DK153494B

DK153494B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-7alfa-halogen-1,4-pregnadiener

Info

Publication number: DK153494B
Application number: DK569977AA
Authority: DK
Inventors: Michael John Green; Ho-Jane Shue; Elliot Lewis Shapiro; Margaret Anne Gentles
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1988-07-18
Also published as: FI63947C; HU179784B; DK153494C; NO151826C; FR2384793A1; ATA909477A; IE45950B1; NL7714056A; SG58683G; HK584A; NL180479C; FR2384793B1; JPS5379850A; NZ186031A; PT67432B; SE429865B; IE45950L; FI63947B; GB1575983A; NO774359L

Description

DK 153494B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologiske, navnlig corticoidt aktive 3,20-dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadiener med den almene formel I

' f2G

C=0^ , -Q

2

DK 153494B

hvor: W er en (C^-C^)alkylgruppe, Q er en gruppe OV, hvor V er et hydrogenatom eller en acylgruppe fra en carboxylsyre med op til 12 C-atomer, 2 2 G er en gruppe OV , hvor V er et hydrogenatom eller en acylgruppe fra en carboxylsyre med op til 12 C-atomer, Y er en gruppe (H,(3-0H), og Z er et chlor-, brom-eller iodatom.

De acylgrupper af carboxylsyrer med op til 12 carbonatomer, 2 der omfattes af V og V , kan være mættede, umættede, ligekædede eller forgrenede, alifatiske, cycliske, cyclisk-alifatiske, aromatiske, arylalifatiske eller alkylaromatiske og kan være substitueret med en eller flere hydroxygrupper eller med alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 5 carbonatomer eller med halogenatomer. Typiske estergrupper er afledt af carbonhydridcarboxylsyrer såsom alkansyrer, f.eks. myresyre, trimethyleddikesyre, isosmørsyre, isovalerianesyre, enansy-re, caprinsyre, cyclopentylpropionsyre, undecylsyre, laurinsyre og adamantancarboxylsyre; substituerede alkansyrer, såsom phenoxyeddi-kesyre, trifluoreddikesyre og β-chlorpropionsyre; aromatiske og substituerede aromatiske syrer især benzoesyrer, substitueret med et halogenatom eller en methoxygruppe,såsom benzoesyre, toluensyre, p-chlorbenzoesyre, p-fluorbenzoesyre, p-methoxybenzoesyre og 3,5-di-methylbenzoesyrey arylalkansyrer såsom phenyleddikesyre, phenylpro-pionsyre og β-benzoylaminoisosmørsyre; umættede syrer såsom acryl-syre og sorbinsyre; og dibasiske syrer såsom ravsyre, tartarsyre og phthalsyre.

De foretrukne acylgrupper er grupper afledt af lavere alkansyrer med indtil 8 carbonatomer især af eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, caprylsyre, capronsyre og t,-butyleddikesyre, og af benzoesyre eller de ovenfor nævnte substituerede benzoesyrer og især grupper afledt af propionsyre, n-smørsyre og benzoesyre, I en foretrukket gruppe af forbindelser med formlen I er Z et 2 chlor- eller bromatom, og V og V , der kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller acylgrupper af carbonhydridcarboxylsyrer med op til 8 carbonatomer.

7a-Halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadienerne med formlen X er sæd-vanligvis hvide til grålighvide krystallinske faste stoffer, der er uopløselige i vand og opløselige i de fleste organiske opløsningsmidler især i acetone, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxid, 3

DK 153494B

omend de har begrænset opløselighed i ikke-polære opløsningsmidler, såsom dialkylethere og alkaner.

Forbindelserne holdes fortrinsvis under stuetemperatur (f.eks. ved 0° til 5°C), når de opbevares i længere perioder, for at begrænse dekomponering til de tilsvarende 1,4,6-pregnatriener (ud fra hvilke de sædvanligvis kan fremstilles) til et minimum. For kort tids opbevaring er 7a-chlorderivaterne forholdsvis holdbare indtil 100°C, men 7a-bromderivaterne bør opbevares under 55°C.

I almindelighed viser 3,20-dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadienerne med formlen I corticoid aktivitet, navnlig glucocorticoid aktivitet, og er især værdifulde som antiinflammatoriske midler.

Foretrukne antiinflammatoriske midler, især til topisk administrering, er de forbindelser med formlen I, hvor Z er et chlor- el- 2 ler bromatom, og V og V hver er et hydrogenatom eller en acylgruppe af en carbonhydridcarboxylsyre med op til 8 carbonatomer. Navnlig de forbindelser, der er substituerede ved C-16 med en 16a-methylgruppe, viser fremragende topisk antiinflammatorisk virkning, der i almindelighed overgår den topiske antiinflammatoriske virkning af de tilsvarende 7-usubstituerede analoge.

2

Hvad angår acylgrupperne V og V er det især 17-propionat-, 17-n-butyrat- og 17-benzoatderivaterne, der har høj topisk antiin-flammatorisk virkning med meget små systemiske corticoidvirkninger, Det har vist sig, at når de ovennævnte foretrukne antiinflammatoriske forbindelser administreres topisk eller systemisk, er forbindelsernes topiske antiinflammatoriske virkning langt mere afhængig af arten af estergruppen ved C-17 end af estergruppen ved C-21, og især at den topiske antiinflammatoriske virkning af en 17-propionat-21-ester i meget høj grad er uafhængig af arten af C-21 estergruppen, 16a-Methyl-17-mono- og -17,21-diacylderivaterne blandt de ovennævnte foretrukne forbindelser er de mest værdifulde, idet deres topiske virkning er meget stærkt forøget i forhold til virkningen af de tilsvarende 7-usubstituerede forbindelser.

Den overlegne topiske virkning af de ovennævnte foretrukne 3,20-dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadiener, især af 16a-methylderi-vaterne, kan vises ved farmakologiske prøver på dyr. Således viser f.eks. 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll$,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat en omtrent dobbelt så stor topisk virkning som betamethazondipropionat (9a-fluor-163-methyl-l,4-pregnadien-11β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat) men kun en brøkdel af 4

DK 153494B

dennes systemiske virkning når de prøves topisk overfor mus ved en modifikation af den crotonolieinducerede øre-ødemprøve (G. Tonelli et al., Endocrinology 77: 625-634 (1965)). Desuden viser denne 7a-brom-forbindelse en tydeligt lavere hud-atrofivirkning end beta-methazondipropionat, når de prøves overfor mus ved en modifikation af hud-atrofiprøven (E.G. Weirich og J.' Longauer, Res. Exp. Med.

163, 229 (1974)). Ydermere viser 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-11β, 17ex, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat stor adskillelse mellem lokale og systemiske virkninger, når det injiceres lokalt på -rotte, og det har meget lav glucocorticoid virkning, når det administreres oralt både til mus og rotter.

På lignende måde viser andre afde ovennævnte foretrukne forbindelser, f.eks. 7a-chlor- og 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113*17a-21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, når de undersøges ved de ovenfor beskrevne prøver overfor dyr, høj topisk antiinflamma-torisk virkning i forbindelse med lave systemiske virkninger efter topisk administrering og lav hud-atrofi såvel som lav parenteral og oral glucocorticoid virkning.

I de følgende tabeller I, II og III er samlet en række forsøgsresultater, der dokumenterer >de ovennævnte virkninger.

