CN110540569A - 一种醋酸四烯物制备方法 - Google Patents

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CN110540569A CN201810524970.XA CN201810524970A CN110540569A CN 110540569 A CN110540569 A CN 110540569A CN 201810524970 A CN201810524970 A CN 201810524970A CN 110540569 A CN110540569 A CN 110540569A
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张金峰
张天杰
蒋澄宇
顾向忠
郭晔堃
钟静芬
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
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JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21

Abstract

本发明公开了一种醋酸四烯物的制备方法。本发明提供了一种醋酸四烯物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2、自由基型卤代试剂、二氧化硫和缚酸剂进行反应，得到化合物1，即可。本发明的制备方法，以廉价易得的市售泼尼松龙为起始原料，两种不同类型羟基在一步反应中同时消除并形成环内烯，减少了反应步骤，且反应条件温和、后处理简单、收率高和粗品的化学纯度较高，适合工业化生产。

Description

一种醋酸四烯物制备方法
技术领域
本发明涉及一种醋酸四烯物制备方法。
背景技术
醋酸四烯物，化学名21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，是一种非常重要的皮质激素类医药中间体，以它作为起始原料可以合成曲安奈德、曲安西龙、布地奈德、地塞米松、氟米松、丙酸氟替卡松、艾洛松等多种药物，市场前景较好。
文献中有关醋酸四烯物的合成报道主要有以下四种方法。
方法一：(参考文献，Steroids 2013(78):1281-1287
该方法涉及两步重排反应，机理复杂，操作繁琐，中间体质量不易控制，且第一步收率较低，仅有63％。
方法二：(参考文献，J.Am.Chem.Soc.1959(81):4962-4968)
该方法以16-去氢黄体酮为原料，经四步反应合成醋酸四烯物，总收率极低(5.6％)，并且16-去氢黄体酮价格昂贵。
方法三：(参考文献，CN 102603843)
该制备方法经炔化、酯化、氧化、重排制得，总收率54.1％，精制后纯度仅为96％，且氧化过程使用贵金属催化，生产成本高。
方法四：(参考文献，CN 105622699)
该制备方法经5步反应制得，路线较长，反应条件较苛刻，且总收率较低，仅为36.1％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中醋酸四烯物的制备方法中反应路线较长、反应条件苛刻，且有可能使用价格昂贵的试剂、成本高、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种醋酸四烯物的制备方法。本发明的制备方法，以廉价易得的市售泼尼松龙为起始原料，两种不同类型羟基在一步反应中同时消除并形成环内烯，减少了反应步骤，且反应条件温和、后处理简单、收率高和粗品的化学纯度较高，适合工业化生产。
本发明提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2、自由基型卤代试剂、二氧化硫和缚酸剂进行反应，得到化合物1，即可，
其中，所述有机溶剂可为极性有机溶剂；较佳为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、吡啶类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；更佳地为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和吡啶类溶剂中的一种或多种；最佳为酰胺类溶剂和/或吡啶类溶剂。所述腈类溶剂较佳为乙腈。所述醚类溶剂较佳地为四氢呋喃(THF)。所述酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。所述吡啶类溶剂较佳地为吡啶。所述亚砜类溶剂较佳地为二甲基亚砜(DMSO)。
其中，所述有机溶剂的用量可不作具体的限定，只要能够将所述化合物2溶解，不影响反应，即可。所述有机溶剂的体积与所述化合物2的质量的体积质量比较佳地为2～20mL/g，例如6～10mL/g。
其中，所述自由基型卤代试剂为N-卤代丁二酰亚胺类试剂和/或卤代二甲基海因类试剂；较佳地为N-卤代丁二酰亚胺类试剂。所述卤代二甲基海因类试剂较佳地为二氯二甲基海因，二溴二甲基海因和溴氯二甲基海因中的一种或多种。所述N-卤代丁二酰亚胺类试剂较佳为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和/或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；更佳地为N-氯代丁二酰亚胺。
其中，所述自由基型卤代试剂与所述化合物2的摩尔比可为2.0～8.0，较佳地为1.9-3.0，更佳地为3.0。
其中，所述二氧化硫较佳地为以气体形式通入有机溶剂中。
其中，所述二氧化硫与所述化合物2的摩尔比可为8～20，例如8～16。
其中，所述缚酸剂在不参与反应的情况下可中和反应产生的酸，不影响反应进行，即可。较佳地为有机弱碱类缚酸剂；更佳地为吡啶类缚酸剂或叔胺类缚酸剂；最佳地为吡啶类缚酸剂。所述吡啶类缚酸剂较佳地为吡啶。所述叔胺类缚酸剂较佳地为三乙胺(TEA)或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
其中，所述缚酸剂的用量至少为能够中和反应产生酸的量；所述缚酸剂与所述化合物2的摩尔比较佳为10～50；更佳地为16～50。
其中，所述反应的温度可为-25～-5℃；较佳地为-15～-10℃。
其中，所述反应的时间为以化合物2不再反应或经检测(例如TLC)反应完全为止，较佳地为0.2～1h，例如0.5～2h。
本发明中，所述步骤2结束后还可包括以下后处理步骤：将反应液倒入冰水中，pH值调至弱酸性、搅拌和抽滤。
其中，较佳地，所述抽滤之后还包括洗涤滤饼的操作；更佳地，所述洗涤滤饼之后还包括干燥滤饼的操作。
本发明中，化合物1的制备方法，还可包括以下步骤：在溶剂中，催化剂存在条件下，将化合物3与乙酸酐(Ac2O)进行酯化反应，制得所述化合物2，即可，
