolu s odpovídajícími alkyl-, benzyl- a fenyl-17/S-thiokarboxyláty.

Příklad 10

Tento příklad uvádí způsob hydrogenace androsta-l,4-dienů na androst-4-eny podle tohoto vynálezu.

Roztok 25 mg trlsftrlfenylfosflnjchlorrhodia v 6 ml benzenu a 15 ml ethanolu se míchá ve vodíkové atmosféře 60 minut. Přidá se 'methyl-4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-.methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát (250 mg) a výsledný roztok se míchá ve vodíkové atmosféře za teploty místnosti a za atmosférického tlaku. Po spotřebování příslušného množství vodíku se roztok odpaří dosucha. Zbytek se extrahuje směsí petroletheru s methylenchloridem.. Čistý produkt se isoluje chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se methyl-4,6a,9a-tnfluor-ll/3-hydroxy-16a-.methyl-3-oxo-17a-propionyloxy androst-4-en-17/3-karboxylát, t. t. 248 až 249° Celsia.

Jestliže se nahradí sloučenina obecného vzorce I jinými androsta-l,4-dieny podle tohoto vynálezu, vyrobenými podle příkladů 1 až 3 a 5 až 8, vyrábějí se jiné odpovídající androst-4-eny, jako je hexyl-17a-acetoxy-4-chlor-6«-fluor-llá-hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17j3-thiokarboxylát, a podobné.

Příklad 11

Tento příklad uvádí způsob výroby 11-ketosloučenin podle tohoto vynálezu oxidací kteréhokoliv 11/3-hydroxysteroidu z preparací I až IV:

g 4,6a,9a-trifluor-ll|3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17,β-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu. Roztok se zpracuje za teploty místnosti s Jonesovým činidlem (kysličník chromový ve zředěné kyselině sírové], které se přidává po kapkách. Činidlo se přidává, dokud podle TLC nezreaguje všechen výchozí materiál. Směs se zpracuje s 5 kapkami isopropylalkoholu, aby se odstranil nadbytek činidla. Pak se směs zředí 50 ml vody. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se získá krystalický materiál, jmenovitě 4,6a,9a-trifluor-16a-methyl-3,ll-dioxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17|S-karboxylová kyselina.

Výsledná sloučenina se pak zpracovává způsoby podle příkladů 1 až 6. Získá se 11-ketosteroid podle tohoto vynálezu.

Příklad 12

Směs 0,5 g methyl-4,6a-difluor-llj3-hydroxy-3-oxo-17a-proplonyloxyandrost-4-en-17/3-thiokarboxylátu, 10 ml dioxanu a 0,35 g

2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu se vaří pod zpětným chladičem 10 hodin. Směs se pak ochladí, zfiltruje a odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v acetonu. Tento roztok se pak zfiltruje 10 g kysličníku hlinitého a odpaří. Získá se methyl-4,6a-difluor-ll|8-hydroxy-3-oxo-17a-proplonyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylát, který se dále čistí rekrystalováním ze směsi aceton-hexan.

Jestliže se shora uvedený výchozí materiál nahradí příslušnými androst-4-en-17/J-thiokar.boxyláty a postupu je-li se v zásadě shora uvedeným způsobem, vyrobí se jiné androst-l,4-dien-17/3-thiokarboxyláty podle tohoto vynálezu.

Příklad 13

Š3sti myším (Swiss-Webster, Simonsen), z nichž každá má hmotnost asi 25 g, se podkožní injekcí podá roztok methyl-4,6a,9a-trifluor-ll/3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17/3-thiokarboxylátu v karbomethoxycelulose v koncentraci 10 ml/kg. Dávkuje se 25 mg/kg nebo asi 0,625 mg/rnyš. Po dobu 21 dnů se denně pozoruje úmrtnost myší. Žádná myš nezemřela. LD50 je tudíž vyšší než 25 mg/ /kg.

