DE4006165A1 - Verfahren zur herstellung von cyproteronacetat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyproteronacetat

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DE4006165A1
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hydrogen chloride
cyproterone acetate
methylene
crystalline
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English (en)
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Gerd Prof Dr Kaupp
Gerhard Dr Sauer
Rudolf Prof Dr Dr Wiechert
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion) wurde erstmals in der DE-AS 11 58 966 beschrieben, und zwar als Substanz mit starker gestagener Wirksamkeit, sowohl nach subkutaner als auch nach peroraler Applikation. Später stellte sich heraus, daß Cyproteronacetat außerdem ein besonders stark wirksamer kompetitiver Antagonist des Androgens (Antiandrogen) ist; es gilt heutzutage als das Standard-Antiandrogen (Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert; Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels, MPS Medizinisch Pharmazeutische Studiengesellschaft e. V., Mainz 1984). Aufgrund seines einzigartigen Wirkungsspektrums findet dieser Wirkstoff in verschiedenen Arzneimitteln Verwendung, wie z. B. in Diane®-35 zur Bekämpfung von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen wie Akne oder Seborrhö bei gleichzeitiger oraler Kontrazeption oder in Androcur® zur Triebdämpfung bei Sexualdeviationen des Mannes und beim hormonabhängigen, inoperablen Prostatacarcinom.
Zur Synthese des Cyproteronacetats existieren verschiedene Möglichkeiten, beispielsweise die in der DE-AS 11 58 966 beschriebene Reaktionssequenz
Alle diese Reaktionsschritte werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die jeweils zur Isolierung von II, III bzw. IV wieder entfernt werden müssen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich Cyproteronacetat herstellen läßt, indem kristallines II
mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Abwesenheit eines Lösungsmittel zur Verbindung der Formel III
umgesetzt und in dieser in einem zweiten Schritt mit einer Base die 1α-Chlormethylfunktion zum 1α,2α-Methylen-Dreiring geschlossen wird und anschließend wasserlösliche Reaktionsprodukte ausgewaschen werden und das Cyproteronacetat getrocknet wird.
Vorteilhafte Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Kristallines 17α-Acetoxy-6α,7α-epoxy-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion reagiert mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Abwesenheit von Lösungsmitteln schnell und vollständig unter epoxydringöffnender Addition/Eliminierung zur entsprechenden ungesättigten 6-Chlorverbindung III, die wie bei der Lösungsreaktion isoliert werden kann. Man erhält wie bei der Lösungsreaktion zusätzlich eine Öffnung des carbocyclischen Dreirings.
Um die durch Ausbildung einer flüssigen Phase (HCl · H₂O) auftretenden Behinderungen der Gas/Festkörper-Reaktion auszuschalten, ist es zweckmäßig, der kristallinen Ausgangsverbindung II vor deren Umsetzung mit Chlorwasserstoff ein Trockenmittel beizumengen (etwa im Gewichtsverhältnis 1 : 1). Vorzugsweise wird als Trockenmittel Magnesiumsulfat (MgSO₄ · nH₂O; n=1,8-2,5) verwendet, jedoch ist auch der Zusatz von Calciumchlorid, Natriumsulfat sowie anderer als Trockenmittel geeigneter Salze oder Kieselgel, Aluminiumoxid oder ähnliche möglich.
Man erhält mit HCl aus gereinigtem oder aus technischem II in einer gasdurchströmten Säule bei Raumtemperatur in 5 Stunden quantitativ die Verbindung III, wobei sich die Kristalle über gelb nach tief-orange verfärben. Diese Farbe verblaßt beim Abpumpen der überschüssigen HCl.
In einem zweiten Schritt muß der carbocyclische Dreiring des Cyproteronacetats stereospezifisch geschlossen werden. Dies gelingt mit den basischen Gasen Dimethylamin und Trimethylamin oder mit den bei Raumtemperatur flüssigen Basen Diethylamin oder Piperadin.
Das entstandene Aminhydrochlorid wird danach mit Wasser weggelöst (gleichzeitig auch gegebenenfalls zugesetztes Trockenmittel) und das unlösliche Cyproteronacetat, vorzugsweise durch Anlegen eines Vakuums, getrocknet.
Die Vorteile des Verfahrens liegen in der Vermeidung organischer Lösungsmittel und der Möglichkeit, die Gase bei nur stöchiometrischem Verbrauch im Kreis zu führen. Es handelt sich somit um ein ressourcenschonendes und umweltverträgliches Verfahren.
Die Ausbeute an Cyproteronacetat ist quantitativ, auch bei Verwendung von technischem, aus der Produktion stammenden Ausgangsprodukt der Formel II (Reinheit 80-90%).
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Synthese der Ausgangsverbindung I, die nach der in der DE-AS 11 58 966 enthaltenen Vorschrift zur Verbindung II weiterverarbeitet wird, erfolgt nach den aus der US-A 31 27 396 oder der DE-AS 11 83 500 hervorgehenden Verfahren aus Hydroxyprogesteronacetat.
Ausführungsbeispiel
10 g 17α-Acetoxy-6α,7α-epoxy-1α,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden mit 10 g MgSO₄ · 2,3 H₂O (Riedel de Häen) vermischt und auf einer Chromatographiesäule mit Kühlmantel 5 Stunden bei 20-25°C von HCl-Gas (8 l/h) durchströmt. Danach wird das auf der Säule befindliches Gas durch Evakuieren entfernt, die Säule bei 0°C von unten mit Dimethylamin-Gas durchströmt bis das Kondensat die Kristalle bedeckt. Nach 4 bis 8 Stunden wird das Flüssiggas unter Auftauen abgezogen und das lockere Kristallgemisch mit insgesamt 500 ml Wasser von MgSO₄ und (CH₃)₂NH₂Cl befreit. Im ¹H-NMR-Spektrum des getrockneten Rückstands (10,4 g) sind nur die Absorptionen von Cyproteronacetat zu sehen.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α- methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion) dadurch gekennzeichnet, daß kristallines II mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Verbindung der Formel III umgesetzt und in dieser in einem zweiten Schritt mit einer Base die 1α- Chlormethylfunktion zum 1α,2α-Methylen-Dreiring geschlossen wird und anschließend wasserlösliche Reaktionsprodukte ausgewaschen werden und das Cyproteronacetat getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der kristallinen Verbindung vor deren Umsetzung mit Chlorwasserstoff ein Trockenmittel zugesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Trockenmittel MgSO₄ · nH₂O (n=1,8-2,5) zugesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Schritt im selben Reaktionsgefäß wie die Umsetzung mit gasförmigem Chlorwasserstoff durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base im zweiten Schritt Dimethylamin oder Trimethylamin verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base im zweiten Schritt Diethylamin oder Piperidin verwendet wird.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995003319A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
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CN108409824A (zh) * 2018-03-13 2018-08-17 岳阳环宇药业有限公司 醋酸环丙孕酮的制备工艺

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