HU179784B - Process for preparing new 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene and-4-pregnene derivatives - Google Patents

Process for preparing new 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene and-4-pregnene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179784B
HU179784B HU77SCHE635A HUSC000635A HU179784B HU 179784 B HU179784 B HU 179784B HU 77SCHE635 A HU77SCHE635 A HU 77SCHE635A HU SC000635 A HUSC000635 A HU SC000635A HU 179784 B HU179784 B HU 179784B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydrogen
dione
pregnadiene
formula
Prior art date
Application number
HU77SCHE635A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael J Greem
Ho-Jane Shue
Elliot L Shaphiro
Margaret A Gentles
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/753,257 external-priority patent/US4076708A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of HU179784B publication Critical patent/HU179784B/hu

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G11/00—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs
    • E04G11/06—Forms, shutterings, or falsework for making walls, floors, ceilings, or roofs for walls, e.g. curved end panels for wall shutterings; filler elements for wall shutterings; shutterings for vertical ducts
    • E04G11/20—Movable forms; Movable forms for moulding cylindrical, conical or hyperbolical structures; Templates serving as forms for positioning blocks or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04G—SCAFFOLDING; FORMS; SHUTTERING; BUILDING IMPLEMENTS OR AIDS, OR THEIR USE; HANDLING BUILDING MATERIALS ON THE SITE; REPAIRING, BREAKING-UP OR OTHER WORK ON EXISTING BUILDINGS
    • E04G17/00—Connecting or other auxiliary members for forms, falsework structures, or shutterings
    • E04G17/14—Bracing or strutting arrangements for formwalls; Devices for aligning forms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a pregnán-sorba tartozó, értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új szteroidok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint az I általános képletü 3,20-dioxo- 5
-7a-halogén-4-pregnén- és -1,4-pregnadién-származékokat állítjuk elő.
Az I általános képletben az 1,2-helyzetű szaggatott vonal 1,2-helyzetű egyes kötést vagy 1,2-helyzetű kettős kötést jelöl; 10
Z fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot,
W két hidrogénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy í kevés szénatomos alkilcsoportot vagy egy kevés . szénatomos alkilidéncsoportot jelent;
I Q —OV általános képletü csoportot jelent, ahol V híd- 15
- rogénatom vagy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav acilcsoportja; vagy
Q és W együtt 16a,l7a-(kevés szénatomosj-alkilidéndioxicsoportot alkot egy 16p-helyzetű hidrogénatommal ; 20
G hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atomsúlyú halogénatomot vagy —OV* általános képletü csoportot jelent, ahol V1 hidrogénatom vagy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav acilcsoportja;
X hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atomsúlyú ha- 25 logénatomot jelent;
Y oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent; vagy ha X klóratom vagy brórpatom, akkor Y egy hidrogénatomot és egy β-halogénatomot is jelenthet, és a halogénatom 100- 30 nál kisebb atomsúlyú és legalább X-szel azonos elektronegativitású; vagy ha X hidrogénatomot jelent, akkor Y két hidrogénatomot is jelenthet; azzal a megszorítással, hogy Y egy hidrogénatomtól és egy β-hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha X brómatom és Z jódatom, továbbá az 1,2-helyzetű szaggatott vonal csak kettős kötést jelenthet, ha Z jelentése fluoratom, illetve ha Z jelentése klóratom és X hidrogén- vagy klóratomtól eltérő jelentésű.
A W szubsztituens jelentésénél említett kevés szénatomot alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, példáu' metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport lehet.
A V és V1 szubsztituenseknél említett, legfeljebb 9 szénatomos karbonsav savgyöke lehet például telített, telítetlen, egyenesláncú vagy elágazó láncú. A találmány szerinti 7-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiének jellemző észtercsoportjai szénhidrogén-karbonsavakból, például hangyasavból, trimetil-ecetsavból, izovajsavból, izovaleriánsav'oól, önantsavból, kaprilsavból, ciklopentil-propionsavból, benzoesavból, fenil-ecetsavból, akrilsavból, borostyánkősavból, borkősavból és ftálsavból stb. vezethetők le.
Előnyös acilcsoportok az ecetsavból, propionsavból, vajsavból, valeriánsavból, kaprilsavból, kapronsavból, terc-butil-ecetsavból és benzoesavból, főként a propionsavból. n-vajsavból és benzoesavból levezethető acilcsoportok.
X jelentése előnyösen fluoratom vagy különösen hid-1179784 rogénatom, és Z jelentése előnyösen klóratom vagy brómatom.
A W és a W és Q együttes jelentésénél említett alkilidén- vagy alkilidén-dioxi-csoport legfeljebb 4 szénatomos csoport, így a metilén-, etilidén-, n-propilidén-, izopropilidén-, n-butilidén- és szek-butilidén-csoport és ezek megfelelő dioxi-származékai. W előnyösen metiléncsoport, vagy hidrogénatom és metilcsoport, különösen hidrogénatom és α-térállású metilcsoport.
Y legelőnyösebben oxigénatom vagy hidrogénatom és β-hidroxilcsoport.
A találmány szerinti 1,4-pregnadiének különösen előnyös csoportját alkotják a II általános képletű vegyületek — ebben a képletben Z jelentése klóratom vagy brómatom, 15
W jelentése metiléncsoport, vagy egy hidrogénatom és egy metilcsoport,
Y jelentése oxigénatom, vagy egy hidrogénatom és egy β-hidroxilcsoport,
Y és V2 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsav savgyöke.
Az 1,2-helyzetben levő szaggatott vonal az I. általános képletben előnyösen 1,2-helyzetű kettős kötést jelent, mivel az 1,4-pregnadiének általában lényegesen stabilabbak és kényelmesebben előállíthatok, mint a 4-pregnének.
A találmány szerinti 3,20-dioxo-7a-halogén-4-pregnének előnyös csoportját alkotják azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonal
1,2-helyzetű egyes kötés, X jelentése hidrogénatom, Z jelentése jódatom vagy előnyösen klóratom vagy brómatom,
Y jelentése oxigénatom vagy egy hidrogénatom és egy 35 β-hidroxilcsoport,
W jelentése metiléncsoport, vagy egy hidrogénatom és egy metilcsoport vagy két hidrogénatom,
G és Q azonosak vagy különbözők és jelentésük hidroxilcsoport vagy legfeljebb 8 szenatomos szénhidrogén-karbonsavval acilezett hidroxilcsoport. Az I általános képletben G és Q jelentése különösen az előbbiekben felsorolt aciloxicsoportok valamelyike.
A csoport egyik különösen előnyös vegyülete a 7a-klór-4-pregnén-ll [3,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát.
Az I általános képletű 7a-haIogén-3,20-dioxo-4-pregnének és -1,4-pregnadiének általában fehér vagy színtelen kristályos anyagok, amelyek vízben oldhatatlanok (észtereik, így a hemiszukcinát kivételével), és oldhatók a legtöbb szerves oldószerben, különösen acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban és dimetil-szulfoxidban, bár korlátozottan oldódnak nem poláros oldószerekben, így dialkiléterekben és aíkánokban.
A 7a-halogén-l,4-pregnadiéneket előnyösen szoba- 55 hőmérsékletnél alacsonyabb (például 0°—5°-ig terjedő) hőmérsékleten tartjuk, ha hosszabb ideig tároljuk, hogy csökkentsük a megfelelő 1,4,6-pregnatriénekké történő bomlást (amelyekből általában előállíthatok). Rövid ideig tartó tárolás során a 7a-klór-származékok viszonylag stabilak 100°-ig; a<7a-bróm-származékok azonban 55° alatt tárolandók.
A 7a-halogén-3,20-dioxo-4-pregnének előnyösen csökkentett nyomás alá helyezett térben, nyitott edényben és alacsony (például 0—40°-os) hőmérsékleten tárolandók, hogy a hidrogén-halogenid eltávolításával csökkentsük a megfelelő 4,6-pregnadiénekké történő bomlást (amelyekből általában előállíthatok).
Általában az I általános képletű 3,20-dioxo-7a-halo5 gén-1,4-pregnadiének, különösen azok, amelyek Q csoportjában V jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, kortikoid hatást mutatnak. Azok, amelyek mind a 9-, mind a 11-hclyzetű szénatomon halogénatomokat vagy a 11-helyzetű szénatomon oxigéntartalmú csoportot és 10 a 9-heIyzetű szénatomon halogénatomot vagy hidrogénatomot tartalmaznak, glukokortikoid hatással rendelkeznck, és gyulladásgátló szerekként különösen értékesek. Előnyös gyulladásgátló szerek, főként helyi alkalmazásra a II általános képletű 3,20-dioxo-7a-halogén-l,4-pregní:dién-17a-,21-diolok és különösen a -11 β, 17α,21-t 'iolok és észtereik.
Azok az I általános képletű 7a-bróm és 7a-klór-vegyületek, amelyekben G jelentése —OV csoport és Q jelentése —OV csoport, és ezek észter-származékai, fő20 ként a 9-helyzetben szubsztituálatlan vegyületek, különösen helyi gyulladásgátló szerekként hasznosak; és főként a 16-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (előnyösen 16-helyzetű metil- és különösen 16a-helyzetű metil-csoporttal) vagy a 16-helyzetben metiléncsoporttal 25 szubsztituált vegyületek rendelkeznek kiváló helyi gyulladásgátló hatással, amely általában jobb a megfelelő, 7-helyzetben szubsztituálatlan analógok helyi gyulladásgátló hatásánál. így a találmány szerinti különösen értékes vegyületek az olyan II általános képletű 7a-halogén30 -3,20-dioxo-l,4-pregnadiének, amelyekben Y hidrogénatomot és β-térállású hidroxiesoportot jelent.
Azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Y hidrogénatomot és β-térállású hidroxiesoportot jelent, és V jelentése hidrogénatom, és különösen azok, amelyekben V2 is hidrogénatomot jelent, főként az előnyös 17-mono- és 17,21-diészter-származékok előállításában alkalmazott köztitermékekként fontosak.
Különösen hasznos helyi gyulladásgátló szerek azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben V és V2 40 legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsavak savgyökeit jelentik; különösen a 17-propionát-, 17-(n-butirát)- és 17-benzoát-származékok, amelyek erős helyi gyulladásgátló hatás mellett gyenge szisztemikus kortikoid hatással rendelkeznek. Felfedeztük, hogy ha a II 45 általános képletű vegyületeket helyileg vagy szisztemikusan alkalmazzuk, akkor a vegyületek helyi gyulladásgátló hatása sokkal inkább függ a 17-helyzetben levő észíercsoport jellegétől, mint a 21-helyzetben levő észtcrcsoportétól; és különösen egy II általános képletű 50 17-propionát-21-észtcr helyi gyulladásgátló hatása független nagymértékben a 21-helyzetű észtercsoport jellegétől. A II általános képletű 16a-metil-17-mono- és -17,21-diacil-származékok a legértékesebbek, mivel ezek helyi hatásossága nagyban felülmúlja a megfelelő 7helyzetben szubsztituálatlan vegyületeket.
A II általános képletű előnyös 3,20-dioxo-7a-halogén-1,4-pregnadiének, különösen a 16a-metil-származékok kiemelkedő helyi hatásosságát állatokon végzett farmakológiái vizsgálatokkal bizonyíthatjuk. így például, ha 60 egereken helyileg a krotonolajjal előidézett fül-ödéma vizsgálat egy változatával vizsgáljuk [G. Tonelli et al., Endocrinology 77, 625—634 (1965)], a 7a-bróm-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β-, 17α-21 -triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát a betamethason-dipropionát (9a65 -fluor-16β-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ΐΓΪο1-3,20-2179784
-dion-17,21-dipropionát) helyi hatásának körülbelül kétszeresét, de szisztemikus hatásának csak egy részét mutatja. Továbbá, ha egereken a bőrsorvadás-vizsgálat egy változata szerint [E. G. Weirich and J. Longauer, Rés. Exp. Mcd. 163, 229 (1974)] vizsgáljuk, ez a találmányunk szerinti 7a-bróm-vegyület lényegesen gyengébb bőrsorvasztó hatást mutat, mint a betamethason-dipropionát. Ezenfelül a 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17α21-íriol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetátnál a helyi és szisztemikus hatások nagymértékű elkülönülése látható, h · patkányba helyileg injektáljuk, és nagyon gyenge glukokortikoíd hatású, ha szájon át adjuk be egereknek és patkányoknak.
Hasonlóképpen, ha állatokon az előbbiekben leírt vizsgálatok szerint vizsgáljuk, más II ált dános képletű 7a-halogén-l,4-pregnadiének, például a 7a-kíór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α-21-1πο1-3,20-dion-17,21-dipropionát, helyi alkalmazást követően gyenge szisztemikus hatásokkal kísért erős helyi gyulladásgátló hatást mutat és gyenge bőrsorvadást, valamint gyenge parenterális és orális glukokortikoíd hatást.
Előnyös 11 általános képletű vegyületek az alábbiak: a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1β17α,21 -trio!-3,20-dion-17-propionát-21 -acetát, -21 -propionát, -21-(n-butirát), -21-izobutirát és -21-valerát;
a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 p,17a,21-triol-3,20-dion-17-(n-b';itirát)-21-acetát, -21-propionát és -21-(n-butirát);
a 7a-fluor-, 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β,17a,2I-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát) cs -21-benzoát.
Főként a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β,17α,214πο!-3,20-άίοη-17,21-άίρΓορίοηέΙ és a 7a-bróm-16a-metil-l,4-prcgnadién-ll β,17α,21-ίΓΪο1-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát különösen értékes, mivel helyi alkalmazását követően gyenge szisztemikus hatásokkal kísért erős helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és gyenge bőrsorvasztó hatással valamint parenterális és orális glukokortikoíd hatással.
Egyéb értékes II általános képletű vegyületek a következők :
7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ. 17a,21-triol-3,20-dion-17-valerát-21-acetát;
7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17-izobutirát-21-acetát;
7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β17a,21-triol-3,20-dion és -21-acetátjuk, -21-benzoátjuk, -21-pivalátjuk, -17-propionátjuk és -17-valerátjuk;
ezen 16a-metil-származékok 16p-metil-epimerjei, így a 7a-klór- és 7a-bróm-^)-mctil-l,4-pregnad!én-l 1 β17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát, -17,21-dipropionát, -17-propionát-21-(n-butirát), -17-propionát-21-acetát és -17-benzoát-21-acetát;
a 16-metilén-származékok, így a 7a-klór-16-metilén-1,4-pregnadién-ll fí,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát.
A találmány szerinti I általános képletű 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénekhez tartoznak még a következők :
II általános képletű vegyületek 9a-halogénszármazékai, különösen 9a-fluor- és 9a-klór-származékaik;
I általános képletű 9a, 11 β-halogén-pregnadiének, így a 7α,9a,11 P-triklór-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetát és főként a 7α,9α,11 β-ίΓίΜόΓ-16α-Γη·ΐό1
-1,4-pregnadién- 17α,21 -diol-3,20-dion-17,21 -dipropionát;
21-halogén-21-dezoxi-pregnadiének, így a 7a,21diklór-16a- és -16β-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α-άίο1-3,20-dion-17-propionát és a 7a,21-diklór-l,4-pregnadién-113,17a-diol-3,20-dion-17-propionát és 7a-bróm-ar alógja;
21-dezoxi-pregnadiének, így a 7a-klór- és 7a-bróm-1,4-pregnadién-11 β, 17a-diol-3,20-dion- 17-propionát és a 7a-klór-, 7a-bróm- és 7a-jód-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion és 17-acetátja és 17-propionátja;
I6a,17a-(rövidszénláncú alkilidén-dioxi)-vegyületek, különösen a 7a-bróm-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4-piegnadién-11 β,2Ι-0ίο1-3,20-0ίοη-2Ι-ηο::ί<ίί;
7a-fkior- és 7a-jód-származékok, így a 7a,9a-difluor-1 όα-meti 1-1,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-2í-acetát és 17-benzoátja, a 7a-fluor-l,4-pregnadién-1 ^,17a,21-trioi-3,20-dion-21-acetát és 17-n-butirátja cs 17-benzoátja és 16a-metil-származékaik, a 7a-jód-1 (>a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a, 21 -triol-3,20-dion, 21-acetátja és 17,21-dipropionátja, lóS-medl-epimercik és összes 9a-fluor-származékaik.
A találmány másik előnyös csoportját képezik az I általános képletű 11-oxo-származékok, amelyek gyulladásgátló hatással rendelkeznek, de inkább köztitermékként használatosak a megfelelő 11 β-hidroxi-származékeknak az alább tárgyalt eljárások szerint történő előállításánál. Különösen értékes 11-oxo-származékok azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése oxigénatom.
Előnyös pregnének az alábbiak:
a 7a-klór-16a-metil-4-pregnén-ll β,17α,21-ίΓίο1-3,20-dion-17-propionát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát), -21-izobutirát és -21-valcrát; és a 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-ll p,17a,2l-triol-3,20-dion-17-propionát-21-acetát, -21-propionát, -21-(n-butirát) és -21-izobutirát;
a 7a-klór és 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-ll β,17α2í-triol-3,20-dion-17-(n-butirát)-21-acetát, -21-propionát és -2I-(n-butirát);
a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-llS,17a2 !-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát, -21-propionát, -21 -(n-buiirát) és -21-benzoát.
Egyéb I általános képletű 4-pregnén-vegyületek:
a 7a-klór- és 7a-bróm-16a-metil-4-pregnén-ll β, 17a,21-triol-3,20-dion, -17-valerát-21-acetátjaik, -17-izobutirát-21-acetátjaik, -21-acetátjaik, -21-benzoátjaik, -21-pivalátjaik, -17-propionátjaik és 17-valerátjaik;
I6p>-metil epimereik, így a 7a-kíór- és 7α-ΒΓ0Γη-16β-nietil-4-pregnén-l 1 ft,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát, -17,21-dipropinát, -17-propionát-21-(n-butirát), -17-propionát-21-acetát és -17-benzoát-21-acetát;
16-metilén-származékok, így a 7a-klór-16-metilén-4-pregnén-11 Ji,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát;
a fent említett 16-helyzetben szubsztituált származékok 16-helyzetben szubsztituálatlan analógjai, például a 7 x-klór-4-pregnén-ll β, 17α, 21 -triol-3,20-dion- 17,21-dipropionát.
Az I általános képletű 7a-halogén-3,20-dioxo-4-pregnének szintén helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és így használhatók kortikoszteroidra-reagáló bőrbetegségek, így kontakt és allergiás dermatitis és psorias:s kezelésében. Helyileg alkalmazhatók bármilyen szo3
-3179784
8 kásos gyógyszerformában, feltéve, hogy az sav- és bázismentes.
P. A. Diassi és munkatársai [J. Med. Chem. 10, 551 (1967)] leírják a 7a-klór-A-nor-progeszteront, és közük, hogy a 7-helyzetű klóratom bevitele nagyban csökkenti a 7-heIyzetben szubsztituálatlan prekurzor menstruációt megelőző hatását. Továbbá P. A. Diassi és munkatársai azt állítják, hogy egyetlen 7a-klór-4-dehidro-3-ont sem közöltek eddig, amelyet vagy 4-dehidro-3-onnak 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal hidrogén-klorid jelenlétében végzett oxidációjával (amelynek során a kínon egyidejűleg a megfelelő kinollá redukálódik) vagy hidrogén-kloridnak 4,6-bisz-dehidro-3-on-okra történő addicionáltatásával állítottak elő; feltételezik, hogy 7a-klór-4-dehidro-3-on-szerkezettel rendelkező szteroidok létezhetnek a reakcióelegyben, de instabilak és viszszaalakulnak 4,6-bisz-dehidro-3-on-okká, amikor az illető 7a-klór-4-dehidro-3-on-okat megpróbálják elkülöníteni és megtisztítani a kinontól és kinoltól.
