DE1162837B - Verfahren zur Herstellung von 18(21)-Cyclohemiacetalen bzw. 18(21)-Cyclohemiacetalestern von gesaettigten und ungesaettigten 18, 20-Dioxo-21-hydroxy-pregnanverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 162 837

Aktenzeichen: C 22185 IVb/12 ο

Anmeldetag: 20. August 1960

Auslegetag: 13. Februar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 18(21)-Cyclohemiacetalen bzw. 18(21)-Cyclohemiacetalestern von gesättigten und ungesättigten 18,20-Dioxo-21 - hydroxy -pregnanverbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein gesättigtes oder ungesättigtes 20-Ketal einer 18,21-Dihydroxy-20-oxopregnanverbindung, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweist, mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms, beispielsweise mit Chrom(VI)-oxyd oder mit tert-Butylchromat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels in an sich bekannter Weise dehydriert, in dem erhaltenen 18(21)-Cyclohemiacetal, gegebenenfalls nach an sich bekannter Hydrolyse einer 3-ständigen Ketalgruppe, die Ketalgruppe in 20-Stellung durch Einwirkung einer starken anorganischen Säure in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure hydrolysiert, falls erwünscht, vor der Ketalspaltung die 18(21)-Cyclohemiacetylgruppe nach bekannten Methoden acyliert, nach erfolgter Ketalspaltung in an sich bekannter Weise Estergruppen verseift und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen wieder acyliert.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Außer in 3-Stellung können sie auch weiter substituiert sein, insbesondere durch Hydroxy- oder Oxogruppen, z. B. in 11-Stellung. Sie können ferner auch Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise ausgehend vom Kohlenstoffatom 5. Ausgangsstoffe mit einer zusätzlichen Hydroxygruppe in 1 lß-Stellung werden beispielsweise nach dem in dem deutschen Patent 1 127 355 beschriebenen Verfahren aus entsprechenden 20-Ketalen von 18,11-Lactonen von 11/7,21-Dihydroxy-20-oxo-pregnan-18-säuren durch Reduktion mittels komplexer Metallhydride erhalten. Durch partielle Dehydrierung der so gewonnenen 1 Iß, 18,21 -Trihydroxy-pregnane in 11-Stellung mittels stöchiometrischer Mengen Chrom(VI)-oxyd in Pyridin gelangt man zu Ausgangsverbindungen mit 11-Oxogruppe. Solche mit 11 «-Hydroxygruppe können beispielsweise aus den letzteren durch Reduktion der 11-Oxogruppe mit Alkalimetallen in Ammoniak-Isopropanol bereitet werden.

Bei der verfahrensgemäßen Dehydrierung mit Chrom(VI)-oxyd verwendet man als Verdünnungsmittel in erster Linie tertiäre Amine, wie Pyridin, mit oder auch ohne Zusatz von Wasser. Geeignete Verdünnungsmittel bei der Dehydrierung mit tert.-Butylchromat sind vor allem halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform, Verfahren zur Herstellung von 18(21)-Cyclohemiacetalen bzw. 18(21)-Cyclohemiacetalestern von gesättigten und ungesättigten
18,20-Dioxo-21-hydroxy-pregnanverbindungen

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Julius Schmidlin, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 28. August 1959 (Nr. 77 488)

wobei vorzugsweise kleine Mengen tert.-Butanol zugesetzt werden.

