DE2151240A1

DE2151240A1 - Neue Steroidverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Steroide enthaltende Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2151240A1
Application number: DE19712151240
Authority: DE
Inventors: Marples Brian Arthur
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1970-10-14
Filing date: 1971-10-14
Publication date: 1972-04-20
Also published as: FR2110415A1; NL7113622A; GB1336170A; FR2110415B1

Description

¹¹ Neue Steroid verb indungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Steroide enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: I4. Oktober 1970, Grossbritannien, Ur. 48 746/70

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sterendverbindungen, Verfanren zu ihrer Herstellung und solche ,Steroide enthaltende Arzneipräparate, insbesondere zur Regulierung der Ovulation und der Menstruation.

Die erfindungsgemässen neuen Steroide sind 5-Vinyl~lS)-norsteroide der nachstellenden allgemeinen Forme 1

(D

in v/elcher R^ ein Sauerstoffatom oder ein ketalysiertes Dex'ivat, die Korabination : V/asser stoff atom und -CCCH-. oder die Kombination: V/asserstoffatoiii und -C^H-jj oder gegebenenfalls acylierte Derivate der Kombinationen: -OH und -C- CH bzw. -OPI und -COCH-,

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bzw. Wasserstoff und -OH bedeutet, Rp die Bedeutung von zwei V/asser stoff atomen oder von einem Sauerstoffatom oder eines gegebenenfalls acylierten Derivates der Kombinationen: Wasserstoff und -OH bzw. Wasserstoff und Halogen hat und H₅ eine gegebeiienfalls acylierte oder alkylierte Hydroxylgruppe ist.

Der hier verwendete Ausdruck "acyliert" bedeutet das Einführen einer Gruppe CO.K,, wobei R. eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der hier verwendete Ausdruck "alkyliert" bedeutet die Einführung einer Gruppe E₁-, wobei es sich um eine Alkylgruppe mit 1 bits 6 koiiienstoffatoraen oder um die Bensylgrupjje handelt.

Bevorzugt ist R₁ ein Sauerstoffatom oder eine Kombination von Gruppen der folgenden Art: (H,OH), (H,OCH₅), (H₁OCOCH₅), (H,CO.C₆H₅), (H,C₀H₁₇), (H,C = CH), (OH, C₅CH), (OCOCH₅, C=CH), (011,OCOCH₅)^OCOCh₅, COCH₅). Im Rahmen der Erfindung sind dabei die folgenden Gruppen (H,C₈H₁₇), (11,COCH₅) und (H,OCO.CH₅) bzw. ein Sauerstoffatom besonders bevorzugt.

Bei der Gruppe Ep handelt es sich vorzugsweise um ein Sauerstoffatom oder um eine Kombination der folgenden Art:(H,OH), (H,0.COCH₅), (H,0.CH₂C₆H₅), (H,0.00.CH₂C₆H₅), (HjOCH₅), (H,F), (H,Cl), (H,Br), (H,J). Bevorzugt sind dabei die folgenden Kombinationen (H,OH), (H,P) und (H,OCOCH₅), wobei sich der Substituent in der ß-Position befindet, sowie das Sauerstoffatom.

Bei R₅ kann es sich um Kombinationen der folgenden Art handeln: (H, OH), (H,OCH₅), (H, OCH₂C₆H₅), (11,OCOCH₅), (H, OCOC₆H₅ ), wobei Gruppen der nachstehenden Art besondex*s bevorzugt sind, insbe-

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sondere, wenn sich die gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe in der ß-Position befindet: (H,OH), (H,0. CO.

Das erfindungsgemässe Verfahren z.ur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-Hydroxy-lO-vinyl-steroid der nachstehenden allgemeinen Formel

(II)

.in welcher R-, , Rp und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung nit einem stark sauren Medium gleichzeitig dehydratisiert und umgelagert wird.

Die so erhaltenen Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in an sich bekannter V/eise in Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I anderer Art überführt werden.

Die bei dem erfindungsge:;;ässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel II· lassen sich sehr bequem aus dem entsprechenden 3-Hydroxy-A -10-vinylsteroid herstellen, welches seinerseits gemäss der von Bowers und Mitarbeitern in "Chemistry and Industry", 1963, S. II6 beschriebenen Methode erhalten werden kann. Bei den Substituenten in der 3-Stellung handelt es sich vorzugsweise um eine 3ß-Gruppe. Falls der in 3-Stellung befindliche Substituent eine Hydroxylgruppe ist, so wird diese zur Durchführung des erfinduno*- gemässen Verfahrens vorzugsweise mit einer Schutzgruppe verse/^n.-

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beispielsweise, indem man sie in eine Acyloxy- oder eine Ben-