Příklad 14

Biologická účinnost

Protizánětlivá účinnost

Tento příklad udává výsledky lokální ' protizánětlivé účinnosti sloučeniny (methyl- . -4,6(a,9a-trinuor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propiO'nyloxyyndrosta-l,4-dien-171-tl^lc^l^k^i^l^T^:^^^llátu) -podle tohoto vynálezu - ve srovnání s fluo-cinolonacetonidem (FA). Potenciál lokální p-rotizánětlivé účinnosti každé sloučeniny se .zkouší modifikovanou -Sloughton/McKenzie vasxkχyttoikčyí zkouškou na lidech, jak popisuje V. A. Plače a spol.: Arch. Dermat. 101, 531 (1970). Na čtyři místa -obou předloktí 8 normálních dospělých lidí -se lokálně aplikují alkoholické roztoky, které -obsahují 1.10~⁵ a 1. . 10~⁶ g/rnl každé ze sloučenin, aby se získalo - - celkem 64 testovaných míst -pro každou sloučeninu v sérii (32 pro -každou koncentraci). Na předloktích každého subjektu se - -označí razítkovací mřížkou pokrytou silikonovým tukem plochy. Na plochu čtverce 7x7 mm se -aplikuje 10 μΐ každého- roztoku. Po vyschnutí přípravku se plochy předloktí pokryjí obalem ze -směsného -polymeru (Saran^R) a -okraje se zalepí páskou. Krycí obal se po 18 hodinách odstraní, 24 hodin po - aplikaci se vizuálně dvěma nezávislými pozorovateli zkoumá přítomnost vasokonstrikce — vyjádří se počtem: míst s- odpovědí (vasol^^c^t^í^l^ril^k^í) na aplikaci; počítá se v - o/o - z -celkového -počtu míst. Hodnotí -se také - -intensita vas-okonstrikce, a to pomocí stupnice 0, 1 a 2, přičemž 2 znamená -nejintenzívnější reakci. Oboje horyO'Ceyi se použije ke konstrukci vyhodnocovacích grafů podle metod, které jsou uváděny v článku Plače a spol.

Thymolytická - účinnost

Stejné sloučeniny se testují na thymolytickou účinnost versus hyrrokortisoyový standard (HC). Všechny sloučeniny se vyrobí ve třech nebo více koncentracích suspendováním v natriumkaeboyymethyicelulosovém pojidle. Zvířata dostávala 0,5 ml suspense testovaných -materiálů podkožní injekcí ve -třech po sobě následujících dnech. Čtyři hodiny po poslední injekci se myši zabijí a brzlík každého zvířete se vyjme a stanoví se jeho hmotnost. Tyto- hmotnosti -se pak použijí pro tvorbu vyhodnocovacích grafů -podle metod známých odborníkům. Testovaná - sloučenina nevykazuje žádnou účinnost v rozsahu dávek hydrokortisonu (standard); označí se -tudíž -jako -neúčinná (méně než dvojnásobek hydrokortisonu).

Výsledky těchto testů indikují, že testovaná sloučenina má dobrou- lokální protizánětlivou účinnost (0,15krát FA), přičemž vykazuje nízkou -thymolytickou účinnost (méně než dvojnásobek hydrokortisonu). Testovaná sloučenina má - tedy -terapeutickou výhodnost v tom, - že -má žádoucí- účinnost bez doprovodných -nepříznivých systémových vedlejších účinků. Ostatní sloučeniny podle tohoto vynálezu mají podobné terapeutické výhody.

Příklad 15

V tomto příkladu se vyrábí -prostředek tohoto složení:

methyl-4,6a,9a-trifluor-llS-hydroxy-16a-methyl-3-oyo-17(a-propionyloyyandr.osta-l,4-rit'rl-17_í3-thiokarboxylát

0,025 % - hmot, stearylalkohol

30,0 % hmot. PEG 6000

5,0'% hmot. 1,2,a-ltexantriol

2,5 % hmot, kyselina citrónová bezvodá, USP

0,02 % hmot, propyleygiykol, USP, q. s.

100,0 % hmot.

Sterolů - se rozpustí v 642,8 - g propyltyglykolu při 90 až 95 °C. Později se pak při 80 - až 85 °C smíchá s ostatními složkami, čímž se získá žádaný prostředek.

