CN113105518A - 一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，包括以下步骤：将11α‑羟基‑ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体，本发明所述的制备方法节能降耗，操作简单，收率高，纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法。
背景技术
依碳酸氯替泼诺是一种新型的糖皮质激素，可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物，降低了系统毒性，可将糖皮质激素的不良反应减到最少，其抗炎作用比泼尼松龙更强。
结构式为：
其合成过程都是以17β羧酸(见式VI)作为主要中间体，传统的工艺路线是以泼尼松龙为起始物料，经过高碘酸盐氧化得到17β羧酸，此方法原料成本较高。
中国专利CN111072743A涉及一种新的17β羧酸制备方法，是以价格低廉的11α-羟基-ADD为底物进行一系列官能团改造，合成出17β羧酸，工艺路线较长，操作复杂，所用辅料种类繁多，纯度仅97％左右，收率偏低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，此方法，原料成本低，节能降耗，操作简单，收率高，纯度好。
本发明提供一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，11α-羟基-ADD经过脱水反应得到化合物II，化合物II经过第一次加成反应得到化合物III，化合物III经过还原反应得到化合物IV，化合物IV经过第二次加成反应得到化合物V，得到化合物V经过水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体；
反应式如下：
优选地，包括以下步骤：
(1)将11α-羟基-ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；
(2)化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；
(3)化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；
(4)化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；
(5)化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体。
优选地，步骤(1)中：所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷、四氢呋喃或四氢吡喃中的一种，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述11α-羟基-ADD与所述脱水剂的质量比为1:(0.5-2.0)；脱水反应的反应温度为-70～10℃，反应时间为1～5h。更优选地，有机溶剂为四氢呋喃，脱水剂为五氯化磷，反应效果更好，产率和纯度较高。
优选地，步骤(2)中所述有机溶剂为碳原子小于6的醇或酮或醚中的一种或多种，所述卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种，所述酸催化剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，所述淬灭剂为亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液中的一种或两种，第一次加成反应的反应温度为-10℃～50℃，反应时间为1～5h。更优选地，有机溶剂为丙酮，卤化试剂为二溴海因，酸催化试剂为高氯酸，反应稳定，反应时间短，纯度高。
优选地，步骤(2)中所述化合物II、所述卤化试剂、所述酸催化剂和所述淬灭剂的比例为1:0.1-2:0.02-0.2:0.2-2，其中所述化合物II和所述卤化试剂以g计，所述酸催化剂和所述淬灭剂以ml计。
优选地，步骤(3)中所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺或碳原子数小于6的酮中的一种，所述金属还原剂为金属镁、金属锌或金属锡中的一种，所述酸催化剂为巯基乙酸、冰乙酸或盐酸中的一种，还原反应的反应温度为10～20℃，反应时间为1～3h。更优选地，有机溶剂为四氢呋喃，金属还原剂为金属锌，酸催化剂为巯基乙酸，还原反应效果好，收率高。
优选地，步骤(3)中所述化合物III、所述酸催化剂和所述金属还原剂的比例为1:0.2-1.0:0.1-0.5，其中所述化合物III和所述金属还原剂以g计，所述酸催化剂以ml计。
优选地，步骤(4)中所述有机溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种，所述碱性催化剂为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种，所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾中的一种，第二次加成反应的反应温度为0～50℃，反应时间为8～10h。更优选地，有机溶剂为为甲醇，氰化试剂为丙酮氰醇，收率高，反应稳定。
优选地，步骤(4)中所述化合物IV、所述碱性催化剂和所述氰化试剂的比例为1:0.5-3.0:0.5-1.5，其中所述化合物IV、所述氰化试剂中的氰化钠和氰化钾以g计，所述碱性催化剂和所述氰化剂中的丙酮氰醇以ml计。