Mi azonban most felismertük, hogy a 7a-klór-4-dehidro-3-on-ok lényegében véve tisztán és főleg a megfelelő 6,7-dehidrohalogénezett vegyületektől, kinontól és kinoltól mentesen vagy lényegében véve mentesen elkülöníthetők. Váratlanul azt is felismertük, hogy a 7a-halogén-4-pregnén-3,20-dionok és különösen a 7a-halogén-l,4-pregnadién-3,20-dionok általában értékes hatással, például kortikoid hatással rendelkező fontos szteroidok.
a) Az előbb meghatározott I általános képletű vegyületek közül azok előállítására — ahol Z jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, azzal a megszorítással, hogy ha Y egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent, X csak hidrogénatomot jelenthet, ha Z brómatom, illetve X brómatomtól eltérő, ha Z jódatom; továbbá ha Z klóratom, X mindig hidrogénatom — egy olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynek lényege, hogy fő rc^ikciólépésként valamilyen iners oldószerben hidrogén-halogenidet — hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jódidot — addicionáltatunk egy IV általános képletű vegyület 6,7-helyzetű kettős kötésére — a képletben a szaggatott vonal, X, Y, W, QésG a fenti jelentésű — a következő feltételekkel:
(1) ha hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom;
(2) ha Y jelentése hidrogénatom és β-hidroxilcsoport, és hidrogén-halogenidként hidrogén-bromidot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom; és (3) ha Y jelentése hidrogénatom és β-hidroxilcsoport, és hidrogén-halogenidként hidrogén-jodidot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom.
A hidrogén-halogenid a szteroidra számítva legalább ekvimoláris mennyiségben és előnyösen legalább 5 mól feleslegben, például 10—50 mól feleslegben használandó.
A fő reakciólépés köztiterméke és/vagy az I általános képletű vegyület kívánt esetben megfelelő sorrendben számos befejező reakciólépésnek vethető alá, amelyek a következők lehetnek:
(i) 17a- és/vagy 21-helyzetű észtercsoport vagy észtercsoportok hidrolízise hidroxilcsoporttá;
(ii) 17a- és/vagy 21-helyzetű hidroxilcsoport észterezése;
(iii) 11-oxocsoport redukciója 11 β-hidroxilcsoporttá;
(iv) 9-helyzetben szubsztituálatlan -Ιΐβ-ol 9(ll)-dehidrálása 4,9(1 l)-pregnadiénné vagy 1,4,9(1 l)-pregnatriénné, kivéve, ha Z jelentése jódatom, majd klóraddíciója a 9(1 l)-kettős kötésre.
A fő reakciólépést előnyösen vízmentes körülmények között végezzük, különösen ha a kiindulási anyagban
1,2-kettős kötés van, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, például esetleges észtercsoport hidrolízisét. A reakcióidő csökkentése céljából előnyösen hidrogén-haloge10 nid valamilyen vízmentes oldószerrel készült telített oldatát alkalmazzuk.
Az eljárás során felhasználható alkalmas iners szerves oldószerek azok, amelyekben a IV általános képletű kiindulási anyag és a hidrogén-halogenid is oldódik. 15 Iners szerves oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a szteroiddal vagy a hidrogén-halogeniddel, így nem okoz zavaró mellékreakciókat. így az eljárás során leginkább kerülendő oldószerek: víz (amely észterek hidrolízisét okozza), alkoholok (amelyek savas kö20 rülmények között átésztereződést okozhatnak) és nitrilek, például acetonitril (amely szteroidalkoholokkal iminoétereket képezhet).
Az eljárás során különösen jól alkalmazható oldószerek az éterek, így dioxán, tetrahidrofurán és dietil-éter; 25 klórozott szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán és diklór-etán; szerves savak, így ecetsav és propionsav; tercier amidok, így dimetil-formamid, dietil-formamid és hexametil-foszforsav-triamid; és dimetil-szulfoxid. A dioxán, ecetsav és tetrahidrofurán különösen alkal30 más oldószerek, a tetrahidrofurán előnyös a hidrogénkloriddal végzett reakcióknál, az ecetsav a hidrogénbromiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett reakcióknál.
A reakciót előnyösen körülbelül O°-tól körülbelül 30°-ig vagy előnyösen szobahőmérsékletig (például 35 20°-ig) terjedő hőfoktartományban végezzük, bár alacsonyabb hőmérséklet (például —20°) és körülbelül 60°-ig terjedő hőmérséklet is alkalmazható. (30° feletti hőmérséklet alkalmazása nem előnyös, kivéve ha 7a-klór-l,4-pregi^.dién-17a,21-diol-3,20-diont vagy ennek 40 valamilyen észterét állítjuk elő.) A reakcióidő függ az alkalmazott hidrogén-halogenidtői, oldószertől és koncentrációtól. így például ecetsavban hidrogén-jodid addíciója általában egy vagy két perc alatt tökéletesen végbemegy, míg a hidrogén-bromid addíciója szobahőmér45 sékleten 20—60 perc alatt megy csak tökéletesen végbe.
A hidrogén-klorid addícióját tetrahidrofuránban előnyösen inkább 0°-on végezzük, mint szobahőmérsékleten, mivel a hidrogén-klorid így elérhető magasabb koncentrációja elegendő ahhoz, hogy a reakció körül50 belül 24 óra helyett egy óra alatt tökéletesen végbemenjen.
A 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrién — és 3,20-dioxo-4,6-nregnadién — kiindulási szteroidokban levő szubsztituensek általában változatlanok maradnak az eljárás kö55 riilményei között, úgy hogy általában előnyös, ha a kiindulási szteoridok már rendelkeznek a 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadién- és -4-pregnén-termékek öszszes kívánt tulajdonságával.
Az eljárás kivitelezését előnyösen úgy végezzük, hogy a kiindulási 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatriént vagy -4,6-pregnadiént szilárd állapotban vagy oldatban hozzáadjuk a száraz hidrogén-halogenid valamilyen vízmentes oldószerrel készült telített oldatához, általában O°-tól
20°-ig terjedő hőmérsékleten; a hidrogén-halogenid és a szteroid mólaránya körülbelül 40 : 1. Miután a reakció tökéletesen végbement, amit vékonyrétegkromatográfiásan állapítunk meg, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a keletkezett 7a-halőgén-3,20-dioxo-l,4-pregnadién- vagy -4-pregnén-csapadékot szűréssel vagy extrakcióval elkülönítjük, és általában kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, különösen ha egy 7a-halogén-3,20-dioxo-4-pregnénről van szó, előnyösen 25° alatti hőmérsékleten kezeljük, de lényegében sav- és bázismentés állapotban különítjük el, a fölösleges savtól és oldószertől úgy szabadítva meg, hogy különösebben bázikus közeggel ne érintkezzen.
A IV általános képletű kiindulási anyagban X jelentése előnyösen hidrogénatom, mivel a 9-helyzetben szubsztituálatlan IV általános képletű vegyületek általában könnyebben addicionálnak hidrogén-halogehidet, mint 9a-halogénszármazékaik. Ezenkívül az is előnyös, ha az I általános képletű végtermékben X jelentése hidrogénatom, mivel az I általános képletű, 9a-helyzetben szubsztituálatlan vegyületek általában jobb helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint 9a-halogénszármazékaik.
Ha a kiindulási vegyület egy l,2-dihidro-3,20-dioxo-4,6-pregnadién, ennek egy 3,20-dioxo-7a-klór-4-pregnénné történő átalakítása gyorsabban megy, mint egy
3,20-dioxo-l,4,6-pregnátrién átalakítása egy 3,20-dioxo-7a-klór-l,4-pregnadiénné, és ennélfogva szükség esetén víz jelenlétében is végezhető, anélkül hogy az esetleg jelenlevő észtercsoportok észrevehető hidrolízisét okozná. Továbbá az I általános képletű 1,2-dihidro-4-pregnéneket, amelyek sokkal kevésbé stabilak, mint az 1,4-pregnadlének, a lehető leggyorsabban el kell különíteni a feleslegben jelenlevő savtól bázikus közeg alkalmazása nélkül, és vákuumban tárolandók nyitott edényben 25°-nál nem magasabb hőmérsékleten.
Ha egy I általános képletű 7a-halogén-lip-hidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadiént vagy -4-pregnént egy IV általános képletű szteroidból állítunk elő, úgy meglehetősen alacsony kitermeléssel kapjuk a tiszta terméket, ha a IV általános képletű szteroid 11 β-hidroxi-csoportot tartalmaz. Jobb összesített kitermeléssel kapjuk a tiszta terméket, ha a IV általános képletű szteroid egy 11-oxocsoporttal rendelkezik, és a keletkező 7a-halogén-3,ll,20-trioxo-l,4-pregnadiént vagy -4-pregnént utána redukáljuk a 1.1-helyzetbcn. Alkalmas redukálószer a nátrium-, kálium- vagy lítium-borohidrid, tetra(n-butil-ammónium)-borohidrid vagy lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid valamilyen iners szerves oldószerben, előnyösen nátrium-borohidrid metanolban vagy dimetil-formamidban. Ha a IV általános képletű kiindulási anyag olyan 3,ll,20-trioxo-17a-hidroxi-l,4,6-pregnatrién-17-acilát, amelyben a 21-helyzetű hidroxilcsoport észterezve van, a redukció nagyon specifikusan a 11-helyzetű oxocsoportnál megy végbe. Viszont, ha egy 3-oxo-7a-halogén-llp-hidroxi-l,2-dihidro-4-pregnént a megfelelő 11-oxo-származék redukciójával állítunk elő (például nátrium-borohidriddel), akkor a 3-oxo-csoport egyidejű redukciója is előfordul, így a kívánt terméket jobb kitermeléssel nyejük, ha a keletkező 7a-halogén-lip-hidroxi-terméket egy allil-hidroxicsoport oxo-csoporttá oxidálására képes oxidálószerrel, lényegében nem-bázisos körülmények között oxidáljuk. Az oxidálószer lehet például piridinium-klór-kromát valamilyen iners szerves oldószerben, például diklórmetánban, előnyösen valamilyen gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében, vagy egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiitnid dimetil-szulfoxiddal és így gyenge savval, például píridiniUfn-(trífluor-acetát)tal együtt, de előnyös a semleges aktív mangán-dioxid valamilyen iríers szerves oldószerben, Szobahőmétsék5 létén.
A IV általános képletű 3,20-dioxö-l,4,6-pfegnatriénés 3,20-dioxo-4,6-pregnádién- kiindulási vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy 6,7-dihidrö-Száfrnázékaikból a 6- és 7*helyzetű szénatomok közötti dehidrogcnCzésfe alkalmazott szokásos eljárásokkal állíthatók élő, például klóranil vagy 2,3-diklór-5,6-ciartö-be'rlzokinon (DDQ) alkalmazásával vagy 6-helyzetbén történő bró*· mozást követő dehidrobrómöZássah Mivel a 6,7-dehid* ro-származékokban általában vannak észtercsOpöttok, előnyösen vízmentes körülmények alkalmazandók a hidrolízis csökkentésére.
A találmány b) eljárása az előbb ftieghatárözött I általános képletű vegyületek közül annak előállítására vonatkozik, ahol Z jelentése fluoratom, klóratom 20 vagy brómatom, és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal kettős kötést jelöl, W, Q, G, X és Y a már megadott, de G Jiidröxilcsoporttól eltérő.
Ennek lényege, hogy fő reakciólépésként egy V általános képletű vegyületet — ahöl a szaggatott vő hal, X, Y, 25 W, Q és G a már megadott jelentésű, és G hidroxilcsoporttól eltérő, valamilyen iners szerves oldószerben a 7p-helyzetű hidroxilcsopört 7a-hclyzetű halogénatommal, így fluoratommal, klóratommal vagy brómatommal történő helyettesítésére alkalmas halogénezőszer30 rel reagáltatunk.
A fő reakciólépés terméke kívánt esetben megfelelő sorrendben számos utólagos reakciólépésnek vethető még alá, amelyek a következők lehetnek:
(i) 17a- és/vagy 21-helyzetben levő észter csoport 35 vagy csoportok hidrolízise hidroxilcsopórttá;
(ii) 17a- és/vagy 21-helyzetű hidroxilcsoport(ok) észterezése;
(iii) 11-oxo-csopott redukciója 11 β-hidroxilcsoporttá;
(iv) 9-helyzetű klóratom addíciójá.
A halogénezőszer egy N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)csoportot tartalmazó tercier amin, amelyet 7a-fluor-szteroid előállítására önmagában alkalmazunk, de 7a-klór- vagy 7a-bróm-szteroid előállítására olyan fém-klorid vagy -bresmid jelenlétében, amely oldódik a rcakcióelcgyben; vagy N-triklór-vinil-csoportot tartalmazó tercier amin 7a-klór-szteroid előállítására. Különösen előnyös halogénezőszer a fluoramin néven ismert N-(2-klór-l,I,2-trifluor-etil)-dietil-amin; a szteroid és a fluoramin közötti reakciót előnyösen mérsékelten ala50 csony hőmérsékleten (például körülbelül 0°-on), iners atmoszférában (például argon, neon vagy nitrogén alatt) és vízmentes körülmények között végezzük. Az összes primer, és térbelileg nem gátolt szekunder alkoholos csoport (például a 21-helyzetű, de a lla-helyzetű nem) védendő, például észtérezéssel. A fluoramin és a szteroid előnyös mólaránya körülbelül 6:1.
Ha fluoramint egyedül (például fém-klorid és -bromid nélkül) használunk fluorozószerként, az oldószer előnyösen halogénezett szénhidrogén, különösen diklór-metán, 60 és a termék 7a-fluor-szteroid. Az előnyös fém-klorid és -bromid a lítium-klorid és -bromid. Ha fluoramint lítium-bromiddal együtt használunk brómozószerként, az oldószer előnyösen valamilyen halogénezett szénhidrogén, különösen diklór-metán, és a termék 7a-bróm55 -szteroid. Ha fluoramint lítium-kloriddal együtt klóro-5179784 ; zószerként használunk, az oldószer előnyösen valamilyen éter, különösen tetrahidrofurán, és a termék 7a-klór-szteroid. A lítium-klorid vagy lítium-bromid és a szteroid mólaránya előnyösen körülbelül 12:1.
Az V általános képletű szteroid fluoraminnal (kívánt esetben lítium-klorid vagy -bromid jelenlétében) végzett reakcióját előnyösen hagyjuk teljesen végbemenni, például amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy kiindulási szteroid már nincs jelen. A terméket azután a reakcióelegy bepárlásával különíthetjük el, és kromatográfiás tisztítás után kaphatjuk a kívánt 7a-halogén-származékot, néha a megfelelő 7-helyzetben szubsztituálatlan-6-dehidro-származékkal keverve (különösen, ha egyedül fluoramin a halogénezőszer). Ilyen keverék úgy választható szét, hogy a 6-dehidro-származékot olyan származékká alakítjuk át, amely könnyen elválasztható kromatográfiásan a 7a-halogén-terméktől, főként valamilyen 6,7-diszubsztituált származékká, például a megfelelő 6β,7β-ύίο11ά ozmium-tetroxiddal dioxánban piridin jelenlétében végzett reakcióval.
Az I általános képletű 7a-klór-vegyületek valamilyen V általános képletű szteroidból is előállíthatok N.Njdietil-(l,2,2-triklór-vinil)-aminnal oldószerként valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, és előnyösen mérsékelten alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 0°-on, és iners atmoszférában, például nitrogénben végzett reakcióval. Az N,N-dietiI-(l,2,2-triklór-vinil)-amin és a szteroid mólaránya előnyösen körülbelül 6:1.
Az V általános képletű vegyület, amely ezekben az eljárásokban a halogénezőszerrel reagál, 1,2-kettőskötést tartalmaz, így a keletkező 1,4-pregnadiének általában stabilak, könnyebben elkülöníthetők és helyi gyulladásgátló szerekként hatásosabbak, mint a megfelelő
1,2-dihidro-4-pregnének.
Az eljáráshoz kiindulási anyagként szükséges V általános képletű szteroidok új vegyületek, és a megfelelő 6fi,7p-dihidroxi-származékok ’ 6p,7(3-(alkil-ortoalkanoát)-észterekké alakításával, a 7-helyzetben gyenge savval végzett hidrolízisével, és utána a kapott όβ-aciloxi-7 β-hidroxi-származék előnyösen króm(II)-acetáttal, nátrium-acetát és vizes ecetsav jelenlétében acetonban végzett redukciójával állíthatók elő. »
Az előbbiekben leírt két (IV vagy V általános képletű szteroidból kiinduló) fő reakciólépés valamelyikének termékét utána az előbb felsorolt i(—iv) befejező reakciólépések közül egynek vagy többnek vethetjük alá. Hogy szükséges-e vagy nem ilyen befejező lépést végezni, ez gyakorlott szteroidkémikus előtt rendesen világos; gyakran előnyösebb a megfelelő kémiai változtatásokat a IV vagy V általános képletű szteroid előállítása során elvégezni.
A 17- és/vagy 21-helyzetben észtercsoportokat tartalmazó 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiének és -4-pregnének a 17- és/vagy 21-helyzetben szabad hidroxicsoportokat tartalmazó 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadiénekké és -4-pregnénekké alakíthatók, például savas elszappanosító szerekkel, így erős ásványi savval és előnyösen 70%-os perklórsavval metanolban. A reakcióidő és a savmennyiség változtatásával egy 17,21-di(szénhidrogén-karboxilát) a megfelelő 17-monoészterré vagy 17,21 -diollá alakítható. A találmány szerinti vegyületek 7-helyzetben halogénatomot tartalmaznak, így bázikus hidrolizáló szerek általában nem kívánatosak, mivel gyakran nemkívánt mellékreakciókat okozhatnak, így a 7a-halogénatom eliminációját; azonban enyhén bázikus elszappanosítószerek, így vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat metanolban, gyakran hatásosan alkalmazhatók.
Egy 21-helyzetben levő észterképző csoport hidrolízisét előnyösen maláta-diasztáz enzim segítségével hajtjuk végre vizes etanolban. A maláta-diasztáz 7a-halogén•3,20-dioxo-pregnadién-17,21-di(szénhidrogén-karboxilát)-okat csak a 21-helyzetben hidrolizál, 17-mono(szénhidrogén-karboxilát)-okat termelve, amelyek kívánt esetben a 21-helyzetben visszaészterezhetők ismert módon valamilyen acilezőszerrel, amely a 17-helyzetben levő acilcsoporttól eltérő, így vegyes 17,21-diacil-származékok keletkeznek.
A 17a,21-ortoészterek 17-észterré hidrolizálhatók. Ezt a hidrolízist előnyösen enyhén savas körülmények között végezzük, például valamilyen rövidszénláncú alkánsav (így ecetsav vagy propionsav) vagy valamilyen erős ásványi sav (így sósav vagy kénsav) jelenlétében. Ha 16-helyzetben semmiféle szubsztituens nincs jelen, akkor a hidrolízist előnyösen 4—6 pH közötti tartományban, pufferolt körülmények között végezzük.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek a 17helyzetben észtercsoportot tartalmaznak és 17-monovagy 17,21-diészterek, főként 17-propionátok, 17-(n-butirát)-ok és 17-benzoátok. Általában előnyös, ha ezek az észtercsoportok már a IV és V általános képletű kiindulási anyagokban jelen vannak. Néha azonban kedvező, ha ezeket az észtercsoportokat az előbb leírt egyik fő reakciólépés végrehajtása után visszük be.
így a 17a,21-diészterek a megfelelő 17a,21-diolok vagy 17a-hidroxi-21-aciloxi-vegyületekből előnyösen egy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav és valamilyen észterezőszer együttes alkalmazásával vagy az illető sav valamilyen reakcióképes származékával történő észterezésével állíthatók elő. A szteroid főként egy megfelelő savanhidriddel reagáltatható egy erős sav-katalizátor, p-toluol-szulfonsav, perklórsav vagy egy erősen savas kationcserélő gyanta jelenlétében, vagy trifluor-ecetsavanhidriddel és a megfelelő savval, például egy rövidszénláncú alkánsavval és egy erős sav-katalizátorral.