\ snnnx\, \

X

___ \ 5

DK 153494B

H ° -I

1 *· j

£ H S

jj Ti Φ _____ Η Λ S μ -8 X ffl cri r- cn cm (d I - *> *· *

a H rH CN rH

&1 ^ -H

° %

4J o-- -P

Φ Η V, -Ρ -P *

H P H

> +) U σι σι <N h ri -Hl *· “ * . $

.p -p ζ5 rH t—Ii rH

X ω r- m > ·§___&

Ti co w

Hl m O a C' φ η υ > r d •η b d h +> a ,3 ^ φ p i ^ Q ° a 5 ,ή rrt π Γ*^ to w

Eh U oo o © -P cd S

^ *. ·. »· co * S

03 Ο Η H ^ H

.^j ofo a ^ ° a 4J -p -M a> * °cd <e 1 3 3 ^ a PH si 5 «-'p o CN i o o p p p ·Η I Η -Η -H ace 0 p a -p cn a a h mon i o . p pfl 4j Hjpp+j u -yy ^3 p tnaocd a PB1 £ ·

jj Q) ·Η ·Η Ο Η iH -Η Φ CO

Η Tia-ΡΝΤί 0)Ό -Η'-' +> g I 0 Φ β -Ρ I Η I Η ω Ο Η P Ρ Φ Ρ Η Π3Η Ο Ο Λ COCNa^Æ-PCN >(Ν β * ρ φ V I -Ρ I Φ * I - Ρ Η 03 03 Γ- 3 Ι> ϋ r- Ι> Γ- -Ρ

1 Η Η Η Λ Η ti *Η HH 0 II

β Φ _____— bn Φ Ti . ϋ a ρ! tii tii a 0 -Η Ο I ·Η Ο I ·Η ·ϋ Ρ ΗΛ Η tn P Η tn Ρ ΦΦ nj Ρ ΟΦ-Ρ ΟΦ-Ρ ,ρ ο to ρ ι ω ρ ι ,3 ι a ·η an ή an “Β,

ύ ρ ι CN Ρ I CN Φ I

[-- djrci^f·.. Ti'S’·* °φ πιο Φ ^ a Φ ^ a GH

ih Η ΡΗΓ-<-, Ρ Η Γ- γ—> a I

id φ ft I Η Ρ ϋ,ΙΗΡΡ β ο ti

ti IH ‘0 I Η O O O

tn PH >ι<η·Η h >icaH tn ta Ρ ω p Η >),Ρ H Ti ipa Η T3 Φ Ρ Φ 3 •Η ΛΛ-ΡΗΙ Λ -Ρ Η I fP rd ·ΡΛ ρ p -Ρ φ l o +) Φ I O +) -P 3 -p ,¾ 0 Φ g β CN φ 2 fi (N φ Φ -ΡΦ p *w S ι Φ * S I φ - S S h § η g i ej H ro i cn-H n cd <ti P 3 > cd a co 'b i eaco'b i -P -P 3-p rrj -pUJHCdH CD H (d Η φ Φ ΦΦ p CO H 1—1 Ρ O H —1 β 0 (0 ffl ΡπΛ H _L——J_-

DK 153494 B

6 - φ

-μ G g +i G G

g <D o G μ os fd h g μ μ +)

G G G

G +> rP +j O 0) G X G G P

-P ·Η >s > 0) P Η P I O Οι

Μ Ό. O +1 -P

to p W fitJH Μ P

•H CQ CM vo ro CO «G O G I G G

ft -PI * *- - ft .p G Ti 4J

O G G m H cm H O P O A4

jj -pr" G P G G " G

P -P O G P

p > H Cn43 G P

G -P OM β P G

4J 4J G ·Η ·Η <D H tn 44 ΟΉ P S ID fi G G +l Μ ιβ -P -ri

----— O <U P -P C

p tji ' p P -P (D (1) 44

O) O U i& > Λ -P P

tyi CO P ·Η G G -P 4J G H O. >

•H O r-( G O -P MP

G -P U O f" PU-H+i β

44 ' +) 1' *· ». G G 44 G

p G d <3* ro O- G ft Ti G

•H +) t< H P Η β M

> -P ft-P O O G G

0} -p O 0) CO G Η ·Η G 05 Ό A PH g

η Λ -P G O G G

H G (D 0) cw 43 +) +) CO----Ό β β G 05 ft I -P G G -P 44 >i H P a o g -P 05

Η O Γ- *-< P G G -P

tO Ό ' II) -OM tJi

H 43 G .p.ppp.pO

(ft ccj ffi G CO (D 4) <0 43 I Ti Ti Pc 44 Ti t n

G G G G * -P G G

ÉhG t"- cd 05 O · G -P

nj in vd o44coGP-P44PG

+) - - »c/l^gGGGP44 G o o i-lwo .μ Ό -P ·©. p

O »cd 05 -P g +) -P

p ft O G G > tu-----m p +j ft -p -P 4-) G id d) 01 O <1)

Cd I G cd 0) -P ipi-d 44 0(d GH G β > Olio 10 01

ft o CN I o O Φ fi ·· · -P

p -P I H -P -P P -P 04 G O ft

G G ft· -p cm ft ft ft G id 44 'O

0 -p O G I O O G 44 P ·Ρ -P

•p toPG+J P -P P P P tu >i

+J <ft ft O G ft G ft S-P β +)*id (D

G -P -P O -P P -P I > -P 05 ft -P

+) g ft-P N fd G Ti G G 44

•P O I O G G -P I Η I -P G 44 44 -P G

p CO Η P P G G H G Η H44 P ΜΌ P

to CM ft >i 43 44 CM i> CM OW-P-PP-P

43 »· I +) I G «· I β -P > ft fB TJ

G G [^-r^Gr^oo f" f" OftO> G G Η Η A H G H ip tp A O ¢) A G β

1 r4 OAM PG

G G____P 05 Ti G Ό

G Ti O G ·Ρ H G

tn β β I βΙ G g O β S

0 ·Ρ O I ·ρ O I ·Ρ G G G G G G

H 43 P t?P P bip G A PAP

G P OG-P O IDA > G 05 O 01 P

43 O ω p i ω p i h >1^ g

1 [p -P ft rp Ή fti—I A °G G β S

d β 1 N β I CN G S G G

Γ- G Ti 'tf » Ό -tf » »G G 44 β

05 G * d G «· d GA G MA G

M-l ip PcPOr—1 P Η Γ- r—. ft G Ό -P P β

G G ft I Η G Pc I P G β β O -P G O

• 'G 1 iP *. O i rP * O O O P G β Ό -P ·

iji G fi H >1CQ.-P H >ica-P G G POHGH-PG

GO -P iP43 H Ti >i43 H Ti G G G MP °<d ft-P G O

-P-P A 43 A ri I 43 A Η I 43 43 -P g G 44 p -P

G 44 P 44 G I O A li I O A -P GGPG-P

44 G O G S β <N G S βΝ G G -PP-PGPftft

p 44 lp SIG·« SIG*· g g rPSGA G G P

Η -P g I d -P m 1 01.-P ro G G G GO

!> Η G dOSTJl GCOd I 44 44 G G P A g G

idft +) ID tp G Η IDH GP G G G C O G O PA

G ft CO H·—*GO P —1 G O 03 03 ffi GAG G G G

H GI L_L__J___ 7

DK 153494B

I Η I

Φ H H ri -Ρ Λ

P O

JJpQCMTfVD -P Ti Φ φ | - - » i) ri Ό -p d o o o O O 0)

