DE69817792T2 - 16-hydroxy-11-(substituierte phenyl)-estra-4,9-dien derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse 16-Hydroxy-11-(substituiertes Phenyl)-estra-4,9-dien Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Formulierungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in medizinischer Therapie, vor allem in der Behandlung oder Prophylaxe von Glucocorticoid-abhängigen Krankheiten.
  • US Patent No. 5,089,635 offenbart gewisse 13-Alkyl-11β-phenylgonane mit antigestagener und antiglucocorticoider Wirksamkeit. Die Europäische Patentbeschreibung No. 0,057,115 offenbart 19-Nor Steroide und 19-Nor-D-homo Steroide mit antiglucocorticoider Aktivität.
  • Eine Anzahl von 16-Hydroxy-11-(substituiertes Phenyl)-estra-4,9-dien Derivaten wurde nun gefunden, die eine äusserst selektive Affinität zu Gluccorticoid Rezeptoren haben und wirksame in vivo antiglucocorticoide Aktivität haben.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I bereit
    Figure 00010001
    worin R1 C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-6Alkoxy, Triflat, Pyridyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von Cyano, Halogen und C1-4Alkyl substituiert ist,
    R2 Wasserstoff, C1-6Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6 alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff, Halogen, gegebenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von C1-6Alkoxy und Halogen substituiertes C1-6Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff, C1-6Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6 alkyl bedeutet; und
    X (H, OH), O oder NOH bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die 16-Hydroxy-11-(substituiertes Phenyl)-estra-4,9-dien Derivate der Formel I, worin:
    • 1. R1 bedeutet Phenyl, Triflat oder C1-6Alkyl, zum Beispiel t-Butyl, Isopropyl oder Methyl.
    • 2. R2 bedeutet Wasserstoff.
    • 3. R3 bedeutet Wasserstoff, Halogen, zum Beispiel Chloro, C1-6 Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl, gegebenfalls mit C1-6Alkoxy substituiert, wie zum Beispiel Methoxy.
    • 4. R4 bedeutet Wasserstoff oder Methyl.
    • 5. X bedeutet O.
    • 6. R1, R2, R3, R4 und X sind wie in den obigen Punkten 1 bis 5 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
    • 7. R1 bedeutet C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, Triflat oder Phenyl; R2 bedeutet Wasserstoff, C1-6Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6alkyl; R3 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder C1-6Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von C1-6Alkoxy und Halogen; R4 bedeutet Wasserstoff, C1-6Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6alkyl; und X bedeutet (H, OH), O oder NOH; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Weitere Beispiele der obengenannten Verbindungen der Formel I umfassen die Beispiele 1 bis 4.
  • Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Solche Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und Neohexyl. Der Bezug auf Cycloalkyl umfasst Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff Alkoxy besitzt die Bedeutung wie sie von einem Fachmann verstanden würde und umfasst geradkettige und verzweigte Ketten. Beispiele von Alkoxygruppen umfassen Methoxy und Ethoxy. Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen C1-4Alkoxy.
  • Der Begriff Halogen umfasst Chloro, Bromo, Fluoro und Iodo.
  • Triflat bedeutet Trifluoromethansulfonat.
  • 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6alkyl Gruppen umfassen 1-Oxo-methyl, 1-Oxo-ethyl, 1-Oxo-propy1, 3-Carboxy-1-oxopropyl, 3-Carboxy-1-oxobutyl und 3-Carboxy-1-oxopentyl.
  • Bevorzugte Beispiele von R1 sind Phenyl und C1-6Alkyl, zum Beispiel t-Butyl (1,1-Dimethylethyl), Isopropyl (1-Methylethyl) oder Methyl, am meisten bevorzugt t-Butyl und Phenyl.
  • R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
  • Bevorzugte Beispiele von R3 umfassen C1-6Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl.
  • R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder C1-6Alkyl, insbesondere Methyl.
  • X bedeutet vorzugsweise O.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen worin R1 Phenyl oder C1-6Alkyl, zum Beispiel t-Butyl, Isopropyl oder Methyl, bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; R4 Wasserstoff oder C1-6Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; und X O bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Besonders bevorzugte 16-Hydroxy-11-(substituiertes Phenyl)estra-4,9-dien Derivate der Formel I umfassen:
    (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
    (11β,16α,17β)-11-(4-Isopropylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
    (11β,16α,17β)-11-(4-Methylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
    (11β,16α,17β)-11-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
    (11β,16α,17β)-16,17-Dihydroxy-11-[4-(trifluoromethylsulfonyl)oxy]phenyl]-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Für eine therapeutische Anwendung bedeuten Salze der Verbindungen der Formel I diejenigen, worin das Gegenion pharmazeutisch verträglich ist. Salze von Säuren und Basen, die pharmazeutisch nicht verträglich sind, können jedoch ebenfalls Anwendung finden, zum Beispiel in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch verträglich oder nicht, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Salze gemäss der Erfindung umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel diejenigen von Natrium oder Kalium, Alkalierdmetallsalze, wie zum Beispiel diejenigen von Kalzium und Magnesium, Salze mit organischen Basen, wie zum Beispiel Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin und Lysin.
