DE1593617A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

Dr, Walter Beil Alfred Η·??opener

Dr. L -^,UiI L Wolff Dr. k';:.·. Chr. Beil

Frankfurt a. IA.-Höchst Adeionstraße 58 - TeL 31 26 49

- unsere Ur. 12 546 -

The Upjohn Company. Kalamazoo (Kichiiran, UoA)

23. März 1966

5fT φ :|ς -jf. %. if ^ %

Verfahren zur Herstellung von St-eroidverbindunpsn.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer o.l'-Spirocyclopropyl-Progesterone, insbesondere zur Herstellung von Verbindungen folgender Formeln

CH3 CH3

in denen R Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder OAcyl-Gruppe darstellt, wobei Acyl einen Acylrest von nachstehender

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BAD

Bedeutung wiedergibt, R-, Wasserstoff oder Methyl, R_p Wasserstoff oder Kethyl, X die Gruopen "> üH_o,->.C=0 oder

-^= Ci; ,Y V/asserstoff oder Fluor bedeutet, v/ob ei, wenn

Xj^-CHg ist, Y auf Wasserstoff beschränkt ist.

Die Verbindungen der obigen Formeln (1) und (2) besitzen progestationale und. entzündungshemiriende V/irkung. Die progestationalen Kittel eignen sich zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft und zur Regulierung der Cvulatio: Die entzündunghemmenden Mittel sind geeignet zur Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten, verschiedenen entzündlichen Zusfänden der Kaut, des Atiaungstraktes, der Knochen und inneren Organe, von Kontakt-Derir,atitis und allergischen Erscheinungen.

Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von Tieren einschliesslich Säugetieren und Vögeln verv/endet werden; insbesondere sind sie geeignet zur Behandlung von Menschen und wertvollen Haustieren. S±e können in üblichen Dosierungsformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder in flüssigen, injizierbaren Dosierung'sformen hergestellt werden- Auch kommt eine Örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes, Lotionen und dergleichen in Frage,, wobei den entsprechenden Produkten noch Antibiotica, Gerinicide oder andere, vorteilhafte Kombinationen bildende- I-Iittel beigegeben werden können.

BAD ORiGiNAL

G'en&ss vorliegender Erfindung v/ird eine SpiroCyclo-prbpylrruppe in ein Steroid der Progesteronreihe nach einer der folgender. Routen A odor -3 eingeführt Die Π oute A wird fov.'öhnlieh bevorzugt. ,i-oUte, A. "' ' " ■ ■. -

Route A wird durch feilendes P-eaktionsscher.a wiedergegeben:

HO. OH₂-C-OR₄

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SAP ORiG¹NAt

von IV-A

R₃=H

CH₃

CH₂-CH₂OH

CH₃

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in welchem R^, Rp, X und I die obige Bedeutung besitzen, * P und Q Wasserstoff, Alkyl, Arälkyl oder Aryl darstellen oder zusammen mit dem. benachbarten Kohlenstoffatom einen

OH

Cycloalkylrest bilden, Χ,^-Cr^; oder ^>CH_p be-

* "H ^d

deutet, Ro Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt, IL eine Alkylgrupoe, und <^ einen Alkylendioxyrest ■

₉)
der Formel C- i ^ darstellt, in welcher η die

M) CH-R₅

"ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und R₅ Wasserstoff oder Alkyl ist, und -M^): eine cyclische Aminogruppe darstellt, wobei, wenn X oder X₁^P⁵OHo sind, Y auf V/asser stoff beschränkt ist.

In den in vorliegender Beschreibung wiederge-■ gebenen Formeln bezeichnet die Wellenlinie in 16-Stellung die ex-Configuration, die ß-Configuration oder Gemische daraus. Unter dem Ausdruck "Acyl" sind Acylreste organischer Carbonsäuren, vorzugsweise von Kohlenwasserstoff-Carbonsäuren mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen einschliesslich zu verstehen. Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Arayl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren.isomere Formen- Unter dem Ausdruck "Cycloalkyl" werden Cycloalkylreste mit 3 bis 3 Kohlenstoffatomen einschliesslich verstanden, wie.-zum.Beispiel Gyclopropyl, Cyciobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und . Cyclooctyl. Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet Aralkyl-"

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BAD

reste mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen einsehlieaslich '.vie zum Beispiel den Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzlr/drylreste und dergleichen. Unter der Bezeichnung "Aryl" werden Arylreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich wie der Phenyl-, ToIyI-, XyIyI-," rfephthyl-, Diphenylrest, Halogen-phenylreste, Nitrophenyl und der gleichen verstanden. Unter'^clischer Aiainogrupp.e" werden gesättigte 5 bis 9 Ringatome aufweisende cyclische Aninoreste verstanden, zum 3eispiel der Pyrrolidinorest, Alkylpyrrolidinoreste wie 2-MethylpyrrOlidino, 2,2-Dirnithylpyrrolidino'und dergleichen, der Piperidinorest,.Alkyl- piperidinoreste wie 2-I'Iethylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 4,4-Dimethylpiperidino und dergleichen, 4-Methylpiperasino und dergleichen, der Korpholinorest, Alkylmorpholinoreste, wie 2-Methylmorpholino, 3-Kethylmorpholino und dergleichen, der Hexamethyleniminorest, der Homomorpholinorest und dergleichen.

Die als Ausgangsmaterial im erfindungsgernässen Verfahren verwendeten-5a, 6a-Epo;cide der Formel I-A sind zum grössten Teil bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man Ausgangsmaterialien-der Formel I-A herstellen durch Diketalisierung einer Verbindung der Formel

GH₃

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- 6

ORlQi_NAL

in 3- und 20-Stellunp:, wobei zur Bildung der entsprechenden ^~~->■-3,20-bis (alkylendioxy) -Verbindungen an sich bekannte Ketalisierungsmittel verwendet werden. Die Ketalisierung erfolgt durch Umsetzen des 3, 2C-Diketons mit einem Alkan-1,2-Diol oder Alkan-1,3-Diol wie /!ethylen-,'■ Propylen-, Trimethylene, 1,2-Butylen-, 2,4-Pentylen, 4-Kethyl»l,2-pentylen-, 6-Rethy1-1,3-h exvlen-, 1,2—Heptylen-, 3,4-Heptylen-, I,2-Cctylenglycol odpr dergleichen, vorzursv;eise in einen; organischen Lösungsmittel v.^Tie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen und In Gegenwart eines Säurekatalysators wie- p-Tcluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure oder dergleichen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 2CO⁰C vorzugsweise zwischen .etwa 70""und 12C°0 vorgencmr.en. Die sur Umsetzung benötigte Zeit 1st nicht kritisch, und kann zwischen etwa 1 und 48 Stunden liegen, je nach der Temperatur, dem Ketalisierun-^smittel und dem verwendeten Katalysator.

Die se erhaltenen Δ -3 , 2C-bis-(Alkyler.dio:cy )-Verbindungen werden dann in 5,6-3telIung mit einer ?erti"ure wie Perbensoe-, Peressig- oder Ferphthalsäure epoxidiert nach an sich bekannten .Ket'hcden. ( Campbell et al., ·-. Ar.. Chem Soc„, 8C, -7l7 (1953) ), wobei man die entsprechenden 5 cc, 6a-Epoxy de der Formel I-A erhält. Gleichzeitig werden auch die 5?, 55.-Epo^de gebildet. Die Umsetzung erfcigt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, · Chloroform, !"".ethylenchlorid, Benzol, Aether, Digly:,-.e

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si"-·

BAD ORIGINAL

oder dergleichen, bei Temperaturen zwischen 0 und ICO⁰C und Umsetzungszeiten von^etwa 1 bis 80 Stunden. So bald die Umsetzung beendet ist, wird überschüssige Persäure zersetzt und das gewünschte 5,6-Epoxyd wird in herkömmlicher Weise isoliert, zum Beispiel durchChromatographieren und / oder Kristallisation. · -

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Route A wird ein 5a, 6a- Epoxy-3, 20-bis-(alkylendiox3'·--) Steroid der Formel I-A mit einem Alkox'yacetylenmagnesiumhalogenid mit einem Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, ^un^ speziell bevorzugt mit Aethoxyacetylenmagnesiumbromid nach dem Verfahren des U.S. Patentes 3,088,946, umgesetzt,, wobei man die entsprechende 6ß-AlköX3--äthinyl-5a-hydroxyverbindung der Formel II-A erhält.

Diese Verbindung wird dann in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure oder dergleichen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Aceton, niedrigen Alkanolen, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylforamid oder dergleichen hydrolisiert. Die Hydrolyse kann innerhalb eines relativ weiten Temperaturbereiches, beispielsweise von 0 bis 50⁰C oder darüber, erfolgenj vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur, d.h. im

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Bereich von 25°C oder bei schwach erhöhten Temperaturen, Die zur vollständigen Umsetzung benötigte Zeit hängt vorr ■ der ang ewandt en T emperatur ab, wob ei ο edo ch g ewöhnli ch Reaktionszeiten von 3 bis 8 Stunden im bevorzugten Temperaturbereich ausreichen. Man erhält auf diese V/eise die ■ ■3-0xo-6ß-essigs'äur-ealkyleSter der Formel HI-A. Diese Ester werden dann mit einem.sekundä-ren cyclischen Arain, vorzugsweise Pyrrolidin, nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise gemäss U.S.Patent 3,070,612, umgesetzt, wobei '"das entsprechende 3-Enamin (IV-A) erhalten wird, das sodann mit einem Reaktionsmittel behandelt wird unter Bildung des entsprechenden 6-(2'-Hydroxyäthyl)-3-enamins - (bei Anwesenheit einer 11-Oxo-Gruppe entsteht gleichzeitig die llß-Hydroxygruppe), welches bei der Hydrolyse mit wässriger Säure oder Base das entsprechende 6a-(,2^t-Hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-On der Formel V-A bildet. Geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Hatriumborhydrid,■Kaliumborhydrid, Diboran, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen, mit denen in inerten organischen Lösungsmitteln wie Aether, Diglyme, Tetrahydrofuran oder. dergleichen.^;gearbeit et wird. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückfluss-..temperatur en durchgeführt, wobei Reaktionszeiten von 1 bis 4 Stunden gewöhnlich für die vollständige Umsetzung, ausreichen. ..·■■.- ",.-..,-.

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■ ■ BAD

Die Verbindungen der Formel V-A, in welchen Rg eine ttydroxy!gruppe ist, werden dann in die entsprechenden 17,20-Acetale der Formel VI-A überführt, indem man sie mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton

/p ■■■*■ ;

der Formel 0= G umsetzt. Die Reaktion erfolgt vor--"

zugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators väe Ferchlorsäure, p-Toluolsulfcnsäure, Salzsäure oder dergleichen. Stellt der Aldehyd oder d-as Keton eine Flüssigkeit dar, so empfiehlt sich die Anwendung eines Ueberschusses als Lösungsmittels für die Reaktion. Bei festen Aldehyden oder Ketonen ist die Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aether oder dergleichen zur Erleichterung der Umsetzung zweckmässig.