H t" (ti Æ rM

> P W

H 13 O fi j_j ΟΙΉ«· S--:--- e . 3

nj H

+1 Φ tn Φ -P ri O H H ii Cl O cn ro Ό >i 0) r! I - - ' ri Ρ Ό

0 a o o (ti -P

Hr·' Λ «Ο U

j_j a) ri <d ri Λ

Jj P <D

.ti Ti Φ P

4J -“---- to Η p β .o r-, 'Λί >ίΗ

p Ό cn -P S

Μ P Φ CO

1 (ti CO O

a τ) g · -p r- m ri g p w j (ti o) O) s +1 ' h - tj r>~ co. (ti Tti — ri »

* φ P

i_i ' o r oo (PIS) h . - - - ω Λί |_i H O r—I H (1) ri . 0) Φ 0)

g S li frSS

? i -s s*-.

rrj j3 -P m (1) g +jæ<d -M « <J> jti (ti I O <3 -p > ρ ΰ h (ti ri ΐτ>Ρίβ

οφ φ o CM I. Q ri O H

Q. +1 ri [ Η Ή ·Η Λ CO & .p CN ft Ή Ο ΰ φ Ο Φ Γ Q «ΰ Ρ b Ο Ρ ri -Ρ -Ρ Ρ SO) η S ft Ο Φ «ΰ ft ., S' · +J Ο Ή Η Ο Ρ -Η Λ! Ρ *3 a co τ) Oc ν φ τί μρ μ I Ο ri HI Η φ (ti -Η Φ Η Ρ Φ (ΰΗ Ρ ΡΊ3 _μ ω Ν a ί >cs -Ρ -Ρ fi cn Η - I ί. Ι· r* ti) (ti

η φ r-r-r· r- r· £ Η -P

a Ti ΗΗι—i HH 0 tn

tn ri +J P

Γ* h ' τΙΦ O

Φ P -ri η in cn O « ri l _ . o 0 pL) 01 η Ti Φ O Φ

Η H tJ! Ρ Η O Η H

φ οΦ-Pri > -p s Λ cn ρ i o p o

1 Η &.H -Ρ -Ρ 0 -P

i Sti f CN φ φ O Φ

t" ΦΌ^-'Ο "(ti O

ω φ - a φ ri η φ IH Η Ρ H r- r-> 1 ft <ti · (0 ti) PjlHStiririri 0 ri

Ti IH * 0 O O O PO

tn d h >ica-ri h cn cn ρ Φ h ri H >id H Ti O (ti (ti 0) 0 · H rQ iUH i ti il Λ PSSH’

Sti p +J φ I σ Η -Ρ -P (ti HH ri μ o φ isj ci cn o φ φ ±i S y 'd p η a ι φ *· s s s •H £ i a H co nj (ti (ti ri ’S- Φ ^

> (ti SCOTl I Η +1 +1 0) Η Η P

4-) cd H (ti H . Ρ Φ Φ (UpjpH

ri co H^riO^oam tf o -p !> h _I_1____ 8

DK 153494B

Blandt de foretrukne antiinflammatoriske forbindelser skal især nævnes: 21-Acetatet, 21-propionatet, 21-n-butyratet, 21-isobutyratet og 21-valeratet af 7a-chlor- og 7a-brcm-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat; 21-acetatet, 21-propionatet og 21-n-butyratet af 7a-chlor- og 7a-brcm-iL6a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat; og 21-acetatet, 21-propionatet, 21-n-butyratet og 21-benzoatet af 7a-chlor- og 7a-brom-16a-methylT-l, 4-pregnadien-113,17a , 21-triol- 3,2 0-dion-17-benzoat.

7a-Chlor- og 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat og 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregna-dien-113/ 17a ,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat er især værdifulde, da de har høj topisk antiinflammatorisk virkning i forbindel-med lave systemiske virkninger efter topisk administrering og lav hud-atrofivirkning såvel som lav parenteral og oral glucocorticoid virkning

Andre værdifulde forbindelser er: 7a-Chlor- og 7a-bram-16a-methyl-l,4-pregnadien-113/17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat; 7a-chlor- og 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat; 7a-chlor- og 7a-brcm-16a^methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion og deres 21-acetat, 21-benzoat, 21-pivalat, 17-pro-pionat og 17-valerat;" de 163-methylepimere af disse 16a-methylderivater såsom 21-acetatet, 17,21-dipropionatet, 17-propionat-21-n-butyratet, 17-pro-pionat-21-acetatet og 17-benzoat-21-acetatet af 7a-chlor- og 7a-brcm-163^methyl-l,4-pregnadien-113f17a,2l-triol-3,20-dion; og 7a-iodderivater såsom 7a-iod-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion, dens 21-acetat og dens 17,21-dipropionat og deres 163-methylepimere.

P.A. Diassi et al., J. Med. Chem., Vol. 10, 551 (1967), beskriver 7a-chlor-A-nor-progesteron og omtaler, at indføringen af 7-chloratomet i høj grad formindsker den progestationale virkning af den 7-usubstituerede precursor. P.A. Diassi et al. anfører endvidere, at der ikke foreligger nogen omtale af fremstilling af en 7a-chlor-4-dehydro-3-on enten ved oxidation af en 4-dehydro-3- 9

DK 153494B

on med 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon i nærværelse af hydrogen-chlorid (idet quinonen samtidig reduceres til den tilsvarende quinol) eller ved addition af hydrogenchlorid til 4,6-bis-dehydro- 3-oner; de påstår at steroider med en 7a-chlor-4-dehydro-3-on-struk-tur muligvis eksisterer i reaktionsblandingen, men er ustabile og genomdannes til 4, 6-bis-dehydro-3-oner, når der gøres forsøg på at isolere disse 7a-chlor-4-dehydro-3-oner og befri dem for quinonen og quinolen.

Det har imidlertid i forbindelse med den foreliggende opfindelse vist sig, at 7a-chlor-4-dehydro-3-oner kan isoleres i det væsentlige rene og især fri for eller i det væsentlige fri for de tilsvarende 6,7-dehydrohalogenerede forbindelser, quinon og quinol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede 3,20-dioxo-7a-halogen-l,4-pregnadiener med den almene formel I er ejendommelig ved, at a) et hydrogenhalogenid valgt blandt hydrogenchlorid, hydro-genbromid og hydrogeniodid adderes til 6,7-dobbelt-bindingen i en forbindelse med formlen IV: CH9G i 2

C=Q

lV

hvor W, Q og G har de ovenfor angivne betydninger, og Y’ er (Η,β-ΟΗ) eller et oxygenatom, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, eller ft) en forbindelse med formlen V; CH-G l 2 C=0 hyor Y', W, Q og G har de ovenfor angivne betydninger med den undtagelse, at G ikke er en hydroxygruppe, omsættes med et halogenerings-

DK 153494B

ίο middel, der er i stand til at erstatte 73-hydroxygruppen med et 7a-halogenatom valgt blandt chlor og brom, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller c)"en tilsvarende forbindelse med et oxygenatom ved 11-stil-1ingen reduceres, og, om ønsket eller nødvendigt, et ved fremgangsmåde a), b) eller c) vundet produkt underkastes ét eller flere af følgende afsluttende trin i vilkårlig passende rækkefølge med den betingelse,at trin (iii) ikke kan efterfølge fremgangsmåde c}: i) hydrolyse af en esterificerende gruppe ved 17a- og/eller 21-stillingen til hydroxy, ii) esterificering af en hydroxygruppe ved 17a- og/eller 21-stillingen, iii) reduktion af en 11-oxogruppe til en 113-hydroxygruppe.