Überraschend ist der große Unterschied im Verhalten der beiden Hydroxygruppen in 18- und 21-Stellung bei der Dehydrierung. Wohl war bekannt, daß sich sekundäre Hydroxygruppen in Pregnanverbindungen mit ketalisierter «-Ketolseitenkette unter Erhaltung der 21-Hydroxygruppe zu Ketonen dehydrieren lassen. Es war jedoch im Falle der obengenannten Ausgangsstoffe nicht vorherzusehen, daß die primäre 18-Hydroxygruppe neben der ebenfalls primären 21-Hydroxygruppe selektiv zur Oxostufe dehydriert werden kann. Die Oxydation in 18-Stellung wird besonders vorteilhaft mit überschüssigem Oxydationsmittel, beispielsweise mit 5 bis 50 Moläquivalenten Chromtrioxyd in Pyridin, vorzugsweise bei Temperaturen von +20 bis +80°C durchgeführt. Ausgehend von 20-Ketalen von 11/9,18,21-Trihydroxypregnanverbindungen erhält man unter den obigen Bedingungen direkt die entsprechenden 11,18-Dioxosteroide. Die Dehydrierung der beiden Hydroxygruppen läßt sich indessen auch stufenweise durchführen, indem zunächst nur etwas mehr als die für eine Hydroxygruppe berechnete Menge Oxydationsmittel, beispielsweise 1,0 bis 1,3 Moläquivalente Chromtrioxyd in Pyridin, angewendet werden und anschließend in einem zweiten Schritt überschüssiges Oxydationsmittel zur Anwendung gelangt.

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3 4

Besondere Maßnahmen erfordert die Entfernung der dies wertvolle Zwischenprodukte oder Ausgangsstoffe Ketalgruppe in 20-Stellung. Während es mit Hilfe der zur Herstellung anderer 18-oxygenierterCorticosteroide üblichen Methoden, z. B. mit Salzsäure in wässerigem mit Nebennierenrindenhormonwirkung dar. Beispiels-Tetrahydrofuran oder mit Essigsäure, glatt gelingt, in weise läßt sich das 18(21)-Cyclohemiacetal des den Dehydrierungsprodukten 3-ständige Ketal gruppen ö /14-3,1 l,18,20-Tetraoxo-21 -hydroxy-pregnens leicht in zu hydrolysieren, versagen diese Reagenzien bei d,l-21-O-Acetyl-aldosteron bzw. in d,l-Aldosteron 20-Ketalen. Unter Standardbedingungen tritt h^;er überführen.

keine Spaltung ein; erzwingt man die Hydrolyse durch Die verfahrensgemäß erhältlichen Wirkstoffe können

verschärfte Reaktionsbedingungen, so treten uner- als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin, wünschte Nebenreaktionen ein. Überraschenderweise iu z. B. in Form von Stoffmischungen, verwendet werden, läßt sich aber die Entketalisierung in 20-Stellung auf die neben dem Wirkstoff einen festen oder flüssigen schonende Weise und mit nahezu quantitativer Aus- Arzneimittelträger enthalten. Als Trägermaterial beute durchführen, wenn man die zu spaltenden Ke- kommen solche pharmazeutischen, organischen oder tale mit einer starken anorganischen Säure, beispiels- anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, weise Perchlorsäure, in Gegenwart einer niederen ali- 15 enterale oder topicale Applikation geeignet sind und phatischen Carbonsäure, z. B. Essigsäure oder Pro- die mit den Verfahrenprodukten nicht reagieren, z. B. pionsäure, vorzugsweise bei Temperaturen von —20 Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenbis +40⁰C, behandelt. glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium-

Die bei der Dehydrierung erhaltenen 18(21)-Cyclo- stearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneihemiacetalederl8-Oxo-20,20-alkylendioxy-21-hydroxy-20 mittelträger. Für die parenterale Verabreichung dienen pregnanverbindungen können, falls erwünscht, vor der vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder Ketalspaltung nach an sich bekannten Methoden, bei- wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Elusionen spielsweise durch Umsetzen mit niedermolekularen oder Implantate, für die enterale Applikation sinn-Carbonsäureanhydriden in Gegenwart von tertiären gemäß Tabletten oder Dragees, für die topicale An-Aminen, zu den entsprechenden 18(21)-Cyclohemi- 25 Wendung Salben oder Creams, die gegebenenfalls acetalestern acyliert werden. sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-,