Die 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V-A und VI-A v/erden sodann in die 6,1'-Spirozyklopropane der Formeln VII-A und VIII-A überführt, in dem inan sie mit einein organischen Sulfonsäurehalogenide vorzugsweise einem Kohlenwasserstoffsulfonsäurehalogenid. mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich behandelt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart von Pyridin mit oder ohne weiteren Co-Lösungsmitteln x«/ie Methylenchlorid, - Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder dergleichen vorgenommen, nach dem Verfahren von U.S.Patent 3,105,083, wobei man die entsprechenden 6a-(2^l-organisch-Sulfonyloxyäthyl)-Derivate erhält. Geeignete organische oulfonsäurehalogenide sind

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BAD OfiiGiNAL

die Säurehalogenide gesättigter aliphatiseher Sulfonsäuren wie Methansulfonsäuren, Aethansulfonsäure, Propansulfon-' säure, Butansulfonsäure, Pentansulfonseure, Hexansulfonsäure, Nonansülfonsäure, Dodecansulfonsäure, 2-Propansulfonsäure, 2-3utansulfonsäure, 2-Pentansulfonsäure, 2-Octansulfonsäure, tertiäre Butansulfonsäure, gesättigter cycloaliphatisch er Sulfonsäuren, wie Cyclopentänsulfonsäure und Gyclohexansulfonsäure, von Aralkylsulfonsäuren wie Phenylmethansulfonsäure und"Phenyläthansulfonsäure, von Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, o-Toluolsul- : fonsäure, p-Toluolsulfcnsciure, o-3rombenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Chlor-; benzolsulfonsäure, o-p-, p-Hitröbenzolsulfonsäure, Anisol-2-sulfonsäure, Anisol-^-sulfonsäure und dergleichen, die 6a(2*-organisch-Sulfonyloxyäthyl)-Derivate der Verbindungen (V-A) und (VI-A)"können dann aus dem Reaktiönsgemisch in vorstehend beschriebener Weise isoliert und direkt in der nächsten Verfahrensstufe verwendet oder durch Chroinatographieren oder Kristallisation weiter gereinigt werden.

Die 6a-(2'-organisch-Sulfonyloxyäthyl)- Verbindungen 'Werden dann einer umlagerung unter basischen Bedingungen "unterworfen, wobei Ringschluss in 6-Steilung erfolgt. Der Ringschluss erfolgt unter verschiedensten Bedingungen nit zahlreichen Basen. Geeignete Basen sind Bum Beispiel d: c Alkalimetallalkoxyde v;ie Kalium-tert.-buty-

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lat-, Natriummethoxyd, Lithiumäthoxyd oder dergleichen, Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Alkoholen oder wässrigen'·' Alkoholen, sekundäre Amine in Alkoholen, wie zumBeispiel Pyrrolidin in'Methanol, Erdalkalihydroxyde wie Barium- oder Kalziumhydroxyd und dergleichen. Bie Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äethanol, Propaßol. Isopropanol, Butanol oder tert.-Bütanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder anderen Lösungsmittelnj bei Verwendung eines Alkalimetallalkoxylats wird vorzugsweise der entsprechende Alkohol als Lösungsmittel verwendet. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 6,1'-Spirozyklopropane der Formeln VII-A und VIII-A.

Bei der Umlägerungsreaktion können auch andere Substitttenten als organische Sulfonyloxygruppen wie Chlor, Brom, Jod, quaternäre Artirrioniumiönen und dsrgleiöhöö

in vorliegen* Die Substituenten konneny^iie e-fS'-

Seitenkette in an sich bekannter V/eise eingeführt- werden.

Die so erhaltenen Verbindungen⁷ der Formel VI3I-A werden dann hydrölisiert, um die Äüetönidg^uppÄ zu entfernen, wobei man ate entsprechenden Ϊ7α_r20-Mydroxyverbin* düngen der Formel IX-A erhalt, Öle fferdrö-lyse erfoigt tnit wässrigen- kineralsäuren,, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure·, · '"Br-omwassersteffsäure oder der-, gleiche», vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen· Lösungsmittels wie Aethylenglykol, Äethanol, Ketbar.ol oder anderen niedrigen Alkanoleti, Tetra-·

hydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan oder dergleichen; man kann die Hydrolyse auch mittels einer wässrigen organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsaure oder dergleichen vornehmen.

Die 6,l'~Spirozyklopropan-20-hydroxyverbindungen der.'-Formeln VII-A und IX-A werden dann nach an sich bekannten. Verfahren zur Oxydation sekundä-rer Hydroxylgruppen in,-S t.er ο id ei oxydiert ₄ Beispielsweise werden die Verbindungen, in welchen X eine vHg-Gruppe ist, in einem inerten organische". Lösungsmittel wie Aceton, Bensolj I-Iethylenchlorid, tert„~ . Butanol oder dergleichen gelöst und mit der theoretischen Menge eines -Oxydationsmittels.- wie. sum Beispiel wässriger Chromsäure -(ein Heberschuss von etwa 15 % wird bevorzugt) oxydiert, um die entsprechenden 20-Oxo-Verbindungen der "Formel X, in.welchen X eine .">-CH„-Gruppe darstellt, su

••ergeben. -■ -.
.·" ·' .-" --. Die'Verbindungen der ForaielnVII-Ä und IX-A, in. weichen X·, .>>£*C ist, können ebenfalls in 11- und

20"-Stellung in gleicher Weise oxydiert werden, wobei man

die"theoretische Menge oder ein/Ueberschuss an Oxydationsmittel-V'wie zürn Beispiel v/ässrige Chromsäure, verwendet; dabei werden die entsprechenden Verbindungen der Formel X erhalten/'in weichen X eine^> G=O-Gruppe darstellt.. " Die Oxydation der 20-Hydroxy!gruppe in,den obigen Pregnanen'führt zu einem teiiweisen gleichzeitigen Abbau der Seit-enkette untie?+ Bildung der entsprechenden^

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BAD ORIGINAL

Androstane« Bei Vorhandensein einer llß-Hydroxvgruppe wird diese- gleichzeitig zur Il-Oxo-Gruppe oxydiert. Kan kann den Abbau der Seitenkette minimal halten, indem man die Chromsäureoxydation in Gegenwart von Mangan (II)- oder Cer (III)-ionen durchführt, genäss dem Verfahren von U.S.Patent 3,057,884.

Die Verbindungen der Formeln VII-A und IX-A, in welchen. X ~-~>CZ\ ist, können in 20-Stellung selektiv

oxydiert werden unter Bildung von Verbindungen der Formel X in welchem i. _> C^ ist, in dem man das Steorid in

einem inerten organischen Lösungsmittel der oben beschriebenen Art löst und mit der theoretischen Menge an Oxydationsmittel, die zur Oxydation der 20-Hydroxygruppe alleine benötigt wird, oxydiert.
Route B

Die Route B wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht:

_ 14. _

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BADO

CH₃

H₂-CH₂OH

■ 6H₂-CH₂OH

CH₃

CH₃

üb CH₂-CH₂OH

1593S17

in welchem E^, Kg, E₃, X, X^, Y und

die vor-

stehend angegebene Bedeutung besitzen.

Bei Durchführung des Verfahrens ge.mäss Heute-B. wird eine 6"ß-Aethynyl-5a-hydroxyverbindung der Formel, Ix-A, hergestellt wie unter Houte A beschrieben, mit ein<sr organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer flüssigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eins chli ess lieh wie Arneissnsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure cder dergleichen behandelt. Besonders geeignet ist Eisessig, Die Umsetzung kann in Gegenwart eines-organischen Lösungsmittels wie Aether, Kethylen·* Chlorid, Benzol,■Toluol oder dergleichen vorgenommen werden, oder die Säure selbst kann als Lösungsmittel für das Steroid dienen. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 30⁰C, wobei etwa 25⁰C bevorzugt v/erden. Die zur Beendigung der Umsetzung benötigte Zeit liegt zwischen 1 und 43 Stunden, je nach der verwendeten Säure und der angewandten Temperatur. Das so erhaltene Produkt wird in konventioneller ^:.7eise aus dem Reaktionsgemiseh gewonnen, beispielsweise durch Verdünnen des Gemisches mit überschüssiger kalter wässriger Base wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und Extraktion des Produkts mit einem mit Wasser nicht r.ischbaren organischen Lösungsmittel wie Aethylaeetat, Methylenchlorid, Toluol,- Benzol, Skellyselve 3 (Hexangeir.isch) oder dergleichen. Der Extrakt wird dann gewaschen und getrocknet und etas Lösungsmittel

BAD ORIGINAL

■wird abgedampft. Das so erhaltene Produkt wird sodann mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, wie unter Route A beschrieben, behandelt, wobei die Verbindungen der Formel IV-A in Verbindungen der Formel V-A überführt werden. Man erhält auf diese Weise 63-(2'-Hydroxyäthyl) -5a-hydroxy-3, 2O-bis (aikjrlendioxy) -Verbindungen der Formel. I-B« Ebenso werden, wie bei Route A, gegebenenfalls vorhandene Il-Oxo-Gruppen zu 11ß-Hydroxygruppen reduziert „-

Die Verbindungen der Formel I-B werden dann in an sich bekannter Weise einer sauren Hydrolyse unterworfen, beispielsweise unter schwachsauren. Bedingungen bei massigen ■ Temperaturen, zwecks Entfernung der Alkylendioxygruppe, wobei man die entsprechenden 3,20-Dioxoνerbindungen der "Formel II-3 erhält.

Diese Verbindungen werden dann mit einer Base dehydratisiert unter Bildungder entsprechenden 6a-(2^f-Hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3,2C-dione der Formel HI-B. Geeignete Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoxyde wie Natriumethylat oder -äthylat, Erdalkalihydroxyde wie Barium- oder Kalziumhydroxyd oder dergleichen; man arbeitet in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Dioxan oder dergleichen. Das alkalische Reaktionsgemisch kann, langsam bei Raumtemperatur während 1 bis 48 Stunden reagieren, oder das Gemisch kann bis zum Ende der

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BAD ORlG¹NAL

Umsetzung am Rückfluss gekocht werden, wobei 1 bis 30 Minuten Reaktionszeit gewöhnlich ausreichen. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel und Natriumlrydroxyd als Base. Unter den genannten Bedingungen genügen im allgemeinen Kochzeiten von 2 bis 10 Minuten zur Durchführung der D ehydrati s i erung.

Die Verbindungen IH-B vverden dann einer Umlagerungsreaktion, wie unter- Route A beschrieben, unterworfen, wobei man die entsprechenden ßjl'-opirocyclopropane der Formel X erhält. Ebenfalls wie beim Verfahren ger:iäss Route A können auch hier von organischen Sulfonyloxyresten verschiedene Substituenten verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel X in welchen X OH ^
^"""' bedeutet, können zu den entsprechenden 0xo-7er-:

bindungen nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise mit Chromsäure, oxydiert werden.

Die 6,1'-Spirocyclopropy!verbindungen der Formel X, nach Route A. oder B hergestellt, können erfindungsgemäss gemäss folgendem Reaktionsscheraa in andere Verbindungen überführt werden:

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OH₃

So kann man beispielsv/eisf die Verbindup.^erj 4er Formel X acylieren unter Bildung der entsprecher.den Verbin^ düngen 4^er Formel XI, und zwar rr.cfc an sich zur Acylierung vcii X7c-HvdFf>xy!gruppen. in Steroiden bekannten /erfahren» beispielsweise dprch U^setzunp: mit dem Anhydrid der entsprechenden Säure. Die Veresterung kann leicht durchgeführt, vrerden., inder. das Ausgangssteroid λ mit dem entsprechenden Aanydrid in C-egenvrart eines Erdalkali-Ikarbonats wie Kal2iiirakar©onat erhitzt. Bei kurzem Erhitzenmrd die 3-Ketogruppe des /iUSf:anp:ssteroids nicht merklich angegriffen- Verestert man ein /^ - Steroid , oder erhitzt «ran «in .öi ~^j4-Steroid -während längerer Zeit, so kann die 3-Ketegruppe gleichseitig in eine Enol-

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1193117

uffigewäßdete werfen.,, ierjif-e siieg der Fäll fein,. scr wird die 3~Ket©gruppe leieht durch Behandlung mit einer Bsssj. beispielsweise durch Erhitzten, piit-Natrium« oder iisliuwbisarbenat- wieder gleichseitig die 17-Aeylgruppe> unbeeinflusst bleibt.