优选地，步骤(5)水解反应中，反应温度为-10～50℃，反应时间为1-3h，所述有机溶剂为碳原子数小于6的氯代烷中的一种或多种，所述酸试剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，更优选地，有机溶剂为二氯甲烷，酸试剂为盐酸，所述化合物V和所述酸试剂的比例为1:(0.5-3.0)，其中所述化合物V以g计，所述酸试剂以ml计。
本发明的有益效果：
(1)本发明所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，成本低、绿色环保，节能降耗，操作简单。
(2)本发明所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，缩短了工艺路线，收率高，纯度大，纯度在98.5％以上。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在氮气保护下将250ml四氢呋喃和50g11α-羟基-ADD(化合物I)加入反应瓶中，11α-羟基-ADD为市购产品，降温至-50℃，分5次加入50g五氯化磷，每次10g，每次间隔20分钟，加完控制温度-40℃，反应5h，之后控制温度为10℃，缓慢加入50ml饮用水中止反应，缓慢滴加150ml的30％氢氧化钠溶液，调节体系pH至6-7之间，控制温度为25℃，静置分层30min，水层用100ml四氢呋喃洗涤，搅拌10min，静置30min分层，合并四氢呋喃层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入50ml甲醇夹带四氢呋喃，过滤，干燥10小时，得化合物II45.1g，质量收率90.2％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.5％。
将40g化合物II加入到150ml丙酮中，搅拌降温至-5℃，加入2ml高氯酸，控制温度为-5℃分四次加入40g二溴海因，每次间隔20分钟，加完控制温度为-5℃反应3小时，滴加40ml的30％的亚硫酸钠溶液进行淬灭反应，搅拌30min，浓缩出丙酮，过滤，35℃干燥24h,得到化合物III48g，质量收率120.0％，使用高效液相色谱法测定纯度为97.8％。
在氮气保护下，将45g化合物III加入到200ml四氢呋喃中，加入15ml巯基乙酸，搅拌均匀，控制温度为15℃分四次加入18g锌粉，每次间隔20分钟，加完控制温度为15℃反应2h，滴加适量盐酸至无泡沫，浓缩回收四氢呋喃，过滤，60℃干燥10h，得到化合物IV35.2g，质量收率78.2％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.5％。
将35g化合物IV加入到105ml甲醇中，搅拌均匀，加入35ml的110％的碳酸铵溶液，控制温度为25℃加入35ml丙酮氰醇，加完控制温度为25℃反应10h，向体系中加入350ml饮用水，过滤，60℃干燥10h，得化合物V33.8g，质量收率96.5％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.0％。
将30g化合物V加入到150ml二氯甲烷中，搅拌，控制温度为15℃滴加60ml浓盐酸，滴加完控制温度25℃搅拌反应2h，静置分层，二氯甲烷层用100ml饮用水洗涤两次，减压浓缩出二氯甲烷，过滤，60℃干燥10h，得到目标产物17β羧酸(VI)29.8g，质量收率99.3％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.7％。
实施例2
在氮气保护下将200ml二氯甲烷和50g化合物I加入反应瓶中，降温至-50℃，分5次加入50g五氯化二磷，每次10g，每次间隔20分钟，加完控制温度-40℃，反应5h，之后控制温度为10℃，缓慢加入50ml饮用水中止反应，缓慢滴加150ml的30％氢氧化钠溶液，调节体系pH至6-7之间，控制温度为25℃，静置分层30min，水层用100ml二氯甲烷洗涤，搅拌10min，静置30min分层，合并二氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入50ml甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10小时，得化合物II42.5g，质量收率85.0％，使用高效液相色谱法测定纯度为97.8％。
将40g化合物II加入到150ml丙酮中，搅拌降温至-5℃，加入2ml高氯酸，控制温度为-5℃分四次加入55g N-溴代琥珀酰亚胺，每次间隔20分钟，加完控制温度为-5℃反应3小时，滴加40ml的30％的亚硫酸钠溶液进行淬灭反应，搅拌30min，浓缩出丙酮，过滤，35℃干燥24h,得到化合物III47g，质量收率117.5％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.1％。
在氮气保护下，将45g化合物III加入到200ml四氢呋喃中，加入20ml冰乙酸，搅拌均匀，控制温度为15℃分四次加入18g锌粉，每次间隔20分钟，加完控制温度为15℃反应2h，滴加适量盐酸至无泡沫，浓缩回收四氢呋喃，过滤，60℃干燥10h，得到化合物IV35.6g，质量收率79.1％，使用高效液相色谱法测定纯度为97.5％。