Für die eventuelle Verseifung der bei der Entketali- Stabilisierungs-, Netz oder Emulgierungsmitteln, sierung anfallenden 18(21)-Cyclohemiacetalester der Salzen zur Veränderung des osmotischen Druckes oder 18,20-Dioxo-21-hydroxy-pregnanverbindungen eignen Puffern, versetzt werden.

sich sowohl saure als auch alkalische Mittel. Als saure 30 Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-Mittel sind zu nennen Mineralsäuren, wie Salzsäure gemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusoder Perchlorsäure, in wasserhaltigen organischen graden angegeben. Lösungsmitteln, beispielsweise in wässerigem Dioxan

oder Tetrahydrofuran. Von besonderem Wert ist die Beispiel 1

saure Hydrolyse dann, wenn zusätzlich vorhandene 35

Estergruppen unangegriffen bleiben sollen, z. B. solche Eine Lösung von 1,069 g d,l-Zl⁵-3,3;20,20-Bis-

in 3-Stellung. Als alkalische Mittel verwendet man bei äthylendioxy-ll/?,18,21-trihydroxy-pregnen in 10 cm^s der verfahrensgemäßen Verseifung schwache Basen, in Pyridin versetzt man mit 50 cm³ einer 0,2molaren erster Linie Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate Lösung von Chrom(VI)-oxyd in Pyridin und rührt den in wässerigen Verdünnungsmitteln, wie wässerigen 40 Ansatz 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man destil-Alkoholen, z. B. wässerigem Methanol oder Äthanol. Iiert hierauf das Pyridin an der Ölpumpe fast voll-Zur Herstellung von anderen als den direkt er- ständig ab und zieht den Rückstand unter Digerieren haltenen 18(21)-Cyclohemiacetalestern, können die mehrmals mit Methylenchlorid aus. Die von unlösdurch Verseifung erhaltenen freien 18(21)-Cyclohemi- lichem anorganischem Material abfiltrierten Auszüge acetale nachträglich nach an sich bekannten Methoden 45 werden eiskalt mit l^n-Phosphorsäure, 0,5n-Natriumwieder verestert werden. Als Veresterungsmittel eignen hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit sich einfache und gemischte Anhydride oder Haloge- Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur nide von aliphatischen, alicyclisehen, araliphatischen, Reinigung löst man den Rückstand in 150 cm³ Tetiaaromatischen oder heterocyclischen Carbon-, Thion- hydrofuran, filtriert die Lösung durch eine Säule von carbon- oder Thiolcarbonsäuren, z. B. solche der 50 2,5 g Aktivkohle und dampft das Filtrat im Vakuum Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäuren, Pro- ein. Das so erhaltene Rohprodukt (883 mg) wird in pionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Capron- 45 cm³ Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf säuren, Oenanthsäuren, Caprylsäuren, Palmitinsäuren, 450 Blätter formamidgetränktes Whatman-Papier Nr. 1 Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäuren, Oxal- (Format: 18,5 -45 cm) aufgetragen und im System säure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, 55 Formamid—Benzol »bis unten« chromatographiert. Milchsäure, Carbaminsäuren, Alkoxycarbonsäuren, Die Hauptzone vom Rf-Wert 0,30 bis 0,60 eluiert man /J-Cyclopentylpropionsäure, Hexahydrobenzoesäure, nach 16stündigem Trocknen im Hochvakuum mit Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 6600 cm³10%igem und 3000 cm³ 50⁰/₀igein wässerigem Phenylpropionsäuren, Trimethylgallussäure, Phthal- Tetrahydrofuran, engt den Extrakt im Vakuum auf säure, Tetrahydrophthalsäure, Furan-2-carbonsäure 60 ein Volumen von 50 cm³ ein und extrahiert den und Isonicotinsäure. wässerigen Rückstand nach Sättigen mit Natrium-