其中，所述溶剂可为本领域此类反应常规所用溶剂。较佳地为卤代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述氯代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
其中，所述溶剂的用量可不作具体的限定，只要能够将所述化合物3溶解，不影响反应，即可。所述溶剂的体积与所述的化合物3的质量的体积质量比可为3～8，更佳地为5～8。
其中，所述催化剂可为本领域此类反应常规所用催化剂，较佳地为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
其中，所述催化剂与所述化合物3的摩尔比可为0.1～1.5，例如1.0～1.5。
其中，所述乙酸酐(Ac2O)与所述化合物3的摩尔比可为1.1～1.5。
其中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规温度。较佳地为25～50℃；例如35～45℃。
其中，所述酯化反应的进程以所述化合物3不再反应或经检测(例如TLC)反应完全为止。所述反应的时间可为0.5～3h，较佳地为0.5～1h。
本发明中，所述酯化反应结束后还可包括以下后处理步骤：将反应液倒入冰水中，搅拌和抽滤。
其中，较佳地，所述抽滤之后包括洗涤滤饼的操作；更佳地，所述洗涤滤饼之后包括干燥滤饼的操作。
本发明中，所述化合物1的制备方法较佳地包括以下步骤：
(1)气体保护下，在所述有机溶剂中，将所述化合物2和所述自由基型卤代试剂进行反应，得到的中间体化合物2A；
(2)在所述缚酸剂和所述二氧化硫作用下，所述中间体化合物2A进行消除反应，得到化合物1，即可，
X为选自Cl、Br和I中的一种，X'为选自Cl、Br和I中的一种。
其中，所述气体保护中的气体可为惰性气体；较佳地为氮气(N2)或氩气(Ar2)。
本发明还提供了一种中间体化合物2A，其结构如下所示：
其中，X为选自Cl、Br和I中的一种，X'为选自Cl、Br和I中的一种。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
以市售泼尼松龙为起始原料，经过两步反应合成醋酸四烯物，其中一步为同时消除11β，17α两个不同构型的羟基形成环内烯，缩短了合成路线，总收率和粗品纯度均较高，且反应后处理简单，降低了成本，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物2制备
在N2保护下，将泼尼松龙3(20g，55.49mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml加至反应瓶中，室温搅拌溶清。依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，7.45g，60.98mmol)、乙酸酐(6.50g，63.66mmol)。加热至40℃，搅拌反应30min。冷却至室温，倾入500ml冰水中，冰浴条件下搅拌30min。抽滤，水洗，干燥，得粗品2(22.29g，99.8％)；ESI-MS(m/z):425.33[M+Na]+；HPLC纯度97.4％。
实施例2化合物2制备
在N2保护下，将泼尼松龙3(20g，55.49mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml加至反应瓶中，室温搅拌溶清。依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.68g，5.55mmol)、乙酸酐(6.50g，63.66mmol)。加热至40℃，搅拌反应30min。冷却至室温，倾入500ml冰水中，冰浴条件下搅拌30min。抽滤，水洗，干燥，得粗品2(22g，98.6％)；ESI-MS(m/z):425.33[M+Na]+；HPLC纯度92.1％。
实施例3化合物2制备
在N2保护下，将泼尼松龙3(20g，55.49mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml加至反应瓶中，室温搅拌溶清。依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，10.17g，83.22mmol)、乙酸酐(6.50g，63.66mmol)。加热至40℃，搅拌反应30min。冷却至室温，倾入500ml冰水中，冰浴条件下搅拌30min。抽滤，水洗，干燥，得粗品2(21.7g，97.3％)；ESI-MS(m/z):425.33[M+Na]+；HPLC纯度95.3％。
实施例4化合物2制备
在N2保护下，将泼尼松龙3(20g，55.49mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml加至反应瓶中，室温搅拌溶清。依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，7.45g，60.98mmol)、乙酸酐(8.50g，83.25mmol)。加热至40℃，搅拌反应30min。冷却至室温，倾入500ml冰水中，冰浴条件下搅拌30min。抽滤，水洗，干燥，得粗品2(22.29g，99.8％)；ESI-MS(m/z):425.33[M+Na]+；HPLC纯度95.1％。
实施例5化合物2制备
在N2保护下，将泼尼松龙3(20g，55.49mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml加至反应瓶中，室温搅拌溶清。依次加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，7.45g，60.98mmol)、乙酸酐(5.67g，55.53mmol)。加热至40℃，搅拌反应30min。冷却至室温，倾入500ml冰水中，冰浴条件下搅拌30min。抽滤，水洗，干燥，得粗品2(22.21g，99.4％)；ESI-MS(m/z):425.33[M+Na]+；HPLC纯度96.0％。
实施例6化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，吡啶20ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(5.08g，79.36mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.52g，83.5％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度99.2％。
实施例7化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，吡啶20ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，1.3g，9.74mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(5.08g，79.36mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.49g，81.8％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度70.2％。