Fremgangsmåde a) udføres fortrinsvis under vandfri betingelser for at bringe bireaktioner såsom hydrolyse af eventuelt tilstedeværende estergrupper ned på et minimum. Der anvendes fortrinsvis mættede opløsninger af hydrogenhalogenid i et vandfrit opløsningsmiddel for at bringe reaktionstiden ned på et minimum.

Ikke-reaktive organiske opløsningsmidler, der er egnede til anvendelse ved denne fremgangsmåde, er opløsningsmidler, hvori udgangsmaterialet med formlen IV og hydrogenhalogenidet er opløselige. Med "ikke-reaktiv" menes et vilkårligt organisk opløsningsmiddel, der ikke vil reagere med steroidsubstratet eller hydrogenhalogenidet på en sådan måde, at der opstår konkurrerende bireaktioner. Opløsningsmidler som det sædvanligvis vil være bedst at undgå ved denne fremgangsmåde omfatter således vand (der vil bevirke hydrolyse af estre)/, alkoholer (der vil kunne bevirke esterudskiftning under sure betingelser) og nitriler f.eks. acetonitril (der ville danne iminoethere med steroid-alkoholer) .

Særlige nyttige opløsningsmidler til anvendelse ved denne proces er ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran og diethylether; chlorerede carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid og ethylendichlorid; organiske syrer såsom eddikesyre og propionsyre; tertiære amider såsom dimethylformamid, diethylformamid og hexa-methylphosphortriamid; og dimethylsulfoxid. Dioxan/ eddikesyre og tetrahydrofuran er særligt egnede opløsningsmidler, idet tetrahydrofuran foretrækkes til reaktioner med hydrogenchlorid og eddikesyre til reaktioner med hydrogenbromid eller hydrogeniodid.

DK 153494B

η

Reaktionen udføres fortrinsvis ved temperaturer i området fra ca. 0°C til ca. 30°C eller fortrinsvis indtil omgivelsernes temperatur (f.eks. 20°C) omend der kan anvendes lavere temperaturer (f.eks. -20°C) og temperaturer så høje som ca. 60°C. (Temperaturer over 30°C anvendes fortrinsvis ikke undtagen når der skal fremstilles en 7a-chlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion eller estre 'derail. Reaktionstiden afhænger af hydrogenhalogenidet, opløsningsmidlet og den anvendte koncentration. Således er f.eks. additionen af hydro-geniodid sædvanligvis tilendebragt i løbet af et eller to minutter i eddikesyre, medens additionen af hydrogenbromid ved stuetemperatur kan være tilendebragt i fra 20 til 60 minutter. Additionen af hydrogenchlorid i tetrahydrofuran udføres fortrinsvis ved 0°C fremfor ved stuetemperatur, idet de større koncentrationer af hydrogenchlorid, der derved kan opnås,muliggør, at reaktionen kan tilendebringes i løbet af 1 time i stedet for i løbet af ca.

24 timer.

Substituenter der er til stede i 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien-udgangssteroiderne forbliver sædvanligvis uændrede under betingelserne ved denne proces, således at det sædvanligvis er at foretrække, at udgangssteroiderne indeholder alle de substituenter, der ønskes i 7a-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-produkterne.

Denne proces udføres fortrinsvis ved at tilsætte den som udgangsforbindelse anvendte 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrien, enten i fast form eller i opløsning, til en mættet opløsning af tørt hydrogenha-logenid i et vandfrit opløsningsmiddel, sædvanligvis ved 0°C til 20°C, idet molforholdet mellem hydrogenhalogenid og steroid er ca.

40 til 1. Efter at reaktionen er tilendebragt, som bestemt ved tyndtlagschromatografi, hældes reaktionsblandingen i isvand, og det resulterende bundfald af 7a-halogen-3,20-dioxo-l,4-pregnadien fraskilles ved filtrering eller ekstraktion og isoleres i ren tilstand, sædvanligvis ved chromatografi. Produktet fraskilles fortrinsvis ved temperaturer på ikke over ca. 25°C i en tilstand, hvori det er i det væsentlige frit for syre og base, ved at det befries for overskud af syre og opløsningsmiddel, uden at det udsættes for et i det væsentlige basisk medium.

Når der fremstilles en 7a-halogen-lip-hydroxy-3,2Q-dioxo-l,4 pregnadien med formlen I ud fra et steroid med formlen IV, opnås der meget lave udbytter af rent produkt, hvis steroidet med formlen IV indeholder en Ιΐβ-hydroxygruppe, Bedre totale udbytter af rent pro 12

DK 153494B

dukt opnås, såfremt steoridet med formlen IV har en ll-oxogruppe, og den resulterende 7a-halogen-3,ll,20-trioxo-l,4~pregnadien reduceres derpå i 11-stillingen. Egnede reduktionsmidler omfatter natrium-, kalium- eller lithiumborhydrid, tetra-n-butyl-ammoniumborhydrid eller lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis natriumborhydrid i et indifferent organisk opløsningsmiddel omfattende methanol eller dimethylformamid. Såfremt udgangsmaterialet med formlen IV er et 3,ll,20-trioxo-17a-hydroxy-1,4,6-pregnatrien-17-acylat, hvori 21-hydroxygruppen er esterificeret, sker der reduktion meget specifikt ved 11-oxogruppen.

3,20-Dioxo-l,4-,6-pregnatrien-udgangsforbindelserne med formlen IV er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles ud fra deres 6,7-dihydroderivater ved standardteknik for udførelse af dehy-drogenering mellem C-6 og C-7, f.eks. ved hjælp af chloranil eller 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoqu±hon (DDQ) eller ved bromering ved C-6 efterfulgt af dehydrobromering, (jf. også britisk patentskrift 1.474.436, formel V). Da der sædvanligvis forefindes estergrupper i 6,7-dihydroderivaterne, benyttes fortrinsvis vandfri betingelser for at nedsætte hydrolysten til et minimum.

Ved fremgangsmåden b) er halogeneringsmidlet fortrinsvis enten en tertiær amin, der har en N-(2-chlor-Y-l,l,2-trifluorethyl)-gruppe, i nærværelse af et metalchlorid eller -bromid, der er opløseligt i reaktionsblandingen, til fremstilling af henholdsvis et 7a-chlor- og 7ct-bromsteroid, eller en tertiær amin med en N-trichlorvinylgruppe til fremstilling af et 7a-chlorsteroid. Et særligt foretrukket halogeneringsmiddel· er N-(2-chlor-l,l,2-trifluorethyl)diethylamin, der også er kendt som fluoramin. Reaktionen mellem steroidet og fluoramin udføres fortrinsvis ved moderat lave remperaturer (f.eks. ved ca. 0°C) under en indifferent atmosfære (f.eks. under argon, neon eller nitrogen) og under vandfri betingelser. Alle primære og uhindrede sekundære alkoholgrupper (dvs. i 21-stillingen, men ikke i Ιΐβ-stillingen) skal beskyttes f.eks. ved esterificering. Det foretrukne molforhold mellem fluoramin og steroid er ca. 6:1.