将35g化合物IV加入到105ml甲醇中，搅拌均匀，加入35ml的115％的碳酸氢钠溶液，控制温度为25℃加入35ml丙酮氰醇，加完控制温度为25℃反应10h，向体系中加入350ml饮用水，过滤，60℃干燥10h，得化合物V32.6g，质量收率93.1％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.5％。
将30g化合物V加入到150ml二氯甲烷中，搅拌，控制温度为15℃滴加45ml的10％稀硫酸，滴加完控制温度25℃搅拌反应2h，静置分层，二氯甲烷层用100ml饮用水洗涤两次，减压浓缩出二氯甲烷，过滤，60℃干燥10h，得到目标产物17β羧酸(VI)28.9g，质量收率96.3％，使用高效液相色谱法测定纯度为98.5％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，11α-羟基-ADD经过脱水反应得到化合物II，化合物II经过第一次加成反应得到化合物III，化合物III经过还原反应得到化合物IV，化合物IV经过第二次加成反应得到化合物V，得到化合物V经过水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将11α-羟基-ADD在有机溶剂中与脱水剂进行脱水反应得到化合物II；
(2)化合物II在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与卤化试剂进行第一次加成反应，反应完毕后加入淬灭剂进行淬灭反应，得到化合物III；
(3)化合物III在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，与金属还原剂进行还原反应得到化合物IV；
(4)化合物IV在有机溶剂中，在碱性催化剂的存在下，与氰化试剂进行第二次加成反应得到化合物V；
(5)化合物V在有机溶剂中，与酸试剂进行水解反应得到化合物VI，化合物VI是依碳酸氯替泼诺中间体。
3.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷、四氢呋喃或四氢吡喃中的一种，所述脱水剂为五氧化二磷、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述11α-羟基-ADD与所述脱水剂的质量比为1:(0.5-2.0)；脱水反应的反应温度为-70～10℃，反应时间为1～5h。
4.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为碳原子小于6的醇或酮或醚中的一种或多种，所述卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种，所述酸催化剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，所述淬灭剂为亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液中的一种或两种，第一次加成反应的反应温度为-10℃～50℃，反应时间为1～5h。
5.根据权利要求4所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物II、所述卤化试剂、所述酸催化剂和所述淬灭剂的比例为1:0.1-2:0.02-0.2:0.2-2，其中所述化合物II和所述卤化试剂以g计，所述酸催化剂和所述淬灭剂以ml计。
6.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺或碳原子数小于6的酮中的一种，所述金属还原剂为金属镁、金属锌或金属锡中的一种，所述酸催化剂为巯基乙酸、冰乙酸或盐酸中的一种，还原反应的反应温度为10～20℃，反应时间为1～3h。
7.根据权利要求6所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物III、所述酸催化剂和所述金属还原剂的比例为1:0.2-1.0:0.1-0.5，其中所述化合物III和所述金属还原剂以g计，所述酸催化剂以ml计。
8.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述有机溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种，所述碱性催化剂为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种，所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾中的一种，第二次加成反应的反应温度为0～50℃，反应时间为8～10h。
9.根据权利要求8所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述化合物IV、所述碱性催化剂和所述氰化试剂的比例为1:0.5-3.0:0.5-1.5，其中所述化合物IV、所述氰化试剂中的氰化钠和氰化钾以g计，所述碱性催化剂和所述氰化剂中的丙酮氰醇以ml计。
10.根据权利要求2所述的依碳酸氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述有机溶剂为碳原子数小于6的氯代烷中的一种或多种，所述酸试剂为盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种，所述化合物V和所述酸试剂的比例为1:(0.5-3.0)，其中所述化合物V以g计，所述酸试剂以ml计，水解反应的反应温度为-10～50℃，反应时间为1～3h。
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