Mielőtt egy 17a-helyzetű hidroxilcsoportot észteresítünk, a ΙΙβ-helyZetű hidroxilcsoportot védeni kell, például 113-(trifluor-acetát)-ként, amely a 17-helyzetben történt észterezés után enyhe bázissal (például híg vizes nátrium-benzoát-oldattal) a 17- és/vagy 21-helyzetben jelenlevő egyéb észtercsoportok hidrolizálása nélkül hidrolizálható. Hasonlóképpen a 17a-helyzetben végzett észterezés egy 11-oxo-vcgyülcten is történhet, és a II-oxovegyület utána redukálható (az előbb az első fő reakciólépés után leírtak szerint) a megfelelő 11 β, 17a-diol-17-aciláttá.
17,21-Diészterek előállíthatok a megfelelő 21-hidroxi-17a-monoésztereknek a megfelelő savanhidriddel vagy sav-kloriddal bázikus körülmények között, előnyösen valamilyen szerves tercier bázis, például piridin, kinolin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, p-(dimetil-amino)-piperidin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végzett acilezésével is.
A találmány szerinti 17a-monoészterek a megfelelő
17,21-ortoészter vagy 17a,21-diészter hidrolízisével az előbb leírtak szerint állíthatók elő; a 17,21-ortőésztercsoport egy 17a,21-diolnak valamilyen alkil-ortoészterrel történő reagáltatásával vihető be a találmány szerinti valamelyik fő reakciólépés előtt vagy után.
-6179784
A 11-oxo-csoport 11 β-hidroxi-csoporttá történő redukcióját már leírtuk.
Ha I általános képletű 7α, 9a, 11 β-trihalogén-vegyületeket és 7a,9a-dihalogcn-ll β-hidroxi-vegyületeket állítunk elő, a 9a,ll18-dihalogén-szubsztituensek jelen lehetnek a molekulában a 7a-halogénatom bevitele előtt. A 9α, 11 β-dihaíogén-szubsztituensek azonban bevihetők egy 7a-halogén-9(ll)-dehidro-vegyületbe [különösen egy 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4,9(l l)-pregnatriénbe], amelyet egy 7a-halogén-ll [i-hidroxi-3,20-dioxo-vegyületből metánszulfonil-kloriddal és tercier aminnal (például kollidinnel) valamilyen dialkil-amidban (például dimetil-formamidban) kéndioxid jelenlétében végzett dehidratálással állíthatunk elő. A keletkező 7a-halogén
9(ll)-dehidro-vegyület például klórral valamilyen haló- 15 génezett oldószerben (például kloroformban) tercier amin (például piridin) jelenlétében reagálva a megfelelő 7a-halogén-9a, 11 β-diklór-származékká alakul.
A következő I—XII. példákban a IV és V általános képletű kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be: 20
A példákban a hőmérséklet mindenütt ’C-ban van megadva.
I. példa
16a-Metil-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion és 21-észterei
A) 16a-MetiI-l,4,6-pregnatrién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát g száraz hidrogén-kloridot tartalmazó 660 ml dioxánhoz 10 g 16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,21-triol-3,20-dion-2I-acetátot adunk, majd ezt követően 35 6,55 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont (DDQ), és szobahőmérsékleten 24 órát kevertetjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet 40’-on vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform: etil-acetát (1 :1) elegyben oldjuk, és az oldatot átengedjük egy semleges 40 alumínium-oxiddal töltött oszlopon, majd az oszlopot ugyanilyen oldószereleggyel mossuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot metanol-hexán-elegyből átkristályosítva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α21-triol-3,20-dion-21-acetátot kapunk. 45
B) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll 3,17a,21-triol-3,20-dion
1,5 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-llp-,17a,21-triol- 50 -3,20-dion-21-acetát 360 ml metanollal készült oldatához 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az etil-acetátos oldatot vízzel 55 mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α21-triol-3,20-diont kapunk.
»
C) I6a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll β, 17a,21-triol-3,20-dion-2I-benzoát (1) 0,68 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17a,21-triol-3,20-dionhoz 6,12 ml piridinben 1,36 ml benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 550 ml 0,1 n sósavoídatba öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, utána magnézium-szulfáton szárít5 juk, és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-11 β,17α,214ΓίοΙ-3,20-0ίοη-21^οηζοά( marad viszsza.
(2) A fenti eljárás során a benzoil-kloridot ekvivalens mennyiségű szubsztituált benzoil-kloriddal, például p10 -toluil-kloriddal, és 3',5'^-dimetil-benzoíl-kloriddal helyettesítve a megfelelő 21-(szubsztituált benzoát)-észtert kapjuk, például 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-118,17a,21-triol-3,20-dion-21-(p-toluátot),és -21-(3 ',5 '-dimetil-benzoátot).
D) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l^,17a,21-triol-3,20-dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-ίΓΪο1-3,20-dion· 21-(trimetil-acetát).
0,4 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l^,17a,21-triol-3,20-dionhoz 3 ml piridinben 0°-on cseppenként hozzáadjuk 0,4 ml (trimetil-acetil)-klorid 1 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsék25 letre felmelegedni, majd 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és víz30 zel. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β17α,21 -triol-3,20-dion-21-(trimetil-acetát) marad viszsza.
(2) A fenti eljárás során a (trimetil-acetil)-kloridot ekvivalens mennyiségű más szénhidrogén-karbonsav-kloriddal, például propionil-kloriddal, valeril-kloriddal, n-butiril-kloriddal, (ciklopentil-propionil)-kloriddal, (ciklohexil-karbonil)-kloriddal helyettesítve a megfelelő 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-ΐΓΪο1-3,20-dion-21-szénhidrogénkarbonsav-észtert, például a -21-propionátot, -21-valerátot, -21-(n-butirátot), -21-(ciklopentil-propionát)-ot, -21-(ciklohexán-karboxilát)-ot kapjuk.
II. példa
16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 β,17α,21-ίπο1-3,20-dion-17-(rövidszénláncú alkanoát)-ok és 17,21-(alkil-ortoalkanoát)-ok
A) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-1πο1-3,20-dion-17-propionát (1) 16a-Metil-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17α, 21 -triol-
-3,20-dion-17,21-(etil-ortopropionát).
1,9 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l^,17a,21-triol-3,20-d ionhoz 9,5 ml dimetil-szulfoxidban 3,8 ml etil-ortopropionátot és 0,142 g p-toluolszulfonsav-mono60 -hidrátot adunk. Szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd 250 ml vízbe öntjük, hozzáadunk 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és vizzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárít65 juk, és vákuumban bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregna-7179784 trién-11 p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(etil-ortopropionát) maradékot kapunk.
(2)‘ÁTlzíjl) példa termékét feloldjuk 15 mj ecetsav és 0,3 ml víz é|egyeb'en, Szobahőmérsékleten. 1 órát hagyjuk állni,, majd 300 rpl vízbe öntjijk, és 5Q ml 8%-os vizes nátrium-ljiíiroxid-pldatot adunk hozzá· A zéft csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten megszárítva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-11 (3,17’a,21-triol-3,20-dion-17-propionátot kappnk, amelyet aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítással tisztítunk tovább.
B) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll Ö,17a,21-triol-3,20-dion-17-(rövidszénláncú alkanoát)-ok (1) 16<x-Metil-l,4,6-prégnátrién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,2r-(alkil-bft'o’altcanöát)-ók.
Alizt (1) példa szerinti eljárásban a trietil-ortopropionQtot a következő trialkil-ortoalkanoátokkql helyettesíthetjük : trietil-ortoacetát, trietil-orto(n-butirát), trietil-őrtöüföbütífáf és tri(n-butü)-ortovalerát; így a megfelelő 17,21-alkil-ortoalkanoátokal kapjuk: a 16a-metil-1,4,6-pregna trién-11β, 17α, 21 -triol-3,20-dion-17,21-[etiT-orfó(n-butirát)]-ot, 17,21-(étil-ortoizobutirát)-ot és -17,21-(n-but il-orto valerát)-ot.
(2) 16a^etil-l,4,6-pregnütri<n-ll β,17α,21-ΐπο1-3,20-iJion-,17-(rövidszénláncú alkanoát)-ok.
' AHZ? (1) példa szerint előállított 17,21-alkil-ortoalkanoátokat a IL4 (5) példa szerinti módon vizes ecetsavval reagáltatjuk, így lóa.-metil-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a21-trioí-'3,2Ö-dion-17-acetátot, -Í7-(n-butirát)-ot, -17-izobutirátot, illetve -17-valeráto.t kapunk.
C) 16a- Metil-1,4,6-pregnatrién-11 [i,17a,21-triol-3,20-diofi-17-bénzoat (1) . J6a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 13,17a,21-triol-3,20-dion-f7,21-(metil-órtobenzőát).
g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion 56 ml dioxánnal és 84 ml benzollal készült oldatához 0,25 g piridinium-p-toluolszulfonátot és 1,5 ml trimetil-ortobenzoátot adunk. A reakcióelegyet 2 napig a visszaforralás, hőmérsékletén tartjuk, majd további 0,1 .g piridinium-p-toLuolszulfonátot és 1 ml trimetil-ortöbenzoátot adunk hozzá. Toyáljbi S napig a vissza forralás hőmérsékletén tartjuk, majd újból hozzáadunk további 0,1 g_ piridinium-p-toluolszulfonátot és. 1 ml trimetil-ortobe’rizoátot. Még 3 napig a visszaforralás hőmérsékletén tartjuk, lehűtjük, hozzáadunk 0,45 ml piridint, és vákuumban bepárpljuk. A kapott maradékot etil-acetátban'' oldjuk, az etií-acetáto.s oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ft,17a,2l-trio!-3,20-dion-17,21-(metil-ortobenzoát) marad vissza.
(2) 16a-Metil-1,4,6-pregnatrién-l 1 β,17a,21 -triol-3,20-dion-17-benzoátot a 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β17a,21-triol-3,20-dion-17a,21-(metil-ortobenzoát) vizes ecetsavval a II. zt(2)előírt módszere szerint végzett hidrolízisével kapunk.
III. példa
16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 fi,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di(szétihidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionát-21-alkanoáto.k (1) 16a-Metil-l A,6-pregnatrién-H p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropipnát,
2,8 g 16a-rnetil-l,4,6-pregna.triéq-llp,17a,21-triol-3,2Q-dipn-17-propionátlxo? 23 ml piridinben 4,6 ml propiojisavanhidridet ad.unk, és s£ob(ihőtn&s,élteti 3,5 órát hagyjuk Á reakcióelegyet 250. ml víz & §Om,l 1 n spsayoldat elegyébe öntjük· A?, elegyet IQO nű ptü-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-sznlfáton szítjuk, és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk kloroform : etil-acetát (4 : 1) eleggyel eluálva. Az egyesített eluátumoka( be párolva 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk.
(2) A ΙΙΙΛ (1) példa szerinti eljárásban a propionsavanhidfidet ekvivalens mennyiségű más alkán-karbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, n-vajsavanhidriddel izovajsavanhidriddel, kaprilsavanhidriddel vagy valeriánsavnnhidriddel helyettesítve, a 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-l 1 β,17α21-ΐπο1-3,20-dion megfelelő 17-propionát-21-alkanoátját kapjuk, például a 17-propionát-21-acetátpt, 17-propionát-21-(n-butirát)-ot, 17-propionát-21-izobutirátot, 17-propionát-21-kaprilátot, illetve 17-propionát-21 -valerátot.
(3) 16a-Metil- 1,4,6-pregnatrién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion- J7-propionát-21 -benzpátot 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-11 P,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionátból és benzpil-klprid.ból állítunk elő az IC (1) példa módszere szerint.
B) 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-ΙπρΙ-3,20-dion-17,21-di(szénhidrogén-karbensav-észter)-ek (1) A IIL4 (1) példában leírtakhpz hasonló módszerrel a 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17-acetátját, 17-n-butirátját, 17-izobutirátját, 17-valerátját, illetve 17-henzoátját piridinben az alábbi al-. kilkarbonsavanhidridek valamelyikével reagáltatjuk: ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, n-vajsavanhidrid, izovajsavanhidrid, illetve valeriánsavanhidrid. A kapott termékek mindegyikét a leírt módon elkülönítve és tisztítva a 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll[>,17a,21-triol-3,20-dion megfelelő 17-(szénhidrogénkarbonsavészter)-21-alkanpátjait kapjuk, például a 17,21-diacetátot, 17-acetát-21 -propionátot, 17 -acetát-21 -(n-butirát)-ot, 17-acetát-21-izobutirátot, 17-acetát-21-valerátot, 17-(n-butirát)-21 -acetátot, 17-(n-butirát)-21 -propionátot,
17,21-di(n-butirátot), 17-(n-butirát)-21-izobutirátot, 17-(n-butirát)-21-valerátot, 17-izobutirát-21-acetátot, 17-izobutirát-21-propionátot, 17-izobutirát-21(n-buti- rát)-ot, 17,21-diizobutirátbt, 17-izobutirát-21-valerátot, 17-benzoát-21-acetátot, 17-benzoát-21-propionátot, 17benzoát-21-(n-butirát)-ot, 17-benzoát-21-izobutirátot, 17-benzoát-21-valerátot, 17-valerát-21-acetátot, 17-valerát-21-propionátot, 17-valerát-21-(n-butirát)-ot, 17-valerát-21-izobutirátot és a 17,21-divaIerátot.
(2) Az IC példában leírthoz hasonló módszerrel a
IIIZ? (1) példa 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-triol-3,20-dion-17-monoészter kiindulási vegyületeinek mindegyikét piridinben benzoil-kloriddal, p-toluoil-kloriddal, illetve (3 ',5'-dimetil-benzoil)-kloriddalreagáltatva a megfelelő 21-benzoátokat, illetve szubsztituált benzoátokat kapjuk, azaz az egyes 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-11 (j,17a,21-triol-3,20-dion-17-monoészter kiindulási vegyületek 21-benzoátját, 21-p-toluátját és 21-(3 ',5 '-dimetil-benzoát)-ját.
IV. példa
16(3-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion és 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-l 7a,21 -diol-3,11 20-trion és 16p-metil-epimerének-17-észterei, 21-észterei és 17,21-diészterei
16p-Metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetátot 16^-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,2Ι-triol-3,20-dion-21-acetátból állítunk elő az IA példa eljárása szerint, és az I—III. példák reakcióinak alávetve állítjuk elő az ott leírt 16a-metil-termékek 16[i-metil-epimereit.
(2) Hasonlóképpen 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a21-diol -3,1 l,20-trion-21-acetátot 16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetátból állítjuk elő az IA példa eljárása szerint, és az I—III. példákban leírt reakcióknak alávetve az ott felsorolt Ιΐβ-hidroxi-16a-metil-pregnatrién-termékeknek megfelelő 11-oxo-16a-metil-pregnatrién-származékokat kapjuk.
(3) 16p-Metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetátot 16[i-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetátból állítunk elő az IA példa eljárása szerint, és az I—III. példák reakcióinak alávetve az ott felsorolt 113-hidroxi-16a-metil-pregnatrién-termékeknek megfelelő 1 l-oxo-lőfi-metil-pregnatrién-származékokat kapjuk.
V. példa
Alternatív eljárás l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll20-trionok és ezek 17,21-diésztereinek előállítására
A) 6^-Bróm-l6a-meti[-l,4-pregnadién-17a,2l-diol-3,11,20-trion-21 -acetát g 16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetát 110 ml széntetrakloriddal és 110 ml klór-benzollal készült oldatához a visszaforralás hőmérsékletén 7 g N-bróm-szukcinimidet majd 0,530 g azobiszizobutironitrilt adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszaforraljuk, majd lehűtjük, és keverés közben 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. Ezután 150 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva 63-bróm-16a-metil-1,4-pregnadién- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetát marad vissza.
B) 16a-Metíl-l ,4,6-pregnatrién- 17a ,21 -diol-3,11,20-trion-21-acetát
Az VA példa szerint előállított 63-bróm-16a-metil-1,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetát 125 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához 4,4 g 11 tium-bromidot és 7,75 g kalcium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 120°-on I órái melegítjük. Lehűtjük, megszűrjük, és a szűrletet 500 ml kloroformmal hígítjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetátot kapunk.
C) 16a-Metil-1,4,6-pregnatrién- 17a, 21 -diol-3,11,20-triont az ΪΒ példa módszere szerint metanolban vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal végzett hidrolízissel állítunk elő 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3-
11.20- trion-21-acetátból.
D) 16a-Metil-l,4,6-pregnatríén-17a,21-diol-3,ll,20-
-trion-17,21-dialkanoátok .
(1) Szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük 8 ml trifluormetil-ecetsavanhidrid, 200 ml propionsáv és 0,200 g p-toluolszulfonsav-monohidrát oldatát, majd hozzáadunk 2g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,11,20-triont. A reakcióelegyet 17 órát kevertetjük, majd további 6 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A keverést 5 percig folytatjuk, majd 400 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és vízgőzdesztillációval eltávolítjuk az illékony szennyezéseket. A desztillációs maradékról dekántáljuk a vizet, és a maradékot megszárítva 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-Í7,21-dipropionátot kapunk.
(2) Az előbbi eljárásban a propionsavát ekvivalens mennyiségű más alkánsawal, például ecetsavval, valeriánsavval vagy n-vajsavval'helyettesítve a megfelelő
17.21- dialkanoátot kapjuk, például a 16a-metil-l,4,6-pregna trién-17a,21 -diol-3,11,20-trion-17,21 -diacetátot, -17,21-ctivalerátot és -17,21-dibutirátot.
VI. példa
16a,17a-izopropilidéndioxi-l,4,6-pregnatrién-l 1 β,21-diol-3,20-dion (1) 16a,17a-IzopropiIidéndioxi-L4-prcgnadién-l 1 β-
21-diol-3,20-dion-21-acetátot állítunk elő 16α,17α-ίζοpropilidéndioxi-l,4-pregnadién-l 1 β,21 -diol-3,20-dionból és ecetsavanhidridből piridinben a II1A példa módszere szerint. ‘ ’ (2) 16α, 17a-Izópropilidéndioxi-1,4,6-pregnatrién-11 β,21-diol-3,20-diorí-21-acetátot az IA példa módszere szerint állítunk elő 16a,17a-izopropiiidéndioxi-l,4-pregnadién-113,21-diol-3,20-dion-21-acetátból, DDQ-ból és száraz hidrogén-kloridból dioxánban.
VII. példa ·
-Halogén-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a-diol-3,20-dion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 21 -Halogén-1,4-pregnadíén-11 β,17α-άίο1-3,20-dion-17-(szénhidrogén-karbönsav-észter)-ek
-9179784 (1) 21-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 13,17a-diol-3,20-dion-17 -propionát.
0,87 g 16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,214Γίο1-3,20-dion-17,21-(n-butil-ortopropionát) 87 ml kloroformmal készült oldatához 1,15 ml (trimetil-szilil)-kloridot adunk, és 24 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk kloroform: etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluálva. Az egyesített eluátumokat bepárolva 21-klór-16<x-metil-l,4-pregnadién-ll(3,17a-diol-3,20-dion-17-propionátot kapunk.
(2) 21-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 3,17a-diol-3,20-dion-17-propionát.
Az előbbi eljárás során reagensként (trimetil-szilil)-bromidot használva a megfelelő 21-bróm-származékot, a 21-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll p,17a-diol-3,20-dion-17-propionátot kapjuk.