  • Solvate gemäss der Erfindung umfassen Hydrate.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate zur Verwendung in einer Therapie, insbesondere in der Behandlung oder Prophylaxe von Glucocorticoid-abhängigen Krankheiten oder Symptomen, wie zum Beispiel dem Cushing Syndrom, Diabetes, Glaukoma, Schlafstörungen, Depression, Angst, Artheriosklerose, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Osteoporose, Abhängigkeit und die Behandlung der Entzugserscheinungen bei Drogenmissbrauch, zum Beispiel Narkotika, Kokain und Alkohol, bereitgestellt. Die Verbindungen finden ebenfalls in der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel Alzheimers, und psychotische Störungen, wie zum Beispiel Schizophrenie, Manie, Hyperaktivität, Drogenmissbrauch, Emesis und Schizophrenie-ähnlichen Störungen ihre Anwendung.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate und insbesondere die hierin zuvor beschriebenen, bevorzugten Verbindungen sind in der Behandlung von Depression von Nutzen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Tieres, zum Beispiel eines Säugetieres einschliesslich eines Menschen, das unter einer Glucocorticoid-abhängigen Krankheit leidet oder anfällig ist, darunter zu leiden, einschliesslich jeglicher der hierin zuvor genannten Krankheiten oder Symptome, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe jeglicher der hierin zuvor genannten Krankheiten oder Symptome bereit.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, hierin ebenso als Wirkstoff bezeichnet, die notwendig ist, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, hängt natürlich von der bestimmten Verbindung, der Verabreichungsweise, dem Alter und Kondition des Empfängers und der bestimmten, zu behandelnden Störung oder Krankheit ab.
  • Eine geeignete, tägliche Dosis für jegliche der hierin zuvor genannten Störungen wird sich im Bereich von 0.001 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers (z. Bsp. eines Menschen) pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 0.1 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bewegen. Die gewünschte Dosis kann in Form von einer, zwei, drei, vier, fünf oder mehr Subdosen, die zu geeigneten Intervallen während des Tages verabreicht werden, dargestellt werden.
  • Während die Möglichkeit besteht, den Wirkstoff alleine zu verabreichen, wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargestellt. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung umfassend eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger davon und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln bereit. Der Träger muss „verträglich" sein, was bedeutet, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und für die Empfänger von diesen nicht schädlich ist.
  • Formulierungen umfassen diejenigen, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschliesslich transdermale, bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschliesslich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale und intravitreale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können mittels jeglicher auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannter Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Verfahren wie diejenigen in Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., Mack Publishing company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) beschrieben. Solche Verfahren umfassen den Schritt des in Verbindung-Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt. Solche zusätzlichen Bestandteile umfassen die in Fachkreisen gebräuchlichen, wie zum Beispiel Füller, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Benet zungsmittel.
  • Für eine orale Verabreichung geeignete Formulierungen können in diskreten Einheiten, wie zum Beispiel Pillen, Tabletten oder Kapseln, wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension dargereicht werden. Der Wirkstoff kann ebenso als Bolus oder Paste dargereicht werden oder in Liposomen enthalten sein.
  • Formulierungen für eine rektale Verabreichung können als Zäpfchen oder Enema dargereicht werden.
  • Für eine parenterale Administration umfassen geeignete Formulierungen wässrige und nicht-wässrige, sterile Injektionen. Die Formulierungen können als Einheitsdosen oder Multidosen Behälter dargereicht werden, zum Beispiel versiegelte Fläschchen und Ampullen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand aufbewahrt werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser vor der Anwendung benötigt.
  • Formulierungen, die für eine Verabreichung mittels nasaler Inhalation geeignet sind, umfassen feinen Staub oder Sprühnebel, die mittels eines dosierten Druckaerosols, Zerstäubers oder Insufflators erzeugt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die folgenden Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon.
  • Die Verbindungen der Formel I können mittels verschiedener, auf dem Gebiet der organischen Chemie im allgemeinen bekannter Verfahren hergestellt werden. Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder leicht aus chemischen Quellen erhältlich oder kön nen selber mittels gebräuchlicher Verfahren hergestellt werden.
  • In der folgenden Beschreibung haben die Symbole R1, R2, R3, R4 und X, falls nicht anders erwähnt, die in der Formel I zugeschriebene Bedeutung.
  • Gemäss eines ersten allgemeinen Verfahrens (A) können die Verbindungen der Formel I mittels Dehydrierung und Entschützen einer Verbindung der Formel II hergestellt werden
    Figure 00090001
    worin P eine geschützte Ketogruppe und R5 eine bezüglich Formel I definierte R4 Gruppe oder eine geeignet geschützte R4 Gruppe bedeutet. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren um diese Gruppen zu entfernen sind in der Fachwelt wohlbekannt, zum Beispiel von T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Besonders geeignete Schutzgruppen zum Schutz der Ketogruppen sind Acetale, zum Beispiel 1,2-Ethylenketal. Solche Gruppen können zum Beispiel mittels Säurehydrolyse entfernt werden.
