CN101298465B - 一种环丙孕酮醋酸酯的合成方法 - Google Patents
一种环丙孕酮醋酸酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及环丙孕酮醋酸酯的合成方法改进，它包括如下的步骤：
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是一种环丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮)的合成方法。
背景技术
环丙孕酮醋酸酯(17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4，6-孕甾二烯-3，20-二酮，CAS：427-51-0)的结构式为：
环丙孕酮醋酸酯为孕激素活性的甾酮化合物，在DE1158966中首先发现具有抗雄性激素的作用，因而该化合物广泛地应用在口服避孕药、治疗痤疮、粉刺的药物中，具有很好的实际应用价值。
该化合物有多种合成方法，如：DE4006165的合成方法为：
此路线中先进行1，2位环丙化反应，但在此条件下6，7位也可发生同样的反应而生成杂质。并且在其后的氯化时，1，2位环丙被开环。
在EP1359154中的合成方法为：
此路线通过先引入6位氯再进行1，2位环丙化的方法，解决了氯化时1，2位环丙被开环的缺陷。但环丙化时6，7位仍能进行反应。
发明内容
本发明目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种环丙孕酮醋酸酯的改进合成方法，本发明方法具有合成路线较短、总收率较高、经济简便的优点。
本发明的技术方案是这样实现的：其工艺路线如下，
本发明具体包括如下的步骤：
(a)：以起始物17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮为原料(II)，通过一步脱氢的方法制备化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)；
(b)：将化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)通过一步反应制备化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)；
(c)：将化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮 (IV)进行双酯化反应，得到化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)；
(d)：化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)通过一步反应制备化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)；
(e)：将化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)在6，7位脱氢一步制备环丙孕酮醋酸酯(I)。
本发明较好的技术方案是：步骤(a)是在苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿作溶剂下进行，所使用的脱氢剂为2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、四氯苯醌、二氧化硒或/和N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。用甲苯作溶剂收率高、质量好，因此优选甲苯作溶剂。
其中步骤(b)是在强碱作用下，在二甲基亚砜或二氯甲烷的溶剂中将三甲基碘化亚砜与17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮进行反应。所述的强碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或氢钠。
其中步骤(c)的双酯化反应是在醋酐及对甲基苯磺酸的作用下进行反应。
其中步骤(d)是在次氯酸盐，水，醋酸和盐酸的作用下进行反应。使用的氯化剂优选为次氯酸钙、水和醋酸的混合物。
其中步骤(e)是在2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或四氯苯醌作用下，采用乙酸乙脂、二氯甲烷或甲苯作为溶剂，一步脱氢得到环丙孕酮醋酸酯。
本发明的制备方法进一步说明如下：使用17α-羟基-4-孕甾烯 -3，20-二酮(II)与2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌在N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的作用下脱氢得到17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)，其中II与2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌的摩尔比为1∶1～1.5，优先1∶1～1.05，II与N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺的摩尔比为1∶1～1.5，优先1∶1～1.1。先加入N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮，再抽入N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺。于30-60℃，优选45-50℃，反应3小时，返料至全溶。升温至回流，回流反应2-8小时，优选3.5-4.5小时，反应完全。溶剂选用苯或甲苯，但不限于此类非极性溶剂，优选甲苯。
17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)与三甲基碘化亚砜在强碱如：氢氧化钾、氢钠或叔丁醇钾，优选氢钠的作用下，在0-50℃，优选20-25℃下反应约15-18小时。III与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1∶1～2.5，优选1∶1～1.25。
17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)与醋酐、醋酸和对甲基苯磺酸的作用下发生双酯化。其中IV与对甲基苯磺酸的摩尔比为1∶0.05-0.5，优选1∶0.1-0.25。反应温度为60-120℃，优选85-100℃。
17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)与次氯酸盐、水、盐酸在-5～40℃，优选0～5℃反应。V与次氯酸盐的摩尔比为1∶1～1∶2.5，优选1∶1.25。
17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮 (VI)与脱氢剂2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或四氯邻苯醌，优选四氯邻苯醌反应，VI与四氯邻苯醌地摩尔比为1∶1～2，优选1∶1.5。反应温度为-5～45℃，优选-5～5℃。
本发明以起始物17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮(II)经过5步反应制备环丙孕酮醋酸酯，与文献比较，其反应步骤减少，收率提高。其优势主要体现在：
1，提前将III进行环丙反应，由于没有6，7位双键，所以生成的副产物较少；
2，在生成化合物VI时，1，2位的亚甲基不会打开，减少了反应步骤，提高了整个路线的总收率；其总收率达到40％，质量经过初步的精制可以到USP30的标准。
具体实施方式
以下用实例对本发明作举例说明，这些实例旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域的技术人员根据本发明的案例，结合本领域的知识进行的各种改变亦在本发明的范围之内。
实施例一
1，制备化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)