Die Verfahrensprodukte sind neu und stellen zum chlorid erschöpfend mit Benzol. Die mit wenig Teil therapeutisch wertvolle, adrenocortical aktive 2,5 molarer Natriumchloridlösung gewaschenen und Substanzen dar. Es besitzen beispielsweise das 18(21)- nach dem Vereinigen mit Natriumsulfat getrockneten Cyclohemiacetal des Zl4-3,ll,18,20-Tetraoxo-21-hy- 65 Benzolauszüge liefern beim Eindampfen 717 mg droxy-pregnens und seine 18(21)-Cyclohemiacetalester kristallines Eluat, welches in 65 cm³ Tetrahydrofuran aldosteronähnliche Wirkungsqualitäten. Die erfin- gelöst und an 1,44 g Aktivkohle entfärbt wird. Aus dungsgemäß zugänglichen Verbindungen stellen über- dem im Vakuum eingedampften Filtrat gewinnt man

durch Umkristallisieren aus Äther 408 mg 18(21)-Cyclo- amid—Benzol—-Chloroform^ :3) »bis unten« chromato hemiacetal des d,l-/]⁵-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy- graphiert. Die UV-absorbierende Zone vom Rf-Wert ll,18-dioxo-21-hydroxy-pregnens vom F. 250 bis 253° 0,275 bis 0,425 wird nach 14stündigem Trocknen im (geringe Zersetzung). belüfteten Abzug mit 200 cm⁸ 20⁰/_Oigem und 80 cm³

Eine Lösung von 111,2 mg 18(21)-Cyclohemiacetal 5 50%igem wässerigem sowie mit 40 cm³ 100%igem des d,l-/l⁵-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy-ll,18-dioxo- Tetrahydrofuran eluiert, der vereinigte Extrakt im 21-hydroxy-pregnens in 17,1 cm³ Dioxan versetzt man Vakuum auf ein Volumen von 5 cm³ eingeengt und der mit 1,9 cm³ ln-Chlorwasserstoffsäure und läßt den wässerige Rückstand nach dem Sättigen mit Natrium-Ansatz 64 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln Chlorid mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht die stehen. Die Reaktionslösung wird hierauf mit 9,5 cm³ io Auszüge mit wenig 4molarer Natriumchloridlösung, 0,2n-Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, trocknet die vereinigten Benzollösungen mit Natriumdas Dioxan durch Einengen unter vermindertem Druck sulfat und dampft die Lösung im Vakuum ein. Das entfernt und das wässerige Konzentrat mit Methylen- Rohprodukt wird in 1 cm³ Tetrahydrofuran gelöst, chlorid extrahiert. Die mit 2,5molarer Natriumchlorid- die Lösung zur Entfärbung durch eine Säule von 20 mg lösung gewaschenen Extrakte werden vereinigt, mit 15 Aktivkohle filtriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Syrupkonsistenz eingedampft und das Konzentrat Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren aus vorsichtig mit Äther verdünnt. Beim Stehen kristalli-Aceton 91,2 mg 18(21)-Cyclohemiacetal des d,kd⁴-3, sieren 1,33 mg 18(21)-Cyclohemiacetal des d,l-zl⁴-3,ll, llJS-Trioxo^O^O-äthylendioxy^l-hydroxy-pregnens 18,20-Tetraoxo-21-hydroxy-pregnens vom F. 192 bis vom F. 262 bis 265° (Braunfärbung). 20 194,5° aus.

70,1mg lS-Cyclohemiacetal des d,l-Zt ⁴-3,11,18-Tri- Eine Lösung von 1,26 mg des 18(21)-Cyclohemi-