P ř í k 1 a d 1 6

Tento příklad udává alternativní metodu výroby 16/1-mmthylsteroldů - podle tohoto- vynálezu:

A. 10 g 6a-fluor- 16/-metúyl- 17Y,21-diacetoxypregna-llá.g (11)-^^-3,204^ se ve- 110 mililitrech dioxanu a 2,2 ml roztoku 4,4 ml 70% kyseliny chloristé ve 200 ml vody zpracovává se 4 g ribromhydantoiyu v temnotě za teploty místnosti po dobu 1 hodiny, kdy TLC směsí 50 % ethylacetátu s 50 % hexanu ukazuje, že zpracování je ukončeno. Reakční směs se /vlije do 2 litrů vody a 10 minut se -míchá. - Krystalická sraženina -se odfiltruje, promyje vodou -a vysuší- na vzduchu. Získá se 11,4 g 6a-íluorr92-brom-ll3-hydroyy-16₁jí-mmttlylll7α,21-diacetoxyp.'reg^-1,4-^0-3,2041^.

Tento bro.mhydriy (19,1 g) -se smíchá s 286 ml methylorthoformiátu, 96 -ml bezvodého methanolu -a 1,9 ml dýmavé kyseliny sírové. Směs se zahřívá 15 minut na vodní lázni na teplotu 80 až 85 °C.- Směs se -pak zpracuje s 15 ml pyridinu, vlije -se -do- 300 mililitrů vody, oddělí, promyje třikrát vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zliltrojt -a ve vysokém vakuu se zkoncentruje. Získaná pěna se -ochlazením v roztlu209919 čeném suchém ledu během 16 hodin poskytne 11(-or.thoester 3-methoxy-6a-fluor-9a-brom-ll(-hydroxy-16₎3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-1,3,5 (6)-trien-20-onu,

Takte získaný erthoester se rozpustí ve 300 ml směsi 80 o/₀ tetrahydrofuranu a 20 % vody a za teploty místností se zpracovává s pomalým proudem perchlorylfluoridu, dokud se TLC analýzou deleguje výchozí materiál. Směs se zředí vodou a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého, tlaku [vysoké vakuum) při teplotě 80 až 85 cc. Směs se zředí vodou až na 2 litry a ponechá se v chladničce 20 hodin. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu;

g surové _ reakční směsi se rozpustí asi v 20 ml methylenchloridu (MDC). Roztok se zfiltruje kolonou s 10 g silikagelu, eluce 100 % MDC. Kolona se eluuje 1,2 litru MDC, potom směsí .. 2 °/o ethylacetátu s 98 me- thylenchloridu. . ' Homogenní frakce .obsahující malá množství negativních a positivních polárních nečistot se ve vysokém' vakuu odpaří dosucha. NMR analýza eluovaného . negativního polárního produktu ukazuje, ' že produktem je 4,6«-difluor-9a-brom-ll3-hydroxy-16(3-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,5'(6)-dien-3,20-dion. Výsledný produkt ' se smíchá s tributylcínhydridem v tetrahydrofuranu za teploty místnosti, aby se odstranil ' 9a-brom. Vyrobí se 4,6<a-difluor-ll·(-hydrχyy-16_JS-methyl-17a,21-diacetoxypregna-l,5(6--dtei--3,20-díon. ' (Zpracování se může urychlit, přidá-li se malé množství volného radikálu a vaří-li se reakční směs pod zpětným'. chladičem.)

Výsledný produkt se míchá 's methanolem, který obsahuje bezvodý uhličitan draselný v dusíkové atmosféře ' za atmosférického ' tlaku a ' teploty místnosti tak dlouho, dokud TLC neukazuje, že 'reakoe je ukončena. Reakční směs se zředí methanolem ' a ledovou ' kyselinou 'octovou a zkoncentruje se za sníženého tlaku na malý objem. Vzniklá krystalická sraženina se, odfiltruje, promyje' methanolem' a vodou, čímž se získá 4,6α-difluor-ll--hddrχyy-16--methvl·17a,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Výsledný produkt se zpracovává s vodnou kyselinou perjodistou (H5IO6) v methanolu za teploty místnosti, dokud zpracovávání podle TLC. není ukončeno. Odpařením se odstraní methanol, přidá se voda a výsledná sraženina se odfiltruje. Vyčištěním krystalizaci se získá 4,6a-difluor-l.l-^,17a-dihydroxy-16l-meihyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17(-karboxylová kyselina.