(3) Az alábbi vegyületek mindegyikét a VII/Í (1) példában leírt módon (trimetil-szilil)-kloriddal reagáltatjuk: 16a-metil-l,4-pregnadién-ll ft,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-etil-ortoacetát, 16z-metil-l,4-pregnadién-ll317a,21-triol-3,20-dion-17,21-[etil-orto-(n-butirát)], 16a-metil-l ,4-pregnadién-l 1 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-l 7,21 -(n-butil-ortovalerát) és 16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(metil-ortobenzoát). A keletkezett termékek mindegyikét a leírtakhoz hasonló módon különítjük el és tisztítjuk, így 21-klór-16a-metil-1,4-pregnadién-l 13,17a-dioí-3,20-dion-17-acetátot, 21-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 fi,17a-diol-3,20-dion-17-(n-butirát)-ot, 21-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-11 P,17a-diol-3,20-dion-17-valerátot, illetve 21-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-lip,17a-diol-3,20-dion-17-benzoátot kapunk.
A fenti eljárás során reagensként (trimetil-szilil)-bromidot alkalmazva az előbb felsorolt 21-klór-származékoknak megfelelő 21-bróm-származékokat kapjuk.
(4) A VII/1 (1)—VII/Í (3) példák eljárásaiban kiindulási szteroidokként az ott felsorolt 16a-metil-vegyületek 16 fá-meti! epimereit használva az ott felsorolt 21-halogén-pregnadién-termékek 16-metil-epimereit kapjuk. Hasonlóképpen 11 β-hidroxil-csoport helyett 11-oxocsoporttal rendelkező származékokból kiindulva 11-oxo-csoportot tartalmazó megfelelő 21-halogénszármazékokat kapunk.
B) 21-Halogén-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α-diol-3,20-dion-17-alkanoát (1) 21-Halogén-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α-diol-3,20-dion-17-propionát.
-Klór-16a-met il-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a-diol-320-dion-17-propionátot és 21-bróm-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-11 β,17α-άΐο1-3,20-άίοη-17-ρΓορίΙοηά1 az IA példa módszerével állítunk elő 21-klór-16a-metil-pregnadién-11 p,17a-diol-3,20-dion-17-propionátból, illetve 21-bróm-16a-metil-l 1 p,17a-diol-3,20-dion-17-propionátból, DDQ-ból és száraz hidrogén-kloridból dioxánban.
(2) A VII/1 (3) és VIIA (4) példák 21-halogén-1,4-pregnadiénjeit hasonlóképpen DDQ-val és száraz hidrogén-kloriddal dioxánban reagáltatva a megfelelő 21-halogén-1,4,6-pregnatriéneket nyerjük.
(3) 21-Fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α-diol-3,20-dion-17-propionát.
16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll ö,17a-diol-3,20-dion10
-17-propionát-21-metánszulfonátot állítunk elő 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l 13,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionátból és metánszulfonil-kloridból piridinben az IC példa módszerével, és utána ismert eljárások szerint ezüst-fluoriddal hagyjuk reagálni acetonitrilben, így 21fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-U β,17α-άίο!-3,20-dion-17-propionátot kapunk.
VIII. példa
1,4,6-Pregnatrién-1 1 p,17a-diol-3,20-dion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 1,4-Pregnadién-l 1 β,17α-0ίο1-3,20-άίοη-17-(5ζόηhidrogén-karbonsav-észtér)-ek (1) 4 g 1,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ίΓίο1-3,20-άϊοη-17,21-(etil-ortopropionát)-hoz 100 ml diklór-metánban, nitrogénatmoszférában, 0°-on hozzáadunk 3,68 ml (trimetil-szilil)-jodidot, és a reakcióelegyet 1 perc múlva 300 ml 1 n nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük élénk keverés közben. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk kloroform : etil-acetát (4 : 1) eleggyel eluálva, így 1,4-pregnadién-ll β,17α-όίο13,20-dion-17-propionátot kapunk.
(2) Hasonló módon 1,4-pregnadién-llβ, 17α,21-triol-3,20-dion-17,21 -[etil-orto-(n-butirát)]-ot, 1,4-pregnadién-11 p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(n-butil-ortovalerát)-ot, l,4-pregnadién-116,17a,21-triol-3,20-dion-1721-(etil-ortoacetát)-ot és l,4-pregnadién-l^,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(metil-ortobenzoát)-ot (trimetil-szilil)-jodiddal reagáltatva, majd a kapott terméket elkülönítve 1,4-pregnadién-l 1 β,17α-άίοΙ-3,20-άΐοη-17-(η-butirát)-ot, -17-valerátot, -17-acetátot, illetve -17-benzoátot kapunk.
B) 1,4,6-Pregnatrién-l 1 β,17α-άϊο1-3,20-dion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
Az IA példában leírtakhoz hasonló módon a VIIIA példa l,4-pregnadién-17-észter-termékeit DDQ-val és hidrogén-kloriddal reagáltatjuk dioxánban, igy 1,4,6pregnatrién-11 R,17a-diol-3,20-dion-17-propionátot, 1,46-pregnatrién-l 1 β,17α-0ίοΙ-3,20-άίοη-17-(η-6υύΓά0-οΙ,
1.4.6- pregnatrién-l 13,17a-diol-3,20-dion-17-valerátot,
1.4.6- pregnatrién-ll 3,17a-diol-3,20-dion-17-acetátot, illetve 1,4,6-pregnatrién-l l β, I7a-diol-3,20-dion-17-benzoátot kapunk.
IX. példa
16-Metilén-1,4,6-pregnatrién- 11β,17α,21-ΐπο1-3,20-dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek és 17, 21-dí-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 16-Metilén-l,4-pregnadién-ll β,17α,21-ύ·ίο1-3,20-dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 16-Metilén-1,4-pregnadién-ll β,17α,21-η·ίο1-3,20-dion-21-propionátot állítunk elő 5 g 16-metilén-l,4-pregnadién-11 p,17a,21-triol-3,20-dionból és 10 ml pro-10179784 pionsavanhidridből 100 ml piridinben a III/l (1) példa módszere szerint.
(2) Az előbbi eljárásban propionsavanhidrid helyett más alkánkarbonsavanhidrideket, például ecetsavanhidridet, n-vajsavanhidridet és valeriánsavanhidridet hasz- 5 nálva a megfelelő 21-rövidszénláncú alkanoátokat, például a 16-metilén-l,4-pregnadién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetátot, -21-(n-butirát)-ot és -21-(n-butirát)-ot és -21-valerátot kapjuk.
(3) 16-Metilén-l,4-pregnadién-lip,17a,21-triol-3,20- 10 -dion-21-benzoátot 16-metilén-l,4-pregnadién-ll β,17α21-triol-3,20-dion'oól és benzoil-kloridból állítunk elő piridinben az IC példa mószere szerint.
B) 16-Metilén-l,4-pregnadién-ll p,17a,21-triol-3,20- 15
-dión-11-(trifluor-acetát) -21-propionát (1) 1 g 16-metilén-l,4-pregnadién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-21-propionát 10 ml piridinnel készült oldatához — 23°-on 1 ml — 23 -ra előre lehűtött trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 40 percig — 23-on hagyjuk állni, után 8,8 ml tömény sósavoldatot tartalmazó 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, így 16-metilén-1,4-pregnadién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)-21-propionátot kapunk.
(2) A 1X/1 (2) és (3) példákban előállított 21-szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek hasonlóképp átalakíthatok 1 l-(trifluor-acetát)-jaikká.
C) 16-Metilén-l,4-pregnadién-ll(3,17a,21-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)17,21-di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
1,07 g 16-metilén-l,4-pregnadién-ll p,17a,24-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)-21-propionát 10 ml propionsawal készült oldatához, amely 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmaz 0°-on cseppenként 4 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 percig hagyjuk 0°-on állni, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk. Utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 16-metilén-1,4-pregnadién-l 1 β,Ι7α,21 -triol-3,20-dion-11 -(trifluor-acetát) 17,21-dipropionátot kapunk.
(2) A ΪΧ5 (2) példában előállított ll-(trifluor-acetát)-észtereket az előbb leírt módon reagáltatva a megfelelő 17-propionát-észtereket, így a 16-metilén-l,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-11 -(trifluor-acetát)-17-propionát-21-acetátot, -17-propionát-21-(n-butirát)-ot, -17-propionát-21-valerátot és -17-propionát-21-benzoátot kapjuk.
(3) A IXC (1) példában a propionsavat más szénhidrogén-karbonsavakkal, például n-vajsavval és ecetsavval helyettesítve 16-metilén-l,4-pregnadién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)-17-(n-butirát)-21-propionát, illetve 16-metilén-l,4-pregnadién-ll β,17α21 -triol-3,20-dion-11 -(trifluor-acetát)-17-acetát-21 -propionátot kapunk.
(4) AIXŐ (2) példa termékei a IXC (3) példa módszere szerint átalakíthatok 17-n-butirátjaikká és 17-acetátjaikká.
D) 16-Metilén-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)-17,21-di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)ek (1) 16-Metilén-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acetát)-17,21-dipropionátot állítunk elő 16-metilén-l,4-pregnadién-llp,17a,21-triol-3,20-dion-l l-(trifluor-acetát)-17,21-dipropionátból, száraz hidrogén-kloridból és DDQ-bóI dioxánban az IA példa módszere szerint.
(2) Hasonlóképpen a IXC (2)—(4) példák termékeit DDQ-val és száraz hidrogén-kloriddal dioxánban reagáltatva ezek megfelelő 6-dehidro-származékait kapjuk.
EJ 16-Metilén-l,4,6-pregnatrién-l 1 β,17α,21-1ήο1-3,20-dion-17,21-dipropionát (1) 0,52 g 16-mctilén-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-triol-3,20-dion-ll-(trifluor-acctát)-17,21-dipropionát26 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g nátrium-benzoátot, és szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot vízzel alaposan átmossuk. A szilárd anyagot szűrjük, és megszárítjuk, így 16-metilén-l,4,6-pregnatrién-ll β, 17α,21 -triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. További terméket nyerünk az egyesített mosófolyadékok és szürletek etil-acetáttal történő extrakciójával, a szerves extraktum vízzel történő mosásával, magnézium-szulfáton végzett szárításával és bepárlásával. A bepárlási maradék 16-metilén-l,4,6-pregnatrién-l 1 b,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát.
(2) Hasonlóképpen a IXD (2) példa 1 l-(trifluor-acetát)-termékeit metanolban nátrium-benzoáttal reagáltatva a megfelelő 11 β-hidroxi-származékokhoz jutunk.
X. példa
16-MetiIén-l ,4,6-pregna trién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 16- Metilén-1,4-pregnadién- 17a, 21 -diói- 3,11,20-trion-17,21-[alkil-orto-(szénhidrogén-karbonsav-észter)]-ek (1) 16-Metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-(metil-ortobenzoát)-ot állítunk elő 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trionból és trimetil-ortobenzoátból piridinium-p-toluolszulfonáttal dioxánban és benzolban a IIC (1) példa módszere szerint.
(2) A II/l (2) példában leírtakhoz hasonló módszerrel 16-metilén-l ,4-pregnadién-17a,21 -diol-3,11,20-triont dimetil-szulfoxidban p-toluolszulfonsav jelenlétében trietil-ortopropionáttal, trietil-orto-(n-butirát)-tal, illetve tri-(n-butil)-ortovaleráttal reagáltatunk, így a megfelelő 17,21-aIkil-ortoalkanoátokat kapjuk, így a 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-(etil-ortopropionát)-ot, -17,21-etil-[orto-(n-butirát)]-ot, illetve a -17,21-(n-butil-ortovalerát)-ot.
Β) 16-Metilén-1,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 2 g 16-metilén-l,4-prcgnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-(metil-ortobenzoát)-ot feloldunk 15 ml ecetsav és 0,3 ml víz elegyében. Szobahőmérsékleten
-11179784 percig állni hagyjuk, utána 300 ml vízbe öntjük, és 50 ml 8%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. A kívánt vegyületet szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatografálással különítjük el eluálószerként etil-acetát: kloroform (1 : 1) elegyet használva. Az ultraibolya fényben láthatóvá tett legpolárosabb sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Bepárlás után maradékként 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,l l,20-trion-17-benzoátot kapunk.
(2) A XA (2) példa szerint nyert egyes 17,21-alkil-ortoalkanoátokat vizes ecetsavval reagáltatjuk az előbb leírt módszer szerint, így 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-propionátot, -17-(n-butirát)-ot, illetve -17-valerátot kapunk.
C) 16-Metííén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21 -di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) A XB példa szerint kapott egyes 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-eket benzoil-kloriddal reagáltatjuk piridinben az IC példa eljárása szerint, így 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17a,21-dibenzoátot, -17-propionát-21-benzoátot,-17-(n-butirát)-21benzoátot, illetve -17-valerát-21-benzoátot kapunk.
(2) A ΙΙΙΛ (1) példában leírthoz hasonló módon a XB példában előállított egyes 16-metilén-l,4-pregna-dién-17a, 21 -diói- 3,11,20-trion-17-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-eket piridinben propionsavanhidriddel reagáltatjuk, így 16-metilén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-benzoát-21-propionátot, -17,21-dipropionátot, -17-(n-butirát)-21-propionátot, illetve -17-valerát-21-propionátot kapunk.
D) 16-Metilén-1,4,6-pregnatrién- 17a,21 -diol-3,11,20-trion-17,21-di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
Az IA példában leírtakhoz hasonló módon a XC előírat szerint előállított 16-metilén-l,4-pregnadiéneket díoxánban száraz hidrogén-kloriddal és DDQ-val teagáltatjuk, majd elkülönítjük, és mindenegyes terméket megtisztítunk, így a megfelelő 1,4,6-pregnatriéneket nyerjük, azaz a 17-benzoát-21-propionátot, 17-benzoát-21-(n-butirát)-ot, 17-benzoát-21-valerátot, 17-propionát-21-butirátot, 17,21-dipropionátot, 17-(n-butirát)-21-propionátot és a 17-valerát-21-propionátot.
XI. példa
73-Hidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dionok
A) 9a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-7p,ll β,17α-
-tetrol-3,20-dion-21 -acetát (1) 9a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién^^,l^17a, 21 -pentol-3,20-dion-21 -acetát.
8,3 g 9a-fluor-I6a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17a,21-triol-21-acetáthoz 350 ml dioxánban és 5 ml piridinben
4,9 g ozmium-tetroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napig kevertetjük, majd az oldatot kénhidrogénnel telítjük, és a reakcióelegyet Celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban szobahőmérsékleten bepá5 roljuk, a maradékot kloroform-metanol-eleggyel eldörzsöljük, és a csapadékot kiszűrjük, így 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-6S,7 β,11β,17α,2ϊ-ρ6ηίο1-3,20-dion-21-acetátot kapunk.
(2) 9a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién^^,11 β10 17a,21-pentol-3,20-dion-6,7-(n-butil-ortopropionát)-21-
-acetát.
g 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién^,7β, 11 β,17α21-pentol-3,20-dion-21-acetáthoz 15 ml dimetil-szulfoxidban 5,4 ml tri-(n-butil)-ortopropionátot és 0,225 g 15 p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és szobahőmérsékleten 3,5 órát kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel 20 mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién^^,ll β,17α21-pentol-3,20-dion-6,7-(n-butil-ortopropionát)-21-acetát marad vissza.
(3) 9a-Fluor-16a-metil-1,4-pregnadién-6 β,7 β, 11 β25 17<z,21-pentol-3,20-dion-6-propionát-21-acctát.
A ΧΙΑ (2) példa eljárásának termékét 50 ml ecetsav és 1 ml víz elegyében oldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát hagyjuk állni, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. 30 A csapadékot vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten megszárítva 9α-fluor-16α-metil-l,4-pregnadién-6β,7β113,17a,21-pentol-3,20-dion-6-propionát-21-acetátot kapunk.
(4) 9a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-7 β,11 fi, 17α35 21-tetrol-3,20-dion-21-acetát.
g 9a-fluor-16a-metil-l,4-prcgnadién-63,7β,11 β,17α21-pentol-3,20-dion-6-propionát-21-acetáthoz 750 ml acetonban hozzáadjuk 21 g nátrium-acetát 60 ml vízzelés 15 ml ecetsavval készült oldatát, majd ezt követően 40 króm(II)-acetát-zagyot (amelyet frissen készítünk 70 g króm(III)-kloridból cinkamalgámmal redukálva, majd ná*rium-acetáttal kezelve ismert eljárások szerint). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, 45 etit-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így maradékként 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-7 β,11 β17x,21-tetrol-3,20-dion-21-acetátot kapunk. Aceton-hcxán-elegyből átkristályosítva tisztítjuk; olvadáspont: 50 181—185°; [a]d—4-48,7° (dimetil-formamid).
BJ A 9a-klór-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-21 -acetátot, 9a-bróm-l 6a-metil-l ,4,6-pregnatrién-11 ^,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetátot és 16x-metil-l ,4,6-pregnatrién-11 β,17α,21-ΐΓίοΙ-3,20-όίοη55 -2l-acetátot a XIA példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk, így 9a-klór-16a-metil-1,4-prcgnadién-7p11 ft,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetátot, 9a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-7 β, 11 β,17α,214εό·ο1-3,20-don-21-acetátot, illetve 16a-metil-l,4-pregnadién^60 11 β,17α,21-ΙείΓθ1-3,20-0ίοη-2Γ-ΗθβΙήΙοί kapunk.
C) (1) Hasonlóképpen az I—VIII. példákban előállított pregnatriéneket a XIA példa eljárása szerint reagáltatva a megfelelő 7β-hidroxi-ϊ,4-pregnadiéneket kap65 juk.
-12179784 (2) Hasonlóképpen az I—VIII. példákban előállított 9-helyzetben szubsztituálatlan 1,4,6-pregnatriének megfelelő 9a-fluor-, 9a-klór-és 9a-bróm-származékait a XIA példa eljárása szerint reagáltatva a megfelelő 7 β-hidroxi-9a-halogén-l ,4-pregnadiéneket kapjuk.
DJ 7p-Hidroxi-16-metilén-l,4-pregnadiének (1) 16[i-Mctil-16a,17a-oxido-l,4-prcgnadién-6p,7 β11 [3,21-tetrol-3,20-dion-21 -acetát.
β-Metil-l 6α, 17a-oxido-1,4,6-pregnatrién-11 β,21 -diol-3,20-dion-21-acetátból állítjuk elő ozmium-tetroxiddal dioxánban és piridinben a ΧΙΛ példa módszere szerint.
(2) 16-metilén-l,4-pregnadién-6 β,7 β,11 β,17α,21-ρεηtol-3,20-dion-21 -acetát.
100 mg 16β-metil-16α,17α-oxido-l,4-pregnadién-6β7β,11β,21-ΐβΐΓο1-21-ηςβΙύΙ és 10 mg p-toluolszulfonsav 1 ml ecetsavval készült oldatához 5°-on 0,1 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 percig állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és kiszűrjük a 16-metilén-l,4-pregnadién-6β,7 β,11 S,17a,21-pentol-3,20-dion-21 -acetátot.
(3) 16-Metilén-l,4-pregnadién-7 β,ΙΙ β,17α,21-ΐεΐΓο1-3,20-dion-21 -acetát.
16-Metilén-l,4-pregnadién^,7 β,11 β,17α,21-ρεηίο1-320-dion-21-acetátból állítjuk elő a XIΛ (2), (3) és (4) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan.
(4) Hasonló módon a 16β-metil-I6α,17α-oxido-l,4,6-pregnatrién-21-ol-3,ll,20-trion-21-acetátot, ennek 9a-fluor- és 9a-klór-származékait, a 9a-fluor-16P-metil-16a,17a-oxido-l,4,6-pregnatrién-l 1 β,21<1ίο1-3,20^ίοη-21-acetátot és a 9α-klór-16β-metil-16α,17α-oxido-l,4,6-pregnatrién-l^,21-diol-3,20-dion-21-acetátot a XLD (1)—(3) eljárásokhoz hasonló módszerrel kezelve a 16-metilén-l,4-pregnadién-7 β,17α,21-1πο1-3,11,20-trion-21-acetátot, ennek 9a-fluor- és 9a-klór-származckait, a 9a-fluor-16-metilén-l,4-pregnadién-7 β,11 β,17α,21- tetrol-3,20-dion-21-acetátot, illetve a 9a-klór-16-metilén-1,4-pregnadién-7 β,11β,17α,21 -tetrol-3,20-dion-21 -acetátot kapjuk.