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zyloxygruppe umwandelt. Das Δ -10-Vinyl-steroid wird dann mit einer Persäure zur Umsetzung gebracht, beispielsweise gemäss der von Watandabe und Mitarbeitern in "Chemical Communications", I969, S. 904 beschriebenen Methode. Man erhält so die entsprechenden 5 o( ,6a-Epoxide oder eine Mischung von 5of,6tf- und 5ß,6ß-

der

Epoxiden. Diese ergeben bej/Hydrolyse, welche beispielsweise mittels Per jodsäure in Aceton durchgeführt v/erden kann, das entsprechende 5of,6ß-Diol. Die 6ß-IIydroxygruppe wird dann aeyliert, vorzugsweise acetyliert. Palis es sich bei dem Substituenten R2 um ein Halogenatom handelt, kann die entsprechende Verbindung der Formel II auch hergestellt werden, indem man das 5°i,6»'-Epoxid mit einem Halogenwasserstoff umsetzt oder man kann durch Umsetzung mit Burtrifluorid die entsprechenden 6lj-Fluoz-derivate herstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid als stark saurem Medium durchgeführt, wobei gewünschtenfalls auch ein Verdünnungsmittel mit verwendet werden kann, beispielsweise Essigsäure, Anstelle von Schv/efeisäure kann auch-ein Bisulfat verwendet werden, wodurch man bei Anwesenheit von Essigsäureanhydrid gleichfalls ein entsprechendes sauer reagierendes Reaktionsmedium erhält.

Anstelle von Schwefelsäure können auch andere starke Säuren eingesetzt v/erden, beispielsweise Perchlorsäure, doch werden dann die gewünschten Endprodukte im allgemeinen in niedrigeren Ausbeuten erhalten.

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Der Substituent R₁ wird "bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht abgeändert und daher bestimmt sich die Art dieses Substituenten nach dem speziellen Typ der als Ausgangsmaterial eingesetzten Steroidverbindung. Es kann sich dabei um ein Cholesterin, um ein Androstan-17-on oder um einen Vertreter der Pregnonserie oder um irgendeine andere Steroidverbindung handeln, von der sich die erforderliche Δ -10-Vinyl-steroidverbindung, welche als Ausgangsmaterial benötigt wird, herstellen lässt. Als Ausgangsmaterialien eignen sich beispielsweise ein Δ -10-Vinyl-cholesterin, ein Δ -lO-Vinyl-ajadrostan-17-on oder ein A-^-io-Vinyl-pregnon. Gev/ünschtenfalls können in 17-Stellung befindliche Hydroxygruppen im Ausgangsmaterial"geschützt v/erden, beispielsweise durch eine Acylierung, und diese Schutzgruppe wird dann aus dem Verfahrensprodukt abschliessend wieder entfernt.

Das bei 'dem erfindungsgemässen Verfahren zunächst erhaltene Umsetzungsprodukt enthält eine 3-Alkoxygruppe, eine 3-Benzyloxygruppe oder eine 3-Acylgruppe. Diese kann in an sich bekannter Weise in eine 3-Hydroxygruppe oder in eine andere Alkyloxygruppe oder eine andere Acylgruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann die 3~Hydroxygruppe durch Hydrolyse erhalten werden. In entsprechender V/eise kann eine 6-Acylgruppe in dem bei der Umsetzung erhaltenen Endprodukt vorliegen und diese kann in an sich bekannter Weise in eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe überführt werden. Falls es sich bei dem Substituenten R₂ um eine sekundäre Alkoholgruppe handelt, d.h. um die Kombination (H, OH), so kann diese in an sich bekannter V/eise durch Oxydation in eine Ketongruppe überführt

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werden (R₂ =Sauerstoffatom) und diese kann gegebenenfalls zu zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.

Je nach der Art der Substituenten R-^ und Rp lassen sich erfindungsgemäss Steroide mit Hormonwirkung herstellen, welche insbesondere als Arzneipräparate für die Hormontherapie geeignet sind, beispielsweise zur Regulierung der Ovulation und Menstruation. Ausserdem können die erfindungsgemässen Steroidverbindungen auch in andere Verbindungen vom 19-11Or-TyP überführt werden.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate enthalten -Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I als Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial, wobei auch noch übliche Bindemittel, Schmierstoffe und andere Zusatzstoffe mit verwendet v/erden können, um die Arzneipräparate in Tablettenform oder Granulatform herzustellen. Die Arzneipräparate können auch in Kapseln aus Weichgelatine eingearbeitet werden, oder man kann sie mit sterilem Wasser für die parenterale Verabreichung lösen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

3ß.6ß--L)iacetoxy-5-vinyl-19-nor-5ß-cholest-9-en Gemäas der Arbeitsweise von Watanabe und Mitarbeitern (Chemical Communications, 1969, S.984) wird die Verbindung 3ß-Acetoxy-19-methylen-cholest-5-en epoxydiert. Man erhält so eine Mischung aus 5<¥,6o(- und 5ß,6ß-Epoxiden.

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Eine Lösung von 250 mg dieser Epoxidinischung und von 150 mg Perjodsäuredihydrat in wässrigem Aceton v;ird 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Darm setzt man Wasser hinzu und filtriert die Mischung. Man erhält so 200 mg der Verbindung 3ß-Acetoxy-10-vinyl—5 —cholestan-5,6ß-diol, die nach Umkristallisieren aus Methanol einen Pp. von 199 bis 200 C und eine oj>tische Drehung /ÖC/j, = + 8 , gemessen in einer Konzentration von 0,25 Prozent in Chloroform.aufweist.