  • Dehydrierung kann mittels in Fachkreisen wohlbekannter Verfahren durchgeführt werden. Typischerweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, in einem Temperaturbereich von –20 bis 25°C durchgeführt werden.
  • Gemäss eines zweiten allgemeinen Verfahrens (B) können Verbindungen der Formel I, worin X (H, OH) bedeutet, durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin X O bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel hergestellt werden. Zum Beispiel Reduktion mit Natriumborohydrid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol, typischerweise in einem Temperaturbereich von 0 bis 25°C.
  • Gemäss eines dritten allgemeinen Verfahrens (C) können Verbindungen der Formel I, worin X NOH bedeutet, durch Kondensation einer Verbindung der Formel I, worin X O bedeutet, mit einem geeigneten Oximierungsmittel hergestellt werden. Zum Beispiel durch Behandlung der entsprechenden 3-Keto Verbindung mit Hydroxylamin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Pyridin.
  • Wo es nötig erscheint oder erwünscht ist, können anschliessend an das obige Verfahren jeglicher oder mehrere der folgenden weiteren Schritte in jeglicher Reihenfolge durchgeführt werden.
    • (i) Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel I;
    • (ii) Umwandlung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates einer Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel I; und
    • (iii) Umwandlung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates einer Verbindung der Formel I in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel I.
  • Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel II beginnt mit Estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3- (cyclisches 1,2-Ethandiylacetal), welches mittels in EP 0683172 beschriebener Verfahren oder gemäss eines im folgenden unter Beispiel A beschriebenen Verfahrens hergestellt werden kann. Diese Verbindung wird zuerst mittels in Fachkreisen wohlbekannter Verfahren in den 17-Silylenolether umgewandelt, zum Beispiel durch Reaktion mit Lithiumdiisopropylamid und Trimethylsilylchlorid, unmittelbar gefolgt von der Reaktion mit Phenyltrimethylammoniumtribromid in Pyridin. Das erhaltene 16α-Bromo Derivat wird anschliessend mit Natriumhydroxid in Wasser und Pyridin gemäss des in J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980) beschriebenen Verfahrens in das entsprechende 3-geschützte 16α-Hydroxysteroid umgewandelt. Alkynylation an C17 gefolgt von (gegebenenfalls) Schützen der 16-Hydroxyfunktion (z. Bsp. als TBDMS-Ether, siehe T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981) und Epoxidierung der 5 (10) Doppelbindung (z. Bsp. mit Wasserstoffperoxid, Trifluoroacetophenon und Pyridin in Dichloromethan gemäss EP 0298020 ), stellt das 16-Hydroxy (geschützte)-3-ketogeschützte-5α,10α-epoxy-17α-alkynyl-17β-hydroxy-estr-9(11)en-3-on dar. Eine Kupfer-katalysierte Grignard Reaktion mit diesem Epoxid führt schliesslich zu den Verbindungen der Formel II.
  • Als Alternative können Verbindungen der Formel II leicht unter Verwendung von Estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-Ethandiylacetal) als Ausgangsmaterial wie hierin zuvor beschrieben hergestellt werden. Diese Verbindung kann in das entsprechende 5α,10α-Epoxid umgewandelt werden, z. Bsp. mit Wasserstoffperoxid, Trifluoroacetophenon und Pyridin in Dichloromethan gemäss EP 0298020 . Eine Kupfer-katalysierte Grignard Reaktion stellt das entsprechende 3-geschützte-11-Aryl-5-hydroxy-estr-9,10-en-17-on bereit. Anschliessende Umwandlung in das 17-Enolsilylderivat (mittels Behandlung mit LDA und Trimethylsilylchlorid) gefolgt von Bromierung mit Phenyltrimethylammoni umtribromid in Pyridin stellt das entsprechende 16-Bromid bereit. Die erwünschte 16α-Hydroxyfunktion wird mittels nukleophiler Substitution [Natriumhydroxid, Pyridin/Wasser, gemäss des in J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980) beschriebenen Verfahrens] eingeführt. Propynylierung (Propyn, n-BuLi) führt schlussendlich zu der erwünschten Verbindung II.
  • Verbindungen der Formel I können mittels Reaktion mit einem geeigneten Veresterungsmittel, zum Beispiel mittels Behandlung mit einer geeignet aktivierten Carbonsäure, wie zum Beispiel einem Säurechlorid, oder einer aktivierten Dicarbonsäure, wie zum Beispiel einem cyclischen Anhydrid, unter Verwendung von in Fachkreisen wohlbekannten Verfahren in ein pharmazeutisch verträgliches 1-Oxo-C1-4alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-9alkyl umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auf herkömmliche Weise in pharmazeutisch verträgliche Salze davon umgewandelt werden, z. Bsp. mittels Behandlung mit der geeigneten Säure.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner alle neuen, hierin definierten Zwischenprodukte und insbesondere die Verbindungen der Formel II.