XII. példa
11-Helyzetben oxigéntartalmú csoporttal szubsztituált
4,6-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dionok és észtereik
Az I. és IV. példák eljárásaiban kiindulási vegyületekként az ott említett 1,4-pregnadiének 1,2-dihidro-származékait alkalmazva az I. és IV. példa 1,4,6-pregnatriénjeinek megfelelő 1,2-dihidro-4,6-pregnadiéneket kapjuk, amelyeket a II., III. és IX. példa eljárásai szerint reagáltatva az ott említett 1,4,6-pregnatriéneknek megfelelő
4,6-pregnadiéneket kapjuk.
A következő példák a találmányt szemléltetik, de nem korlátozzák annak oltalmi körét:
(A példákban a hőmérsékleti adatok °C-ban értendők, [a] a fajlagos forgatóképességet, [M]+ a tömegspektrum adatait, v az infravörös spektrum adatait, NMR a magmágneses rezonancia spektrum adatait, λ az ultraibolya spektrum adatait, ε a moláris extinkciós koefficienst jelöli.
1. példa
7α-Κ1ότ-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21 -triol-3,20-dion-17,21-dipropionát
A) 2,0g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-1πο1-3,20-dion-17,21-dipropionátot adunk 24 ml dioxánhoz, amelyet előtte száraz hidrogén-klorid-gázzal telítettünk. Szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük, 600 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A csapadék komponenseit szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan választjuk szét, eluálószerként éter-hexén (2 : 1) oldószerelegyet alkalmazva. Az ultraibolya fény alatt látható, 7a-klór-16a-metil-I,4-pregnadién-l 13,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített etil-acetátos eluátumokat bepároljuk, és a kapott maradékot aceton-éter-eleggyel eldörzsöljük, majd szűrjük és a csapadékot megszárítjuk, így 7a-k1ór-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17α,21-1πο1-3,20-dion-17,21 -dipropionátot kapunk.
A vegyületet másképpen, a következő 1. B) és 1. C) példában leírt eljárással is előállíthatjuk.
B) 7a-Klór-16a-metiI-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-l 7,21 -dipropionát
137 ml vízmentes tetrahidrofuránt 0°-on száraz hidrogén-klorid-gázzal telítünk. Hozzáadunk 6,85 g 16a-metil-1,4,6-pregnatrién-17a,21 -diol-3,11,20-trion-17,21 -dipropionátot, és a reakcióelegyet 0°-on 1 órát kevertetjük. Utána 1 liter jeges vízbe öntjük, és l/2 órát kevertetjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítva 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot kapunk. Átkristályosítással tisztítjuk metanol-aceton-elegyből. amely nyomnyi propilén-oxidot tartalmaz. [aJD=+76,2° (dimetil-formamid);
[M]+: 520, 518; olvadáspont: 180—183°;
XSSano1: 238 nm, (ε= 15,800).
C) 3,2 g 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,lí,20-trion-17,21-dipropionát 24 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml metanollal készített oldatához 0°-on nitrogénatmoszférában 0,697 g nátrium-borohidridet adunk, és a reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 0°-on. Utána 1,8 liter jeges víz és 250 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és levegőn szárítva 7a-klór-16a-metil-ll [i,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. Ezt aceton-metanol-diizopropiléter clegyből kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 212—216°.
[α]ΐ3 = +42,6° (dimetil-formamid);
[M]+: 522, 520; λ™'“01.: 242 nm, (ε= 15,600); v™»1: 1743, 1730, 1720, 1652, 1610, 1595 cm1;
NMR (D6-dimetil-szulfoxid): δ 0,84 (C)6—CH3, d J 7 Hz), 1,02 (C13—CH3, s), 1,42 (CI0—CH3, s), 4,38 (11α—H, múlt.), 4,67 (7β—H, múlt.), 4,80 (C21—H, s), 5,95 (C4—H, s), 6,20 (C2—H, dd J 10, 2 Hz), 7,35 (¢^—H, d J 10 Hz).
-13179784
2. példa
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ίπο1-3,20-dion-17,21-dipropionát
A) 0,29 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17a,21-
-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot adunk 4 ml 30 s% száraz hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavhoz, amelyet előtte 0°-ra hűtöttünk. A reakcióelegyet 0°-on 1 órát kevertetjük, jeges vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, és megszárítjuk. Aceton-éter-eleggyel eldörzsölve tisztítjuk, az eldörzsölt csapadékot megszárítva 0,19 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. 15
A példa szerinti vegyületet másképpen a következő 2. B) és 2. C) példában leírt eljárás szerint is előállíthatjuk.
B) 7a-Bróm-16a-metil-1,4-pregnadién- 17a,21-diol-3,H,20-trion-17,21-dipropionát
0,5 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát 2 ml ecetsavval készült oldatához 0°-on hozzáadjuk 3 g száraz hidrogén-bromid-gáz 25 8 ml ecetsavval 0°-on készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük 0°-on, majd 400 ml jeges vízbe öntjük, 30 percig kevertetjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, és addig mossuk vízzel, míg az átfolyó vizes mosófolyadék semleges lesz. Levegőn szárítva 0,51 g 7a-bróm-16a- 30 -metil-1,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot kapunk.
Md = +105,1° (dimetil-formamid); λ™ΜΟ': 238 nm (ε= 15,400).
C) 2,84 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21- 35 -diol-3,1 l,20-trion-17,21-dipropionát és 0,573 g nátrium-borohidrid keverékéhez nitrogénatmoszférában 0°-on 8 ml 0°-ra előhűtött metanolt adunk, és a reakcióelegyet 5 percig kevertetjük 0°-on. A reakcióelegyet 2 liter jeges víz és 300 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük, a 40 keletkező csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. Levegőn szárítva 2,6 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-113,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. Ezt aceton-éter-hexán-elegyből végzett átkristályosítással tisztítva 1,44 g anyagot kapunk. Olvadáspont: >295°;
[a]“= + 37,3° (dimetil-formamid); X““an°l: 242 nm (s= 15,350); v™°’: 1743, 1735, 1660, 1612, 1600 cm-1; NMR (D6-dimetil-szulfoxid): δ 0,85 (Clé—CH3, d J 7 Hz), 1,03 (C13—CH3, s), 1,43 (Clo—CH3, s), 4,38 (11α—H, múlt.), 4,75 (7β—H, múlt.), 4,81 (C21—H, s), 5,86 (C4—H, s), 6,19 (C9—H, dd J 10, 2 Hz), 7,31 (C!—H, d J 10 Hz).
3. példa
7a-Bróm-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triói -3,20-dion-17-benzoát-21-acetát
A) 0,31 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetáthoz 0°-on 6,2 ml 30% száraz hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavas ol datot adunk. Az elegyet 0°-on 1 órát hagyjuk állni, majd 65 jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként éter-hexán (2: 1) elegyet használva, és az ultraibolya 5 fény alatt látható kívánt terméket tartalmazó sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített etil-acetátos eluátumokat bepárolva maradékként 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-17-benzoát-21 -acetátot kapunk. A maradékot diizopropil-éterrel el10 dörzsölve tisztítjuk tovább; kitermelés 0,125 g.
A példa szerinti vegyületet másképpen a következő
3. B) és 3. C) példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
B) 7z-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17 -benzoát-21 -acetát
9,3 g száraz hidrogén-bromid-gáz 16 ml ecetsavval 0°-on frissen készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,56 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll20 20-triori-17-benzoát-21-acetát 5 ml ecetsavval készített oldatát. Az elegyet 1 órát kevertetjük 0°-on, jeges vízbe öntjük, a vizes elegyet 30 percig kevertetjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítva 1,6 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,íl,20-trion-17-benzoát-21-acetátot kapunk. Ezt aceton-hexán-elegyből végzett átkristályosítással tovább tisztítjuk.
Olvadáspont: 190—192,5°;
[a]o= 4-77,3° (dimetil-formamid); λ”^Μ1: 232 nm (ε=27,600).
C) 7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17a,21-ti iol-3,20-dion-17-benzoát-21 -acetát (1) 1,05 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,1 l,20-trion-17-benzoát-21-acetát és 0,1 g nátrium-borohidrid elegyéhez nitrogénatmoszférában 0°-on hozzáadjuk 7,5 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml metanol elegyét, és a reakcióelegyet 25 percig kevertetjük 0°-on. Utána 500 ml jeges víz és 100 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn megszárítva 0,53 g 7a-bróm-16a-metil-1,4-pregnadién-l 1 β, 17α., 21-triol-3,20-dion- 17-benzoát-21-acetátot kapunk. Ezt tovább tisztítjuk aceton-hexán-
-elegyből átkristályosítással.
Olvadáspont: 156—159°; [α]“= 4-21,1 (dimetil-formamid);
233 nm (ε=26800);
NMR (D6-dimetiI-szulfoxid): δ 0,89 (C%—CH3, d J 50 7 Hz), 1,12 (C13—CH3, s), 1,48 (Clo—CH3, s), 2,13 (—OAc, s), 4,46 (lla-H, múlt.), 4,96 (C2)—H, quart.), 4,90 (7β·Η, múlt.), 6,00 (C4—H, s), 6,28 (C2—H, d,d J 10, 2 Hz), 7,39 (Cj—H, d, J 10 Hz), 7,50—8,00(fenil, múlt.).
(2) A példa szerinti vegyület másképpen a következők szerint is előállítható. 0,65 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,l 1,20-trion-17-benzoát-21-acetát és 61,7 mg nátrium-borohidrid keverékéhez nit- rogénatmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,2 ml dimetíl-formamidot és 0,3 ml vizet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 órát kevertetjük, és utána 200 ml víz és 50 ml 1 n sósavoldat elegyébe öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk, így 7a-bróm-14179784
-16a-metil-l,4-pregnadién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetátot kapunk. Ezt éter-aceton-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk tovább.
4. példa
7a-Klór- és 7a-bróm-ll-oxo-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dionok és észtereik
Főként a következő vegyületeket említjük meg (készülnek az 15, 25 vagy 35 példa szerint):
7a-klór-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetát; olvadáspont: 220—221°; [α]θ=+ 113,3° (dimetil-formamid); λ™“ηϋ1: 238 nm (ε= 15,000).
7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetát; [«]□= + 101,6° (dimetil-formamid); X™lan01: 240 nm (ε= 15,350).
. 7a-klór-16 β-mctil-1,4-pregnadién- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetát; olvadáspont: 175—178°; [a]o = = + 134,3° (dimetil-formamid); X™“ano1: 237 nm (ε= = 17,450).
7a-klór-16 β-metil-1,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17-benzoát-21-acetát; olvadáspont: 209° (bomlás); [«]“= +124,7° (dimetil-formamid; Oano1: 233 nm (ε=30,000).
7a-bróm-1,4-pregnadién- 17a, 21 -diói-3,11,20-trion-17-acetát; olvadáspont: 168° (bomlás); [α]θ= + 100,7° (dimetil-formamid).
7a-bróm- 16a-metil-1,4-pregnadién-17a, 21 -diol-3,11, 20-trion-17,21-dibenzoát; olvadáspont: >285°;λ™ι/ηο1: 231 nm (ε=^1,500); [α]“= +65,8° (dimetil-formamid).
7a-bróm-16 β-metil-1,4-pregnadién-17a,21 -diol-3,11 20-trion-17-benzoát-21-acetát; olvadáspont: 160° (bomlás); [α]“= +131,9° (dimetil-formamid ;Xatano1: 235 nm (£=28,400).
5. példa
7a-KIór- és 7a-bróm-l 1 β-hidroxi-l,4-pregnadién-17α21-diol-3,20-dionok és ezek észterei
A következő vegyületek közvetlenül all β-ol-vegyületekből az 1 A, 2A vagy 3A példa szerint, vagy a 11-oxoszármazékokból az 1B, 2B vagy 3B példa szerint, majd az IC, 2C vagy 3C példa szerint redukálva állítjuk elő: 7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-1πο1-3,20-dion-21-acetát; olvadáspont: 197—203°; [α]^= = +49,9° (dimetil-formamid); X™lano1: 242 (ε=14,300).
7a-Klór-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21+πο1-3,20^ϊοη-21-acetát; olvadáspont: 230—233°; [aJo = +60,8° (dimetil-formamid); λ““*01: 243 nm (ε= 11,600).
7a-Bróm-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-17,21-dibenzoát; olvadáspont: 230—234°; X”“ano1: 232 nm (ε=39,800); [a]2 D 6= +30,5° (dimetil-formamid).
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,21-1πο1-3,20-dion-21-benzoát; [M]+: 514, 512.
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ίπο1-3,20-dion-17-(n-butirát)-21-propionát; olvadáspont: 155—160°; [M]+: 536, 534.
7a-Klór-16a-metiI-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ΐΓΪο1-3,20-díon-I7,21-di(n-butírát); [M]+ 550, 548; olvadás pont: 145—147°; X™“no1: 240 nm (ε= 16,500); [α]^= = +40,2° (dimetil-formamid).
7a-Klór-16a-metil-l ,4-pregnadién-11 β,17α,21-1πο1-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát; olvadáspont: 195—· 198°; [a]^=+69,3° (dimetil-formamid); λ”'®πο1:
235 nm (ε=27,000).
7a-Klór-l,4-pregnadién-l 13,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát: olvadáspont: 125—130°; [α]ο = = +31,3° (dimetil-formamid); X””ano1: 240 nm (:=16,00).
7a-Klór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17-propionát-21-izobutirát; [M]+: 536, 534; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,84, 1,04, 1,44, 4,69, 5,99, 6,24, 7,37.
7a-KIór- 16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21 -triol-3,20-dion-17-propionát-21-(n-butirát); NMR (D6-dinetil-szulfoxid) δ: 0,92, 1,25, 1,44, 4,62, 4,72, 4,44, 6,00, 6,25, 7,39.
7a-Klór-16a-met il-1,4-pregnadién- 11 β, 17a ,21 -triol-3,20-dion-17-propionát-21-valerát; olvadáspont: 134—137°; [α]β = +37,5° (dimetil-formamid); X:™“mo1
240 nm (=13,700).
7a-Klór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17-izobutirát-21-acetát; [M]+: 522, 520.
7a-Klór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát; [M]+: 556, 554;
NMR (D6-dimetií-szulfoxid) δ: 0,88, 1,12, 1,46; 4,73, 6,02, 6,26, 7,40, 7,50—8,00.
7a-Klór-16-metilén-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,98; 1,44, 4,45, 4,73, 4,88, 5,50, 6,00, 6,26, 7,38.
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ηίο1-3,20-dion-17-propionát-21-acetát; [M]+: 508, 506; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,84, 1,01, 1,42, 4,84, 4,67, 4,40, 5,99, 6,24, 7,37.
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21+Γίο1-3,20-dion-17-propionát-21-(n-butirát); [M]+: 536,
534; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,85, 1,02, 1,44, 4,69, 5,99, 6,25, 7,37.
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,21ΊΓίο13,20-dion-17-valerát-21-acetát; [M]+: 536, 534.
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ΐπο1•3,20-dion-17-(n-butirát)-21-acetát; [M]+: 522, 520.
7a-KIór-16a-metil-l ,4-prcgnadién-l 1 fi,17a,21-triol-3,20-dion-21-pivalát; olvadáspont: 227—230°;X“°tano1: 243 nm (ε=13,900); [M]+: 494, 492.
7a-Klór-16 β-metil-1,4-pregnadién- 11β,17α,21 -tr iol3,20-dion-21-acetát; olvadáspont: 228° (bomlás); [a]„ = = +78,3° (dimetil-formamid); λ™“ηο1: 241 nm (ε= = 15,500).
7a-Klór-16 β-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17α,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát; olvadáspont: 125° (bomlás); [α]ρ = +74,4° (dimetil-formamid); X™tano1:
241 nm (ε= 15,200).
7a-KIór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,214πο1-3,20-dion; [a]D=+55,3° (dimetil-formamidban).
7a-Bróm-16 β-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17α,21 -triói-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát; [M]+: 600, 598; olvadáspont: 170° (bomlás); [a]2 D 6=+72,8°; X™,an01: 235 nm ¢=26,500).
7a-Bróm-16 β-metil-1,4-pregnadién- 11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-17-(n-butirát)-21-propionát; olvadáspont: 147° (bomlás); [+]□ = + 30,8° (dimetil-formamid); XXano‘: 243 nm (ε=15,600).
-15179784
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-di(n-butirát); olvadáspont: 143—146°; [«]d=+31,8° (dimetil-formamid); X”'‘x ano1: 243 nm (ε= 15,600).
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 13,17a,21-trioi-3,20-dion-17-benzoát-21-propionát; olvadáspont: 163 —170°; [a]J5=+ 27,1° (dimetil-formamid); λ”'χ ηο1:
233 nm (ε=27,900).
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 [3,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-(n-butirát); olvadáspont: 138 —144°; [α]β=+24,2° (dimetil-formamid); λ££“”:
234 nm (ε= 27,100).
7a-Bróm-1,4-pregnadién- 11 β, 17α,21 -triol-3,20-dion-17,21-dipropionát; [a]p = +29,8° (dimetil-formamid); XXano1: 242 nm (ε= 15,700).
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β, 17a,21-tr iol-3,20-dion-21-acetát; λχ*”ο): 244 nm (e= 13,700);
[M]+: 496, 494.
7z-Bróm-16p-metil-l,4-pregnadién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát; olvadáspont: 165° (bomlás); [a]^= = +64,6°; X“«an01: 242 nm (e= 15,600).
7a-Bróm-16fi-metil-l,4-prcgnadién-l 1 β,17α,21-ΐπο1-3,20-dion-17,21-dipropionát; olvadáspont: 135—137°; Md = +66,4' (dimetil-formamid); 7™'“°': 242 nm (ε= 15,500).
7a-Bróm-16a-metiI-l,4-pregnadién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionát-21-acetát; [M]+: 552,550.
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ίηο1-3,20-dion-17-propionát-21-(n-butirát); [MJ+ 580, 578; olvadáspont: 153—155°; [ajJJ =+34,7° (dimetil-formamid); 241 nm (ε= 15,800).
7a-Bróm-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17α,21 - triói -3,20-dion-17-(n-butirát)-21-acetát; [a]“=+27,l° (dimetil-formamidban); XX“01: 242 (ε=15,500).
7a-Brórn-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ΐτίο1-3,20-dion-17-valerát-21-acetát; [M] ' : 580, 578.
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-Ηϊο1-3,20-dion-17-valerát.
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-ΗίοΙ-3,20-dion-17-propionát-21-izobutirát; olvadáspont: 168 —172°; [M]+: 580, 578; [a]p=+36,3° (dimetil-formamid); 240 nm (s=15,5OO).
7«-Bróm-16p-meti!-l,4-prcgnadién-l 1 p,17a,2I-triol-3,20-dion-17-propionát-21-acetát; [MJ+: 552, 550; NMR (D6-dimetiI-szulfoxid) δ: 0,90, 1,44, 4,89, 5,96, 6,25, 7,38.
7a-Bróm-163-metil-l,4-prcgnadién-l 1 p,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionát-21-butirát; olvadáspont: 145°; [M]+: 580, 578; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,94, 1,28, 1,44, 4,90, 4,61, 4,45, 5,98, 6,28, 7,39.