Durchführung der abigen Umsetzung geeignete

sind die ApJwdride organischer Carbon- n, insbesondere von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren 1 bis 1.6 Kohlenstoffatomen einsehliesslieh , beispielsweise die Anhydride ¥on gesättigten und. ungesättigten aliphatischen· und aromatischen Kohlenwasserstöffearbori- . säuren viäpe -Ssisigsäure,. Propiongäure;., 'Buttersäure:;, Isobuttersäure:, Valeriansäure, l'soy.aleriansäure, GaprinsäKre, Caprylsäure_r Decansäure;, Dodeeansäure,, Falmitinsäure,_: Acrylsäure, Gretonsäure,, Hescinsäure, Heptiiisäure, Cctpinsäure_J; Cy.clpbutanearbonsäure_): Cyelopentancarbonsäure, -CyQ.lopentenear-bQnsäure-, Gyclohexanearbönsäure, Diraethylcyelphexancarbe ns äur e, Benz ο esäur e,, 'iolylsaure., iiaphthoesäure, Aethylb.enf;.,Qesäure_r Phenylessigsäure,, Naphthalinessigsäure, PJaenylwal.eriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiol-s· säure,, Phenylpropionsaure, pT-Butpxyphenylpr,Qpi,on3.äure, BernsteinsäuFe,. Glutarsäure,. pirnethylg.lufarsäure-, Malein,-säure, Cyclopentylpropionsäure un.d dergleichen.

Dig ¥erbingungen der Fernein X und XI, in denen R-, Methyl" ist. werden in 1,2-St eilung ferrftentatiy Oderchemisch dehydriert unter Bildung der entsprechenden

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Verbindungen der Formel XII. Die fermentative Dehydrierung erfolgt unter Verwendung von Microorganismen wie oeptomyxa, Corynebacterium, Fusarium und dergleichen unter an sich bekannten Ferrnentationsbedingungen (vgl. z.B. U.S. Patente 2,602,769, 2,902,410 und 2,902,411). Bei Verwendung von Septomyxa empfiehlt.es sich, dem. Substrat und I-ledium einen Steroid-pro-motor zuzugeben. Liegt im Ausgangsmaterial eine Sauerstoffunktion in 17a-3tellung vor, so werden gewöhnlich die freien Alkohole X für die fermentative Dehydrierung verwendet. Man kann jedoch auch mit den 17-Acylaten (XI) arbeiten, wobei in diesen Fällen die 17-Estergruppe gewöhnlich während der Fermentation hydrolisiert wird.und man den freien Alkohol ΧΪΙ erhält. Die Alkohole können wie vorstehend beschrieben acyllert wer- . . den. Die chemische Dehydrierung erfolgt mit Selendiox3ra gemäss an sich bekannten Verfahren, wie zum Beispiel gemäss Meystre. et al., HeIv. Chim. Acta, 39, 734 (1956) oder mit 2_j3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Benzol, vgl. z.3. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day Inc., San Francisco (1963) 3.· 232. Liegt ein sauer stoff haltiger Substituent in 17a-Stellung,vor, so bevorzugt man die Anwendung von 17.-Acylaten (XI) bei der Dehydrierung mit Selendioxyd, wobei die entsprechenden Δ¹'⁴ -17-Acylate der Formel XII erhalten, werden.. Diese Acylate können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise unter Bildung der freien Alkohole verseift v/erden. . ■ .

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Die vorliegend beschriebenen /S -Androstene können ebenfalls gemäss obigen Verfahren in 1,2-Stellung dehydriert v/erden.

. Sämtliche Verbindungen der Formel I-A bis .X, I-B bis X, X bis XII können in konventioneller 7/eise aus den entsprechenden Reaktionsgeniischen isoliert "werden. Beispielsweise kann man bei Verwendung eines mit Wasser . mischbaren Lösungsmittels das Reaktionsgemisch in v.'asser eingiessen und den resultierenden Niederschlag abfiltrierenj bei Verwendung eines mit Wasser nicht.mischbaren Lösungsmittels kann mit V/asser verdünnt und das Produkt im Lösungsmittel gewonnen werden. Die wässrige Schicht kann mit zusätzlichem Lösungsmittel weiter extrahiert werden, wobei man das gleiche oder ein anderes. Lösungsmittel verwenden kann. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel■ Methylenchlorid, -Aethylacetat, Chloroform, Skellysolve B, Benzol, Toluol, Xylol, Aether, Gemische der vorstehenden. Lösungsmittel wie. S'keilysolve B-, Methylen chlor Id und dergleichen. Bei Verwendung .von Wasser als Reaktionsrr.edium, wie beispielsweise-bei. der biologischen Umwandlung., kann man das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel der vorstehend genannten Art extrahieren.

Im Anschluss können weitere Reinigungsverfahren vorgenommen werden, beispielsweise «Qiromatographieren an Adsorbentien unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, verdünnt ^Methanol, Aetfaanol, Aether,

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-4V 1583-6T7

xmä Skeliys&l^m 3_?. und! Geraisehe dieser

Lösungsmittel jj ferner kasii. man rait JMSswngsmit; teig episch en* graduell eluierefi,, IjeisQi^lsweis'e mit ii SkeuL Iy solve B_t .■A-efttpn.^Sfe.eliysoXve B und; Präparat 1

Ein C-eniispii' £«$ ICC g·. ITa-Hydroxypr ,. EOCO ml* Beaaaol,'. -6CG ml ÄethyXenglycoI, und 4 g pre· -vuree unter Rühren unter Tervionduns einer Wasserfalle'etwa. 12 atunoieu lang ata Rückfluss'.ge- koeh;t,. Dann vaircten vieitere Hf pr-Tolnolsulfonsäure sugegeben und das Geinisein wurde'vreitere 6 Stunden lang 'am Rüekfluss gekochit. Dann wurde abre^Ühl1;_f nit £ ml, Pyridin versetzt und das Gemisch v-mrde ir,if wässriger Kaijriuü»" feicarbonatlösung und /ias.ser gewaschen-, ^etrpcknet und unterhalb SO⁰C irr. Vakuum' eingedämpit/ Der so erhaltene-Rüek»- stand wurde aus /letbrlacetat uq:ki'istallis'iertj-vfobei man 61 g 3/2C-bis-{äthyleRiicx:^r}-rre^nan-17ct^ol ν,οπι; Sehnrelzpunkt 204 fels SOg⁰C erhielt.· - ■

Das so erhalt ens Produkt viurde in Zhl'oro^rrz. gelöst und mit 116 ml, 40 >e£er Feressigsaure und 15 g iiatriumacetät-Trlhydrat bi3hat-dslt_r wobei saan 29,:0 g- ' . Bajea-Epcxy-S^EC-bis-iät^yiendio^rl-pregnan^lVft^ol wem. Schmelapunkt 210 > 214°0 erhielu, ■■-.-.·

;iuf gleiche '.ieise erhält fflari bei Ersatz des Äusgangsmatsrials' in Pr&parat 1 durch andere Verbindurige.n. der Formel 2, beispielsweise

- 23 - 000833/TSI 9 BAD ORIGINAL

tu 1 RQ λ R17

llS-Hydr6xyptⁱegii-4'-§fi-31 iO^diöri,

j|ypregn-4-eii-3₁ SO f a-Flunr-ieS-itietHyi-iiß-hydröJtypf egn-4-en-3, 2Ö

. ■■:■ ■ -■ ftiön, : ■ . . ■ . . .

ijriäi die eriüspfechenaen iS^no^^Vfefbiftdungoii wie. äum 3si^

η«;4-οη~3 ^ 2C-dion, : ii-ß, 17a-i3ifiydroxy-19-iiörpTegh-4-en-3, 20-dion ^ W-'Mrpf egn-4-en-3-_s SO-d

und 'die entsprechenden 9- und 16-substituierten 13- Korpregnerie', Sß EKkäik kan. die entsprechenden 5a, Sa-Spoxirde der Formel I-A wie zum Beispiel

■' 16a-Met'hyl-5a, 6a-epoxy-3,20-bis(äthylendioxy)-pregnan-17a-ol,

"'■■'■ l6"ß-Methyl-5a, 6a-epoxy-3,20-bis (äthylendioxy)-pEeghan-17a-ol,

" ' 5a/6a-Epoxy-3,2C-bis(äthylendioxyl-pregnan-llß,

ITa-diol, '"".''

9a-Fluor-5a,6a-epoxy-3,20-bis(äthylendioxy}-pregnan-llß, l7«-diol,

- . 16a-t"iethyl-5a-₃ 6a-epoxy-3, 20-bis (äthylendioxy )-pregnan-llß, lTa-di-öl, ■ ' ■

16ß-Methyl-5a_?6a-epoxy-3,20-bis(äthylendioxy}-pregnan-11^/ I7a-diol, ' ■

§a-Fluor-l6a-methyl-5ix, 6ot-epoxy-3, 20-bis (äthylendioxj¹·)-pregnan-llß, 17a-diolj "

''"■■.^v'- " -ga-Fluor-leß-methyl-5a_;6a-epoxy-3, 20-bis (äthylendioxy }-pregnari-llß,17a-d.iol,

' '"' " ""5^;a_s6a-Epoxy-3, 20-bis (äthylendioxy}-pregnan,

16a-Methyl-5a,6a-epoxy-3,20-bis(äthylendioxy)-pregnan, ·· ■ . , · -- ·,. _; ■ _..

16 ß-Methyi-5a, 6a- epoxy-3, 20-Tdis (äthylendiojcy■■) -

pregnan,

*■■■■■''-""" 5a,6a-Epbxy-3, 20-bis (äthylendioxy )-pregnan-llß-

ol, ■■"■-.'■ -

9 8 3 3/ 1 3 1 S ; ^:- - _{BAD 0R}j_Q1NAL

9a-Fluor-5a, 6a-epoxy-3,2C-bis (äthylendioxy )-" pregnan-llß-ol,

16a-Methyl-5a_f6a-epoxy-3,20-bis(äthylendiöxy)-pregnan-llß-ol,

16ß-Methyl-5cx, 6a-epoxy-3, 20-bis (äthylendiöxy)-pregnan-llß-ol,

Sa-Fluor-lSa-inethyl-Sa, 6a-epoxy-3,20-bis (äthylendiöxy)-pregnan^llß-ol,

9α-Fluor-16β-methyl-5a,6a-epoxy-3,20-bis(äthylendiöxy )-pregnan-llß-ol.

δα,6ß-Epoxy-3,20-bis(äthylendioxy)-19-ncrpregnan-17a-ol, .......

5a-6a~Epoxy-3,' 20-bis {äthylendiöxy}-19-norpregnanllß,17a-diol,

5a,6a-Epoxy-3,2C-bis(äthylendiöxy)-19-norpregnan,

5a,6a-Epoxy-3,2C-bis(äthylendiöxy)-19-norpregnan, llß-ol, . '■ '

und die entsprechenden 9- und' 16-substituierten 19-Norpregnane.

Auf gleiche V/eise können 11-Xetoverbindungen

obigen

der Formel I-A, beispielsvreise die-den/lIß-Hydroxyverbindungen entsprechenden, aus den entsprechenden. 11-ketogruppenhaltigen Ausgangsmaterialien der Formel 3 erhalten werden.