  • Besonders bevorzugte Zwischenprodukte umfassen:
    5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-17α-propynyl-estr-9-en-3-on 3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
    5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-17α-pentynyl-estr-9-en-3-on 3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
    5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-17α-hexynyl-estr- 9-en-3-on 3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
    5α,17β-Dihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-16α-methoxy-17α-propynyl-estr-9-en-3-on 3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
    21-Chloro-11-[4-t-butylphenyl]-5α,16α,17β-trihydroxy-19-norpregn-9-en-20-yn-3-on 3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal);
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Die folgenden Beispiele sind nur als Erläuterung gedacht und beabsichtigen nicht den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken.
  • Beispiel A.
  • Estra-5(10),9(11)-dien)-3,17-dion-3,3-ethylenketal
  • Ein Gemisch von 500 ml Cyclohexan, 183 ml Triethylorthoformat, 92 ml Ethylenglykol und 0.9 g p-Toluolsulfonsäure wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Ethanol wurde zusammen mit dem Cyclohexan abdestilliert, wobei das Volumen jedoch durch Zugabe von Cyclohexan konstant gehalten wurde. Nach 4.5 Stunden wurde der Rückstand an Cyclohexan abdestilliert und 1 Äq. des Rückstandes wurde als Wasserfänger unter einer Stickstoffatmosphäre zu 1 g Estra-4,9-dien-3,17-dion, 0.1 Äq. an Salzsäure in Dioxan und 1.5 Äq. an Ethylenglykol in 15 ml Dimethoxyethan bei –10°C hinzugegeben. Nach 75 Min. wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die kristalline Masse wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, wonach 1.1 g Estra-5(10),9(11)-dien)-3,17-dion-3,3-ethylenketal erhalten wurde. Nach Kristallisation aus Ethanol wurde 1 g des Produktes mit einer Reinheit von mehr als 97% erhalten.
  • Beispiel 1.
  • (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
  • a) 16-Bromo-estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal).
  • Eine Lösung von 192 mmol LDA (hergestellt durch Zugabe von 120 ml einer 1.6 M n-BuLi Lösung zu einer Lösung von 34 ml Diisopropylamin in 340 ml trockenem THF) wurde tropfenweise zu einer kalten (–30°C) Lösung von 50 g (159 mmol) Estra-5(10),9(11)dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in 480 ml trockenem THF hinzugegeben. Man liess für 15 Min. bei –30°C weiterrühren. Danach wurden 60 ml (473 mmol) Trimethylsilylchlorid tropfenweise hinzugegeben und man liess die Lösung über ca. 1 Stunde auf 0°C erwärmen. Phenyltrimethylammoniumtribromid (60 g, 160 mmol) gelöst in 60 ml Pyridin, wurde langsam zu dieser Lösung des Enolethers hinzugegeben und nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. TLC wies auf ein vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung eines lipophileren Produktes hin (Toluol/Ethylacetat; 85/15). Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Reaktionsgemisches in eine kalte Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan erzielt. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtration und Verdunstung der Lösungsmittel ergab eine halbfeste Masse. Kristallisation aus Ethanol ergab 41.8 g des erwünschten Bromides (hauptsächlich alpha) in Form von eierschalfarbenen Kristallen (Schmp. 166.8–167.8°C).
  • b) 16α-Hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 40 g (101 mmol) des unter a) erhaltenen Produktes wurden in 840 ml trockenem Pyridin gelöst. Unter Rühren wurden 240 ml Wasser gefolgt von 120 ml einer 1N NaOH Lösung hinzugegeben. Die Temperatur wurde unter 25°C gehalten. Nach Rühren für 30 Min. bei Raumtemperatur, wies das TLC auf vollständige Umwandlung hin. Das Gemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Extraktion mit Dichloromethan, Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel stellte die rohe Hydroxyverbindung in Form eines Öls bereit. Säulenchromatographie (Silicagel, Heptan/Ethylacetat 8/2) ergab 18.8 g des reinen 16α-Hydroxy-estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in Form eines Schaumes. Eine analytische Probe, kristallisiert aus Diethylether, ergab weisse Kristalle; Schmp. 188.4–190.6°C.
  • c) 16α,17β-Dihydroxy-17α-propynyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • In einen Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Gaseinlass-Schlauch und einem 130 ml THF enthaltenden Tropftrichter bei –70 °C, wurden 106 ml einer 1.6 N n-BuLi Lösung in Hexan gegeben. Die Lösung wurde gelb. Propyngas wurde durch diese Lösung geleitet bis die gelbe Farbe verschwand. Eine weisse Suspension hat sich gebildet und man liess für 15 Min. bei –70°C weiterrühren. Danach wurde eine Lösung von 18 g (54.3 mmol) des zuvor erhaltenen Produktes, gelöst in 150 ml trockenem THF, tropfenweise zu der kalten Lösung des Propynanions hinzugegeben. Nach der Zugabe liess man die Lösung langsam auf –20°C erwärmen. Nach zweistündigem Rühren bei dieser Temperatur wies das TLC auf vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials hin. Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Gemisches in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan erzielt. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel ergab 19.8 g des Rohmaterials. Reinigung mithilfe einer kurzen Säule (Silicagel, Heptan/Ethylacetat 1/1) ergab 15.9 g der erwünschten, reinen Verbindung. Kristallisation einer analytischen Probe aus Diethylether ergab weisse Kristalle, Schmp. 71°C.