Tento produkt se potom·’ zpracuje s an hydridem kyseliny propionové a pyridinem podle postupu uvedeného v části A preparace I, čímž se získá odpovídající 17a-propionyloxyderivát, který se dále zpracuje v podstatě způsobem podle příkladu ' 1 části A. Získá se methyl-4,ea-difluor-llS-hydroxy-16(--η·θΗι у 1-3-ox opropionyloxyandrosta-l,4-17/--thiokarboxylát.

B. Výsledná sloučenina, vyrobená v' části A tohoto' příkladu, se dále zpracovává na jiné sloučeniny podle tohoto· vynálezu· výrobou nejdříve odpovídajícího andros:ta-1,4,9[ll)-trienu. To· lze provést jakýmikoliv prostředky známými odborníkům, jako ' je například rozpouštění methyl-4,6a-difluor-ll_ιа-hydroxy-16(-methyl-3-oxo-17<a-ιpro-. рюпу1охуа1к1го81а-1-1^1еп-11₁7--Ьюкаг-_; boxylátu v dimethylformamidu, ' přidáním methansulfonylchloridu a pyridinu ' a zahříváním na teplotu asi 80 °C, dokud zpracování není ukončeno.' Produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promyje se vodou, vysuší se- ' síranem sodným a odpaří. Získá se methyl-4,6a-difluor^-^16/^--^<^^^hyl-a-o^^o-l^^(«^-^iropionyloxyandiosta-1,4,9 (11) -trien-17(-thiokarboxy- . lát. Ten se dále chloruje chlorem- ' v tetrachlormethanu podle metod známých 'odborníkům. Získá se methyl-4,6a-difluor-9a,1lS-dichlor-16(-methyl-3-txo-17α-propionyloxyandrosta-l,4-die:n-17/--thlΏkarboxylát.

C. Zpracuje-li se 4,6<a-difluor-ll(,17a-dihydrtxy-16(--neitlyll---xxoadгotta-l,4-dien-17(-karboxylová kyselina s anhydridem kyseliny octové, anhydridem kyseliny propionové nebo anhydridem kyseliny máselné způsobem shora uvedeným· v části A preparace I a s jinými alkylsulfidy, jako je ethylsulfid nebo isopropylsulfid, jak je' shora uvedeno· v části B příkladu ' 1, vyrobí se jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako jsou- ethyl-4,6a-difluor-13/--hyrtoxy-llа-methyl---oxo-17a-propionyloxyandrosta-l,4-dienll7j^thioka·rboxylát, r •'hylll7«-acetoxy-4,6a-difluor-llS-hydrtxy-16l-meihyllЗ-otxtaldrosta-l,4-dien-17k-thiokarboxylát, isopropyl-17a-butyryloxy-4,6a-difluor-11 /J;hydroxy-180-me thy1-- -oxo-η·ύΓθδ-β4,4-άίβη-1704ω·1Ιί-ΛοχγΜί a podobné.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby esterů kyseliny 4-haIogen-9-fluor-3-oxoandrost-4-en a 4-halogen-9-fluor-S^xo-androsta-M-dien-iy^-thiokarboxylové obecného.· vzorce I, plné nebo přerušované čáry mezi atomy C-l a C-2 značí dvojnou nebe jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

   O v němž značí

   X¹ atom fluoru nebo chloru,

   X² atom fluoru, chloru nebo vodíku, R . alkyl s 1 · až 6 atomy uhlíku a

   R1 alkanoyl .s 2 až 6 atomy uhlíku, značí-li

   R2 . α-methyl nebo· /^--n^^l^lhyl, nebo· OR- a

   R2 tvoří dohromady isopropylidendioxyskupinu a v němž R, R-, R², X-, X2 .a plné a přerušované čáry mezi atomy C-l -a C-2 mají shora uvedený význam, uvede do· reakce se zásadou, čímž se dvojná vazba z polohy 5(6) přesune do· polohy 4(5).