Ferner kann man an Stelle von A-ethylenglycol. andere -Alkandiole zur Herstellung von 3,20-Bis (alkylendioxy

' - 26 -

00 3 8 3 3/ 1 9 19

iiiSti

ItI gl^gf' ilskig 1f§S f4f# g ħ

Mi fiftiätti ¥@i üUtä iÖ-Kifiöies gtiK§gefe§iii ÖaS. Öeifiisöli

§© liiöuiefi läfig göfiilif§ und- dänft mi-i feiiiei⁵ Lösüiig &fÖ ε Sirii-Epei^-SifG^isiäthyiatidiölyl-pfigriah= i Ü-äI in ieÖ flu fi§issöiri Böriii?! Mi Vir-läüf Von 45 \f if setzt* 3ä!M irnifdö unter Rüliferi &f>wa 2Ö Siüfiäen äiri RüeicfitisS gt>Rö<§fl1&_f auf gififeä ^Ö

\tift4 il

tift4 ill eifiöi* ifSsung i/Ön iC g Afmnöfiitimgbiöfiö iii 15Ü n-L*

Wä§ser Veräeiztii· .Öäs Ögnigcii foiif&e iSit 2 I^ Eis lihä V;as§eri i g ÄRiriöniümÖhiöFiä eiiiHiglS,. UM %_SB Ϊ-- i-'.ethsdfeh

iuifc Miil dahü liitrief^i Öle öfgänisfihe iihiöHt vrtifä§ äbfitieniil; feit vefdünfitfer AmfööniümehlöriS-iSöünf g§W5i*;ehfen, fitfööienet· üntä iri Vakuüiii eiime&eripit» Öiir Rückstand wurde äfi Fiorisil (§ynthefeisch§s I-iafnesiuni öKi-ötnatög^äphierti Die Säule würde" nit I-Igthylpükfeiiysöivi B (1:4), das itiigeinäe Mengen Aceton öiithiiitj eiuiert"? iiig|feliigeö Fräktiöüehi öle a^iffrund des IR^liiBitruns als täs gfevfiihsehte Produkt efitHäit§ftl fefkähnt .würlen, mir'dfeii viföiiiigt üM süf Tröekiriö -eiiigfeSäfc^?%ϊ λτο~ Bei man iiisgesänte if *9§ g gB^Äethöiiylitiiinyi-S^G^is^evi (äthyiendiöxyi-dregnari^SfeilTci-dioi ill-ÄJ vöki äehnelzpünkt Ö - 17l^ö0' {Zersetzung} erhielt| elne'^:flu-re&^nöcr^sfcäl3;i-

- 27 -&-© iSS3/if il ^; - ^O _BAD original

sieren aus Aceton-Skellysolve B erhaltene analysenreine-Probe schmolz bei 175 bis 176⁰G (Zersetzung}♦ ßas Infrarot-Spectrum bestätigte die zugeordnete Struktur.

Analyse. Ber. für: C₂₉H₄₄O₇I G:69,02; Hs.8,79 . Gef: . . 0:6a,98j.fii 9,CO . Ein Gemisch aus 5 g. 6ß-Aethoxyäthinyi-3,20-, bis(äthylendioxy)-pregnan-5a,17ßrdiol, 100 ml. 'Tetrahydrofuran und 10 ml. 10;» ig er Schwefelsäure wurde bei Raue- . temperatur zirka 5 Stunden lang gerührt. Dann wurde mit kaltem Wasser verdünnt, mit kethylenchlorid extrahiert und der Kethylenchloridextrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbctnatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im. Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde an Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Methylenchlorid (4:1) , das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert; diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund der IH-Analyse als das gewünschte I--aterial enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. !-lan erhielt auf diese Weise 4,5 g. 5a,17a-üihydroxyprii;it{nan-3,2C-dion-6ß-essigsäure&thylester (HI-A) vom Schmelzpunkt 209 bis 215°C; eine aus Aethylacetat-Skellysolve B urrikristal lisierte,analysenreine Probe schmolz bei 216 bis 217 w -.-:..- ■■ .Analyse^ Ber, . für: C₂₅H₃₃O₆: - C, ß9.CS; H,_8.j31 .- .,,; _; Gef: C, 68,94;, H, 8.70

Zu einer Suspension von 5 g. der obigen Verbindung in 20 ml. absolute Methanol wurden bei 55°C in.. Stickstoff unter Rühren 2,5 ml. Pyrrolidin zugegeben,

- 28 -

0098 3 3/1919 . Bad _Or_!Ginal

Das Gemisch wurde to ei 55° C noch 5 Minuten lang gerührt, -

man abgekühlt -und filtriert, wobei/4,2 g. -17a-Hydroxy-3-*'(K^T-pyrrolidyl)-pregn-3,5-dien-3,20-dion-6-essigsüure-äthylester (S-Pyrrolidylenamin von 17a-Hydroxypregn-4-en-3,2C-dion-6-essigsäure-äthylester) (IV-A), vom Schmelzpunkt 125 bis-127⁰C. (Zersetzung) erhielt; das IR-Spectrumbestätigte die zugeordnete Struktur.

..■■ Eine Lösung von 4,2 g. des Enamins in -etwa ■50 ml.■trockenem Benzol wurde unter Rühren zu 2,0 g, Lithiumaluminiumhydrid in 170 ml. wasserfreiem Aether in Stickstoff atmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde etv/a. 90 Minuten lang, am Rückfluss- gekocht und dann wurde vor-■sichtig eine'Lösung von 15 ml. Wasser in 30 ml. Tetrahydrofuran-sügesetzt.-Danach vmrde das Reaktionsgemisch ~ xm'^v-Vakuum'su^i;einer Paste eingeengt, worauf 120 ml- Methanol. und 25 ml. Eisessig zugegeben und 15 Minuten lang bei 5G⁰C gerührt" vrarde." Das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre abgekühlt, mit 30 g.-^:'Natriumhydr'oxyd in 150 ml. V.'asser; •^ersetzt und bei"30 bis 35°C etwa 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde mit'"Essigsäure-neutralisiert und im Vakuum die Hauptmenge -des Methanols' abgedampft". Der Rückstand- wurde abgekühlt, mit kalter·, verdünnter Salzsäure merklich sauer gestellt "und"'mit Chloroform extrahiert. Der .Chloroformextrakt 'Wurde' mit verdünnter Salzsäure, 'verdünnter Katriumbicarbonatlösung uhd. Wasser gewaschen, getrocknet und im' Vakuum eingedampft,· wobei man ITa^O-Dihydroxy-Sa-i?*'-·-" - -

009833/1319 BAD original

hydroxyäthyl)-pregn~4-en-3-on (V-Λ) erhielt.

Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials in Beispiel 1 durch andere 5a,Ba-Epoxyde der Formel Γ-Α , beispielsweise die im Anschluss' -an Präparat 1 genannten, die entsprechenden 2^t-Kydro:c;'£thyr'/erbindurg eri der Formel V wie zum Beispiel .

16a-Wethyl-17a,20-dih"droxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-4-en~3-on, ■ .' ■

lGß-Kethyl-17a, 2Ü-dihydroxy-6a>- ("2* -hydroxyäthyl) pregn-4-en-3-on_i

11p-, 17a, 20-¹Tr!hydroxy-6a- (2' -hydroxyäthyl 5 -pregn-4-en-3-on, ·

Sc-Fluor-110,17a,20-trihydroxy-ea-(2'-hydroxyäthyl } -pregn-4-en-3-on ,

looc-Methyl-llß-, 17c:, 2C-trihydroxy-6a- (2' -hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

I6ß-Methyl-11E,17a,2G-trihydroxy-6c-(2'-hydroxyäthyl) -pregn-4-en-3-on,

9a-Fluor-16a-methyl-113,17a,2C-trihydroxy-6a-

(2^f-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

9a-Fluor-15ß-methyl-118,17a,20-trihydroxv-5a-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on, ^:

. 20-Hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on, 16a-Hethyl-20-hydroxy-5a-(2^l-hydroxyäthyl)- '

pregn-4-eh-3-on,

• 16ß-Methyl-2G-hydroxy-6a"-(2^t-h77droxyäthyl)-pregn-4-en-3-on

009833/1919 ^ Bad or_IQinal

κ.

llö _f 2C-Dihydrc-xy~ 6ß- {2' -h^droxy^ thy 1 >j>rer_:rx-4-t,n

hydi*<5Xyathyl)-pre[rn-4-.en-3'-on, *

.,- 9a~Fiu©r-l6B~i::*'i>hyi-lIiv SO-dihydrcxy-ga- {2' hydroXySthy 1) f-pregn-4-en-3-cn,

.;■·■: ■ l^.«_i2C-Dihydrcxy--6a-(2*-hydrcxyathyI)-lS-rior-

■-_. . 2C-H">drcxy*6a-{2*-hydroxy äthvl)-lS-norpregn-4-

... - .1Ii?, 20-Difeyärc;:y- Sa- (2 · ^hydroxygthyl) -IS-ncrpregft-4-en>-3-ön,

und die entsprechenden 9- und 16-substituierten 19-Herpregnene* ■■ ■,

-. 'Verwendet sian !!•'Gxo-Verbindungen der Formel

I-A ..als Äusgangsnaterialien, so vdrd die Il-Cxo-Gruppe gleiGhzeitig zur llß-Eydroxy.ζϊ-uppe reduziert-,,...wobei, ,»an..,_t.,, llS-Hydroxy-SK-iS'-hydroxyäthyli-Ver'bindiüingen der Formel V-Ä erhalt. >jw'-^:

. ." 009833 /19~19 .. _;_, Λ bad'original

1593817

3,20-dion (Z) und Spiro{jandro5t"-*4»e««6,1'-Beispiel 2 cyclopropane}·" ~3,17-dion

Das 17α,20-DihydrQxy-6a- (2' -hydroxy ät.hyl)-pr cgn<4-en-3-on (V-A), gemäss Beispiel 1 erhalten, wurde in 100 ml. Aceton, das 5 Tropfen 70 "Jo iger Perchlorsäure enthielt, gelöst. Nach 10 Minuten wurde 1 ml, Pyridin zugesetzt und das Gemisch wurde im Vakuum, eingedampft, Kine Methylenchloridlösung des Rückstandes wurde mit verdünnter Säure und Base und mit Wasδer gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand an Florisil ehrowatographiert wurde. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Methylenchlorid (20:1), das steigende Kengen Aceton enthielt, eluiertf diejenigen Eluatfraktionen,. die aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhielt auf diese V/eise 2,8 g 17a,20-Dihydroxy-$a-(2^f-hydro^äthyl)-pregn-4-en-3-on-17,20-acetonid (VI=A); das IH-Spectrum stiinmte mit der zugeordneten Struktur überein. ·

Ein Gemisch aus 2,78 g. der obigen Verbindung, 25 ml. Methylenchlorid, 3 ml, Pyridin und 1,30 g. p-Toluolsulfpnylf-chlorid vmrde bei Raumtemperatur über iiacht stehen gelassen. Dann vnarde mit Kethylenchlorid verdünnt und mit V/asser,verdünnter Säure und Base, und darnach mit V/asser ge\-iaschen_f getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das 17ß, ^C-Pihydroxy-Sa-(2*-tösyloxyäthyl)-pregn-4-en-3-on-17,20-acetonid erhielt. Das IR-Spectrum bestätigte die Struktur.

0 98337*% T 9 **D

Eine benzolische Lösung (50 ml. ) des Tcsylats wurde im Vakuum eineengt und nochmals mit Benzol versetzt, das dann im Vakuum entfernt wurde, um das Produkt zu trocknen. Der'Rückstand wurde in.etwa 50 ml. wasserfreiem tert.-Butylalkohol gelöst, worauf 0,80 g. Kalium-tert.-butylat unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugesetzt wurden. Es wurde dann noch unter Rühren etwa 90 Minuten lang auf 35 bis 40⁰C erwärmt, abgekühlt und mit Essigsäure neutralisiert. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Methj'lenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit verdünnter Säure und Base und Wasser^gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst an Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Methylenchlorid (10:1.), das. steigende Mengen an Aceton enthielt, eluiert; diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund des IR-Speetrums als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhielt so 1,71 g. 17a,._!20-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,l'-cyclop2jpanJ-3-o.n-17, 20-acetonid. Beim Umkristallisieren aus wenig Aceton.enthaltendem Skellysolve B wurden 1,21 g 17a,20-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on-17,20-acetonid (VIII-A) vom Schmelzpunkt 173 - 174⁰C erhalten;^ .max. .249.mu,. £ΐ4,6Ό0. Das IR- Und Mffi-Spectrum bestätigten die Struktur. -

_ 33 _ 009833/1919

■.' ' " BAD

Analyse. Ber. für: C₂₆H₃₃O₃: C, 73.35; H, 9.61

Gef: C, 77.78; H, 9.84

Ein Gemisch aus 4,38 g 17aj-20-Dihydroxyspiro[j>regn-4-en~6,1'-eyelopropan3-3-On-I?,20-acetonid, 50 ml. Tetrahydrofuran, 25 ml. Aetlrylenglycol, 20 ml. Wasser und 10 ml. konzentrierter Salzsäure wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde mit Pyridin neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt \-nirde mit verdünnter Säure und sorgfältig mit V/asser gewaschen,

Durch getrocknet und im Vakuum eingedampft ./chromatographische Reinigung des Rückstands an Florisil und Eluieren mit 30 % Aceton-10% Methylenchlorid in Skellysolve 3 erhielt man 17a,20-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,l'-cyclopropanJ -3-on (IX-A); das IR-Spectrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.