  • d) 16-TBDMS Ether von 16α,17β-Dihydroxy-17α-propynyl-estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 15.9 g (42.9 mmol) des unter c) erhaltenen Produktes wurde in 60 ml trockenem DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 15 g Imidazol gefolgt von 15 g (120 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid hinzugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 40°C zeigte eine TLC Analyse eine quantitative Umwandlung des Ausgangsmaterials in ein lipophiles Produkt an. Das Gemisch wurde mit Ammoniumchloridlösung gequencht, gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan. Trocknen mit Magnesiumsulfat gefolgt von Verdunstung der Lösungsmittel ergab 35 g der rohen Silylverbindung, die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • e) 16-TBDMS Ether von 5α,10α-Epoxy-17α-propynyl-estr-9(11)-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 35 g des under d) erhaltenen Rohproduktes (maximale Menge an reiner Verbindung 20.8 g, 42.9 mmol) wurden in 300 ml Dichloromethan gelöst; anschliessend wurden 2 ml Pyridin, 5.3 ml Trifluoroacetophenon und 70 ml 30% Wasserstoffperoxid hinzugegeben und das entstandene Zweiphasensystem wurde bei Umgebungstemperatur für 48 Std. stark gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Verdunstung der Lösungsmittel ergab einen halbfesten Rückstand. Reinigung mittels Säulenchromatographie ergab 16.4 g des erwünschten α-Epoxides als amorphes Material.
  • f) 16-TBDMS Ether von 5α,16α,17β-trihydroxy-11β-(4-t-butylphenyl]-17α-propynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 330 mg CuCl wurden bei 0–5°C zu einer Lösung von 4-t-Butylphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 0,83 g (35 mmol) Mg und 6.0 ml (34.5 mmol) 4-Bromo-t-butylbenzol in 50 ml trockenem THF) hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Min. bei 0–5°C wurden 2.5 g (5 mmol) des zuvor erhaltenen Epoxides, gelöst in 30 ml trockenem THF, tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Man liess für eine Stunde bei Umgebungstemperatur weiterrühren. Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Gemisches in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat (2 ×) erzielt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (Silicagel, Heptan/Ethylacetat 7/3) ergab 2.7 g der reinen 11-substituierten Verbindung in Form von weissem, amorphen Material.
  • g) (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
  • 2.7 g (4.26 mmol) der unter f) erhaltenen Verbindung wurde in 50 ml Aceton gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 3 ml 6N H2SO4 hinzugegeben und das Gemisch wurde für zwei Stunden gerührt. Danach wurde die kalte Lösung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Chromatographie (Dichloromethan/Aceton 8/2) ergab 1.6 g des erwünschten (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-ons in Form eines weissen Feststoffes. Kristallisation aus Diethylether ergab 1.2 g weisse Kristalle, Schmp. 251.6–253.8°C.
  • Alternatives Verfahren
  • a) 5α,10α-Epoxy-estra-9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 150 g Estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) (478 mmol) wurden in 2.2 l Dichloromethan gelöst; anschliessend wurden 14.4 ml Pyridin, 48 ml Trifluoroacetophenon und 666 ml 30% Wasserstoffperoxid hinzugegeben und das entstandene Zweiphasensystem wurde bei Umgebungstemperatur für 48 Std. stark gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Verdunstung der Lösungsmittel ergab einen halbfesten Rückstand. Kristallisation aus Ether/Heptan ergab 80 g des erwünschten α-Epoxides als weisses kristallines Material (Schmp. 153°C.
  • b) 5α-Hydroxy-11β-(4-t-butylphenyl)-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 900 mg CuCl wurden bei 0–5°C zu einer Lösung von 20 g (60 mmol) des zuvor erhaltenen Epoxides gelöst in 30 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde für 20 Min. gerührt und langsam wurde eine Lösung von 4-t-Butylphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 5 g (200 mmol) Mg und 32.8 ml (200 mmol) 4-Bromo-t-butylbenzol in 150 ml trockenem THF) tropfenweise hinzugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Man liess für eine Stunde bei Umgebungstemperatur weiterrühren. Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Gemisches in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat (2 ×) erzielt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (Silicagel, Heptan/Ethylacetat 7/3) ergab 28 g des erwünschten 5α-Hydroxy-11β-(4-t- butylphenyl)-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal).