oxo-20,20-äthylendioxy-21-hydroxy-pregnens werden acetals des d,l-Zl⁴-3,ll,18,20-Tetraoxo-21-hydroxyin2,8cm³Pyridinmitl,65cm^sAcetanhydrid64Stunden pregnens in 0,015cm³ Pyridin und 0,035cm³ Essigbei Raumtemperatur acetyliert. Man destilliert hierauf säureanhydrid läßt-man 18 Stunden bei Raumtemdie Hilfsstoffe und die entstandene Essigsäure an der 25 peratur stehen, dampft das Reaktionsgemisch alsdann Ölpumpe ab und entfernt die zurückgehaltenen Reste im Hochvakuum unter Zusetzen von insgesamt mit Hilfe von Toluol als Schleppmittel. Der Rückstand 0,4 cm³ Toluol ein und entfernt schließlich das noch gibt aus Aceton-Äther-Gemisch (etwa 1: 10) 69,1 mg zurückgebliebene Toluol im Vakuum durch Zusetzen d,l-/l⁴-3,ll-Dioxo-18 - acetoxy-18,21 - oxido-20, von Essigester. Aus der stark eingeengten Lösung 20-äthylendioxy-pregnen vom F. 265 bis 272° (Braun- 30 scheiden sich beim Stehen 0,78 mg d,l-Zl⁴-3,ll,20-Trifärbung). oxo-18-acetoxy-18,21-oxido-pregnen vom F. 189 bis

22,3 mg d,l-Zl⁴-3,ll-Dioxo-18-acetoxy-18,21-oxido- 198,5° aus.

20,20-äthylendioxy-pregnen werden durch Um- Beispiel 2

schwenken in 2,0 cm³1 molarer Perchlorsäuredihydrat-

Eisessig-Mischung gelöst. Nach 10 Minuten versetzt 35 90,2 mg d,l-Zl⁵-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy-ll-oxoman das Reaktionsgemisch unter Kühlen in eiskaltem 18,21-dihydroxy-pregnen werden in 2,0 cm³ Pyridin Wasser mit 1,5 cm³ eiskalter 2molarer Natriumacetat- mit 5 cm³ einer 0,2molaren Lösung von Chrom (VI)-lösung und dampft das Gemisch an der Hochvakuum- oxyd in Pyridin 24 Stunden bei Raumtemperatur pumpe bis fast zur Trockne ein. Der Rückstand wird oxydiert. Das Reaktionsgemisch wird hierauf, wie im nach Zusetzen von Wasser mit Methylenchlorid aus- 40 ersten Anschnitt des Beispiels 1 beschrieben, aufgezogen, der Extrakt eiskalt mit O,2n-Natriumhydro- gearbeitet und das Rohprodukt in der dort angegegencarbonatlösung und mit 2,5molarer Natrium- benen Weise papierchromatographisch gereinigt. Man chloridlösung gewaschen, mit Natriumsulf at getrocknet erhält 44,6 mg 18(21)-Ccylohemiacetal des d,l-Zl⁶-3,3; und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das 20,20-Bis-äthylendioxy-ll,18-dioxo-21-hydroxy-preso gewonnene Rohprodukt liefert aus Aceton—Äther 45 gnens vom F. 250 bis 253° (geringe Zersetzung). 15,9 mg Kristallisat vom F. 176 bis 195°, welches unter An Stelle von Chrom(VI)-oxyd in Pyridin kann für

Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittler die vorliegende Oxydation auch tert.-Butyl-chromat aus Essigester umkristallisiert wird. Man erhält 9,6 mg in Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von lOMold,l-^⁴-3,ll,20-Trioxo-18-acetoxy-18,21-oxido-pregnen prozent verwendet werden.