实施例8化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，吡啶20ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，5.3g，39.70mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(5.08g，79.36mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(0.79g，43.4％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度97.9％。
实施例9化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，吡啶12ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(6.35g，99.2mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.35g，74.1％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度98.2％。
实施例10化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，吡啶12ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(2.54g，39.68mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.48g，81.3％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度80.5％。
实施例11化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，THF20ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。加入吡啶(3.92g，49.6mmol)于30min内通入SO2气体(2.54g，39.68mmol)，继续搅拌反应30min。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.54g，84.6％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度40.3％。
实施例12化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，DMF 20ml加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。加入吡啶(9.81g，124.0mmol)于30min内通入SO2气体(79.36mmol)，继续搅拌反应1h。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.37g，75.2％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度89.8％。
实施例13化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，THF 4ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-25～-5℃，在搅拌下加入二溴二甲基海因(2.79g，9.82mmol)，搅拌反应15min。加入三乙胺(5g，49.6mmol)，于30min内通入SO2气体(2.54g，39.68mmol)，继续搅拌反应1h。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.22，67.0％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度71.1％。
实施例14化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96mmol)，乙腈40ml，加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入NBS(7.02g，39.68mmol)，搅拌反应15min。加入DIPEA(32.12g，249mmol)，于30min内通入SO2气体(6.35g，99.2mmol)，继续搅拌反应2h。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示反应完全。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1(1.25，68.6％)；ESI-MS(m/z):367.25[M+H]+；HPLC纯度76.4％。
对比实施例1
化合物1制备
在N2保护下，将化合物2(2g，4.96 mmol)，DMF 20ml加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2g，14.98mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(79.36mmol)，继续搅拌反应1h。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示原料无剩余。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，抽滤，水洗，干燥，得类白色固体1.73g。
17α,21-二羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，ESI-MS(m/z):407.25[M+Na]+非产物。
对比实施例2
化合物1-1制备
在N2保护下，将化合物2-1(2g，5.55mmol)，吡啶20ml加至反应瓶中室温搅拌10min，降温至-10～-15℃，在搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，2.2g，16.65mmol)，搅拌反应15min。于30min内通入SO2气体(79.36mmol)，继续搅拌反应2h。TLC(DCM:CH3OH＝20:1)显示原料无剩余，出现两个新点，经HPLC检测，显示非目标化合物1-1。向反应液中滴加水80ml，浓HCl调节pH为弱酸性，冰浴条件下搅拌1h，无法析出固体，浅褐色浊液。