6. példa
7α,9α,11 β-Trihalogén-l,4-pregnadién-17α,21-diol-3,20-dion-17,21 -di(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek
A) 7a-Klór-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionát
0,37 g 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadíén-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionáthoz 11,1 ml dimetil-formamidban és 0,67 ml kollidinben 0,22 ml 3,5 súly% kéndioxidot tartalmazó metánszulfonil-kloridot adunk.
3á
A reakcióelegyet ’/2 órát kevertetjük 0°-on, majd */2 órát szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 1 n sósavoldatot, a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 7a-klór-16a-metil-1,4,9( 1 l)-pregnatrién-17a,21 -diol-3,20-dion-17,21-dipropionát marad vissza. A maradékot éterrel eldörzsölve tisztítjuk, és a keletkezett csapadékot szűrjük. Olvadáspont: 198—201°; [a]p = +26,3° (dimetil-formamid); Xa‘/no1: 238 nm (ε= 16,500).
B) 7a,9a,118-Triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionát (1) 0,18 g 7a-klór-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionát 5 ml kloroformmal és 0,9 ml piridinnel készült oldatához hozzáadjuk 28 mg (1,1 ekvivalens) száraz klórgáznak 4 ml kloroformmal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát hagyjuk állni. Hozzáadunk 300 ml diklór-metánt, a reakcióelegyet egymásután 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként kloroform—etil-acetát (9 : 1) oldószerelegyet használva. Az ultraibolya fény alatt látható legpolárosabb sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített etil-acetátos eluátumokat bepároljuk, így 7α,9α,11 p-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. Ezt acetonnal eldörzsölve tisztítjuk tovább, majd a szétdörzsölt csapadékot szűrjük. Olvadáspont: 225—228°; XSa?no’: 236 nm (ε=15,600).
C) Az 5. példában előállított 7a-k(ór-llfi-hidroxi-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetátot a 6. A példában leírtakhoz hasonló módszerrel reagáltatva, majd a keletkező 7a-klór-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetátot a 6. B példában leírt módon klórral reagáltatva kapjuk a 7α,9a,11 β-trikIór-l,4-pregnadicn-r'a,21-diol-3,20-dion-21-acctátot, amelynek fizikai állandói a következők: olvadáspont: 299—301° Md=+71,1° (dimetil-formamid); X^“ano1: 239 nm (6=14,500).
7. példa
7a-Klór-9a-halogén-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,20-dionok
A) 7a-Klór-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadíén-ll β17a,21-triol-3,20-dion-21-acetát
0,5 g 9c'.-fluor-16a-metil-l,4-prcgnadién-7[j,llft,17a21 -tctrol-3,20-dion-21 -acetáthoz 100 ml diklór-mctánban 0°-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,67 ml N,N-dietil-(l,2,2-triklór-vinil)-amint. A reakcióelegyet 0°-on 7 órát kevertetjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kloroform-etilacetát (3: 1) eíeggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyról egkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt vegyületet t; rtalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél vékonyrétegen tovább tisztítjuk eluálószerként kloroform-etilacetát (3 :1) oldósz :relegyct használva. Az ultraibolya fényben
-1633 < ι látható kívánt terméket tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etikadétáttól leoldjuk. *Afc teluátumeNbepároto '7a-klór-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17a,21-trioI-3j2O-dion’-2í-a»etát0t 'kapenku Ezt> aceton-hexánelegyből-<átk»istályosítáesal tisztítjuk..’(M]+ri47O, 468: NMR(D6-dimetil-sailfoxid)c<^iíO(82, 0,90, 1,50, 4,47, 4,55, 4,96, 6|09, 6J27;:7,32;ér ·,·Χ'·· 1 ’+ ·
8. példa
7a-Fluor-l,4-pregnadién-3,20-dionok
A) 7a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17a,21 ' -triol-3,20jdion-21taeetát't'H..u‘!>i· |; /,i i <’:> 3.?» φυη·.!! '.v'í;’ I
0,13 g l6a-metil-1,4-pregnadién-7S,l^,l7a,2l-tetroI-3,20-'όκ>η··24*5κ:εΙΰίΗοζ>ί15. mb diklóruhetánban ©°-on nitrOgénatmósaférában hozzáadunk 0(286 ml N<24tlóix -l,l,2-trifluor-etil)-dietil-amint (fluoramint). Az «legyet O't-οη 18brát ketferttetjük/majd vákuumban bépároljuk, és a -maradékot vékoayrétegkromatográfiáaaft tisztítjuk eluálószerként jklorofotm =etil^acetát (5 12)· elegyet alkalmazik,1 így < 7a-fluor-16a-metil-l,-4-pregnadiéml 1 β17a,21-triol-3,20-dion-21-acetátból és 16o.-tnetil-.l,4,6-pregnatrién-11 β,17α,21-ΐΓίοΙ-3,20^ίοη-21-αοεΙύΛό1 álló keveréket kapunk; Az előbbi 55 mg kevenéket.0,58 ml dioxánban 3 csepp piridin jelenlétében 10 mg ozmium-tetroxiddal'reagáltatjuk szobahőmérsékleten. -5?napig. A 'reakcióeldgyeÉkénhidrogétmel telítjük,· az elegyet megszűrjük,lia'szűristetvákuumban szobahőmérsékleten bépároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen vckonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, reluálószerként kloroform—etil-acetát (2: 1) elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó egyesített eluátumokat bepároljuk, és a kapott maradékot éter-hexán-eleggyel eldörzsöljük, .’ így 7a-fluor-16a-metil-l’,4-pregnadién-ll p,17a,2l-tr»ol-3,20-dion-21 -acetátot kapunk ι , E<: 434; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,80, 0,91, 1,42, 436, 4,89, 4,92, 5,99,6,21,7,87. <’ ·,.·<. . ·., i»v. . .
B) 7a,9a-Difluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α- > 21-triol-3,20*dion-21-aoetát· . !· > 11
0,35 g 9α-fluor-16α-metil-l,4-pΓegnadién-7β,llβ,17α21-tetrol-3,20-dion-21-acetáthoz350 ml diklóf-metánban 0°-on nitrogénatmoszférában 0,76 ml fluoramint adunk. A reakcióelegyet 0°-on 24· órát kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél vékonyrétegen kromatografáljuk kloroform—etil-acetát (2 : 1) elegg-yel eluálva, majd a kívánt terméket tartalmazó, ultraibolya fényben-látható sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített eluátumokat bepároljuk, így 7α,9a-difluor-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17α,21-ίπο1-3,20-dion-21-acetát marad vissza. Ezt aceton-metanol-hexánelegyből tisztítjuk tovább átkristályosítással. Olvadáspont: 234—237°; [a]p =^+45,4° (dimetil-formamid).
C) Hasonlóképpen a XI. példában leírt módon előállított 1,4-pregnadién-7 β,113,17a,21-tetrol-3,20-dion-21-acetátot a 8. A és 8. B példák eljárásai szerint fluoraminnal reagáltatva a 7a-fluor-l,4-pregnadién-ll β,17α21-triol-3,20-dion-21-acetátot kapjuk, amelynek olvadáspontja: 243—246°; [a] „ =+62,7'. 7a,9a-Difluor-16a-metil-l,4-pregnndién-ll p,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot {op. 180—183°; [a]D=+34,1°
V7«. 34 (dimetil-formamid)} és 16$-epimerjét (op. 142—145°) háíontó módon<i9o-fluor-«16a>metil-<l,4-pregna<iién^:i-. 11 β,17α,21-ΙβίΓο1-3,2Ο<1ίσιι*13,2ΜϊρΓ0ρϊι>τί&0ό1 -> .'és 16^epimirjíb$t.álUMilr«lfi/'*,2i*«>mWKh +> ι tó <.'η·><ί 1.1\· íiWs'Há · i<>
9. példa r a»
7a-Jód-9a-helyzetben szubsztituálatlan-l,4-pregna0 dién-J/^-dioeok'<»;» iii’WtK'iíiÍanan -Oó'i-a; í * .·.„& t i η λ
A) 7a-Jód-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17a,21-triol-3,20-dion-21 -acetát
0,1 g 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-lip,17a,21-triolJ -3,2O-dion-21-acetáit®ti adunk 0s512:'g. száraz.· hidrogén-jodid 2 ml ecetsavval késfcült. oldatához, és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten 50 percig kevertetjük. Utána jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és.megsiárít0 juk, majd éterrel eldörzsöljük, szűrjük a szilárd anyagot, »’ amelyet diktóínnetánban oldunk- A diklór-metánas oldatot 0,1 n vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk!, magnézium-szulfáton szárítjuk^ és vákuumban bepároljuk. · A< -kapott maradékot hexánná l szétdörzsöl.5 jaki és szűrjük,. így 8 mg 7a-4jód-16x-nietil-l,4-pregna’* dién-1‘1 S,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetátot ι kapunk.
[M]4-1 542. νι·ΐ!Ί!·.ί- ' «'.!<' : -a-. >m.:t wim .<! >.
B) Hasonló módon az I—X. példákban előállított 0 9-helyzetbcn szubsztituálatlan 1,4,6-pregnatriém3,2űt v -dionokat a 9. A példa eljárása szerint ecetsavban hidro- gén-jodiddal reagáltatva amegfelelő 7a-jód-9-helyzetben szubsztituálatlan-li4-pregnadiéní-3;20-dionokat-. kapjuk, például a ^aJód-lóa-metib.M-pregnadién-ll β,17a,21-.
-triol-3i20-dion-17,21 -dipropionátot -amelynek fizikái I állandói a = következők; olvadáspont: 150° (bomlás);
[et]p=s-+22,0° (dimetil-formamid); 241- nm (ε= 14,500) —,; ennek !Ιόβ-analógját E<xJd-=.+52° (dimetil-formamid); :-241 nm (e= 14,500) — és a 0 '7á-jód-16a-inetil-l,4-prégnadién-11^,17a,21-triol-3,20- . < - dión-17-benzoát-2l-acetátot ·— [a]^+'+34,3°(dimetil-fOrmaMiid); X^ax“°l; 233 nm (ε=24,400) —. «. . . . :
10. példa
7a-Bróm-9a-halogén-l,4-pregnadién-3,20-dionok : 1' j : ·', ·.= , ·: v; r ι·ι·:; :;i.
AJ 7a-Bróm-9a-fluor-16a-metil-l ,4-pregnadién-l 1 β50 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát
0,1 g 7β-hidroxi-9α-fluor-16α-metil-l,4-pregnadién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát és 0,1 g litium-bromid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 55 C'°-ra hűtve 0,23 ml fluoramint adunk. A reakcióelegyet 0°-on 24 órát kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatog60 rafiával tisztítjuk eluálószerként kloroform—etil-acetát (2:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó, ultraibolya fényben látható sávot elkülönítjük, és etil-acetáttal leoldjuk. Az egyesített etil-acetátos eluátumokat vákuumban bepároljuk, így 7a-bróm-9a-fluor-16a65 -metil-l,4-pregnadién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,2117
-17179784
-dipropionátot kapunk. Olvadáspontja 160—164 °C; Md = + 17,9° (dimetil-formamid).
B) A 10. A példa szerinti eljárásban a lítium-bromidot ekvivalens mennyiségű lítium-kloriddal helyettesítve, és oldószerként diklór-metán helyett tetrahidrof uránt alkal- 5 mazva a megfelelő 7a-klór-vegyületet kapjuk, azaz 7a-klór-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot. Aceton és hexán elegyéből átkristályositva tisztíthatjuk. [M+]=470; NMR (dmso-d6): δ 0,82, 0,90, 1,50, 4,17, 4,55, 4,95, 10 6,09, 6,27, 7,32.
11. példa
7a-Halogén-21-dezoxi-l,4-pregnadién-3,20-dionok és 15 bizonyos 21-észter-származékok
A) 7a-Klór-21-dezoxi-l,4-pregnadién-3,20-dionok (1) 7a-Klór-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion és 17- 20 -acetátja.
0,5 g 17a-hidroxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-dionhoz 20 ml száraz hidrogén-klorid-gázzal telített ecetsavat adunk és 2 g lítium-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük, majd vizes nátrium- 25 -karbonát-oldatba öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 7a-klór-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion marad viszsza. Ezt metanolból átkristályositva tisztítjuk; olvadás- 30 pont: 229—231°; [afé=+50,7° (dioxán).
7a-Klór-17a-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont hasonlóképp állíthatunk elő 17a-acetoxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-dionból; olvadáspont: 200—206°; [aj^ = -/4,8'’ (dimetil-formamid); λ„%01: 242 nm (s= 16,100). 35 (2) Az előbbi eljárásban kiindulási anyagként 1,4-pregnadién-11 β,Ι7α-0ίοΙ-3,20-άίοη-17-ρΓορίοηάΙο( használva a megfelelő 7a-klór-származékot kapjuk, azaz a 7a-klór-l,4-pregnadién-ll β,17α-0ίο1-3,20-0ίοη-17-propionátot. X™“ano1: 243 nm (ε=15,800); NMR 40 (dmso-d6): δ 0,85, 1,43, 1,96, 4,44, 4,72, 5,99, 6,23, 7,39.
B) 7a-Bróm-21 -dezoxi-1,4-pregnadién-3,20-dionok
A 11. A (1) példa szerinti eljárásban hidrogén-klorid 45 helyett ekvivalens mennyiségű száraz hidrogén-bromidot és lítium-klorid helyett ekvivalens mennyiségű lítium-bromidot használva reagensként.
7a-Bróm-17a-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont állítunk elő 17a-acetoxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-dionból; 50 [α]^=+5,7ο (dimetil-formamid); λ^ηο1: 242 nm (5=14,000).
C) 7a-Fluor-17a-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dion és
7a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17a,21- 55 triol-3,20-dion-17,21-dipropionát
7a-Fluor-17a-acetoxi-pregnadién-3,20-diont (olvadáspont: 262—265°) és 7a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β, 17α,21-triol-3,20-dion-17,21 -dipropionátot {olva- 60 dáspont: 157—16Γ; [a]“= +32,9° (dimetil-formamid); Xjnetanoi; 24o nm (ε=15,900)} a 8. A példa szerint állíthatunk elő l,4-pregnadién^i,17a-diol-3,20-dion-17-acetátból, illetve 16α-metil-l,4-pregnadién-7β,llβ,17α21-tetrol-3,20-dion-17,21-dipropionátból. 65
DJ 7a-Jód-17a-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dion
7a-Jód-l7a-acetoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont a 9. A példa szerint állíthatunk elő 17a-acetoxi-l,4,6-pregnatrién-3,20-dionból; olvadáspont: 144° (bomlás); [α]θ = =—3,5° (dimetil-formamid); λ^ηο1: 242 nm (ε= = 15,100).
12. példa
7a,21 -Dihalogén-1,4-pregnadién-3,20-diono k
A) 7a-Klór-21-halogén-származékok (1) 7a,21-DikIór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α-diol-3,20-dion-17-propionátot állítunk elő 16a-metil-21 -ki ór-1,4,6-pregnatrién-11 β, 17a-diol-3,20-dion-17-propionát dioxánban száraz hidrogén-klorid-gázzal végzett reakciójával, az 1. A példa módszerével; [M]+: 458, 456, 454.
Hasonló módon állítjuk elő a 7a,21-diklór-l,4-pregnadién-11 β,17α-άίο1-3,20-όϊοη-17-ρΓορίοηέΙοΙ, amelynek fizikai állandói a következők: [M]+: 472, 470, 468; NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,87, 0,97, 1,41, 2,32, 4,41, 4,75, 5,95, 6,36, 7,35.
B) 7a-Bróm-21 -halogén-származékok
A 2A és 2B példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk a 7a-bróm-21-klór-l,4-pregnadién-ll β,17α-0ίοΙ-3,20-dion-17-propionátot, amelynek mért fizikai állandói a következők: NMR (D6-dimetil-szulfoxid) δ: 0,90, 1,00, 1,45, 2,33, 4,43, 4,85, 5,93, 6,21, 7,36.
13. példa
Más 7a-halogén-9-helyzetben szubsztituálatlan 1,4-pregnadién-3,20-dionok
A, 9a-helyzetben szubsztituálatlan 1,4,6-pregnatrién-3,20-dionok (1) Az IA példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk dioxánban száraz hidrogén-klorid-gázzal és DDQval a 16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4-pregnadién-ll β21 -d iol-3,20-dion-21 -acetátot.
B, 7-Klór-9-helyzetben szubsztituálatlan-l,4-pregnadiének (1) Az IA példában leírtakhoz hasonló módon a 13A példában előállított l,4,6-pregnatrién-3,20-diont dioxánban száraz hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A 7a-klór-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4-pregnadién-l 1 β21-diol-3,20-diont kapjuk, amelynek fizikai állandói a következők: olvadáspont: 255—257°; [a]o= +104,9° (dimetil-formamid); λ”|“ηο1; 242 nm (ε= 15,600).
C) 7a-Bróm-9-helyzetben szubsztituálatlan-1,4-pregnadiének (1) A 2A vagy 2B példában leírtakhoz hasonló módon ecetsavban száraz hidrogén-bromiddal reagáltatjuk a 13xí példában előállított l,4,6-pregnatrién-3,20-diont. A keletkezett termék a 7a-bróm-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4-pregnadién-l 1 Ά,21-dioi-3,20-dion-21-acélát.
-18179784
amelynek fizikai állandói a következők: olvadáspont: 197—200°; [α]“=+91,9° (dimetil-formamid); λ™ι“ο1: 242 ηιη(ε=15,00).
14. példa
17a-Monoészterek előállítása
A) Maláta-diasztáz alkalmazásával (1) 7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17a,21'
-triol-3,20-dion-17-benzoát.
1,67 g maláta-diasztáz enzim 33,5 ml etanollal és
167.5 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk
33.5 mg 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetátot (3. C példa terméke). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük, majd szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban és vízben feloldjuk, az oldatot Celit rétegen átszűrjük, amelyet etil-acetáttal utánamosunk. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként kloroform—etil-acetát (3 : 1) elegyet használva. Az ultraibolya fényben látható kívánt terméket tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal leoldjuk. Az oldat bepárlása után 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β, 17α, 21 -triol-3,20-dion-17-benzoát marad vissza, amelyet éter-hexán-eleggyel eldörzsölvc tisztítunk. Olvadáspontja: 144—145,5°;
233 nm (ε=24,700).
A terméket ecetsavanhidriddel megacilezve visszakapjuk a kiindulási anyagot. Olvadáspontja 156—159 °C.
B) Savas hidrolízissel
7a-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll[i,17a,2l-triol-3,20-dion-17-benzoát.
0,44 g 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-llβ,17α21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetáthoz 69 ml metanolban hozzáadunk 1,76 ml 70%-os vizes perklórsavoldatot, és a reakcióelegyet 4 órát kevertetjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a metanolt vákuumban eldesztilláljuk. A vizes reakcióelegyet lehűtjük, és kiszűrjük a 7a-bróm-l,4-pregnadién-ll β,17α,21-ΐτϊο1-3,20-όίοηόό1 és 17-monobenzoát- és 21-monobenzoát-észtereinek keverékéből álló csapadékot. Szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan szétválasztjuk, eluálószerként etil-acetát : kloroform (1 : 1) elegyet használva, az ultraibolya fényben látható kívánt 17-benzoát-észtert tartalmazó sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal leoldjuk, majd az oldat bepárlásával 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β,17α,2ί-ΐΓίοί-3,20^ίοη-17+οηζοόΐο[ kapunk. Olvadáspont: 144—144,5°; λ”*3”01: 233 nm (ε=24,700).
15. példa
7a-Klór-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion
3,5 g 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17 a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát 300 ml metanollal készült oldatához 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-
-karbonát-oldatot adunk, szobahőmérsékleten, Jo jóját hagyjuk állni. Utána vízbe öntjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd levegőn megszáritjuk. A szárított csapadékot - aceton-hexán5 elegyből átkristálypsítva 1,3 g 7a-klór-16a-metilr1l;4-pregnadién-113,17a,21-triol-3,20-diont .kapunk. -.Qlvadáspont: 176—179 °C; [a)o = +47,5° (dimetil-formamid); λ™'3™': 242 nm (ε= 15,500),··. í χ 7 ”- -;.v
.....'.....·,
16. példa .