Det foretrukne metalchlorid og metalbromid er lithiumchlorid og lithiumbromid. Når fluoramin anvendes sammen med lithiumhromid som bromeringsmiddel, er opløsningsmidlet fortrinsvis et halogen-carbonhydrid især methylenchlorid, og produktet er et 7a-bromsteroid. Når fluoramin anvendes sammen med lithiumchlorid som chloreringsmid-del, er opløsningsmidlet fortrinsvis en ether især tetrahydrofuran,

DK 153494 B

13 og produktet er et 7α-clilorsteroid. Molforholdet mellem lithium-chlorid eller lithiumbromid og steroid er fortrinsvis ca. 12 til 1.

Man lader fortrinsvis reaktionen mellem steroidet med formlen V og fluoramin (i nærværelse af lithiumchlorid eller lithiumbromid} løbe til ende, f.eks. indtil tyndtlagschromatografi viser, at der ikke længere forefindes udgangssteroid, Produktet kan derpå isoleres ved inddampning af reaktionsblandingen og kan renses ved chromato-grafi til opnåelse af det ønskede 7a-halogenderivat, undertiden i blanding med det tilsvarende 7-usubstituerede 6-dehydroderivat,

En sådan blanding kan skilles ved at omdanne dette 6-dehydroderi-vat til et derivat, der let kan adskilles fra 7a-halogenproduktet ved chromatografi, især til et 6,7-disubstitueret derivat f.eks. til den tilsvarende 63,73~diol ved omsætning med osmiumtetroxid i dioxan i nærværelse af pyridin.

7a-Chlorforbindeiserne med formlen I kam også fremstilles ud fra et steroid med formlen V ved omsætning med N,N-diethyl-l,2,2-trichlorvinylamin i et halogencarbonhydrid f.eks. methylenchlorid som opløsningsmiddel og fortrinsvis ved moderat lave temperaturer f.eks. omkring 0°C og under en indifferent atmosfære f.eks. nitrogen. Molforholdet mellem N,N-diethy1-1,2,2-trichlorvinylamin og steroid er fortrinsvis ca. 6 til 1.

Steroiderne med fomlen V, der benyttes som udgangsmaterialer ved denne proces,er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ved omdannelse af de tilsvarende 6|3,7|3-dihydroxyderivater til 6β,7β-alkylorthoalkanoatestre , hydrolyse i 7-stillingen med svag syre og derpå reduktion af det resulterende 63-acyloxy-7£-hydroxyderivat, fortrinsvis med chromoacetat, natriumacetat og vandig eddikesyre i acetone, (jf. også britisk patentskrift 1.474.436, formel HA) .

Reduktionsmidler egnede til fremgangsmåde cl omfatter natriumn kalium- eller lithiumborhydrid, tetra-n-butylammonium-borhydrid eller lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid i et indifferent organisk opløsningsmiddel omfattende methanol eller dimethylformamid.

Produktet fra hver af de tre ovenfor beskrevne fremgangsmåder alf bl og cl kan derpå underkastes et eller flere af de afsluttende trin (il til (iiil, der er angivet ovenfor. Om det vil være hensigtsmæssigt eller tilmed essentielt at udføre et sådant afsluttende trin eller ej vil i almindelighed være klart for fagmanden på steroidområdet; det vil ofte være mere hensigtsmæssigt at udføre de tilsvarende kemiske omdannelser under fremstillingen af steroidet med 14

DK 153494B

formlen XV eller formlen V« 7a-Halogen-3,20-dioxo-l, 4-pregnadiener, der har estergrupper ved C-17 og/eller C-21, kan omdannes til 7a-halogen-3,2Q-dioxo-l,4-pregnadiener med fri hydroxylgrupper ved C-17 og/eller C-21, f.eks, ved indvirkning af sure forsæbningsmidler, f.eks. en stærk mineral-syre og fortrinsvis 70%' s perchlorsyre i methanol, Ved regulering af reaktionstiden og mængden af syre kan et 17,21-dicarbonhydridcarboxylat omdannes til den tilsvarende 17-monoester eller 17,21-diol. Da de her omhandlede forbindelser har et halogenatom ved C-7 er basiske hydrolyserende midler sædvanligvis ikke ønskelige, da der ofte vil finde uønskede bireaktioner sted såsom fjernelse af 7α-halogenatomet. Der kan imidlertid ofte med godt resultat anvendes milde basiske forsæbningsmidler såsom vandig natriumbicarbonat i methanol.

Hydrolysen af en esterificerende gruppe ved C-21 udføres fortrinsvis ved hjælp af diastaseenzym fra malt i vandig ethanol. Maltdiastase hydrolyserer kun 7α-halogen-3,20-dioxo-pregnadien-17,21-dicarbonhydridcarboxylater ved C-21 under dannelse af 17-monocarbonhydridcarboxylater, der om ønsket kan reesterificeres ved C-21 på kendt måde med et acyleringsmiddel, der indfører en acylgruppe, der er forskellig fra den, der forefindes ved C-17, således at der fremstilles blandede 17,21-diacylderi-vater.

De foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har estergrupper ved C-17 om omfatter 17-mono-og 17,21-diestr© , især 17-propionater, 17-n-butyrater og 17-benzoa-ter. Det er sædvanligvis fordelagtigt, at disse estergrupper forekommer allerede i udgangsmaterialerne med formlerne IV og V. Det kan imidlertid undertiden være hensigtsmæssigt at indføre disse estergrupper, efter at en af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder a), b) og c) er‘blevet udført.

Således kan 17a,21-diestrene fremstilles ved acylering af de tilsvarende 17a,21-diol- eller 17a-hydroxy-21-acyloxyforbindelser, fortrinsvis ved hjælp af en carboxylsyre med indtil 12 carbon^· atomer sammen med et esterificeringsmiddel eller ved hjælp af et reaktivt derivat af nævnte syre. Steroidet kan især omsættes med et passende syreanhydrid i nærværelse af en katalysator bestående af en stærk syre f.eks. toluen-p-sulfonsyre, perchlorsyre eller en stærkt sur kationbytterharpiks, eller med trifluoreddikesyrean-hydrid og den passende syre, f.eks. en lavere alkansyre, og en katalysator bestående af en stærk syre.

15

DK 153494B

Før en 17a-hydroxylgruppe esterificeres bør en eventuelt tilstedeværende Ιΐβ-hydroxylgruppe beskyttes, f.eks. som Ιΐβ-tri-fluoracetatet, der efter esterificering ved C-17 kan hydrolyseres med mild base (f.eks. fortyndet vandig natriumbenzoat) uden at andre estergrupper ved C-17 og/eller C-21 hydrolyseres. Alternativt kan 17a-esterificeringen udføres på en 11-oxoforbindelse, og 11-oxogrup-pen kan derpå reduceres som beskrevet ovenfor til det ønskede 11β, 17a-diol-17-acylat.

17,21-Diestre kan også fremstilles ved acylering af de tilsvarende 21-hydroxy-17a-monoestere med det pågældende syreanhydrid eller syrechlorid under basiske betingelser, fortrinsvis i nærværelse af en tertiær organisk base f.eks. pyridin, quinolin, N-methylpipe-ridin, N-methylmorpholin, p-dimethylaminopyridin eller N,N-dimethyl-anilin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem følgende eksempler:

Eksempel 1 7a-Chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll!3,17a, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.