  • c) 16α-Bromo-5α-Hydroxy-11β-(4-t-butylphenyl)-estra-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • Eine Lösung von 181 mmol LDA (hergestellt durch Zugabe von 113 ml einer 1.6 M n-BuLi Lösung zu einer Lösung von 25.6 ml Diisopropylamin in 400 ml trockenem THF) wurde tropfenweise zu einer kalten (–60°C) Lösung von 28 g (60 mmol) 5α-Hydroxy-11β-(4-t-butylphenyl)-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in 700 ml trockenem THF hinzugegeben. Man liess für 30 Min. bei –50°C weiterrühren. Danach wurden 38.3 ml Trimethylsilylchlorid tropfenweise hinzugegeben und man liess die Lösung bei –45°C für 1 Stunde rühren. Nachdem das Reaktionsgemisch auf –60°C gekühlt wurde, wurden 27.7 g (72.4 mmol) Phenyltrimethylammoniumtribromid gelöst in 100 ml Pyridin tropfenweise hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei –60°C zeigte ein TLC vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials und die Bildung eines lipophileren Produktes auf (Heptan/Ethylacetat; 6/4). Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Reaktionsgemisches in Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat erzielt. Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Verdunstung der Lösungsmittel ergab eine halbfeste Masse. Kristallisation aus Heptan, gefolgt von Kristallisation aus Ethanol ergab 20 g des erwünschten Bromides in Form von weissen Kristallen (Schmp. 164–165°C).
  • d) 5α,16α-Dihydroxy-11β-(4-t-butylphenyl)estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 12.5 g (23.0 mmol) des unter a) erhaltenen Produktes wurden in 400 ml 75% Pyridin in Wasser suspendiert. 27.5 ml 1M NaOH wurde hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Min. war das Ausgangsmaterial gelöst und TLC zeigte auf vollständige Um wandlung hin.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen mit Magnesiumsulfat, Verdunstung der Lösungsmittel und Co-Verdunstung mit Toluol ergab die rohe Hydroxyverbindung. Kristallisation aus Diisopropylether ergab 9.0 g der erwünschten Verbindung (Schmp. 180–182 °C).
  • e) 5α,16α,17α-Trihydroxy-11β-(4-t-butylphenyl]-17-(1-propynyl) estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • In einen Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Gaseinlass-Schlauch und einem 130 ml THF enthaltenden Tropftrichter bei –70 °C, wurden 95 ml einer 1.6 N n-BuLi Lösung in Heran gegeben. Die Lösung wurde gelb. Propyngas wurde durch diese Lösung geleitet bis die gelbe Farbe verschwand. Eine weisse Suspension hat sich gebildet und man liess für 15 Min. bei –70°C weiterrühren. Danach wurde eine Lösung von 18 g (38 mmol) des zuvor erhaltenen Produktes, gelöst in 150 ml trockenem THF, tropfenweise zu der kalten Lösung des Propynanions hinzugegeben. Nach der Zugabe liess man die Lösung langsam auf –20°C erwärmen. Nach zweistündigem Rühren bei dieser Temperatur wies das TLC auf vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials hin. Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Gemisches in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan erzielt. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel ergab 19.8 g des Rohmaterials. Reinigung mithilfe einer kurzen Säule (Silicagel, Heptan/Ethylacetat 1/1) ergab 18.5 g der erwünschten, reinen Verbindung in Form eines weissen Schaumes.
  • f) (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
  • 2.7 g (4.26 mmol) der unter e) erhaltenen Verbindung wurde in 50 ml Aceton gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 3 ml 6 N H2SO9 hinzugegeben und das Gemisch wurde für zwei Stunden gerührt. Danach wurde die kalte Lösung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Chromatographie (Dichloromethan/Aceton 8/2) ergab 1.6 g des erwünschten (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-ons in Form eines weissen Feststoffes. Kristallisation aus Diethylether ergab 1.2 g weisse Kristalle, Schmp. 251.6–253.8°C.
  • Durch Substitution von 4-Bromo-t-butylbenzol durch 4-Bromoisopropylbenzol, 4-Bromo-toluol und 4-Bromo-biphenyl wurden die folgenden Produkte erhalten:
    • 1A. (11β,16α,17β)-11-(4-Isopropylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; Schmp. 153.4–154.9°C.
    • 1B. (11β,16α,17β)-11-(4-Methylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; Schmp. 212.2–213.8°C.
    • 1C. (11β,16α,17β)-11-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; Schmp. 254.8–256.2°C.
    • 1D. 3E- und 3Z-(11β,16β,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on oxim:
  • Herstellung: 200 mg (0.44 mmol) von (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on (erhalten wie unter 1f) beschrieben) wurden in 1Ml Pyridin gelöst. 70 mg (0.88 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur für 40 Minu ten gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingeengt. Das rohe Oxim wurde einer HPLC Trennung unterzogen (Acetonitril/Wasser 40/60–60/40) was 39 mg 3Z-(11β,16β,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on oxim ergab. ([a]20 D = +30° (c = 0.2, Dioxan)) und 75 mg 3e-(11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on oxim ([a]20D = +60° (c = 0.6, Dioxan)).