Claims (10)

1.一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2、自由基型卤代试剂、二氧化硫和缚酸剂进行反应，得到化合物1，即可，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为极性有机溶剂；
和/或，所述有机溶剂的体积与所述化合物2的质量的体积质量比为2～20mL/g，例如6～10mL/g；
和/或，所述自由基型卤代试剂为N-卤代丁二酰亚胺类试剂和/或卤代二甲基海因类试剂；
和/或，所述自由基型卤代试剂与所述化合物2的摩尔比为2.0～8.0；
和/或，所述二氧化硫为以气体形式通入有机溶剂中；
和/或，所述二氧化硫与所述化合物2的摩尔比为8～20，例如8～16；
和/或，所述缚酸剂为有机弱碱类缚酸剂；
和/或，所述缚酸剂与所述化合物2的摩尔比为10～50；
和/或，所述反应的温度为-25～-5℃；
和/或，所述反应的时间为0.2～1h，例如0.5～2h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、吡啶类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述自由基型卤代试剂为N-卤代丁二酰亚胺类试剂；
和/或，所述自由基型卤代试剂与所述化合物2的摩尔比为1.9-3.0；
和/或，所述缚酸剂为吡啶类缚酸剂或叔胺类缚酸剂；
和/或，所述缚酸剂与所述化合物2的摩尔比为16～50；
和/或，所述反应的温度为-15～-10℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和吡啶类溶剂中的一种或多种；较佳地为酰胺类溶剂和/或吡啶类溶剂；
和/或，所述自由基型卤代试剂与所述化合物2的摩尔比为3.0；
和/或，所述缚酸剂为吡啶类缚酸剂。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述腈类溶剂为乙腈；所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述吡啶类溶剂为吡啶；所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，所述卤代二甲基海因类试剂为二氯二甲基海因，二溴二甲基海因和溴氯二甲基海因中的一种或多种；所述N-卤代丁二酰亚胺类试剂为N-氯代丁二酰亚胺和/或N-溴代丁二酰亚胺；较佳地为N-氯代丁二酰亚胺；
和/或，所述吡啶类缚酸剂为吡啶；所述叔胺类缚酸剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应结束后包括以下后处理步骤：将反应液倒入冰水中，pH值调至弱酸性、搅拌和抽滤。
7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：在溶剂中，催化剂存在条件下，将化合物3与乙酸酐(Ac2O)进行酯化反应，制得所述化合物2，即可，
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述氯代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；所述酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述溶剂的体积与所述的化合物3的质量的体积质量比为3～8；较佳地为5～8；
和/或，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
和/或，所述催化剂与所述化合物3的摩尔比为0.1～1.5，例如1.0～1.5；
和/或，所述乙酸酐与所述化合物3的摩尔比为1.1～1.5；
和/或，所述反应的温度为25～50℃，例如35～45℃；
和/或，所述反应的时间为0.5～3h，较佳地为0.5～1h；
和/或，所述酯化反应结束后，包括以下后处理步骤：将反应液倒入冰水中，搅拌和抽滤。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)气体保护下，在所述有机溶剂中，将所述化合物2和所述自由基型卤代试剂进行反应，得到的中间体化合物2A；
(2)在所述缚酸剂和所述二氧化硫作用下，所述中间体化合物2A进行消除反应，得到化合物1，即可，
其中，X为选自Cl、Br和I中的一种，X'为选自Cl、Br和I中的一种。
10.一种中间体化合物2A，其结构如下所示：
其中，X为选自Cl、Br和I中的一种，X'为选自Cl、Br和I中的一种。
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