200 mg dieses Diols werden bei Zimmertemperatur mit einem Überschuss von Essigsäureanhydrid in Pyridinlösu^g 14 Stunden lang behandelt. Anschliessend setzt man V/asser hinzu und isoliert das gebildete 3ß,6ß-Diacetat in Form einer gumrniartigen Substanz mit einer optischen Drehung /"°(_/'-n . — 24 , gemessen in einer Konzentration von 0,2 Prozent in Chloroform.

Eine Lösung von 80 mg dieses Diacetats in 6 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid wird mit 0,1 ml einer Mischung aus 4 g Schwefelsäure und 25 ml Essigsäure behandelt. Man lässt diese Mischung 6 Stunden lang stehen. Dann verdünnt man mit konzentrierter Kochsalzlösung, extrahiert mit Äther, wäscht mit V/asser und verdampft zur Srockene. Man erhält so einen rohen Feststoff, der einer Dünnschichtchromatographie unterworfen wird. Zum EIuieren verwendet man eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 10 : 1. Man erhält so 44 mg der gewünschten Verbindung in Forni eines Öls, welches eine optische Drehung von

? P ο
/c/_7t) = + 73 aufweist, gemessen als Iprozentige Lösung in Chloroform.

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Beispiel 2

3ß,6ß-Diacetoxy-5-vin.yl-19-nor-5ß~androst-9-en-17-ofl Die Verbindung n-Äthylenä±oxy-3ß-hydroxy--19—methylenandrost-5-en mit einem Pp. von 149 "bis 150 C wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 epoxyciiert und man erhält so praktisch quantitativ das entsprechende So

800 mg dieses Epoxids v/erden mit einem Überschuss von Essigsäureanhydrid in Pyridin acyliert und dann arbeitet man diese Reaktionsmischung gernäss Beispiel 1 weiter auf. Man erhält so 6üO mg 3ß—Acetoxy-5,6tf-epoxy-x7-äthylendioxy~19-methylen~5°(--androstan mit einem Fp. von 135 bis 136 C.

300 mg dieses Epoxids werden gemäss der Arbeitsweise von Meakin und Mitarbeiter (vergl. "Chemical Communications" 1969, S. 819) mit Perchlorsäure in Hethyläthylketon behandelt. Man erhält so 300 mg des entsprechenden 17--Keto-5o^,6ß-diols. Dieses Diol wird in bekannter Weise acetyliert und man erhält so 200 mg der Verbindung 3ß₎6ß-Diacetoxy-19-rnethylen-50^|'-androstan··- 5-ol-17-on mit einem Pp. von 108 bis 109°C.

Eine Lösung von 300 mg dieses Diacetats in 22 ml Essigsäure und 2,2 ml Essigsäureanhydrid wird mit 4 ml einer 0,25 m-Schwefelsäurelösung in Essigsäure behandelt. Man lässt diese Mischung 1 Stunde lang stehen. Das Reaktionsprodukt wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 weiter aufgearbeitet und das feste Rohprodukt wird einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei zum Eluieren eine Mischung aus gleichen Teilen Äther und Leichtbenzin verwendet wird. Man erhält so 80 mg der gewünschten, Steroidverbindung mit einem Pp, von 146 bis 147°C.

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Claims

Patentans prüche

5-Vinyl-19-nor-steroide der nachstehenden allgemeinen For

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in welcher R-, ein Sau erst off atom oder ein ketaly'siertes Derivat, die Kombination: V/asser stoff atom und -COCH., oder die Korabination: Wasser st off atom und -CgH-, γ oder ein gegebenenfalls acyliertes Derivat der Kombinationen: -OH und-CsCH bzw. -OH und -COCE₅ bzw. Wasserstoff und -OH bedeutet, R₂ die Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen oder von einem Sauerstoffatom bzw. eines gegebenenfalls acylierten Derivates der Kombination: Wasserstoff und -OH bzw. Wasserstoff und Halogen hat und IL, eine gegebenenfalls acylierte oder alkylierte Hydroxylgruppe ist.

2. Verbindung nach Ansprucri 1, Formel I, in welcher R-, ein Sauerstoffatom, die Kombination: Wasserstoff und -COCH., bzw. Wasserstoff und -CyII-, γ ist und Rp die Bedeutung eines Sauerstoff atoms, eines gegebenenfalls acylierten Derivates der Kombination: Wasserstoff und -OH, von zwei V/asserstoffatomen oder der Kombination: V/asser st off und Fluor hat.

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- Ssft--

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5. 3ß-Acetoxy-6ß-fluor-5-vinyl-19-nor-5ß-andr os t~9-en-17-on.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,

Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-Hydro:xy-10-vinylsteroid der nachstehenden allgemeinen Formel

(H)

in welcher R₁, R_ und IL· die vorstehend angegebne Bedeutung haben, durch Behandlung mit einem stark sauren Medium gleichzeitig dehydratisiert und umgelagert wird.

7. "Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

die Reaktion mittels konzentrierter Schwefeisäure und Essigsäureanhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Verdünnungsmittel Essigsäure verwendet wird.

9. Arzneipräparat gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I als Wirkstoff.

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