Zu 2,55 g 17a,20-Dihydroxyspirorpregn-4-en-6,l^tcyclopropanj-3-on in 20 ml. Eisessig und 2,2 ml. Wasser wurden unter Rühren 2,25 ml.' einer 50 % igen Lösung von Mangan (II)-Nitrat und anschliessend 4,5 ml. einer Chrom= säurelösung (hergestellt aus 2,67 g. Chromtrioxyd, 7,6 ml. Wasser und 2,3 ml. konzentrierter Schwefelsäure) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Säure und Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man

-34- 009833/1919

1,9 g. eines Produkts erhielt,, das an Florisil .chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit Skellysolve 3, das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert; diejenigen Eluatfraktionen, die ein einziges Produkt enthielten, (durch Dünnschichtenchroniatographi eer!riittelt),'-iurder. zur Trockene eingedampft und der Rückstand v/urde aus Aceton-Skellysolve B unikristallisiert, wobei man C_t70 g. Spiro -

panj -3,17-dlon vom Sch-.elzpunkt λ ÄetCH. .

179 bis 18C⁰C erhielt;/Imax. '249 mji, £ 14 350: [cc] _p:+343° (c-0,85 in CHCl₃). Das IR-Spectrum sov;ie ^•IR-aECtrumf bestätigten die Struktur.

Analyse 3er. für: C₂₁H₂₃G₂: C, 8Ό.73; K, 9.03 Gef: C, 80.72; H, 9.28

Die restlichen Fraktionen aus obiger» Chrcir.atogrannn vnirdm\'er einigt und an Silica-gel, welches als Aufschlämmung in 25 r.l. Methanol und 225 ml. Chloroform (mit 0,75 £ Aet-hanol zur Konservierung) gepackt v;orden v.ar, chromatographiert. Bei der Eluierung :;it Chloroform erhielt man'\ieitere 0,55 g. 17-Ketosteroid und 0,44g. eines Produkts, das beim Ifakristallisieren aus Aceton- Skellysolve B 0,31 g.

propan]-3,20-dion (X) vom Schmelspunkt 224 bis 226°C ergab; AetOK , * _n

max. 249 τψ, ί 14 350; [*]_Ώ'.+ 205° (c « 0,65 in CHCl₃).

Das IR-Spectruni und das KKR-Spectrum bestätigten die zugeordnete Struktur,

Analyse Ber. für: C₂₃K₃₂O₃: C-, 77.49; K, 9.G5

Gef: C, 76.99; H, 9.17

- 35 - 009833/1919

• BAD -ORlCHNAt

In gleicher Weise erhält man nach dem.Verfahren von Beispiel 2, bei Verwendung anderer 6a-(2^fHydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V-A, in welchen Rg eine Hydroxylgruppe ist, schliesslich die entsprechenden 6,1'-Spirocyclopropane der Formel X, in v/elchen X- eine ^»CHa - oder ^>- C=O-Gruppe ist, und gleichzeitig damit die entsprechenden Androst-4-en-17-one. Ist eine llß-Hi'droxygruppe vorhanden, so wird sie gewöhnlich zurIl-Oxo-Gruppe oxydiert, wobei eine grössere Menge, an Chromsäurelösung bei der Oxydation benötigt wird. Verwendet man beispielsweise folgende , gemäss Beispiel !,herstellbare Verbindungen · als Ausgangsmaterialien ;

160C-M ethyl-17 α, 20-dihydroxy~6a- (2' -hydroxyäthyl) pregn-4-en-3-on,

16ß-Kethyl-17a, 2C^IhVdTOXy-Oa- (2 · -hydroxy äthyl) pregn-4-en-3-on,

118-,17a, 20-Trihydroxy-6a-.(2^t^hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

9.a-Fluor-ll B, 17.a, 20-trihydroxy-6a- {2' -hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

16a-I'Iethyl-il8,17a, 20-trihydroxy-6a- (2' -hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

160-Kethyl-llß,17a,2ö-trlhydroxy-6a-(2'-hydroxy-

äthyl) -pregn^-en-S-on,

9a-Fluor-l6a-methyl-llß,17a,20-trihydrox2A6a-(2 *-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

- 36 -

00983371919 8AD ORIGINAL

3?

(2^f-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on,

17α, 20-Dihydroxy-6a- U'-hydroxyäthyiy-W-norpregn 4-en-3-on, .

16a-Methyl-17a,20-dihydroxy-6a(2'-hydroxyäthyl}-19-norpregn~4-en-3-on,

16ß-Methyl-17a,20-dihydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-

118,17a,20-Trihydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3-on, . . ·

9a-Fluor-llß,17a,20-trihydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl ) -19-norpregn-4-en-3 -on,

16a-Methyl-llß,17a,20-trihydroxy-6a-{2'-hydroxyäthyl }-19-norpregn-4-en-3-on,

.:.... 16ß-Methyl-llß, 17a, 20-trihydroxy-6a-(2*^i-droxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3-on, .

: . ^_r__ g.a-Fluor-iea-raethyl-llß, 17a, 20-trihydroxy-6a-(2^T-hydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3-on, und _t .._v. ... 9a-Fl^or-16ß_:-methyl-llß_J17a,20-trihydroxy-6a-

(2'-hydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3-on, s.o. erhält roan_ „-. „....-·.

Gycloprop_an:Jr.3.,2Q-dion, . - . .

16ß-Methyl-17a-hydroxyspiro[pregn-4-en-6,l'-

cyclop.r,opan,J-3,20-dion, .. . .

' 17a-Hydroxyspiro[pregn-4-en-6,l'-cyclopropani-3,

11,20-trion,

■-■} - ₍ ';..-. ■' ..-^ - 37 - 009833/1919

BAD

9a-Fluor-17a-hydroxyspiro(jpregn-4-en-6,1' cyclopropan]-3,11,20-trion,

16a-Methyl-l7oc-hydroxyspiro[pregn-4-en-6,1' cyclopropanj-3,11,20-trion,

16ß-Kethyl-17a-hydroxyspiro [pregn-4-en-S,1'-cyclopropane-3,11,20-trion,

9a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxyspiro[pregn-4-en -6,l'-cyclopropanJ-3,11,20-trion,

9a-Fluor-16ß-methyl-17a-hydroxyspiro[pregn-4-en -6,1'-cyclopropanj-3,11,20-trion,

17tx-Hydroxyspiro [l9-norpregn-4-en-6,1' -cyclopropanJ-3,20-dion,

16a-Methyl-l7a-hydroxyspiro[l9-norpregn-4-en-6,1 * cyclopropanj-3,20-dion,

16ß-Methyl-17a-hydroxyspiro£l9-norpregn-4-en-6,l^t cyclopropanj-3,20-dion,

17a-Hydroxyspiro[.19-norpregn-4-en-6,1' -cyclopropanJ-3,11,20-trion,

9a-Fluor-17a-hydroxyspiro y.9-norpregn-4-en-6,1'-cyclopropane, 11,20-trion,

16a-Methyl-17a-hydroxyspiro[l9-norpregn-4-en-6,l*-cyclopropanj-3,11,20-trion, . .

16ß-Methyl-l7cc-hydroxyspiro[l9-norpregn~4-en-6,l'-cyclopropanJ-S,11,20-trion,

9a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxyspirof19-norpregn-4-en-6,1'-cyclopropanj-3,11,20-trion und

- 38 -

009833/1919

SAD ORlG_ISsj_Al

S3

9a-.Fluor-16ß-m.ethyl-17a-hydroxyspirQ[19-nor-

Folgende Androstene werden gleichzeitig bei obigen Umwandlungen gebildet:

l6a-Hethylspiro[androst-4-en-6_<l^l-cyclopropanj-3, 17-diön,

16ß-Methylspiro[andröst-4-en- e^'-cyclopropan j 3,17-dion,

Spiro£androst-4-eTi-6,l^f-cyclopropan]-3,11,17-

trion»

9a-Fluorspirofandrost-4-en-6,1*-cyclopropani-S,

11,17-trion,

16a-Methylspiro£androst-4-en-6,l ^f*»cy clopropanj-3,

11,17-trion,

16S-Meth3rlspiro£androst-4-en-6,l^t-cyclopropan]-3,

11,17-trion, ,

9a-Fluor-16a-methylspiro[androst-4-en-6,1'-

cyclopfopanj-3,11,17-triön,
• , Sa-Fluor-16ß-methylspiro[androst-4-en-6,l'-

cyclopropanJ-3,11,17-trion,

Spiro [l9-norandrost-4*en-6» 1* -cyclopropanes, 17-dion,

propan]-3._fl7-dioß,
.'" -^; 16ß-Met

propanj*3,17-diön,

• 39 - ·

009833/1919

BAD ORlßlMAL

fl

i ■*% ₁ 11 ₁ If --f^fi

und

CSy cIoprOpan]*-! j II j 17*triQii<

Die Ycsrsfeeheni gufgef-iihrterl Ändröstene ölfrei aiiabölisehe, hypöchöie^te^emische und äridrögene Mittel* Sie köfineii in gleicher Weise viie die Verfciindungen der Forntel I vefabreichfe. vierdexi*
Beispiel 3 öpiro(pregn-4^eri-6,i^0yeIöpFepari|r.3,gOftdion (X)

Ein öemiseh aus 2,0 g,. £ö-HyaF®?ty*%&:<-(V^hyüröixy^ |thyl}«pregn-4^en-3-©n CV^A], SO ral, MethylenChlorid_s 3 tel, tr-öekenem Pyridin und IM g* p-Toluöisulfonylehlärid vrii<i feei Kaurotemperatui' etwa Ii Stunden lang stehen ge-, lasset!. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlerid ν$Ττ Üüntl% und mit Wasser* yerdünn,ter Salzsäure, yerdünnter NätriumbieafBoHatlösung, und Vteaser gewaschen und ge*- tröcknet. Dann wird eine Spur Fyrldin zugesetzt und die

wird im Vakuum eingeengt _t wobei man

^4Q

Hi

einen. Rückstand aus 20-Hydroxy-6a-(2'-toxyloxyäthyl)-pregn-4~en-3-on erhält.