依次向反应瓶内加入13g2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌，20.0g17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮(II)，60ml N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和400ml甲苯。在45-55℃保温反应3小时。升温至回流反应4小时。降温至45℃以下，加入已备好的100ml 10％的亚硫酸钠溶液，搅拌0.5-1小时，过滤，用甲苯洗涤，滤液转入分 液漏斗，静置分层，分出有机层；有机层分别用50ml10％的亚硫酸氢钠、100ml 10％的碳酸钠溶液、100ml 20％的盐水洗涤两次，负压浓缩至适量，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，在60-70℃干燥至恒重得17.4g化合物III，收率：87％。
2、制备化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)；
在反应瓶内用180ml二甲亚砜溶解16.0g化合物III，升温至50-60℃，溶解完全后，冷至30-40℃备用。在氮气保护下，用180ml二甲亚砜溶解三甲基碘化亚砜，升温至40-50℃，溶解完全后，降温至15-20℃。缓慢加入4.0g60％的氢化钠，于20-25℃反应1小时。控温15-20℃，加入上述III的溶液。18-25℃反应2小时。将反应液冲入到2000ml的冰水中水析，搅拌10分钟，静置1小时。过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得15.4g化合物IV，收率：96.3％。
3、制备化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)；
将15.0g化合物IV，30ml醋酐，100ml醋酸，0.75g对甲基苯磺酸依次加入到反应瓶中，于80-85℃反应3小时。将反应混合液冲入到500ml的冰水中，搅拌10分钟，静置1小时，过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得到15g化合物V，收率：100％。
4、制备化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)；
用300ml丙酮溶解14.0g化合物V，冷却至5℃，依次加入次氯 酸钙3.5g，50ml水，7ml浓盐酸，反应2小时，将反应液冲入到500ml的冰水中，搅拌10分钟，静置1小时，过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得到10g化合物VI，收率：71.4％。
5、制备环丙孕酮醋酸酯(I)；
依次向反应瓶内加入9.0g化合物VI，150ml乙酸乙酯，12g四氯邻苯醌，升温至回流。用pH试纸检测，当pH≤4，反应计时，回流反应3小时。负压浓缩至适量，降温至20-30℃。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，再用2％的氢氧化钠80ml在80-90℃洗涤两次，每次2小时，趁热过滤，后一次用水将滤饼洗至中性，，60-70℃干燥至恒重，得到环丙孕酮醋酸酯粗品，粗品用甲醇和乙酸乙脂精制得到6.0g环丙孕酮醋酸酯。收率：66.7％。
实施例二
1，制备化合物17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(III)
依次向反应瓶内加入13g四氯苯醌，20.0g17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮(II)，60ml N，O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺和400ml二氯甲烷。在45-55℃保温反应3小时。升温至回流反应4小时。降温至45℃以下，加入已备好的100ml10％的亚硫酸钠溶液，搅拌0.5-1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液转入分液漏斗，静置分层，分出有机层；有机层分别用50ml10％的亚硫酸氢钠、100ml10％的碳酸钠溶液、100ml20％的盐水洗涤两次，负压浓缩至适量，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，在60-70℃干燥至恒重得17.4g化合物III，收率：87％。
2、制备化合物17α-羟基-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(IV)；
在反应瓶内用180ml二甲亚砜溶解16.0g化合物III，升温至50-60℃，溶解完全后，冷至30-40℃备用。在氮气保护下，用180ml二甲亚砜溶解三甲基碘化亚砜，升温至40-50℃，溶解完全后，降温至15-20℃。缓慢加入4.0g60％的氢化钠，于20-25℃反应1小时。控温15-20℃，加入上述III的溶液。18-25℃反应2小时。将反应液冲入到2000ml的冰水中水析，搅拌10分钟，静置1小时。过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得15.4g化合物IV，收率：96.3％。
3、制备化合物3，17α-乙酰氧基-1α，2α-亚甲基-3，5-孕甾二烯-20-酮(V)；
将15.0g化合物IV，30ml醋酐，100ml醋酸，0.75g对甲基苯磺酸依次加入到反应瓶中，于80-85℃反应3小时。将反应混合液冲入到500ml的冰水中，搅拌10分钟，静置1小时，过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得到15g化合物V，收率：100％。
4、制备化合物17α-乙酰氧基-6氯-1α，2α-亚甲基-4-孕甾烯-3，20-二酮(VI)；
用300ml丙酮溶解14.0g化合物V，冷却至5℃，依次加入次氯酸钙3.5g，50ml水，7ml浓盐酸，反应2小时，将反应液冲入到500ml的冰水中，搅拌10分钟，静置1小时，过滤，水洗至中性，60-70℃干燥至恒重，得到10g化合物VI，收率：71.4％。
5、制备环丙孕酮醋酸酯(I)；
依次向反应瓶内加入9.0g化合物VI，150ml乙酸乙酯，12g2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌，升温至回流。用pH试纸检测，当pH≤4，反应计时，回流反应3小时。负压浓缩至适量，降温至20-30 ℃。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，再用2％的氢氧化钠80ml在80-90℃洗涤两次，每次2小时，趁热过滤，后一次用水将滤饼洗至中性，，60-70℃干燥至恒重，得到环丙孕酮醋酸酯粗品，粗品用甲醇和乙酸乙脂精制得到6.0g环丙孕酮醋酸酯。收率：66.7％。
Claims (1)
1.一种环丙孕酮醋酸酯的合成方法，它包括如下的步骤：
其中第一步脱氢反应是在苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿作溶剂下进行，所使用的脱氢剂为2.3-二氯-5.6-二氰-1.4-苯醌、四氯苯醌中的一种和N.O-双(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺；环丙化反应是在氢钠作用下，在二甲基亚砜或二氯甲烷的溶剂中将三甲基碘化亚砜与17α-羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮进行反应；双酯化反应是在醋酐及对甲基苯磺酸的作用下进行反应；氯化反应是在次氯酸钙，水，醋酸和盐酸的作用下进行反应；最后一步脱氢反应是在2.3-二氯-5.6-二氰-1.4-苯醌或四氯苯醌作用下，采用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯作为溶剂脱氢得到环丙孕酮醋酸酯。
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