A. 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,0 g) sættes til. dioxan (24 ml), der er blevet mættet med tør hydrogenchloridgas. Der omrøres ved stuetemperatur i 16 timer og hældes ud i isvand (600 ml). Det resulterende bundfald fraskilles ved filtrering, bundfaldet vaskes med vand og tørres i luft. Komponenterne i dette bundfald adskilles på silicagel ved tyndtlagschromatograf i under anvendelse som udviklings-opløsningsmiddel af etherihexan (2:1). Det bånd der indeholder 7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll.S,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat,som vist ved hjælp af ultraviolet lys, elueres med ethylacetat. De forenede ethylacetat-eluater inddampes og den resulterende remanens tritureres med acetone: ether ; der frafiltreres og det triturerede bundfald tørres, hvorved opnås 7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion- 17,21-dipropionat.

Smp. 212-216°C; [a]^6 + 42,6° (dimethylform- amid); [M]+ 522, 520; ^^hanol 242 ^ (£ 15.6Q0) Nujol 1743 f ιπλλ ^ i max 1730, 1720, 1652, 1610, 1595 cm x, nmr (dmso-dg) cT 0,84 (C^g-CH^, d J7Hz), 1,02 (C13-CH3, s), 1,42 (C10-CH3, s), 4,38 (lla-H, mult.), 16

DK 153494B

4,67 (7β-Η, mult), 4,80 (C21-H, s), 5,95 (Cj-H, s), 6,20 (C2-H, dd J10,2Hz) , 7,35 (C^-H, d JlOHz) .

Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles ved nedenstående fremgangsmådetrin IB og 1C.

B. 7a-Chlor-16a-methy1-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,11,20-trion- 17,21-dipropionat.

Tør tetrahydrofuran (137 ml) mættes ved 0°C med tør hydrogen-chloridgas. Der tilsættes 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol- 3,11,20-trion-17,21-dipropionat (6,85 g) og reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time. Blandingen hældes ud i isvand (1 liter) og der omrøres i 1/2 time. Det resulterende bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i luft, hvorved opnås 7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat. Der renses ved omkrystallisation af methanol:acetone, der inde- 26 o holder et spor af propylenoxid. [a]^ +76,2 (dimethylformamid); [M]+ 520, 518? smp. 180-183°C; λΜ?2Η 238 nm (£= 15.800).

C. Til en opløsning af7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat (3,2 g) i tetrahydrofuran (24 ml) og methanol (8 ml) ved °C under en nitrogenatmosfære sættes natrium-borhydrid (0,697 g),og reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved 0°C. Blandingen hældes ud i isvand (1,8 liter) og 250 ml 1 N saltsyre. Det resulterende bundfald frafiltreres og tørres i luft, hvorved opnås 7a-chlor-16a-methyl-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat. Der renses ved omkrystallisation to gange af acetone:: methanol: i sopr opy lethor % Fysiske data som angivet under A ovenfor»

Eksempel 2 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll16,17a ,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat.

A. 16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-118,17a,21-triol-3,20-dion-17,21- dipropionat (0,29 g) sættes til en opløsning af 30% (vægt/rf.) tørt hydrogenbromid i eddikesyre (4 ml), der er for-kølet til 0°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time, hvorefter den hældes ud i isvand. Det resulterende faste stof fraskilles ved filtrering og bundfaldet vaskes med vand og tørres. Det renses ved triturering med acetone/ether. Det triturerede bundfald tørres, hvorved opnås 7a-brom-16a *-methy 1-1,4-pregnadien-ΙΙβ, 17a, 21-triol-3,20-dion-1721-dipropionat (0,19 g).

17

DK 153494B

Smp.> 295°C; [α]^6 +37,3° (dimethylformamid) ; X ^hano1 242 nm (£ 15,350); 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 cm"1; nmr (dmso-dj I 0,85 (C16-CH3 ; d J7Hz), 1,03 (C13-CH3,S ), 1,43 (C1()-CH3, s), 4,38 (lla-H, malt.); 4,75 (7&-H, mult.), 4,81 (C21-H, s), 5,86 (C4-H, s), 6,19 (C9^H, dd J10, 2Hz), 7,31 (Cj-H, d J10 Hz).

Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles ved nedenstående fremgangsmådetrin 2B og 2C.

B. 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat.

Til en opløsning af 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol- 3,11,20-trion-17,21-dipropionat (0,5 g) i iseddike (2 ml) sættes ved 0°C en frisk fremstillet opløsning af tør hydrogenbromidgas (3 g) i iseddike ( 8 ml) ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og hældes ud i isvand (400 ml). Der omrøres i 30 minutter, . det resulterende bundfald frafiltreres og vaskes med vand indtil vaskevandet er neutralt. Der tørres i luft, hvorved opnås 7<x-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17 cc,21-diol-3,ll-20-trion-17,21-dipropionat (0,51 g); [et],?6 + 105,1° (dimethylf ormamid) , >Æ°H 238 ™ (£=15.400).

C. Til en bldnding af 7a-brom-16a^nethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionat (2,84 g) og natriumborhydrid (0,573 g) under en nitrogenatmosfære ved 0°C sættes methanol (8 ml) for-kølet til 0°C,og reaktionsblandingen omrøres i 5 minutter ved 0°C. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand (2 liter) og 1 N saltsyre (300 ml). Det resulterende bundfald frafiltreres og vaskes med vand.

Der tørres i luft, hvorved opnås 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-11(3,17a, 21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat (2,6 g). Der renses ved omkrystallisation af acetone.:ether;h.exan; 1,44 g. Fysiske data som angivet under A ovenfor.

18

DK 153494B

Eksempel 3 7<x-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat.

A. Til 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat (0,31 g) sættes en opløsning af 30% tør hydro-genbromid i iseddike (6,2 ml) ved 0°C. Efter 1 time ved 0°C hældes blandingen ud i isvand, det resulterende bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i luft. Det renses ved tyndtlagschroma-tografi på silicagel under anvendelse som udviklings-opløsningsmiddel af ether:hexan (2:1) og under eluering af det bånd der indeholder det ønskede produkt, som vist ved ultraviolet lys, med ethylacetat. De forenede ethylacetateluater inddampes til en remanens bestående af 7a-bram-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Remanensen renses yderligere ved triturering med isopropylether (udbytte 0,125 g).

Smp. 156-159°C; [a]^ +21,1° (dimethylformamid); 233 nm (£»26.800); nmr (dmso-dg) S 0,89 (Clg-CH3, d J7Hz), 1,12 (C13-CH3, s), 1,48 (C10-CH3, s) 2,13 (OAc, s), 4,46 (lla-H, mult.), 4,96 (C21-H, quart.), 4,90 (7.6-H, mult.), 6,00 (C4-H, s), 6,28 (C2-H, d,d J10,2Hz), 7,39 (C^-H, d, JlOHz), 7,50-8,00 (phenyl, mult.).

Alternativt kan forbindelsen ifølge dette eksempel fremstilles ved nedenstående fremgangsmådetrin 3B og.3C.

B. 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat.

Til en frisk fremstillet opløsning af tør hydrogenbromidgas (9,3 g) i iseddike (16 ml) ved 0°C sættes dråbevis en opløsning af 16a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat (1,56 g) i iseddike (5 ml). Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og hældes ud i isvand. Den vandige blanding omrøres i 30 minutter, det resulterende bundfald frafiltreres,vaskes med vand og tørres i luft, hvorved opnås 7a-bram-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol- 3,ll,20-trion-17-benzoat-21-acetat (1,6 g). Der renses yderligere ved amkrystallisation af acetone:hexan: smp. 190-192,5°C; +77,3° (dimethylformamid); 232 nm (£ 27.600).