Das so erhaltene rohe Tosylat wird in wasserfreiem tert.-Bütylalkohol gelöst, worauf 0,80 g. Kaliumtert.-Butylat unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugesetzt werden. Dann wird auf 30 bis 40⁰C erwärmt, bis die Ringschlussreaktion beendet ist·, abgekühlt und mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst; die organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird an Florisil cnromatographi'ert. Die Säule wird mit Skelly solve B -Methyl en Chlorid, das steigende Mengen' an Aceton enthälrt," eluiert; diejenigen Eluatfraktionen , die aufgrund der IR-Absorption als das gewünschte Produkt enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 20-Hydroxyspiro [pregn-4-en-6,l'-cyciopropan]-3-on (VII-A) erhielt, das durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Äceton-S-kellysolve B, weiter gereinigt werden kann. - " .."..-

Zu 1,25 g. dieser Verbindung in 20 ml." Eisessig und 1,1 ml. Wasser werden unter Rühren 1,1 ml. einer 50 l^igen".Lösung von Mangan (II)-Nitrat und ans^;c'hliessend 2,25 ml. einer Chromsäurelösung (hergestellt aus■ 2,^r67:gi" "

- ' \ ''■ ^: _ 009833/1919

-.-;,-sr -V^ ' . ' BAD ORIGlMAL

Chromtrioxyd, 7,6 ml. Wasser und 2,3 ml. konzentrierter Schwefelsäure) zugesetzt. Das Gemisch wird wenige Minuten lang gerührt, mit Eis und Wasser verdünnt und mit Kethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Säure und Base und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus Spiro-[pregn-4-en-6,l'-cyclopropan]-3,20-dion erhält, der an Florisil chromatographiert wird. Die Säule wird mit steigenden Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund dünnschichtenchromatographischer Untersuchungen als eine einzige Substanz enthaltend, erschienen, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft', der Rückstand wurde aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, vrobei man Spiro[pregn-4-en-6, l'-cyclopropanJ-S^O-dion erhielt.

Gleicherweise erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials im Verfahren von Beispiel 3 durch andere 6a-(2^T-Hydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V-A, in welchen R₃ Wasserstoff ist, die entsprechenden 6,l^Spirocyclopropane; vorhandene llß-Hydroxygruppen werden dabei gleichzeitig zu 11-Oxo-Gruppen oxydiert. Dabei wird eine grössere Menge an Chromsäurelösung zur Oxydation benötigt, unter Verwendung der 17cc-Wasserstoff-Verbindungen, hergestellt gemäss Beispiel 1, beispielsweise

lea-Methyl-aO-hydroxy-ea-(2^f-hydroxyäthyl)-

pregn-4-en-3-on,

- 42 - . ■

009833/1919

1133617

4«§B«§*en_T- ■.'-■.■■■■ '■ ' -

110 , gQsßiiiydr^iy^ga* {g * -feydi

«hydfpxyäthyl) -■

eii^ (2^f -hy (2 ^!

11$ j 2O^Öiliyd3rö5ey*6a« (2 * -^hydi

6ct (a< -hydröxyäthyl} -

* 43 - ■ ,

oötatt/1119

SAD OR1G5NAI

und

^ (E

11,30-trieft

^iIIf 2ö=tripn,

* 44 *.

ORIGINAL

"- 16ß-Methy !spiro £L9-norpregn-4-en-S,l '-cy clo-

. propan]-3,20-dion, ■ "-"."" -■"■■'

Spirori9-ho'rpregn-4-en>-6,1'—cy clopropanj-3,11, ao-trlon, ■■■■■.'· ' ^:'-·' ■■'■ ■■■·■'■■■

9a-Fluorsprio[l9~norpregn-4-en-S^1'-cyclopropanj -3,11,20-trion, ' " ■ ' ■ · ·

16a-Methylspiro[l9-norpregn-4-en-6,1'-cyclopropanj-3,11,20-trion," " ■"""'·"■- - " -^:'

16ß-Methylspiro[l9-norpregn-4-en-6,l^t-cyclopropanj-3jl^20-triori_J ·■·■.;.■■·■- ' '- ·

9a-Fluor-16a-methylspiro [l9-norpregn-4-en-6,1'-cyclopropanJ-3,11,2O-trion und ■ ■·9a-Fluor-16ß-möthylspiro[l9-norpregn-4-en-6,1'-

cyclopropanj-3/11,20~trion. '

Beispiel 4 ^v" 17^ar-Hydroxy-6cx- (-2-.^T -hydroxyäthyl) -pregn-4-en-3, 2G- ;—^- dion {XII-B)

5a,6a-Epoxy-3,20-bis(äthylendioxy)-pregnan-l7aöl (I-B) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 in 6ß-Aethoxyäthinyl-3,20-bis(äthylendioxy)-pregnan-5a,17adiol (TI-A) überführt. '--·■■·■'·-■■ . .

Ein Gemisch aus 5 g. eß'-Aethoxyäthinyr-3,20-bis (äthyienäioxyj-pregnan-SajiTa-diol, 50ml, Eisessig und ml. Methylenchlorid wird etx^a 18 Stunden lang 'bei Raum-

temperatur stehen gelassen. Dann wird es in 500 ml. Siswasser gegossen, das 25 g. Natriumhydroxyd enthält,und· mit warmem AetHylacetat extrahiert. Ber Extrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und" '

009833/1919

BAD ORJGWAt

getrocknet und im Vakuum eingedampft, frer so erhaltene Rückstand wird in 125 ml. Tetrahydrofuran ,gelöst und -vorsichtig zu 4 g. Lithiumaluminiurnhydridin 400· ml. Aether zugegeben. Das resultierende Gemisch wird-etwa 2 Stunden , lang am Rückfluss gekocht und dann vorsichtig mit SC ml. 2n-NatriuHhydroxydlösung versetzt. Dann wird filtriert und die Feststoffe werden mit warmem Aethylacetat ge- ■ waschen. Die organische Schicht der vereinigten Filtrate und Waschlösungen wird abgetrennt, über wasserfreiere Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 5a-17a~Dihydroxy- -' 6ß- (2^t-hydroxyäthyl)-preg.nan-3, 20-dion-3,2€-bis (cyclisch.es Aethylenacetal) (1-3). erhält. ■ .

Der Rückstand v/ird in Tetrahydrofuran gelöst und mit 6 ml. 10 joiger Schwefelsäure unter Rühren ver- ■ setzt. Dann wird noch etwa. 6 Stunden läng gerührt, ..worauf 75 ml. 0,5 n-Iv'atriumbicarbonatlösung zugegeben werden.

re

Die gröss^ Menge des Tetrahydrofurans v;i.rd im Vakuum abdestilliert und das Produkt wird mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus .5a,-17a-Dihydroxy-6ß-(2·-hydroxyäthy1)-pregnan-3,2C-dion (IJ-B) erhält. -.·-,"

Der so erhaltene Rückstand v/ird in 150 ml.

Methanol, das 1 g. Natriumhydroxyd enthält, gelöst, und ■ '' ^! das Gemisch wird 2 bis 5 Minuten lang am Rückfluss ge-

- 46 -

009833/19.19

kocht und dann--!».--Vakuum eingedampft» DerHüekständ
wird mit■--Wasser verdünnt und mit warmem Äethylaeetat
extrahiert* Der Extrakt v/ird~mitWasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelge~ misch, sum Beispiel: wässrigen Aceton, kristallisiert, wobei man i7a-Hydroxy*-6te-t2»"h^
(ΪΪΙ~Β) erhält..

Auf gleiche Vieise erhalt man bei Verwendung anderer Sa,ßa-Epoxyde der Formel I»A im Beispiel 4, bei-.spielsweise der in Präparat !genannten, die folgenden ^•-Hydroxyäthylverbindungen der FormelICI-Br

I6ö-&letliyl»l?e-hydroxy-Sex* (2' «hydroxyäthyl)» -en^3,20-dion,

ßä- (2 ^f«*hydrexyäthyl l^prern

6ö^(2**hydrcxyathyl)
en-3,2C«dion_r

-S j 20-dion»'
ISS-Methy 1*11 ß ♦ Itft-dihydroxy-f &« (t * ^hydrexyäthy!) -

9ct*Flucr-l6a-i«ethyl-llsU ITö-dihydrexy-ee- {& * hydroxyäthy1)*pregtt-4»en»3_#ac-dion,

BADORiGiNAL

159361? »II

6a· {S. * -HydrexySfchyl )--p#egn-4- ea-3, fiö-dioö, fitt-{S*

§e-iiuör-i6ä*.methyl*il6*hydroxy-6a-;i 8* -

yyyfiifc-« (S * -

HS₁

- 48 -

0Ö9833/1&1I

BAD

9a-Fluor-llß, 17a-dih3^rdroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-19 -ndrpregn^-en-S, 20-dion, . . ·

■--■■■■'·■ ■16a-Methyi-llß-l7a-dihydroxy-6a-{2^t-hydroxyäthyl)

' 16ß-Eethyl-irß, lJa-dihydrGxy-ea-(2'-h^/droxyät>hyl)-19-norpregn-4-en-3, 20-dion,

-.-:· ' ■' 9a-Fluor-l6a-methy.l-llßjl7a-dihydrQxy-6a-(2^thydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion,

·■'■ J.¹ 9a-Fluor-l6ß'-:methyl'-llß, l7.a-dihydroxy-6a-(2^T-hydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion, . .■_ ■ ■ ■ ^: -■-■'·■ -ßa- .(2^T-Hydroxyäthyl-)-19-nor_:pregn-4-en-3_t 20-dion,

16a-Methyl-6a-(2'-hydroxyäthyl)-19-norpregn-4-en-3-, 2O-dibn', ^; ' - ^;- -. - ■ ;■--.

16ß-Methyl-6a-(2'-hydroxyäthyl]-19-norpregn-4-

llß-Hydroxj'--6Ä-(2^l-hy.drpxyät-hyl)-19-norp.regn_!-4-

en-3',2Ö-dion, -^; "■ · ■' ·-.-■·.-' .

ga-Fl-uor-llß-hydroxy-öa-t2.^r-hydroxyäthyl)-19-

norpregri^i-efi-'a', SG-dion,^; - . - - -

lSa-Methyl-llß-hydroxy-ea-(2·-hydroxyäthyl)-19-

l6ß-Methyl-llß-h}rdroxy-6«-( 2'-hydroxyäthyl.) r-19-

norp'regn-4-'eri-3 ,*20-dion, ' ■ "" . ' - "''.

ga-Fluor-iea-methyl-llß-iiydroxy-ecx- {-2 ] -hydroxy-

'athvi')-i9-n6rprⁱegn-.4-en-3;20-dion und ^

-Sa-(2¹-hydroxy-

BAD ORlGWAL

äthyl)-19-norpregn-4-en-3,20-dion.

Verwendet man die entsprechenden 11-Cxo-Verbindungen der Formel I-A als Ausgangsmaterialien, so wird die 11-Oxo-Gruppe gleichzeitig zur Ilß-Hydroxygruppe reduziert und man erhält die"entsprechenden Verbindungen der Formel III-3.

Beispiel 5 17ot-Hydroxyspiro£pregn-4-en-6,l^f-cycIopro?än] ' " - SV^O-dion '(X) · . . _; .

Ein Gemisch aus 2,0 g.l7a-Hydroxy-6a-(2'-hydroxy-

äthyl)-pregn-4-en-3,20-dion, 50 ml. Methylenchlorid, 3 ml. trockenem Pyridin und 1,10 g. p-Toluolsulfonylchlorid wurde bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden lang stehen gelassen. Dann wurde mit Kethylenchlorid verdünnt und mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und.getrocknet. Der Methylenchloridlösung wurde eine Spur Pyridin zugesetzt, worauf im Vakuum eingedampft wurde und man einen Rückstand aus 17a-Hydroxy-6a-(2^f-toxyloxyäthyl)-pregn-4-en-3,20-dion erhielt. ■■■.-'■■■.:.-Das so erhaltene rohe Tosylat wurde in wasserfreiem tert.-Butylalkohol gelöst, dem 0,80 g. Kalium-- , tert.-Butyiat unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugesetzt wurden. Dann wurde bis zur beendeten Ringschluss— reaktion auf 30 bis 40⁰C erv/är'mt, abgekühlt und. mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wurde im Vakuum- einge-. · ..-dampft und der Rückstand -wurde in Methylenchlorid gelöst; die organische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure.^

- 50 - ? 0 _ 009833/1919

OBIQS_NAL

1SS361?