7a-Bróm-l,4-pregnadién-l 1 β,17α,21-1τϊοΙ$3ν20'άϊοη- ’ és 21-acetátja , . ..... ’ ~ .···· g 1,4,6-pregnadién-l 13,I7a,21-triol-3,20-dipu-2í-acetát 62 ml ecetsavval készült oldatához 3.7,5.g.száraz hidrogén-bromidot adunk, és a reakcióelegyet Ö—5°-oi) 45 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet,vjzbe öntjük, 20 a keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel.mossuk, és 1¾ vegőn szárítjuk, így 7a-bróm-l,4-prcgníyjjúnrJ-1-[j,l7a21-triol-3,20-dion-21-acetátot kapunk.
Az előbb kapott terméket 525 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 13,2 ml 70%-os vizes perklórsav-olda25 tót, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órát kevertetjük. Vizet adunk hozzá, majd telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldatot, amíg·' az' oldat semleges lesz, és a reakcióelegyet addig desztilláljuk, amíg d metanol eltávozik. A vizes reakcióelegyet etil-acetáttal 30 extraháljuk, az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton-szárítjuk,,, és bepároljuk. A kapott maradékot acetonból átkristályqsítva 0,3 g 7a-bróm-l,4-pregnadién-ll (3,17oc,21-triol-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: >320°; [a]p =+48,?° 35 (dimetil-formamid); λ™«ηο'::241.nm (ε=15,1ΰθ).’
7a-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-l 103,17a,21 -tripl-3,20-diont hasonlóképp állítunk elő. , Olvadáspont: 176—179°; [a]£ = +47,5° (dimetil-formamid); XXano1: 242 nm (ε= 15,500). , , . . ..
. · ’
17. példa
7a-Klór-4-pregnén-l 1 β,17α,21-ΐΓίοί-3,20-όίοη-17,2145 -dipropionát „
A) 0,911 g 4,6-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot 10°-on feloldunk 10 ml frissen készített sósavas tetrahidrofurán és víz elegyében, amely 50 38,2 súly/ζ hidrogén-kloridot és 3,7 súly% vizet tartalmaz. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük 0—2=-on, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, részben nitrogéngáz alatt, majd után szobahőmérsékleten vákuumban 55 17 órát, így 7a-klór-4-pregnén-17a,21-cííol-3,11,20-trion-17,21-dipropionát és 4,6-pregnadlén-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionát keverékét kapjuk. A keverék komponenseit szilikagélen, vastagrétegkromatográfiásan választjuk szét hexán—dimetoxi-etán (2: 1) 60 eleggyel eluálva, és az ultraibolya spektrum szerint 7a-klór-4-pregnén-17a,21 -diol-3,11,20-trion- 17,21-dipropionátot tartalmazó sávot etil-acetáttal kioldjuk. Az etil-acetátos eluátumot szobahőmérsékleten bepároljuk, és a kapott maradékot accton-hcxán-clegyből szobahő65 mérsékleten átkristályosítva 7a-klór-4-pregnén-17a,2119
-19179784
-diol-3,ll,20-trion-17,2Mipropionátot kapunk. Szobahőmérsékleten, vákuumban, nyitott edényben tároljuk.
B) Szobahőmérsékleten feloldunk 3,1 g 7a-klór-4-pregnén-17<z,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot 375 inl nietánolban, és 30 mlvizet adunk hozzá. Az oldathoz 0—2°-ori,n)trogénatmoszférában 2,38 g nátrium-bórohidridet adunk. A reakcióelegyet 30 perc elteltével óvatosan beleöntjük 4,2 liter vízbe, amely 80 tnl 1 n sósa volda tót tartalmaz. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és szilikagélen kloroform-etilacetát (3 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk. A kapott maradék 0,152 g-jához hozzáadjuk 0,600 g mangán-dioxid 7 ml benzollal készült szuszpenzióját, 5 órát kevertetjük, szűrjük, és a szűrletet szilikagél vastagrétegen kloroform-etilacetát (3 :1) oldószereleggyef élúálva kromatografáljuk. Az ultraibolya spektrum alapján meghatározott kívánt anyagot tartalmazó sávot etil-acetáttal kioldjuk. Az etil-aoetos oldatéi vákuumban bepároljuk, így 7a-klór-4-pregnén-11 [3,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát marad vissza. Ezt tovább tisztítjuk éter-hexán-elegyből szobahőmérsékleten végzett átkristályosítással. x“01: 237 nm (e= 15,500).
18. példa
7a-Jód-9a-fluor-16p-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α21 -tri.pl-3,20-dioii-17,21 -dipropionát
A) 0,4 g száraz hidrogén-jodid 1,5 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten, fénytől védve hozzáadjuk 0,05 g 9α-fluor-16β-metil-l,4,6-pregnatrién-l^,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát 0,5 ml ecetsavval készített oldatát. A reakcióelegyet (fénytől védve) Szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 20 ml 5%-ós nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen vastagrétegkromatográfiásan tisztítjuk; eluálószerként etil-acetát—kloroform (1 : 9) oldószerelegyet használunk. Az ultraibolya fényben látható polárosabb sávot lekaparjuk, a szilikagélt etil-acetáttal lemossuk, az egyesített etrl-ácetátos ffiosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot éterből átkristályosítva 16 mg (39%) 7a-jód-9a-fluor-163-metil-l,4-pregnadién-íl p,17a,21-iriol-3,20-d‘ion-17,21-dipropionátot kapunk. Olvadáspont: 145° (bomlás); NMR (D6-dimetií-SzulfoMd): δ 0,95, 1,28, 155, 4,20, 4,59, 4,70, 5,99, 6,20, 7,25. ' ' Az eljárás szerint az alábbi 18. B példa szerinti vegyületet· is előállítjuk.
B) 7a-jód-9a-fluor-16f3-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,2Ó-trion-17,21-dipropionátot állítunk elő a
18. A példában leírtakhoz hasonlóan 0,100 g 9a-fluor-16β-metil-l.,4,6-pregnatrién-17α,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátból és 0,8 g száraz hidrogén-jodidból 4 ml ecetsavban. Kitermelés 80 mg (az elméleti 64%-a). Ezt éterből végzett átkristályosítással tisztítjuk tovább; olvadáspont: 106° (bomlás).
C) 7α-Jód-9α-fluor-16β-metil-l,4-pregnadién-l 1 β17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipröpionátot a 3. C(Íjpéldában leírtakhoz hasonlóan állítunk élő 7a-jód-9a-fluor-16 β-metil-1,4-pregnadién-17a, 21 -diói- 3,11,20-
-trión -17,21 -dipropionátból nátr í um-borohidriddel
0°-on te trahidrofuránban és metanolban nitrogénatmoszférában végzett redukcióval.
19. példa
7a -Jód-9a-klór-l 6 β-metil-1,4-pregnadién- 11 β, 17a, 21 -triol-3,20-dion-17,21-dipropionát
A) 7a-Jód-9a-klór-16p^í3>etil-l14-prpgnadién-l 1 β-
17a,21~trioí-3,20-dion-17,21-dipropionátot állítunk elő a 18. A példában leírtakhoz hasonló módon 9a-kjór-J6{8-met.il-1,4,6-pregnatriéíi-11 β, 17α ,21 -tfiol-3,20-d ipa-1721-dipropiönátbói és hidrogén-jodidból eoetsavban. Kitermelés=15%. Op. 127—129 °C; λ?*”: 240 nm (S- 15,137). ...
B) A példa szerinti vegyületet másképpen 9y.-kJór-
-16 β-metil- 1,4,6-pregnatrién- 17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionát ecetsavban a 18. A példa szerint hidrogén-jodiddal történő kezelésével, majd a keletkező 7α-jód-9α-klór-16β-metil-4,4-pregnadién-17α,21-diol-311,20-trion-l 7,21 -dipropionát nátriurn-borohidriddel metanol-tetrahidrofurán-elegyben a 3. C (1) példa szerint végzett redukciójával állítjuk elő.
20. példa
7α-Bróm-9α-fluor-16β-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17α21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát
A) 7a-Bróm-9a-fluor-16β-metil-l,4-pregnadién-17α-
-d iol -3,11,20-trion -17,21 -dipropionát
0,5 g 9a-fluor-16 β-metil-1,4,6-pregnatrién- 17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát 1 ml ccetsavval készült oldatához hozzáadunk 5 ml 48 súly% száraz hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavas oldatot. Az elegyet 5 ’-on 1 órát kevertetjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és levegőn szárítjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot szilikagél vastagréteg lemezeken tisztítjuk etil-acetát—kloroform (1:5) oldószereleggyel eluálva. Az ultraibolya fényben látható kívánt vegyületet tartalmazó sávot levakarjuk, és a vegyületet etil-acetáttal leoldjuk a szilikagélről. Azetil-acetátos oldatot bepárolva 7α-bróm-9α-fluor-16β-metil-l,4-pregnadίén-17α,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát marad vissza.Kitermelés az elméleti 60%-a; olvadáspont: 115° (bomlás).
B) A 3. C (1) példában leírtakhoz hasonló módon nátrium-borohidriddcl redukáljuk a 20. A példa termékét metanol-tetrahidrofurán-elegyben, így 7a-bróm-9a-fluor-16 β-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot kapunk. Olvadáspontja 148 151 °C; [α]ο=+45,1° (0,2%, dimetil-formamidban). 7Xano1: 238 nm (s=16,000); [M+J: 502, 471, 450.
21. példa
A) 7a-Jód-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,11,20-trion-17,21-dipropionátot állítunk elő 9a-fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionát hidrogén-jodiddal ecetsavban
-20179784 sötétben a 18. A példa szerint végzett reakciójával. Op.
110 °C (bomlik); [a]D=—0,9° (dimetil-formamid);
ímeunoi; 235 nm (ε= 12,600); [M+J: 500, 413.
B) 7a-Jód-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot az A részben előállított vegyület nátrium-borohidriddel végzett redukciójával állítunk elő a 3. C (1) példa módszerével. Op. 155—160 °C (115 °C-on sárgul); [a]D=+21,4° (dimetil-formamidban);X”“an01: 238 nm (ε=15,800).
22. példa
A) 7a-Bróm-9a-fluor-16a-metil-1,4-pregnadién- 17a21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot állítunk elő a 18. A példa módszerével 9a-fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,l l,20-trion-17,21-dipropionát hidrogén-bromiddal ecetsavban sötétben végzett reakciójával. [a]D= +20,1° (0,3%, dimetil-formamidban); λ^“ο1: 235 nm (ε 15,000); [M+]: 501.
B) 7a-Bróm-9a-fluor-16a-met il-1,4-pregnadién-l^,17a-21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot az A részben nyert vegyület nátrium-borohidriddel végzett redukciójával állítunk elő a 3. C (1) példa módszerével. Op. 160—164 °C; [a]D= + 17,8° (0,12%, dimetil-formamidban); λ™/01: 238 nm (ε= 17,300); [M+]: 446, 432, 428, 415.
23. példa
A) 7a- Jód-9a-fluor-16a, 17a-(izopropil idén-dioxi)-l,4-pregnadién-21-ol-3,ll,20-trion-21-acetátot állítunk elő 9a-fluor-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4,6-pregnatrién-2 l-ol-3,l l,20-trion-21-acetát hidrogén-jodiddal ecetsavban sötétben végzett reakciójával a 18. A példa módszere szerint. Op. 130 C (bomlik); 235 nm (ε= 14,300); [M+J: 472, 457.
B) 7a-Jód-9a-fluor-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-1,4-pregnadíén-ll p,21-diol-3,20-dion-21-acetátot az A részben nyert vegyület nátrium-borohidriddel végzett redukciójával állítunk elő a 3. C (1) példa módszerével. Op. 192—197 °C; [a]D=+53,l° (0,27%, dimetil-formamid); >.Xano1: 237 nm (ε=14,530); [M+J: 474.
? 24. példa
A ) 7a-Bróm-9a-fluor- 16α, 17a-(izopropilidén-dioxi)-1,4-pregnadién-21 -ol-3,11,20-trion-21 -acetátot állítunk ' elő 9a-fluor-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-l,4,6-pregnatrién-21-ol-3,l l,20-trion-21-acetát hidrogén-bromiddal ecetsavban sötétben végzett reakciójával a 18. A példa módszere szerint. [a]D= ;81,3° (0,2%, dimetil-formamid); X™“annl: 235 nm (ε=15,3ΟΟ); [M~J: 472.
B) 7a-Bróm-9a-fluor-16a,17a-(izopropilidén-dioxi)-1,4-prcgnadién-l 1 p,21-diol-3,20-dion-2l-acctátot az A részben nyert vegyület nátrium-borohidriddel végzett redukciójával állítunk elő a 3. C (1) példa módszerével. [a]D=+74,4° (0,25%, dimetil-formamid); A™“no1: 238 nm (ε= 14,980); [M+]: 474.
A találmány tárgyát képezik továbbá állatokban és emberben különösen gyulladásos folyamatok kezelésére alkalmas gyógyszerkényítmények, amelyek legalább egy előbb megadott I általános képletű vegyületet tartalmaznak, előnyösen valamilyen megfelelő gyógyszerhordozóval vagy segédanyaggal együtt.
A készítmények dózisegységek formájában lehetnek, például tabletták, pirulák, kapszulák, drazsék, kúpok vagy injekciós készítmények ampullákban. A dózisegységek előnyösen 0,05-től 10 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmények permetekként, porokként, cseppekként, aeroszolokként, szuszpenziókként, szirupokként, elixírekként, emulziókként, kenőcsökként, öblítőszerekként vagy krémekként is formázhatok; ilyen készítmények 0,0001-től 5 súly%-ig, előnyösen 0,001-től 0,5%-ig, különösen 0,01-től 0,25%-ig terjedő mennyiségű I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.
A készítmények adhatók szájon át gyulladásos rendellenességek, különösen ízületi gyulladás és reumás bántalmak kezelésére; intravénásán vizes oldatban 21-hemiszukcinát-észterként sokk kezelésére; intramuszkulárisan tartós szisztemikus hatás vagy intraartikulárisan csekély szisztemikus hatásokkal kísért tartós helyi hatás reumatikus ízületi gyulladás, teniszkönyök, nyálkatömlőgyulladás, köszvény és hasonló esetek kezelésére vizes szuszpenzióban adagolva 17,21-di(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ekként, például 17,21-dipropionátként, 17,21-dibutirátként és 17-benzoát-21-acetátként; helyileg krémekben, öblítőszerekben vagy kenőcsökben 17-mono(rövidszénláncú alkanoát)-ként vagy -benzoátként kontakt és allergiás dermatitisz és pikkelysömör valamint kortikoszteroidra reagáló esetek, így részleges és teljes szőrhullás kezelésében; szemészeti szuszpenziók vagy orrpermetek formájában; vagy inhalációs aeroszolokként asztma és allergiás nátha kezelésében. Ilyen gyógyszerkészítményeket a szakterületen jólismert eljárások szerint készítünk, és más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, így baktériumölőkként például neomicin-szulfátot helyi alkalmazásra szánt krémekben.
A következő példák a találmány szerinti, helyi alkalmazásra szánt készítményeket szemléltetnek. Mindenegyes készítményben az előnyös hatóanyag 7a-klór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a,21 -triol-3,20-dion-17,21 -dipropionát; ez a vegyület azonban a találmány szerinti más hatóanyagok ekvivalens mennyiségeivel is helyettesíthető, például a 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-11 β,17α,21-ΐΓΪο1-3,20^ίοη 17,21-dipropionátjával vagy 17-benzoát-21-propionátjával. A formázást standard módszerekkel végezzük.
Formázási példák
1. Kenőcs mg/g
Hatóanyag 0,1—0,5
Paraffinolaj20,0
Fehér vazelin kiegészítve 1,0g-ra
2. Glikolos kenőcsmg/g
Hatóanyag 0,1—0,5
Hexilén-glikol100,0
Propilén-glikol-monosztearát20,0
Fehér viasz60,0
Fehér vazelin kiegészítve 1,0g-ra
3. Öblítőszermg/g
Hatóanyag 0,1—5,0

Claims (38)

  1. 9.