19

DK 153494B

C. 7a-Bram-!6a-metlYl -1,4-pregnadien-110,17a, 21-triol-3,20-dion-17-benz oat-21-acetat.

(1) Til en blanding af 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion~17-benzoat-21-acetat (1,05 g) og natriumborhydrid (0,1 g) under en nitrogenatmosfære ved 0°C sættes en for-kølet opløsning af tetrahydrofuran (7,5 ml) og methanol (2,5 ml),og reaktionsblandingen omrøres i 25 minutter ved 0°C. Blandingen hældes ud i isvand (500 ml) og 1 N saltsyre (100 ml). Det resulterende bundfald frafiltreres,vaskes med vand og tørres i luft, hvorved opnås 7a-brom-16a-méthyl-l,4-pregnadien-ll£, 17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat- 21-acetat (0,53 g). Der renses yderligere ved omkrystallisation af acetone:hexan:ether. Fysiske data som angivet under A ovenfor.

(2) Alternativt fremstilles forbindelsen ifølge dette eksempel på følgende måde. Til en blanding af 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregna-dien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoat-21-acetat (0,65 g) og natriumborhydrid (61,7 mg) under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur sættes dimethylformamid (6,2 ml) og vand (0,3 ml). Der omrøres ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time, hvorpå der hældes ud i en blanding af vand (200 ml) og 1 N saltsyre (50 ml).

Det resulterende bundfald frafiltreres,vaskes med vand og tørres i luft, hvorved opnås 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat. Der renses yderligere ved omkrystallisation af ether:acetone.

Eksempel 4 (Odgangsforbindelser) 7a-Chlor- og 7a-brom-ll-oxo-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dioner og estre deraf.

Følgende forbindelser er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel IB, 2B eller 3B: 7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-ace- tat ία]ρ6 + 101,6° (dimethylformamid); 240 nm ( £ = 15.350).

7 a-chlor-163-methyl-l,4-pregnadien-17 α,21-diol-3,11,20-trion-21-ace- tat; smp. 175-178°C; [a]J?^ + 134,3° (dimethylformaroidj ^Me0H 237 nm , ~ υ max ( £ = 17.450).

. DK 153494 B

20 f-’ 7a-chlor-16|3-methyl-l, 4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20—trion-17- Λ /“ benzoat-21-acetat; smp. 209°C (dek.); [a]p + 124,7 (dimethylform amid ) ; λ^βχΗ 233 11311 (£= 30.000).

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21- dibenzoat; smp.: ^285°C; 231 nm ( £ = 31.500); [a]2^ + 65,8° max v (dimethylformåmid) .

7a-brom-163-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-ben-zoat-21-acetat; smp. 160°C (dek.); [α]2ί* + 131,9° (dimethylformåmid); 235 nm (£ = 28.400).

ΙΠαΧ

Eksempel 5 7a-Chlor- og 7a-brom-llf3-hydroxy-l, 4-pregnadien-17α, 21-diol-3,20-dioner og e§tre deraf t Følgende forbindelser er fremstillet direkte ud fra 11β-ο1-precursorne ved fremgangsmåden ifølge eksempel ΙΑ, 2A eller 3A eller ud fra de tilsvarende 11-keto-precursore ved fremgangsmåden i-følge eksempel IB, 2B eller 3B efterfulgt af reduktion ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1C, 2C eller 3C; 7 a-chlor-16a-methy1-1,4-pregnadien-113,17a,21—triolT3,20-dion-21-acetat; smp. 197-203°C; [a]26 + 49,9° (dimethylformåmid); λΜβ0Η 242 ( £ = 14.300).

7a-bram-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dibenzoat; smp. 230-234°C; λ Mf°H 232 nm ( £ = 39,800)[a]26 +30,5°

HlciX U

(dimethylformåmid) .

7a-chlor-16å-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21—triol-3,20-dion-21-benzoat, [M]+ 514, 512.

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21—triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat; smp. 155-160°C; [M]+ 536, 534.

7a-chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17a, 21-triol-3,20-dion-17,21- di-n-butyrat [M]+ 550, 548; smp. 145-147°C; XMe0H 240 nm r max {£= 16.500); [a]26 + 40,2° (dimethylformåmid).

21

DK 153494B

7a-chlor-163-methyl-l, 4-pregnadien-113, 17α, 21—triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetatf smp. 195-198°C; [a]^ + 69,3° (dimethylformamid); ^maxH 235 *** ( £ = 27.000) .

7a-chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-isobutyrat; [M]+ 536, 534; nmr (dmso-dg) £ 0,84, 1,04, 1.44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.

7a-chlor-163-methyl-l,4-pregnadien-llf3,17a, 21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat nmr (dmso-dg) £ 0,92, 1/25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44 , 6,00, 6,25, 7,39.

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-lip-17a,21—triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat; smp. 134-137°C; [a]j^ + 37,5° (dimethylformamid); 240 nm ( £ = 13.700).

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-118,17a,21-triol-3,20-dion-17-isobutyrat-21-acetat; [M]+ 522, 520.

7a-chlor-16a-methyl-l, 4-pregnadien-ll(3,17 a, 21-triol-3,20-dion-17-benzoat-21-acetat? [M]+ 556, 554; nmr (dmso-dg) cf 0,88, 1,12, 1,46, 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50-8,00.

7cC-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17- propionat-21-acetat; [M]+ 508, 506; nmr (dmso-dg) <£0,84, 1,01, 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; [M]+ 536, 534; nmr (dmso-dg) S 0,85, 1,02, 1.44, 4,69, 5,99, 6,25, 7,37.

7 a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-ΙΙβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-acetat; [M]+ 536, 534.

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-118,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-acetat; [M]+ 522, 520.

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-pivalat; smp. 227-230°C; 243 nm ( £ = 13.900); [M]+ 494, 492.

iLlaX

22

DK 153494B

7a-chlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17α,21-triol-3,20-dion; smp. 210-213°C; [a]D +55,3° (dimethylformamid).

7a-chlor-163_methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat; smp. 228°C (dek.); [a]^ + 78,3° (dimethylformamid) ; Χί??0*1 241 nm ( £ = 15.500) .

7a-chlor-163*-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21- dipropionat; smp. 125°C (dek.); [a]^6 +74,4° (dimethylformamid); XMe0H 241 nm ( £= 15.200).

''max ^ 7a-brom-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-ben- zoat-21-acetat; [M]+ 600, 598; smp. 170°C (dek.); [a]^ +72,8°; ΛΜβ0Η 235 nm ( £ = 26.500). max 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-propionat, smp. 147°C (dek.); [a]^6 +30,8° (dimethylformamid); 243 nm ( £ = 15.600).

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di-n-butyrat, smp. 143-146°C; [a]^ +31,8° (dimethylformamid); 243 nm ( £ = 15.600).

max 7 a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-ben-zoat-21-propionat, smp. 163-170°C; [a]^6 +27,1° (dimethylformamid); XmaxH 233 nm ( £ = 27.900).

7 a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-ben-zoat-21-n-butyrat, smp. 138-144°C; [a]^6 +24,2° (dimethylformamid); ^mSH 234 nm ( £ = 27.100).