Wasser

getrocknet und im Vakuum eingedampft, Der kilekstanä'-wur.de aifi Floriäsii fchröffiatößraphierti wob«i die Saute mit Skellysölve B 44etnyleneyLörid> das steigende Mangen Aeeton enthielt* eluiert ^wiirde» Biejenigen ßluatfrakt ionen _t- die aüfgrtmd des llUÄbSörptiöftSs^eGtrüiftg als das gm^iasehts Produkt enthalt eäd örkäiiat wurden /wurden V&rfeiüigt und aur frockene eiiigedamiiftj wobei tnäfi lfa*Hydre^ 4»en*£»1 * *cyelopföpan]*3,SO^dien ΪΧ) erhielt-, das durch Uakfistailisiereii aus einem geeigüeten örganiseheft mittel» aum Beispiel Aeettsft, reiter gereinigt werden k

lsi cieiöhei V*eise kaaa man bei Veri-miidune anderer Sa-(S¹ ^Hydrösty^thyD-Verbindungeft der lOrniel als Aüsgariiöinaterialieii i)fl Beispiel 5 die eiitsprechesadeii

der Formel X herstellen* in der 1

oder■> Or"" bedeutet» beispieiiW'.tise

propanj-3,20-diöft,

[«4«en*6_f

009833/1910

BAD

"I6a-Methyl~llß,17a-DihydroXyspiro^rpregn-4-en-6,1 ♦ -eycioproparil-3,20-dion,

16ß-Methyl-llß,l7a-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-eyclopropanJ-3,20-dion,

9a-Fluor-16a-methyl-llß,17a-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan1-3,20-dion,

9a-Fluor-l6ß-methyl-llß,17a-dihydroxyspirorpregn-4-en-6,l^t-cyelopropan]-3,20-dion,

Spiro[pregh-4-en-6,1'-cyelopropanj-3,20-dion,

l6cx-Methylspiroipregn-4-en-6,1'-cyclopropanj-3,20-dion,

' I6ß-Methylspiro ^pregn-4-en-6,1^f -cyclopropanes _t 20-dion,

llß-Hydrox;"-spirorpregn-4-en-6,1' -cyelopropanj ~3,

20-dion, · . ·

9a-Fluor-llß-hydroxyspirofpregn-4-en-6,1'-cyelopropanj -3,20-dion,

l6a-Methyl-llß-hydroxyspiroί pregn-4-en-6,1*- cyclopropanj-3,20-dion,

16ß-Kethyl-llß-hydroxyspiro j_pregn-4-en-6,1' -

cyelopropanj- 3,20-dion,

9a-Fluor-l6a-Kethyl-llß-hydroxyspiro[pregn-4-en-

6,1'-cyclopropanj-3,20-dion,

9a-Fluor-16ß-methyl-llß-hydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion,

I7tx-Kydroxyspiro [l9-norpregn-4-en-6,l^r-cyelopropanj -3,2C—dion,

- 52 -

9833/1919

ORjQi_NAL

16a-Methyl-17a-hydroxyspiro₁_19-norpregn-4-en-6,1' cyclopropanj-3,20-dion,

τ*

■ 16ß-Methyl-l7oc-hydroxyspiroj.l9-norpregn-4-en-6,l'-cyclopropan]-3,2Q-dion, ■

llß, 17α-Dihydroxyspiro [l9-norpr egn-4-en-6,1' cyclopropanj-3,20-dion,

9a-Fluor-llß,17a-dihydrox^'-spirori9-norpregn-4— en-Gjl'-cjrclopropanj-S, 20-dion,

' 16a-Methyl-llß,17a-dihydroxyspiro!_19-norpregn-4-en-6, l·* -cyclopropanJ-S,20-dion,

16ß-Methyl-116, l7a-dihydrox^'-spiro[l9-horpregn-'4-en-6,l'-cyclopropanj-3,20-dion,

9a-Fluor-16a-methyl-llß,17a-dihydroxyspiro^! _L19-norpregn-4~en-6,l^t-cyclopropan]-3,20-dion, 9a-Fluor-16ß-methyl-llß,17a-dihydroxyspiro[l9-

norpregn-4-en-6,1'-cyclopropanj-3,20-dion,

Spiro[l9-norpregn-4-en-6,I¹-cyclopropanj-3,20-dion,

16a-Methylspiro{l9-norpregn-4-en-6,l^t-cyclo-

propanj~3,20-dion,

16ß-Methylsprio[l9-norpregn-4-en-6,1'-cyclopropan j-3 , 20-dion,

llß-Hydroxyspiro[l9-norpregn-4-en-6,l*-cyclopropan j -3, 20-dion, ·

9a-Fluor-llß-hydroxyspiro£l9-norpregn-4-en-6,1'-

cyclopropanj-3,20-dion,

- 53 - .

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6AD ORIGINAL

l6a-Methyl-llß-hydroxyspirori9-norpregn-4—en-6,1'-cyclopropanj-3,20-dion,

16ß-Kethyl-llß-hydroxyspiro[l9-norpregn-4~en-6,1·-cyclopropan]-3,20-dion,

9a-Fluor-16a-methyl-llß-hydrcxyspiro[l9-norpregn-4-en-6,1¹-cyclopropanj -3,20-dion und 9a-Fiüor-16ß-methyl-llß-hydroxyspiro[l9-nor-

pregn-4-en-6,l^f-cyclopropanJ-3,20-dion.

Beispiel 6 17°--ÄcetoxysOiro£pregn-4-en-6,l'-cyclopropanj-3,2C-dicn (X)

Ein Gemisch aus 100 mg. 17a-ifydroxyspiro[pregn-4-en-6,l'-cyclopropanj-3,20-dion (X), 100 mg. Kaliumcarbonat (pulverförmig) und 3 ml. Acetanhydrid wurde unter Rühren etwa 7 Stunden lang auf 14C°C erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen- Darauf wurde mit V/asser verdünnt, um überschüssiges Acetanlr/drid zu hydrolisieren-Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und V7asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 17a-Acetoxyspiro[pregn4-en-6,l'-cycl6propanj-3,20-cion erhielt. Das Verhalten dieser Verbindung bei d.er Dünnschichtenchromatographie und das IR-Spectrum bestätigten die zugeordnete Struktur.

In gleicher Weise kann man bei Ersatz des Acetanhydrids durch andere Säureanhydride oder Säurehalogenide organischer Carbonsäuren, insbesondere von Kohlenwasserst off carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen einschliess-

- 54 - .

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1593B17

lieh, die entspfechenden 17a-ÄDy Iodverbindungen herstellen.

Ferner kann wan nach dem Verfahren von Beispiel 6 andere Verbindungen der Formel X, in welcher Ro eine Hydroxylgruppe ist, beispielsvreise die im Anschluss an die Beispiele 2,3 und 5 aufgeführten Verbindungen, in die entsprechenden ITec-Aey late der Fcrr.el XI überführen.

-a***--* -t - 17a-Hvdroxyspiro pre.rna-l,4-dien-6,l^r-cvclG- propan -3,20-dicn (XiI)

Ein Medium wurde aus ?.O g„ Cornsteep Liquor (60 % Feststoffe), 10 g. handelsüblicher Dextrose und 1 1, Leitungswasser Hergestellt und auf einen pH-V/ert zwischen 4,8 und 5,Ö eingestellt. Dann vrarde 1 ml. -Specköl als

es 3chaumverhütungsinittel zugesetzt. 10 L. dies/sterilisierten Mediums wurden pit einem 72 stündigen vegetativen Wachstum von SeptGTnyxä affinis ATCC 6737 inoculiert und bei etwa 28⁰C unter Belüftunp: nit C,5 1. Luft pro Kinute unter Rühren mit 3CC ü.p.JI incubiert. Nach 24- bis 23 Stunden, bzw. sobald ein massiges bis starkes Kycelwachstum auftrat, wurden 1,0 g. 17a-Kydroxyspiro: prefn-4-en-E.l'-cyclopröpan]-3,2C-^UOn und 50 mg. 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al, gelöst in Dimethylformamid, zugesetzt, worauf die Incubation bei der gleichen Temperatur (zirka 28°C) und Belüftung fortgesetst wurde, bis die ÜErsandlung im v.'esentlichen vollständig war (End-pK-V.'ert etwa 8,3). Das Kyeel wurde abfiltriert und dreimal mit je 2CC ir.l. Aceton extrahiert. Die C-erbrühe vfurde dreimal mit je 1 1. Methylenchlorid extrahiert, worauf die Acetonextrakte und Extrakte

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BAD ORIGINAL

der Gärbrühe vereinigt, über wasser fr eiern Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Der resultierende Rückstand wurde an Florisil chromatographiert, wobei mit Skellysolve B, das von 1 bis 50 % steigende Mengen Aceton enthielt j eluiert wurdeJ beim Kristallisieren erhielt man 17oc-Hydroxyspiro jj?regna-l, 4-dien-6,1' -cyclopropan J-3, 2C-dion (XII).

Auf gleiche Weise kann man bei Verwendung anderer Verbindungen der Formel X, in welchen R-, Methyl ist, beispielsweise bei Verwendung der 19-Methylverbindungen, die in Verbindung mit den Beispielen 2, 3 und 5

Δ1 4 _ ' -Verbindungen der

Formel XII herstellen:

16a-Methyl-17ct-hydroxyspiro[pregna~l, 4-dien-6,1' ■

cyclopropan]-3,2C-dion,

16P-Kethyl-17a-hydroxyspiro['pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropanj-3,2C—dion,

llß,I7<x-Dihydroxyspiro[pr egna-1,4-dien-6,1'-

eyclopropan ]-3,20-dion, -

9a-Fluor-118»I7a-dihydroxyspiro [pregna-1,4-dien-

•τ

6,1'-cyclopropanj-3,20-dion,

16cc-Kethyl-ll B, 17a-dihydroxy [pr egna-1,4-di en-6,1'-cyclopropanJ-3,20-dion,

163-Methyl-llß, 17a-dihydroxy[pregna-3,4_Tdien-5, 1'-cyclopropanj-3,20-dion,

Sa-71uor-16a-methyl-llß,17-a-dihydroxy[pr€gna-l,

- 56 -

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SAD

4-dien-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion,

9a-Fluor-16ß-methyl-llß, I7oc.-dihydroxy f pregna-1, 4-dien-6,l'-cyclopropan]-3,20-dion, ' .

Spiro[pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropanj-3,20-dion,

l6a-Methylspiro[pregna-l,4-dien-6,1'-cyclopropan]

-3,20-dion,

16ß-Methylspiro[pregna-l,4-dien6,i'-cyclopropan]

-3,20-dion,

llß-Hydroxyspiroj_pregna-l₎4-dien-6,l^t-cyclopropan]-3, 20-dion, -

9a-Fluor-llß-hydroxyspiro[pregna-l,4-dien-6,

1'-cyclopropan]-3,20-dion,

16a-Methyl-llß-hydroxyspiro |_pr egna-1,4-dien-6,

1^f-cyclopropan]-3,20-dion,

16ß-Methyl-llß-h3rdroxyspiro[pregna-l,4~dien-6,

1'-cyclopropan]-3,20-dion, ·

Sa-Fluor-lScc-raethyl-llß-hydroxyspirorpr egna-1,

4-dien-6, 1*-cyclopropan]-3,20-dion,

9a-Fluor-16ß-methyl-llß-hydroxyspiro[pregna-l,

4-dien-6,l^T-cyelopropan]-3,20-dion,

17 a-Hydrox3rspiro[pr egna-1,4-dien-6,l' -cyclopropan ]-3,11, 20-trion,

9a-Fluor-17a-hydroxyspiro[pregna-l,4-dien-6,

1'-cyclopropan]-3,11,20-trion,

16a-Methyl-17a-hydroxyspiro[pregna-l,4-dien-6,

l'-cyclopropanj-S,11,20-trion,

. " ^5T ~ 009833/1919

BAD ORIGINAL

τι

166-Methyl-17a-hydroxyspiro [pregna-1,4-dion--6, 1'-Cyclopropari]-3,11,20-trion,

ga-Fluor-lGa-methyl-lTa-hydrcxyspirofpregna-l, 4-dien-6,l^f-cyclopropan]-3,11,20-trion,

9a-Fluor-l6ß^methyl-l7a-hydroxyspirorpregna-1, 4-αίεη-6,1^τ-ονο1ορΓορ3η]-3,11,20-trion,

Spirofpregna-1,4-di en-6,1*-cyclopropanj-3,11,20-trion,

9<t-Fluorspiro [pregna-1,4-dien-6,1^f-cyclopropan] -3,11,20-trion,

16oc-Kethylspiro[pregna-1,4-dien6,1'-cyclopropanj

-3,11,20-trion,

16ß-Methylspiro[pregna-l,4-dien-6,l'-cyclopropanj

-3,11,20-trion, .