  • Beispiel 2
  • (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-on
  • a) 5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-Butylphenyl]-17α-hexynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 1-Hexyn (2.88 g, 4 ml, 35 mmol) wurden in 75 ml trockenem THF gelöst; nachdem die Lösung auf –20°C gekühlt wurde, wurden 20 ml einer 1.6 M nBuLi Lösung tropfenweise hinzugegeben und das Gemisch wurde bei –20°C für 15 Min. gerührt. Danach wurde eine Lösung von 2.4 g 5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]– estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in 50 ml THF tropfenweise hinzugegeben und man liess für l Std. bei –20 °C weiterrühren.
  • Das Aufarbeiten wurde durch Giessen des Gemisches in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (2 ×), Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung, Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtration und Verdunstung der Lösungsmittel erzielt. Dies ergab das Rohprodukt in Form eines Öls. Titration mit Diisopropylether ergab 800 mg reines 5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-17α-hexynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in Form weisser Kristalle; Schmp. 182–183°C.
  • b) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-on
  • Das im vorhergehenden Experiment erhaltene 5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-17α-hexynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) wurde in 50 ml Aceton gelöst; 1Ml 6N H2SO4 wurde hinzugegeben und man lies für 30 Min. weiterrühren. TLC (Heptan/Ethylacetat 1/1) zeigte vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials in zwei lipophile Produkte. Das Aufarbeiten wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO3 Lösung gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (2 ×), Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung und Trocknen mit Magnesiumsulfat erzielt. Verdunstung der Lösungsmittel ergab die Rohverbindung in Form eines Öls. Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 8/2–6/4) ergab 500 mg des erwünschten (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-on in Form von amorphem, weissem Material; [a]20 D = 34.2° (c = 0.5, Dioxan)
  • Die folgenden Produkte wurden gemäss Beispielen 2a und 2b unter Verwendung von 1-Pentyn, 3-Methoxypropyn bezw. Acetylen hergestellt:
    • 2A. (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-17-(1-pentynyl)estra-4,9-dien-3-on; [a]20 D = 37.8° (c = 1, Dioxan)
    • 2B. (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-17-(3-methoxy-1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; Schmp. 171.0–171.6°C.
    • 2C. (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on; [a]20 D = 46.9° (c = 1, Dioxan)
    • 2D. (11β,16α,17β)-16,17-dihydroxy-11-[4-[trifluoromethylsulfonyl)oxy]-phenyl]-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; [a]20 D = 8.9° (c = 1, Dioxan)
  • Beispiel 3
  • (11β,16α,17β)-11-[4-t-butylphenyl]-17-hydroxy-16-methoxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
  • a) 5α-Hydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-16α-methoxy-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • 2.0 g (4.16 mmol) 5α,16α,17β-Trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) wurden in 150 ml trockenem Dichloromethan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4.5 g 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (15.75 mmol) und 1.3 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat (8.3 mmol) hinzugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach drei Stunden zeigte eine TLC Analyse (Heptan/Ethylacetat/Ethanol 10/10/1) eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials. Das Aufarbeiten wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan erzielt. Verdunstung des Lösungsmittels ergab 2.6 g des Rohproduktes, rein genug um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
  • b) 5α,17β-Dihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-16α-methoxy-17α-propynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • Das in der vorhergehenden Reaktion erhaltene Material wurde in 10 ml trockenem THF gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von Propynyllithium (hergestellt durch Zugabe von Propyngas zu einer Lösung von 1.3 M n-BuLi bis die gelbe Farbe verschwindet und sie sich in eine weisse Suspension umwandelt) bei –60°C. Man liess die Lösung auf –20°C erwärmen und liess für 1 Std. weiterrühren. Das Aufarbeiten wurde durch Giessen der Lösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gefolgt von Extraktion mit Dichloromethan erzielt. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel ergab das Rohprodukt, welches mittels Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 1/1) gereinigt wurde. Ausbeute: 1.15 g des erwünschten 50α,17β-Dihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-16α-methoxy-17α-propynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) in Form eines amorphen, weissen Materials.
  • c) (11β,16α,17β)-11-(4-t-butylphenyl]-17-hydroxy-16-methoxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
  • Das in der vorhergehenden Reaktion erhaltene Material (1.15 g) wurde in 20 ml Aceton gelöst; 2 ml 2 N HCl wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt. Neutralisierung mit Natriumbicarbonatlösung und Extraktion mit Ethylacetat ergab nach Waschen mit Salzlösung und Trocknen über Magnesiumsulfat das Rohprodukt. Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 1/1) ergab 700 mg der reinen Titelverbindung in Form von amorphem Material; [a]20 D = 50.1° (c = 0.5, Dioxan).