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21- acetat Xi*e0H 244 nm ( £ = 13.700); [M]+ 496, 494.

max 7a-brom-163_methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, smp. 165°C (dek.); [a]^6 +64,6°; 242 nm (£ =15.600).

7a-brom-163-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionat; smp. 135-137°C; [a]^ +66,4° (dimethylformamid); 242 nm ( £ = 15.500).

23

DK 153494B

7a-brom-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llØ,17α,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat (M]+ 532, 550.

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21—triol-3,20-dion-17-propionat-21-n-butyrat; [M]+ 580, 578; smp. 153-155°C; [a]^ +34,7° (dimethylformamid); ^Me0H 241 nm ( £ = 15.800).

IllclX

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-n- butyrat-21-acetat« [a]n +27,1 (dimethylformamid); λ 242 (f= υ max Vr 15.500).

7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-vale-rat-21-acetat; [M]+ 580, 578.

7 a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17- propionat-21-isobutyrat, smp. 168-172°C; [M]+ 580, 578; [a]^ +36,3 (dimethylformamid); 240 nm ( £. = 15.500).

max 7a-brom-160-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat; [M]+ 552, 550; nmr (dmso-dg) S 0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38.

7a-brom-16[3-methyl-l, 4-pregnadien-110,17 a, 21-triol-3,20-dion-17-pro-pionat-21-butyrat, smp. 145°C; [M]+ 580, 578; nmr (dmso-dg) cPo,94, 1,28,'1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.

Eksempel 6 7a-Iod-l,4"pregnadien-3,2Q-dioner, A. 7a-Iod-16a-methyl-l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.

16a-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llØ,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (0,1 g) sættes til en opløsning af tørt hydrogeniodid (0,512 g) i iseddike (2 ml), og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand, bundfaldet fra-filtreres og tørres og tritureres med ether. Det faste stof frafiltreres, opløses i methylenchlorid,og methylenchloridopløsningen vaskes med vandig 0,1 N natriumthiosulfatopløsning og med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende remanens tritureres med hexan og filtreres, hvorved opnås 7a-iod-16a^methyl- l,4-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (8 mg); [M]+ 542.

• I

24

DK 153494B

B. På lignende måde kan fremstilles følgende forbindelser: 7 a-iod-16a-methyl-l, 4-pregnadien-llfJ ,17a, 21- triol-3,20-dion-17,21-dipropionat, smp. 150°C (dek.), [a]^ +22,0° (dimethylformamid), 241 nm ( £ = 14.500); dens Ιββ-analoge, [a]p6 +52,0° (dimethylf ormamid), 241 nm (€ = 14.500); og 7a-iod-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,2l-triol-3,20-dion-17-ben- zoat-21-acetat, [a]^6 +34,3° (dimethylf ormamid) ; 233 nm r d max ( C = 24.400) .

Eksempel 7

Fremstilling af 17a-monoestre.

A. Under anvendelse af maltdiastase.

(1) 7a-Brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-ll|3,17a,21-triol-3,20-dion- 17-benzoat.

Til en suspension af diastaseenzym fra malt (1,67 g) i ethanol (33,5 ml) og vand (167,5 ml) sættes 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregna-dien-llp,17a,21-triol-3,20-dion-17-feenzoat-21-acetat (33,5 mg). Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage, hvorpå der inddampes i vakuum ved stuetemperatur. Den resulterende remanens opløses i ethylacetat og vand og opløsningen filtreres gennem en Celitpude, idet der vaskes med ethylacetat. Det organiske og det vandige lag adskilles, hvorpå det vandige lag ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende remanens renses ved tyndtlagschromatografi, idet der som udviklingsopløsningsmiddel benyttes chloroform:ethylacetat (3:1). Det bånd der indeholder det ønskede produkt, som bestemt ved hjælp af ultraviolet lys, fjernes. Der elueres med ethylacetat og inddampes til en remanens indeholdende 7a-brom-16a-methyl-l,4-pregnadien-113,17a,21-triol-3,20-dion-17-benz:oat. Der renses ved triturering med ether diexan. smp. 144-155,5°C; λ^J0H 233 nm (£= 24.700).

B. Ved sur hydrolyse.

7a-Brom-16a-methyl-l, 4^pregnadien-lip, 17a, 21-^^101^3,2Q-dion^l7-benzoat.

Til 7a-brom-16a-meth.yl*-l, 4-pregnadien^lip ,17a, 21--triol-3,20·=-dion-17-benzoat-21-acetat (Q,44 g) i methanol (69 mil sættes 7Q%!s vandig perchlorsyre (1,76 ml}, og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer. Reaktionsblandingen gøres neutral med mættet vandig natrium^-

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,20·^1χοχο-7α-halogen-l,4-pregnadiener med den almene formel I P2G c=o

0 V hvor; * » DK 153494B W er en (C-^-C^) alkyl gruppe, Q er en gruppe 0Vf hvor V er et hydrogenatom eller en acylgruppe fra en carboxylsyre med op til 12 C-atomer, 2 2 G er en gruppe OV , hvor V er et hydrogenatom eller en acylgruppe fra en carboxylsyre med op til 12 C-atomer, Y er en gruppe (Η,β-ΟΗ), og Z er et chlor-, brom- eller iodatom, kendetegnet ved, at a) et hydrogenhalogenid valgt blandt hydrogenchlorid, hydro-genbromid og hydrogeniodid adderes til 6,7-dobbelt-bindingen i en forbindelse med formlen IV: CH0G 2 e=o J_ IV o hvor W, Q og G har de ovenfor angivne betydninger, og Y1 er (Η,β-ΟΗ) eller et oxygenatom, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, eller b) en forbindelse med formlen V: fH2G

0-Q3\ OH hvor Y', W, Q og G har de ovenfor angivne betydninger med den undtagelse, at G ikke er en hydroxygruppe, omsættes med et halogenerings-middel, der er i stand til at erstatte 7(3-hydroxygruppen med et 7a-halogenatom valgt blandt chlor og brom, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller DK 153494B c)_ en tilsvarende forbindelse med et oxygenatom ved 11-stil-lingen reduceres, og, om ønsket eller nødvendigt, et ved fremgangsmåde a), b) eller c) vundet produkt underkastes ét eller flere af følgende afsluttende trin i vilkårlig passende rækkefølge med den betingelse, at trin (iii) ikke kan efterfølge fremgangsmåde c): i) hydrolyse af en esterificerende gruppe ved 17a- og/eller 21-stillingen til hydroxy, ii) esterificering af en hydroxygruppe ved 17a- og/eller 21-stillingen, iii) reduktion af en 11-oxogruppe til en Ιΐβ-hydroxygruppe.

2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen IV omsættes med hydrogenchlorid i tetra-hydrofuran.

3. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen IV omsættes med hydrogenbromid eller hydrogeniodid i iseddike.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene la), 2 og 3, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen IV, hvor Y' er et oxygenatom, omsættes med hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid i et indifferent organisk opløsningsmiddel efterfulgt af reduktion ved 11-stillingen.

5. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendetegnet ved, at halogeneringsmidlet enten er en tertiær amin, der har en N-(2-chlor-l,1,2-trifluorethyl)gruppe, hvilken amin til fremstilling af et 7a-chlor- eller 7a-bromsteroid anvendes i nærværelse af henholdsvis et metalchlorid eller et metalbromid, der er opløseligt i reaktionsblandingen, eller er en tertiær amin med en N-trichlorvinylgruppe til fremstilling af et 7a-chlorsteroid.