9a-Fluor-16a-methylspirc[ pregna-1,4-dien-6,1^T-cyclopropanJ-3j 11,20-trion und

9a-Fluor-16ß-methylspiro[pregna-1,4-dien-6,

1'-cyclopropanj-3,11,20-trion.

Anstelle von Septonyxa können andere Arten wie Cor\>-nebacterium_t Didymella, Calonectria, "Alternaria, Colletc trichum, Cylindrocarpon, Ophiobolus, Fusarium, Listeria, MycobacteriuiE, Tricothecium, Leptosphaeria. Cucurbitaria, Nocardia und Enzyme oder Pilze der Familie Tuberculariaceae verwendet werden, um die Ζλ -Bindung in Verbindungen der Formel X einzuführen.

Beispiel 8 l7a~Äcetoxyspiro[pregna-1,4-dien-6,1'-CjCIo-

"~ propan]-3, 20-dion (XII)

Ein Gemisch aus 100 mg. l?ct- &cetoxyspiro[pregn-

- 58 - 009833/1919

4-en-e_il^l-cyelöpropaii]--3,2C-dicn in zirka 6-ial. tert.-Buty!alkohol und C,5 sil. Essigsäure wurde zusammen mit 30 mg, Selendioxyd unter Rühren während etwa 24 Stunden auf zirka 75⁰C erwärat. Dann wurden weitere 30 mg. Selendioxyd zugesetzt und das Gemisch vrurde unter fortgesetztem. Rühren nochmals 24 Stunden lang auf 75°C erwärmt. Dann wurde abgekühlt, das oelendioxyd wurde abfiltriert und das Hydrat v/urde eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chroniatographiert und' aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert> -wobei man l?a-AcetOxyspiro[pref-n-lj4-dieii-6,l-^l-Gyclopropanj-3",2C-dion erhielt.

In gleicher V/eise kann man nach Beispiel 8 andere Verbindungen der Formel XI oder Verbindungen der Formel X, in welchen R "Wasserstoff ist, in entsprechende Verbindungen der Formel XII, in welchen R Wasserstoff oder O-Acyl ist, überführen.

Ein Gemisch aus. ICC rg. I7c-Hvdrcx7spiro[_pref:r.al,4-dien-6.1'-cycloprcpan]-2,2C-cicn_t l-'C r.g. -KaIziuncarbönat und 3 nil. Acetanhydrid vrarde unter Rühren etv:a 8 Stunden lang auf 14C°C erhitzt und dann über Rächt stehen gelassen. Darnach wurde mit YTasser verdünnt, um überschüssiges Acetanhydrid zu zersetzen- Bas Produkt vrarde mit Methylen Chlorid extrahiert und der Extrakt vmrde mit verdünnter Katriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 17e-Acetoxyspiro-

_ ςρ _

009833/1919

BAD ORiGWAt

fpregna-1,4-dien-6,1'-cyclopropanj-3,20-dion erhielt.

In gleicher Weise kanr^man bei Ersatz des Acetanhydrid s durch andere Säureanhydride oder Säurehalogenide die entsprechenden 17a-Acyioxyspiro[pregna-l,4-dien-6, l'-cyclopropan]-3,20-diorE herstellen.

Ebenso kann man nach dem Verfahren von Beispiel 9 andere Verbindungen der Formel XII,. in welchen R eine Hydroxylgruppe ist, beispielsweise die im Anschluss an Beispiel 7 genannten 17oc-Hydroxyverbindunf;en,- in die entsprechenden 17ct-Acylate der Formel XII überführen.

- ⁶⁰ -

009833/1919

SAD

Claims (1)

1. Pat ent ans prü ehe

   1. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen-, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-(2^T-hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on mit einem SuIfonsäurehalogenid umsetzt und das so erhaltene 6oc-(2'-Sulfonyl-/oxyäthyl)-pregn-4-en-3-on unter basischen Bedingungen zum [Pregn-4-en-6,l'-cyclopropane-3-on umsetzt.

   ■ ■ " 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung

   der Formel

   CH₃ HC-OH

   --ÖH.

   in der R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₃ Wasserstoff oder ¹ OH ^d ■ '

   und Y Wasserstoff oder - CH₂ ist, Y Wasserstoff

   Fethyl, X₁ ^> CH₀ oder ' 1 2

   Fluor bedeuten, wobei ·, falls

   darstellt, dadurch gekennzeichnet,, dass man eine Verbindung

   CH₃

   si-

   der Formel

   - 61 -

   (Ih₂-CH₂OH

   00983371.919

   BAD ORIGINAL

   in der R,, Rg, X^ und Y die obige Bedeutung besitzen und P und Q Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Aralkylreste mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen einschliesslich oder Arylreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich bedeuten, oder ferner gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest mit 3 bis δ Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellen, mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid umsetzt, das so erhaltene 6a-(2^t-organisch-3-alfony3 oxyäthyl)-Derivat basischen Bedingungen unterwirft unter Bildung des entsprechenden 6,1*-Spirocyclopropyl-lToc, 21-äcetonidsund letztere Verbindung mit wässriger Säure hydrolysiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltene Verbindung oxydiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   in der R,, R₀ und Y die obige Bedeutung besitzen und X

   =O oder

   •H

   darstellt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-' zeichnet, dass man 17a_s20-Dihydroxy~6«-{2*-hydroxyäthyl)"

   - 62 -

   009833/1319

   SAD

   in Gegenwart von Pyridin

   mit p-ToluolsulfonvIehlorid umsetzt^ das so erhaltene 17a, 2Ö-Bih}/diOxy~6a» (2* -tosyloxyäthyl) -pregn-4-en-3-cn-17,20-aeefconld mit Kalium-tert.-Butylat behandelt unter Bildung des l7a,20-Dihydroxyspiro[pregn-4-en~6,l^t-cyclopropanJ-3-on-l7,20-acetOnids und letztere Verbindung mit Salzsäure hydrolysiert unter Bildung von 17a,2O-Dihydroxy spiro[pregn-4-en-6,l'-cyclopropanj-3-on.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a,20-Dihydrcxy-Sa-i2'~hydroxyäthyl}~ pregn-4—en-3-on-17.20-acetonid in Gegenwart von Pyridin mit p-Toluolsulfonylehlorid umsetzt, das so erhaltene 17a, SO-Dihydroxy-ea-(2'-tosyloxyuthyl}-pregn-4-en-3-cn-4-7,2Q-acetonid mit Kalium-tert.-B-atylat behandelt, das . Reaktionsprodukt rait Salzsäure hydrolisiert unter Bildung von 17a, 20-Dihydroxyspiro Tpregn-4-er_l»6,1' -cycloprcpan j -3-on und letztere Verbindung Kit .Chromsäure zun I7a-Kydrcxvspirorpregn-4-en-6,l^t~cyclopro?an~-3.2^-dion oxydiert.

   6. Verfahren nach Anspruch-1 zur Herstellung

   einer Verbindung der Formel

   CH₃

   H3-0H

   - 63 -

   009833/1919

   BAD

   in der R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₀ Wasserstoff oder ¹ OH ^£

   Me.thyl,

   CH₀ oder

   , Y Wasserstoff oder

   Fluor bedeutet, wobei, falls X-, - CH₀, Y Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung

   der Formel

   CH₃ HC-OH

   CH₂-CH₂OH mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid umsetzt und das so erhaltene 6a-(2'-organisch-Sulfonyloxyäthyl)-Derivat basischen Bedingungen unterwirft.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltene Verbindung mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel

   CH₃

   ■ I .

   C=O

   oxydiert, in der F.,, R₀ und Y die obige Bedeutung besitzen

   CH

   und X

   CK₂,

   =C oder

   darstellt.

   - 64 -

   00 9833/1919 BAD

   ■8.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   CH₃

   in der R-, Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff oder

   Methyl, R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, X₁ ³ ^OH ' "

   und Y Wasserstoff oder Fluor bedeuten, wobei, falls X₁ - CH₂ ist, Y Wasserstoff darstellt_s dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CH₃

   CH₂-CH₂OH

   mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid umsetzt unter Bildung des entsprechenden 6a-(2'-organisch-öulfonyloxyätlru-1)-Derivat und dieses alkalischen Bedingungen aussetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die'11β-Hydroxyverbindung anschliessend oxydiert^; zur entsprechenden 11-Oxo -Verbindung.

   - 65 -

   00 9833/1919

   BAD ORIGINAL

   10. Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxy-6α-(2^!-hjniroxyäthyl)-pregn-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3~cyc.l.Ainino-l-pregn-3_f5-dien-20-on-6aessigsäure-alkylester mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung des entsprechenden 3-cycl-.Ämino-20-h-'-droxv-6-(2'-hydroxyäth3'-l}-pregn-3,5-diens und letzteres in Gegenwart einer Säure hydrolisiert.

   11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ■ CH₃

   CH₂CH₂OH

   in der R-, Wasserstoff oder Methyl, R₂ Wasserstoff oder Methvl, R_Q Wasserstoff oder eine H:/dr oxy !gruppe, X-, ^>Cti oder^>Ccrr'H^{H und Y} Wasserstoff oder Fluor bedeuten, wobei, falls X-, - CH₂ ist, Y Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CH₂ Il
   -C -OR₄ 009833 /1919 66 - BAD ORIGINAL

   in der R₁,Rg₁S₃ i*d t die obige Bedeutung besitzen, R einen Aikvlrest darstellt, -X ;>«!«, ,>C»0 oder

   ⁴ _CH '■■' .......

   -.H

   "_ίΠ einen cyclischen Aminorest darstellt,.

   Wobei, falls X -CR₂ ist, Y Wasserstoff bedeutet, mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung

   der Formel GH₃

   HC-OH - -R₃

   CH₂CH₂OH

   und letztere hyerolisiert.

   12. Verfahren zur Herstellung von Ga-(2'-Hydrox äth_yl)-pregn-^e^3,2C-dion, dadurch rekennseichnet, dass man 5a-Hydroxy-68-(2'-hydrcxyüthyl)rreEnan-3_s2G-dion r.it

   einer Base dehydratisiert.

   , _r 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung

   der Formel

   CHsCH₂OH

   -67 -

   009833/1919

   BAD ORIGINAL

   in der R, Wasserstoff oder Methyl, Rp Wasserstoff oder

   Methyl, R_Q Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Χ_Ί ^ " ³ CH ' ^λ

   ---"CH₀ oder>Cr""^ , Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet ² -H

   und, falls X-, - CHp ist, Y Wasserstoff darstellt, dadurchgekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   CH₃

   CH₂CH₂OH

   mit einer Base dehydratisiert.

   The Upjohn Company,

   RtdxUamralt

   0098 33/1919

   BAD