  • Beispiel 4
  • (11β,16α,17β)-21-Chloro-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-n-3-on
  • a) 21-Chloro-11-[4-t-butylphenyl]-5α,16a,17β-trihydroxy-19-norpreg-9-en-20-yn-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal)
  • Methyllithium (11 ml 2.2 M Lösung in Diethylether) wurde tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung von 1.2 g trans-1,2-Dichloroethen (12 mmol) in 5 ml trockenem Diethylether hinzugegeben. Man liess bei Raumtemperatur für 1.5 Std. weiterrühren. Danach wurde eine Lösung von 1.4 g (3 mmol) 5α,16α,17β-trihydroxy-11β-[4-t-butylphenyl]-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) gelöst in 20 ml trockenem Toluol tropfenweise hinzugegeben und man liess für 1 Std. bei Umgebungstemperatur weiterrühren. Das Aufarbeiten wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat erzielt. Waschen der organischen Phasen mit Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdunstung der Lösungsmittel ergab 2 g des Rohmaterials. Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 1/1) ergab 1.2 g des erwünschten 21-Chloro-11-[4-t-butylphenyl]-5α,16α,17β-trihydroxy-19-norpreg-9-en-20-yn-3-on-3-(cyclisches 1,2-ethandiylacetal) als weisses amorphes Material, rein genug, um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
  • b) (11β,16α,17β)-21-Chloro-11-(4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on
  • Gemäss des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens ergab das im vorhergehenden Reaktionsschritt erhaltene Material nach Säulenchromatographie 460 mg des erwünschten (11β,16α,17β)-21-Chloro-11-[4-t-butylphenyl]-16,17-dihydroxy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on, das aus Diethylether kristallisiert werden konnte; Schmp. 202.2–202.7 +C (Zersetzung)
  • Beispiel 5
  • Glucocorticoid Rezeptoren (GR) und Progesteron Rezeptoren (PR)
  • Bindungsaffinitäten
  • In der folgenden Tabelle wird die Rezeptoraffinität der Verbindungen der Erfindung für Glucocorticoid Rezeptoren (GR), verwandt zu den Progesteron Rezeptoren (PR), dargestellt.
  • Die Glucocorticoid Affinität der Verbindungen wurde für in intakten humanen multiplen Myelomzellen vorhandene Glucocorticoid Rezeptoren gemessen und mit der Affinität von Dexamethason (gemäss des von H. J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol. 31, 567–571 (1988) beschriebenen Verfahrens) verglichen.
  • Die Progesteron Affinität der Verbindungen wurde für cytoplasmische, in humanen Brusttumorzellen Progesteron Rezeptoren gemessen und mit der Affinität von (16α)-16-Ethyl-21-hydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (gemäss des von E. W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563–1570 (1983) beschriebenen Verfahrens) verglichen.
  • Resultate
    Figure 00270001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden mit 11β-(4-Acetylphenyl)-16α,17β-dihydroxy-17α-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on (die „11 p-Acetyl" Verbindung), offenbart in US Patent No. 5,089,635 und RU (38)486 verglichen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten hohe GRcyt während die unerwünschte PRcyt Aktivität niedrig war.

Claims (10)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00290001
    worin R1 C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C1-6Alkoxy, Triflat, Pyridyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von Cyano, Halogen und C1-4Alkyl substituiert ist, R2 Wasserstoff, C1-4Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt von C1-6Alkoxy und Halogen substituiertes C1-6Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-6Alkyl, 1-Oxo-C1-6alkyl oder Carboxy-1-oxo-C1-6alkyl bedeutet; und X (H, OH), O oder NOH bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Phenyl, Triflat oder C1-6Alkyl; R2 Wasserstoff; R3 Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls mit C1-6Alkoxy substituiertes C1-6 Alkyl; R4 Wasserstoff oder Methyl; X 0 bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 Phenyl oder C1-6Alkyl; R2 Wasserstoff; R3 C1-6Alkyl; R4 Wasserstoff oder C1-6Alkyl; und X O bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  4. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 Phenyl, t-Butyl, Isopropyl oder Methyl; R2 Wasserstoff; R3 Methyl; R4 Wasserstoff oder Methyl; und X O bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 ausgewählt von (11β,16α,17β)-11-(4-t-Butylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; (11β,16α,17β)-11-(4-Isopropylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; (11β,16α,17β)-11-(4-Methylphenyl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; (11β,16α,17β)-11-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-16,17-dihydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; (11β,16α,17β)-16,17-Dihydroxy-11-[4-(trifluoromethylsulfonyl)oxy]phenyl]-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  6. Eine gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in einer Therapie.
  7. Verwendung einer gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von Glucocorticoid-abhängigen Krankheiten oder Symptomen.
  8. Eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Verfahren zur Herstellung einer gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung der Formel I umfassend Dehydrierung und Entschützen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00310001
    worin P eine geschützte Ketogruppe bedeutet und R5 eine gemäss Anspruch 1 definierte R4-Gruppe oder eine geeignet geschützte R4-Gruppe bedeutet; gegebenenfalls gefolgt von Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel oder mit einem geeigneten Oximierungsmittel; und gegebenenfalls Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat.
  10. Eine Verbindung der Formel II,
    Figure 00320001
    worin R1, R2 und R3 gemäss Anspruch 1 definiert sind, R5 eine gemäss Anspruch 1 definierte R4-Gruppe oder eine geeignet geschützte R4-Gruppe bedeutet und P eine geschützte Ketogruppe bedeutet.
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