vom F. 198 bis 206°. 50 Man löst 11,2 mg 18(21)-Cyclohemiacetal des

Eine Lösung von 10,0 mg d,kd⁴-3,ll,20-Trioxo- d,l-J⁸-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy-ll,18-dioxo-21-hy-18-acetoxy-18,21-oxido-pregnen in 1,125cm³ Tetra- droxy-pregnens in lern³ !molarer Perchlorsäurehydrofuran versetzt man mit 0,125 cm³ ln-Chlor- dihydrat-Eisessig-Mischung und läßt den Ansatz wasserstoffsäure und läßt den Ansatz 64 Stunden bei 10 Minuten bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen. Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird 55 Man setzt alsdann unter Außenkühlung mit Eiswasser hierauf in Eiswasser abgekühlt, mit 1,25 cm³ 0,In-Na- 0,75 cm³ 2n-Natriumacetat zu und dampft das Getriumhydrogencarbonatlösung versetzt und unter Zu- misch an der Hochvakuumpumpe bis fast zur Trockne satz von 1 cm³ Wasser im Vakuum von Tetrahydro- ein. Der Rückstand wird nach Zusetzen von Wasser furan befreit. Den wässerigen Rückstand zieht man mit Methylenchlorid ausgezogen, der Extrakt eiskalt nach dem Sättigen mit Natriumchlorid mit Methylen- 60 mit 0,2 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und mit chlorid aus, wäscht die Extrakte mit 4molarer Na- 2,5molarer Natriumchloridlösung gewaschen, mit triumchloridlösung, trocknet sie nach dem Vereinigen Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt im Vakuum ab. Das so erhaltene Rohprodukt wird zur kristallisiert aus Aceton—Äther. Man erhält 7,65 mg Reinigung in 0,9 cm³ Methylenchlorid gelöst, auf neun 65 Kristallisat vom F. 180 bis 196,5° und daraus durch Blätter formamidgetränktes Whatman-Papier Nr. 1 erneutes Umlösen aus Tetrahydrofuran—Äther 5,15 mg (Format: 18,5 · 45 cm; vorgewaschen mit Chloroform d,l-Zl⁴-3,ll,20-Trioxo-18-acetoxy-18,21-oxido-pregnen und Methanol) aufgetragen und im System Form- vom F. 198 bis 206°.

Claims (1)

1. 7 8

   Man löst 10,1 mg dJ-zd^Jl^O-Trioxo-lS-acetoxy- formlösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet 18,21-oxido-pregnen in 4,5 cm³ 90°/₀igem Methanol, und im Vakuum eingedampft. Das erhaltenen rohe setzt unter Stickstoff 0,5 cm³ einer 0,1 η-Lösung von Oxydationsprodukt löst man in 4 cm³ lmolarer Kaliumcarbonat in 90%ig^ern Methanol zu und läßt Perchlorsäuredihydrat-Eisessig-Mischung und läßt 3 Minuten einwirken. Man gibt sodann ein reiskorn- 5 10 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Man setzt großes Stückchen Trockeneis zu und dampft das hierauf unter Außenkühlung mit Eiswasser 3 cm^s Reaktionsgemisch an der Ölpumpe vollständig ein. 2n-Natriumacetatlösung zu und dampft das Gemisch Der Rückstand wird unter Zusetzen von 150 mg an der Hochvakuumpumpe bis fast zur Trockne ein. Natriumsulfat mehrmals mit Methylenchlorid aus- Der Rückstand wird nach Zusetzen von Wasser mit gezogen, die gesammelten filtrierten Auszüge auf ein io Methylenchlorid ausgezogen, der Extrakt eiskalt mit Volumen von 0,8 cm³ eingeengt und auf acht Blättern O,2n-Natriumhydrogencarbonatlösungund mit Wasser formamidgetränktem Whatman-Papier Nr. 1 (Format: gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das 18,5 χ 45 cm; vorgewaschen mit Chloroform und Me- Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung thanol) im System Formamid—Benzol—Chloroform wird das Rohprodukt auf 25 Blättern Whatman-Papier (1: 2) bei 38° »bis unten« chromatographiert. Die 15 Nr. 1 (Format: 18,5 χ 45 cm; vorgewaschen mit UV-absorbierende Zone vom Ri-Wert 0,38 bis 0,55 Chloroform und Methanol) im System Formamid— wird nach 14stündigem Antrocknen im Abzug mit Benzol »bis unten« chromatographiert. Die UV-ab-150 cm³ 20%igem und 60 cm³ 50%ig^em wässerigem sorbierende Zone vom R {-Wert 0,20 bis 0,30 wird sowie mit 30 cm³ 100%igem Tetrahydrofuran eluiert, ausgeschnitten, im Hochvakuum bei 40° von Formder gesamte Extrakt im Vakuum auf ein Volumen 20 amid befreit, mit 400 cm³ 2O°/oigem und 200 cm³ von 5 cm³ eingeengt und der wässerige Rückstand nach 40%>gem wässerigen Tetrahydrofuran eluiert, der dem Sättigen mit Natriumchlorid erschöpfend mit Extrakt im Vakuum auf ein Restvolumen von 10 cm³ Benzol ausgezogen. Man wäscht die Benzolextrakte eingedampft und mit Benzol erschöpfend ausgezogen, mit wenig 4molarer Natriumchloridlösung, trocknet Die Benzolextrakte wäscht mit man wenig 4molarer sie nach dem Vereinigen mit Natriumsulfat und 25 Natriumchloridlösung, trocknet sie nach dem Verdestilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das einigen mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum rohe Eluat wird in 1 cm³ Tetrahydrofuran gelöst, ein. Das rohe Eluat wird in 2,5 cm³ Tetrahydrofuran die Lösung durch eine Säule von 20 mg Aktivkohle gelöst, die Lösung durch eine Säule von 50 mg Aktivfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Sirupjcon- kohle filtriert, das Filtrat bei Raumtemperatur eingesistenz eingeengt. Nach Zusetzen von wenig Äther 30 dampft und der Rückstand aus Methylenchlorid— kristallisieren beim Stehen 1,3 mg 18(21)-Cyclohe- Essigester umkristallisiert. Man erhält 11,2 mg des im miacetal des d,I-J⁴-3,ll, lS^O-Tetraoxo^l-hydroxy- Beispiel 1 beschriebenen d,kd⁴-3,11,20-Trioxo-18-acetpregnens vom F. 194,5 bis 197,5° aus. oxy-18,21-oxido-pregnens vom F. 198 bis 206°.

   Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff

   läßt sich wie folgt herstellen: 35 läßt sich wie folgt herstellen:

   Eine Lösung von 129,9 mg d,l-zI⁵-3,3;20,20-Bis- Eine Lösung von 180,5 mg des im Beispiel 2 be-

   äthylendioxy-1 Iß, 18,21-trihydroxy-pregnen in 4,15 cm³ schriebenen ά,Ι-Δ ⁶-3,3; 20,20-Bis-äthylendioxy-11 -oxo-

   Pyridin versetzt man mit 3,4 cm³ einer 0,lmolaren 18,21-dihydroxy-pregnens vom F. 169,5 bis 172,5° in

   Lösung von Chrom (Vl)-oxyd in Pyridin und rührt 20 cm³ Tetrahydrofuran wird zu einer Mischung von

   den Ansatz 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man 40 3,75 cm³ n-Propanol und 80 cm³ flüssigem Ammoniak

   destilliert hierauf das Pyridin an der Ölpumpe fast gegeben. Unter Rühren trägt man im Verlauf von

   vollständig ab und zieht den Rückstand unter Dige- 15 Minuten in kleinen Portionen 180 mg Lithium

   rieren mehrmals mit Methylenchlorid aus. Die von ein und schließlich 1,5 g Ammoniumchlorid. Nachdem

   unlöslichem anorganischen Material abfiltrierten Aus- das Ammoniak verdampft ist, verdünnt man das

   züge werden eiskalt mit l,5n-Phosphorsäure, 0,5n- 45 Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht den

   Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewä- organischen Extrakt nacheinander mit ln-Natrium-

   schen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. hydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet mit

   Zur Reinigung löst man den Rückstand in 2,5 cm³ Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus dem

   Tetrahydrofuran, filtriert die Lösung durch eine Säule Rückstand werden durch Umlösen aus Tetrahydro-

   von 250 mg Aktivkohle und dampft das Filtrat im 50 furan—Äther 147 mg d,l-/l⁵-3,3;20,20-Bis-äthylendi-

   Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus oxy-ll«,18,21-trihydroxy-pregnen vom F. 178 bis

   Aceton—Äther umkristallisiert und liefert 94,5 mg 183,5° gewonnen.
   d,l-J⁸-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy-ll-oxo-18,21-di-

   hydroxy-pregnen vom F. 169,5 bis 172,5°. Patentansprüche:

   ^{B e} * ^s P * ^{e l 3} 1. Verfahren zur Herstellung von 18(21)-Cyclo-

   45,1 mg d,l-Zl^s-3,3;20,20-Bis-äthylendioxy-ll«,18, hemiacetalen bzw. 18(21)-Cyclohemiacetalestem

   21-trihydroxy-pregnen werden in 1 cm³ tert.-Butanol von gesättigten und ungesättigten 18,20-Dioxo-

   und 4 cm³ Chloroform gelöst, die Lösung mit 1,4 cm³ 21-hydroxy-pregnanverbindungen, dadurch

   einer 0,15n-Lösung von tert.-Butylchromat (bezogen 60 gekennzeichnet, daß man ein gesättigtes

   auf Sauerstoff) versetzt und nach Ablauf von 4 bzw. oder ungesättigtes 20-Ketal einer 18,21-Dihydroxy-

   8 Stunden noch je 0,3 cm³ derselben tert.-Butyl- 20-oxo-pregnanverbindung, welche in 3-Stellung

   chromatlösung zugegeben. Nach total 16stündiger eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-

   Einwirkung wird das Reaktionsgemisch mit 16 cm³ oder Oxogruppe aufweist, mit einer Verbindung

   Chloroform verdünnt, die Lösung kurz mit In-Na- 65 des sechswertigen Chroms in Gegenwart eines

   triumhydrogensulfitlösung, O,5n-Natriumhydrogencar- Verdünnungsmittels in an sich bekannter Weise

   bonatlösung und mit Wasser unter Rückextraktion dehydriert, in dem erhaltenen 18(21)-Cyclohemi-

   mit Chloroform gewaschen; die gesammelten Chloro- acetal, gegebenenfalls nach an sich bekannter

   Hydrolyse einer 3-ständigen Ketalgruppe, die Ketalgruppe in 20-Stellung durch Einwirkung einer starken anorganischen Säure in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure hydrolysiert, falls erwünscht, vor der Ketalspaltung die 18(21)-Cyclohemiacetalgruppe nach bekannten Methoden acyliert, nach erfolgter Ketalspaltung in an sich bekannter Weise Estergruppen verseift und gegebenenfalls freie Hydroxygruppen wieder acyliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierungsmittel Chrom-(VI)-oxyd und als Verdünnungsmittel ein tertiäres Amin verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierungsmittel tert.-Butylchromat und als Verdünnungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe unter Zusatz von tert.-Butanol verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse ao des Ketalrestes in 20-Stellung mit Perchlorsäure in Gegenwart einer niedermolekularen aliphatischen

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   Carbonsäure bei Temperaturen zwischen —20 und +40⁰C durchführt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 18,21-Dihydroxy-20,20-alkylendioxy-pregnanverbindungen, welche in 3-Stellung eine freie bzw. veresterte Hydroxygruppe oder eine freie bzw. ketalisierte Oxogruppe, ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 eine Doppelbindung und in 11-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das A ^s-3,3-ÄthylenketaldesJ⁴-3-Oxo-lljS,18,21-trmydroxy-20,20-äthylendioxy-pregnens oder des Ζΐ^-Οχο-ΙΙα,Ιδ,ΙΙ-ίτί-hydroxy-20,20-äthylendioxy-pregnens oder des Δ ⁴- 3,11 - Dioxo -18,21 - dihydroxy- 20,20 -äthylendioxy-pregnens als Ausgangsstoffe verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 77 (1955), S. 1028 bis 1032.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

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