    Polietilén-glikol 400 300,0 Szabadalmi igénypontok Hidroxi-propil-cellulóz Propilén-glikol kiegészítve 5,0 1,0 g-ra 1. Eljárás az I általános képletű 3,20-dioxo-7a-halo- Zselé mg/g 5 gén-4-pregnének és -1,4-pregnadiének előállítására — ebben a képletben az 1,2-helyzetű szaggatott vonal 1,2- Hatóanyag 0,1-5,0 helyzetű egyes kötést vagy 1,2-helyzetű kettős kötést Etanol 400,0 jelöl; Polietilén-glikol 400 300,0 Z fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom; Carbopol 940 (Goodrich Chemical Co.) 15,0 10 W két hidrogénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy kevés szénatomos alkilcsoportot vagy kevés szén- Kálium-hidroxid 5,0 atomos alkilidéncsoportot jelent; Propilén-glikol kiegészítve 1,0 g-ra Q —OV általános képletű csoportot jelent, ahol V hid- Krém mg/g 15 rogénatom vagy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav acilcsoportja; vagy Q és W együtt 16a,17a-(kevés szénatomos)-alkilidén- Hatóanyag 0,1-5,0 dioxi-csoportot alkot egy 16p-helyzetű hidrogén- Izopropil-palmitát 100,0 atommal; Gliceril-sztearát 80,0 G hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atomsúlyú ha- Promulgen-type D (Robinson, Wagner Co.) 50,0 20 logénatomot vagy —OV’ általános képletű csoportot jelent, ahol V1 hidrogénatom vagy legfeljebb 9 Fehér viasz 50,0 szénatomos karbonsav acilcsoportja; Propilén-glikol 100,0 X hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atomsúlyú ha- Tisztított víz kiegészítve 1,0 g-ra logénatomot jelent; Helyileg alkalmazható aeroszol mg/g 25 Y oxigénatomot, vagy egy hidrogénatomot és egy βhidroxil-csoportot jelent; vagy ha X klóratom vagy brómatom, akkor Y egy hidrogénatomot és egy β- Hatóanyag 6,4 -halogénatomot is jelenthet, és a halogénatom 100- Paraffinolaj 1 250,0 nál kisebb atomsúlyú és legalább X-szel azonos Neobcc M—5 [Kapril-(karini 1-glicer id)J 3 743,6 30 elektronegativitású; vagy ha X hidrogénatomot jelent, akkor Y két hidrogénatomot is jelenthet; azzal (PVO International, Inc.) Diklór-difluor-metán 17 200,0 a. megszorítással, hogy Y hidrogénatomtól és egy β-hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, ha X bróm- Triklór-fluor-metán 68 800,0 atom és Z jódatom; továbbá az 1,2-helyzetű szagga- 7. Inhalációs aeroszol 91 000,0 mg/doboz 35 lőtt vonal csak kettős kötést jelenthet, ha Z jelentése fluoratom, illetve, ha Z jelentése klóratom és X hidrogén- vagy klóratomtól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy Hatóanyag 12,60 a' olyan I általános képletű vegyületek előállítására, Olajsav 1,26 amelyek képletében Z klór-, bróm- vagy jódatomot je- Triklór-fluor-metán 5 686,14 40 lent, W, Q, G, X, Y és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal Diklór-difluor-metán 14 700,00 a tárgyi körben megadott, azzal a megszorítással, hogy Intraartikuláris injekció 20 400,00 mg/ml 45 ha Y egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent, X csak hidrogénatomot jelenthet, ha Z brómatom, illetve X brómatomtól eltérő, ha Z jódatom; továbbá az esetben, ha Z klóratom, akkor X mindig csak Hatóanyag 0,1-5,0 hidrogénatomot jelenthet; egy IV általános képletű ve- Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes 2,00 gyület — ebben a képletben a szaggatott vonal, X, Y, Q, W és G a fent megadott jelentésű — 6,7-helyzetü Nátrium-klorid 5,00 kettős kötésére iners oldószer jelenlétében a hidrogén- Etilén-diamin-tetraecetsav-dinát- 50 klorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid hidrogén- riumsó 0,10 hahgenidek valamelyikét addicionáljuk, azzal a meg- Polysorbate 80 0,50 szorítással, hogy Benzil-alkohol 9,00 (i) ha a hidrogénhalogenid hidrogénklorid, akkor X a Metil-(p-hidroxi-benzoát) 1,80 IV általános képletben hidrogénatomot jelent; Propil-(p-hidroxi-benzoát) 0,20 55 (ii) ha a hidrogénhalogenid hidrogénbromid és a IV. Natrium-(karboxi-metil-cellulóz) 5,00 általános képletben Y egy hidrogénatomot és egy β-hid- Polietilén-glikol 4000 20,00 roxilcsoportot jelent, akkor X a IV. általános képletben 1 n sósavoldattal pH 7,1-re állítani hidrogénatomot jelent; Injekciós minőségű vízzel kiegészíteni 1,0 ml-re (iii) ha a hidrogénhalogenid hidrogénjodid és Y a . Oldat mg/ml 60 IV. általános képletben egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent, akkor X a IV. általános kép- Hatóanyag 0,1-5,0 leiben hidrogén-, klór- vagy fluoratom; N-Metil-pirrolidon 200,0 vagy Izopropil-mirisztát 50,0 b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, Izopropanol kiegészítve 1,0 ml-re 65 amelyek képletében Z fluor-, klór- vagy brómatomot
    -22179784 jelent, és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal kettős kötést jelöl, W, Q, G, X és Y a tárgyi körben megadott jelentésű, de G hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben az 1,2helyzetű szaggatott vonal, X, Y, W, Q és G a fent megadott jelentésű — iners, szerves oldószer jelenlétében egy, a 7β-helyzetű hidroxilcsoportnak 7a-helyzetű klóratommal való helyettesítésére alkalmas N-triklórvinil-Ν,Ν-dialkilaminnal, vagy egy N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-N,N-dialkilaminnal egy fémklorid jelenlétében reagáltatunk, illetve egy N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-Ν,Ν-dialkilaminnal fluorozunk, illetve egy N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-N,N-dialki!aminnal brómozunk egy fémbromid jelenlétében, majd az a) vagy b) eljárással kapott terméket kívánt esetben bármilyen alkalmas sorrendben a következő műveleteknek vetjük alá:
    (i) egy 17a- és/vagy 21-helyzetben levő észterezett csoportot hidroxilcsoporttá hídrólizálunk;
    (ii) egy 17a- és/vagy 21-helyzetben levő hidroxilcsoportot észterezünk;
    (iii) egy 11-oxocsoportot 11 3-hidroxiIcsoporttá redukálunk;
    (iv) egy 9-szubsztituálatIan-ll β-ol-vegyületet 4,9(11)-pregnadiénné vagy 1,4,9(1 l)-pregnatriénné dehidratálunk, kivéve, ha Z jódatom, majd a 9(ll)-kettős kötésre kíóratomot addicionáíunk. (Elsőbbsége: 1977. december 21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z klóratomot jelent, és W, Υ, X, Q és G az 1. igénypont a) eljárásánál megadott jelentésű, és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szaggatott vonal 1,2kettős kötést jelent, W, X, Y, Q és G a fenti jelentésű, hidrogénkloriddal tetrahidrofuránban reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z brómatomot vagy ha X jelentése hidrogénatom, jódatomot is jelenthet, X, Y, W, Q és G az 1. igénypont a) eljárásánál megadott jelentésű, és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szaggatott vonal 1,2kettős kötést jelent, X, Y, Q, W és G a fenti jelentésű, jégecetben hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal reagáltatunk, azzal a megszorítással, hogy hidrogénjodidot csak akkor alkalmazunk, ha X hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogénhalogenid-addíciót 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  5. 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a hidrogénhalogenidet legalább 5 mól-feleslegnyi, előnyösen 10— 50 mól-feleslegnyi mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  6. 6. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott 7a-halogén-szteroidot 25 °C alatti hőmérsékleten sav- és bázismentes állapotban a sav és az oldószer eltávolításával bázisos kezelés nélkül különítjük el. (Elsőbbsége:
    1976. december 22.)
  7. 7. Az 1..igénypont szerinti eljárás és a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Y egy hidrogénatomot és egy β-hidi oxil-
    5 csoportot jelent, X, W, Q, Z és G a -2—6. igénypontokban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy égy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y oxigénatomot jelent, X, Z, W, Q és G a .fenti jelentésű, hidrogénkSoriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogén10 jodiddal iners, szerves oldószerben reagáltatok,, majd a kapott szteroidot a 11-helyzetben redukáljuk- (Elsőbbsége.:.. 1976. december 22.) , . v .
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás.foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a redukálást nátrium-bórhidrid-
    15 dél metanolban vagy dimetilformamidban végé'zzük. (Elsőbbsége: 1976. december 22.) - - . -
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként N-(2-klór-1 ,l,2-trifluorni?til)-N,N-4íalkil-Aarnint használunk
    20 önmagában 7a-fluor-szteroid előállításához vagy a reakcióelegyben oldódó fémklorid vagy -bromid jelenlétében 7a-klór- vagy 7a;brómTSZteroid előáUítáisáhQZ, vagy 7a-klór-szteroid előállításához N-triklórvinil-N,N-dialkil-amint használunk. (Elsőbbsége:· 1976. december 25 22.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási. módja azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként N-(2-klof-l,l,2-trifluoretil)-dietilamint használunk, és a reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten iners atmoszférában,
    30 előnyösen 0 °C-on vízmentes körülmények között végezzük. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilamint a kiindulási szteroidra számítva 6 : 1
    35 mólarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.) - ·’ ' .
  12. 12. A 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 7a-flpor-szteroid előállítása esetén fémkloridtól és -bromidtól
    40 mentes reakcióközegben, halogénezett szénhidrogén oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  13. 13. A 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 7a-bróm-
    45 -szteroid előállítása esetén fémbromidként Jítíumbromidot tartalmazó reakcióelegyben halogénezett szénhidrogén oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  14. 14. A 9—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 50 foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 7a-bróm-
    -szteroid előállítása esetén fémkloridként lítiumkloridot tartalmazó reakcióelegyben éter oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás foganato55 sítási módja azzal jellemezve, hogy a lítiumkloridot vagy lítiumbromidot a szteroidra számítva 12: 1 mólarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  16. 16. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 7a-klór-szteroid előállításához
    6C halogénezőszerként N,N-dietil-l,2,2-triklór-vinilamint halogénezett szénhidrogén oldószer jelenlétében alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy halogénezett szénhidro-
    65 génként metilénkloridot használunk, és a reakciót vi23
    -23179784 szonylag alacsony hőmérsékleten, előnyösen 0 'C-on, iners atmoszférában végezzük. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  18. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az N,N-dietil-l,2,2-triklór-vinilamint a szteroidra számítva 6 : 1 mólarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 9—18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű szteroid előállítására, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, Y, W, Q, G, Z és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal 1. igénypontban a b) eljárásnál megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy olyan V általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, Y, W, Q, G és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal a fenti jelentésű. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  20. 20. Az 1—19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű szteroid előállítására, amelynek képletében W metiléncsoportot vagy egy hidrogénatomot és egy metilcsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal 1,2-helyzetű kettőskötést jelent, Q, G, X, Yés Z az 1. igénypontban megadott jelentésű, de Z csak akkor jelenthet jódatomot, ha X hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében W metiléncsoportot vagy egy hidrogénatomot és egy metilcsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal, Q, G, X és Y az 1. igénypont a) eljárásában megadott jelentésű, a fenti megszorításokkal hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal reagáltatunk, vagy egy olyan V általános képletű vegyületet, amelynek képletében W metiléncsoportot vagy egy hidrogénatomot és egy metilcsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal Q, G, X, Y az 1. igénypont b) eljárásában megadottjelentésű, egy a b) eljárásban megadott halogénezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  21. 21. Az 1—20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű szteroid előállítására, amelynek képletében Y oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal 1,2-helyzetű kettőskökötést jelent, W, X, Z, Q és G az 1. igénypontban megadott jelentésű, de Z csak akkor jelenthet jódatomot, ha X hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy β-hidroxicsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal, W, X, Q és G az 1. igénypont a) eljárásában megadott jelentésű, a fenti megszorításokkal, hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal reagáltatunk vagy egy olyan V általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent, az 1,2-helyzetű szaggatott vonal, W, X, Q és G az 1. igénypont b) eljárásában megadott jelentésű, egy, a b) eljárásban megadott halogénezőszerrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  22. 22. Eljárás az I általános képlet keretébe tartozó II általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben
    Z klór- vagy brómatomot,
    W metiléncsoportot vagy egy hidrogénatomot és egy metilcsoportot,
    Y oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy β-hidroxilcsoportot jelent,
    V és V2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy legfeljebb 9 szénatomos karbonsav acilcsoportját jelenti — azzal jellemezve, hogy
    a) egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben W, Y, V és V2 a tárgyi körben megadott jelentésű — hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal iners oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben W, Y, Vés V2 a tárgyi körben megadott jelentésű, de V2 hidrogénatomtól eltérő — N-(2-klór-I,l,2-trifluor-etil)-dietilaminnal lítiumklorid vagy lítiumbromid jelenlétében vagy N,N-dietil-l,2,2-triklór-vinilaminnal iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében V és V2 egymástól függetlenül legfeljebb 8 szénatomos karbonsav acilcsoportját jelenti, Z, W és Y a 22. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy olyan VI általános képletű vegyületet, amelynek képletében V és V2 ebben az igénypontban megadott jelentésű, W és Y a 22. igénypontban megadott jelentésű, iners oldószer jelenlétében hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal reagáltatunk, vagy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében V és V2 ebben az igénypontban megadott jelentésű, W és Y a 22. igénypontban megadott jelentésű, lítiumklorid vagy lítiumbromid jelenlétében N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-dietil-aminnal vagy N,N-dietil-l,2,2-triklór-vinilaminnal iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  24. 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében W egy hidrogénatomot és egy z-metilcsoportot jelent, V, V2, Z és Y a 22., illetve 23. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy olyan VI általános képletű vegyületet, amelynek képletében W egy hidrogénatomot és egy a-metilcsoportot jelent, V, V2 és Y a 22., illetve 23. igénypontban megadott jelentésű, iners oldószer jelenlétében hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal reagáltatunk, vagy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében W egy hidrogénatomot és egy a-metilcscportot jelent, V, V2 és Y a 22., illetve 23. igénypont b) eljárásánál megadott jelentésű, lítiumklorid vagy lítiunbromid jelenlétében N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilaminnal vagy N,N-dietil-l,2-triklór-vinilaminnal iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége : 1976. december 22.)
  25. 25. A 22—24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyjlet előállítására, amelynek képletében V propionil-, n-butiril- vagy benzoilcsoportot jelent, V2, W, Z és Y a 22—24. igénypontok bármelyikében megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy olyan VI általános képletű vegyületet, amelynek képletében V propionil-, n-butirilvagy benzoilcsoportot jelent, V2, W és Y a fenti jelentésű, iners oldószer jelenlétében hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal reagáltatunk vagy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében V propi onil-, n-butiril- vagy benzoilcsoportot jelent, V2, W és
    -24179784
    Y a 22—24. igénypontok bármelyikének b) eljárásánál megadott jelentésű, lítiumklorid vagy lítiumbromid jelenlétében N-(2-klór-1,1,2-trifluoretil)-dietilaminnal vagy N,N-dietil-l,2,2-triklórvinilaminnal iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. de- 5 cember 22.)
  26. 26. A 22. vagy 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében V benzoil- vagy propionilcsoportot jelent, V2 legfeljebb 8 szénatomos alkanoilcsoport, W, Z és Y a 22. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy egy olyan VI általános képletű vegyületet, amelynek képletében V benzoil- vagy propionilcsoportot jelent, V2 legfeljebb 8 szénatomos alkanoilcsoport, W és Y a 22. igénypontban megadott jelentésű, iners oldószer jelenlétében hidrogénbromiddal vagy hidrogénkloriddal reagáltatunk vagy egy olyan VII általános képletű vegyületet, amelynek képletében V benzoil- vagy propionilcsoportot jelent, V2 legfeljebb 8 szénatomos alkanoilcsoport, Wés Ya 22. igénypontban megadott jelentésű, lítiumklorid vagy lítiumbromid jelenlétében N-(2-klór-l,l,2-trifiuoretil)-dietilaminnal vagy N,N-dietil-l,2,2-triklór-vinilaminnal iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. 1976. december 22.)
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll 3,17a,2l-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jellemezve, hogy 16ot-metil-l,4,6-pregnatrién-lip,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot hidrogénkloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jellemezve, hogy 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot az a) eljárás szerint hidrogénkloriddal reagáltatunk, és a 7a-klór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot iners oldószer jelenlétében nátriumbórhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jellemezve, hogy 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionátot hidrogénbromiddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jel- 50 lemezve, hogy 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-dipropionátot az a) eljárás szerint hidrogénbromiddal reagáltatunk, majd a kapott 7a-bróm-16a-metil-l ,4-pregnadién-17a,21 -diói-3,11,20-trion-17,21-dipropionátot iners oldószerben nátrium-bórhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17a,21-
    -triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát előállítására azzal jellemezve, hogy a 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll β,17α21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetátot hidrogénbromiddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
  32. 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-ll β,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát előállítására azzal jellemezve, hogy 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-benzoát-21-acetátot az a) eljárás 10 szerint hidrogénbromiddal reagáltatunk, és a kapott 7a-bróm-l 6a-metil-1,4-pregnadién- 17a,21-diol-3,ll ,20-trion-17-benzoát-21-acetátot iners oldószerben nátrium-bórhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
    15
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 7a-jód-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1 β,17a,21-triol-3,20-dion-17-benzoát-21-acetát előállítására azzal jellemezve, hogy 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-llβ,17α21 -triol-3,20-dion-17-benzoát-21 -acetátot hidrogénjo20 diddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. december 21.)
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 7a-klór-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-11317a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jellemezve, hogy 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregna25 dién-7a,l 1 B,17a,2l-tetrol-3,20-dion-17,2l-dipropionátot N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilaminnal és lítiumkloriddal tetrahídrofuránban, vagy N,N-dietil-l,22-triklór-vinilaminnal metilénkloridban reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. december 22.)
    30
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 7a-bróm-9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-11317a,21-triol-3,20-dion-17,21-dipropionát előállítására azzal jellemezve, hogy 9a-fluor-16a-metil-l,4-pregnaύϊέη-7β,11 β,17α,21-1βΐΓθ1-3,20-όίοη-17,21-όίρΓθρϊοηΰ35 tót N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilaminnal és lítiumbromiddal metilénkloridban reagáltatunk. (Elsőbbsége:
    1976. december 22.)
  36. 36. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3,20-dioxo-7a-halogén-4-pregnént, illetve -1,4-pregnadiént
    40 — ebben a képletben az 1,2-helyzetű szaggatott vonal, W, Q, G, Y, X és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—35. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszer45 készítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége:
    1977. december 21.)
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 0,001—0,5 s% hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1977. december 21.)
  38. 38. A 36. vagy 37. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely hatóanyagként olyan
    55 I általános képletű szteroidot tartalmaz, amelynek képletében a szaggatott vonal 1,2-helyzetű kettős kötés, W, Q, G, X, Y és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal a megszorítással, hogy Z jódatomot jelent, ha X hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1977. december 21.)
HU77SCHE635A 1976-12-22 1977-12-21 Process for preparing new 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene and-4-pregnene derivatives HU179784B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75325676A 1976-12-22 1976-12-22
US05/753,257 US4076708A (en) 1976-12-22 1976-12-22 Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179784B true HU179784B (en) 1982-12-28

Family

ID=27115720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77SCHE635A HU179784B (en) 1976-12-22 1977-12-21 Process for preparing new 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene and-4-pregnene derivatives

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS604198B2 (hu)
AR (1) AR226806A1 (hu)
AT (2) AT373269B (hu)
BE (1) BE862089A (hu)
DE (1) DE2756550C2 (hu)
DK (1) DK153494C (hu)
FI (1) FI63947C (hu)
FR (1) FR2384793A1 (hu)
GB (1) GB1575983A (hu)
HK (1) HK584A (hu)
HU (1) HU179784B (hu)
IE (1) IE45950B1 (hu)
IL (1) IL53636A (hu)
MY (1) MY8500082A (hu)
NL (1) NL180479C (hu)
NO (1) NO151826C (hu)
NZ (1) NZ186031A (hu)
PT (1) PT67432B (hu)
SE (1) SE429865B (hu)
SG (1) SG58683G (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109680036A (zh) 2017-10-02 2019-04-26 爱科来株式会社 糖化蛋白质的测定

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429926A (en) * 1964-05-25 1969-02-25 Squibb & Sons Inc 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones

Also Published As

Publication number Publication date
PT67432B (en) 1979-05-23
SE429865B (sv) 1983-10-03
BE862089A (fr) 1978-06-20
IL53636A0 (en) 1978-03-10
FI63947C (fi) 1983-09-12
DE2756550A1 (de) 1978-07-06
JPS604198B2 (ja) 1985-02-01
HK584A (en) 1984-01-13
AR226806A1 (es) 1982-08-31
NL7714056A (nl) 1978-06-26
FR2384793A1 (fr) 1978-10-20
NO774359L (no) 1978-06-23
MY8500082A (en) 1985-12-31
AT373269B (de) 1984-01-10
GB1575983A (en) 1980-10-01
IL53636A (en) 1983-05-15
NZ186031A (en) 1984-07-31
ATA909477A (de) 1983-05-15
SE7714538L (sv) 1978-06-23
SG58683G (en) 1985-01-11
NL180479C (nl) 1987-03-02
NO151826C (no) 1985-06-12
FR2384793B1 (hu) 1981-11-13
NO151826B (no) 1985-03-04
IE45950B1 (en) 1983-01-12
IE45950L (en) 1978-06-22
DK569977A (da) 1978-09-28
NL180479B (nl) 1986-10-01
DK153494B (da) 1988-07-18
FI773825A (fi) 1978-06-23
AT377566B (de) 1985-04-10
ATA575980A (de) 1982-04-15
PT67432A (en) 1978-01-01
FI63947B (fi) 1983-05-31
JPS5379850A (en) 1978-07-14
DE2756550C2 (de) 1986-10-16
DK153494C (da) 1989-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4124707A (en) 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
KR890000761B1 (ko) 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법
US4076708A (en) Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
FI80888C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar.
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4619921A (en) Polyhalogeno-steroids
US4226862A (en) Steroids and process for preparing the same
US4336200A (en) 17α-Acyloxy-5β-corticoids
IE50829B1 (en) 6alpha-fluoro-9alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters,pharmaceutical compositions containing them and intermediates
US4318853A (en) 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
US4201778A (en) 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates
JPS6241680B2 (hu)
GB1563638A (en) 21-halogenopregnane compounds
HU179784B (en) Process for preparing new 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene and-4-pregnene derivatives
US4427591A (en) Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4272446A (en) Steroids and process for preparing the same
US3931167A (en) Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein
US3933799A (en) 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids
EP0000609B1 (en) Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US3408369A (en) 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids
KR810000311B1 (ko) 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법
CA1123337A (en) Anti-mitotic pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628