TW518339B - 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives - Google Patents

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518339 Λ7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於某些1 6 —羥基一 1 1 —(經取代苯基 )一雌一 4，9 一二烯衍生物，其製法，含彼之藥學組成 物及其在醫察釣用途，尤其是在治療或預防類皮質糖依 賴性疾病上的用途。 美國專利第5，0 8 9，6 3 5號揭示某些具有抗助 孕素及抗類皮質糖作用的1 3 —烷基一 1 1β-苯基一性烷 類（gonanes )。歐洲專利說明書第0，〇 5 7，1 1 5號 則揭示具有抗類皮質糖活性的1 9 -正類固醇類及1 9 -正一 D —同類固醇類。 現已發現許多1 6 -羥基一 1 1 一（經取代苯基）一 雌- 4，9 -二烯衍生物，其具有對類皮質糖受體的高選 擇性親合性，而且具有有效的活體內抗類皮質糖活性。 因此，本發明提供下式I之化合物或其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中R i爲C i - 6烷基，C 3 - 6環烷基，C i - 6烷氧基，三 氟甲磺酸根，吡啶基或苯基，其中苯基部份係隨意地爲一 或多個選自氰基、鹵素及C i .4烷基的取代基所取代；R 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公麓） -4- 518339 A7 B7 五、發明説明（2 ) 爲氫，Cl - 6院基，1—合氧基一 Cl — 6院基或竣基一 1 一合氧基—Ci- 6烷基；R3爲氫，鹵素或隨意地爲一或多 個選一 ^“完-氧基及鹵素的取代基所取代之C i - 6院基 ’ R4爲氣，C 1-6院基，1 一合氧基—C 1-6院基或殘基 —1一合氧基一Ci—. 6烷基；且X爲（H，〇H)，〇或 N〇Η。 本發明包括式I之1 6 —羥基一 1 1 一（經取代苯基 )—雌—4，9一二烯衍生物，其中： 1 · R i爲苯基，三氟甲磺酸根，或C i — 6烷基，例如第三 丁基、異丙基或甲基。 2 · R 2爲氨。 3 · R 3爲氫，鹵素，例如氯，C i - 6烷基，例如甲基、乙 基、丙基或第三丁基，或隨意地爲C \ - 6烷氧基所取 代者，諸如甲氧基。 4 . R 4爲氫或甲基。 5 · X爲〇。 6· Ri, R 2 , R 3 , R4及X定義如上述第1至5點，或 其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 ， 7 · R 1爲C i — 6烷基，C 3 - 6環烷基，三氟甲磺酸根或苯 基，R2爲氣，Cl-6院基，1 一合氧基一 Cl-6院基 或殘基一 1—合氧基一 Cl -6院基；R3爲氫，鹵素或 隨意地爲一或多個選自C i - 6烷氧基及鹵素的取代基 所取代之C i .. 6烷基；R 4爲氫，C i — 6烷基，1 —合 氧基—Ci 6烷基或羧基一 1 一合氧基一 C16烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 518339 A 7 B7 五、發明説明（3 ) ;且又爲（Η，〇H) ，◦或NOH;或其藥學上可 接受之鹽或溶劑化物。 上述式I化合物的進一步實例包括實施例1至4中所 述者。 在此所用的烷基一辭意指直鏈或含支鏈的烷基。此類 烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己 基及新己基。環烷基的參考例包括環丙基、環戊基及環己 基。 烷氧基一辭係具有熟於此技藝者所習知的定義，包括 直鏈及含支鏈者。烷氧基的實例包括甲氧基及乙氧基。較 爲理想的烷氧基包括C i - 4烷氧基。 鹵素包括氯，溴，氟及碘。 三氟甲磺酸根意指三氟甲磺酸根離子。 1 一合氧基一 C 1- 6院基或殘基—1 一合氧基一 C 1-6院基包括1 —合氧基—甲基，1 一合氧基一乙基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 一合氧基一丙基，3 —羧基一 1—合氧基丙基，3 -羧 基一 1 一合氧基丁基及3 -羧基一 1 一合氧基戊基。 R !的較佳實例爲苯基及C i - 6烷基，例如，第三丁基 (1 ，1 一二甲基乙基）、異丙基（1 一甲基乙基）或甲 基，最爲理想的是第三丁基及苯基。 R 2較佳爲氬。 R 3的較佳實例包括C i - 6烷基，以甲基最爲理想。 -6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX”7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518339 kl B7 〜· 一一- 五、發明説明（4 ) R4較佳爲氫或Ci-6烷基，尤其是甲基。 X較佳爲〇。 · -礙化合物包括那些其中1^爲苯基或C 1-6院 基，例如第三丁基，異丙基或甲基；Rs爲氫；R3爲 C ^ - 6烷基，以甲基最佳；R 4爲氫或C i - 6烷基，尤其是 甲基；且X爲〇；或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 特別理想的式I之1 6 -羥基一 1 1 一（經取代苯基 )一雌一 4，9 —二烯衍生物包括： (1 1β，16〇(，17β) — 1 1— (4 —第三丁基 本基）—16，17 — —經基—17 — (1—丙炔基）— 雌—4，9 —二嫌—3 -酮； (1 1β，16〇<，17β) — 1 1— (4 —異丙基苯 基）一 16，17 —二羥基—17 — (1—丙炔基）—雌 一 4，9 —二嫌一 3 —丽， (1 1β，16以，17β) — 1 1— (4 —甲基苯基 )—16，17 —二羥基—17 — (1—丙炔基）—雌― 4，9 —二烯—3 —酮； (11β， 16〇(，17β)— 11— (1 ，1’一聯苯 基—4 —基）—16，17 —二羥基—17 — (1—丙炔 基）—雌—4，9 一 一·嫌—3 —酬， (11β， 16α，17β)— 16 ，17 —二羥基一 11 一〔4 一〔（三氟甲基磺醯）氧基〕苯基〕一 17 -(1 一丙炔基）—雌一 4，9 一二烯一 3 —酮； 或其藥學上可接受之溶劑化物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (_請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 518339 A7 ________B7___ 五、發明説明（5 ) 就治療用途而言，式I化合物的鹽類是那些其中的平 衡離子爲藥學上可接受者。然而，非藥學上可接受之酸及 鹼鹽類也甩—於，例如，製備或純化藥學上可接受之化合 物。所有的鹽類，不論藥學上可接受與否，均包括在本發 明的範圍之內。 本發明的鹽類包括銨鹽類，鹼金屬鹽類諸如鈉或鉀鹽 ,鹼土金屬鹽類諸如鈣及鎂鹽，與有機鹼類（諸如二環己 基胺及N -甲基- D -葡糖胺）所成之鹽類，以及與胺基 酸類（諸如精胺酸及賴胺酸）所成之鹽類。 本發明之溶劑化物包括水合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明另一方面提供用於治療的式I化合物及其藥學 上可接受之鹽類或溶劑化物，尤其是用於治療或預防類皮 質糖依賴性疾病或症狀，諸如庫興氏症候群（Cushing syndrome)，糖尿病，青光眼，睡眠障礙，抑鬱症，焦慮 症，動脈硬化，高血壓，肥胖病，骨質疏鬆症，成癮，以 及用於治療戒除藥物（諸如麻醉品、古柯鹼及酒精）濫用 時之症狀。此類化合物亦可用於治療神經變性疾病，諸如 阿茲海默式病（Alzheimer)，以及精神病症，諸如精神分 裂症、躁狂病、活動性過度、藥物濫用、嘔吐及精神分裂 型病症。 式I化合物和其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物，尤 其是上述的較佳化合物，可用於治療抑鬱症。 本發明更包括治療患有或易於患有類皮質糖依賴性疾 病（包括任何前述的疾病或症狀）之動物（例如哺乳動物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518339 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Β7 五、發明説明（6 ) ，包括人類）的方法，其包含投服有效量之式I化合物或 其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 在^一穷面，本發明提供將式I化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑化物用於製造治療或預防任何前述疾病 或症狀之醫藥品上的用途。 要達到治療效果所需的式I化合物或其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物（在本說明書中亦稱爲活性成份）的量， 當然因特定化合物、投服途徑、受藥者之年齡和狀況、以 及待治療之特定病症或疾病而改變。 對任何前述的病症而言，適當的每日劑量會在每公斤 受藥者（如人類）體重每天0 · 0 0 1至5 0毫克的範圍 內，較佳爲每公斤體重每天0·01至20毫克，且更佳 爲每公斤體重每天0·1至10毫克。所需的劑量可成一 、二、三、四、五或多個次劑量的形式於一天內適當的間 隔下投服。 雖然活性成份可單獨投服，但較佳爲以藥學調和物的 形式投服。因此，本發明進一步提供包含式I化合物或其 藥學上可接受之鹽或溶劑化物，以及其藥學上可接受之載 劑和隨意的其他治療劑的藥學調和物。該載劑必須是「可 接受的」，亦即，其須與其他的調和物成份相容，而且對 受藥者不具毒性。 調和物係包括適於口服、直腸、鼻內、局部（包括經 皮、頰及舌下）、鞘膜或非經腸（包括皮下、肌肉內、靜 脈內、皮內及玻璃體內）投服者。調和物可藉任何製藥技 I 「V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 OX 297公釐） -9- 518339 A7 B7 五、發明説明（7 ) 藝中所習知的方法製備，例如，使用諸如Gennaro等人在 Remington’s Pharmaceutical Sciences ( 18th ed·，Mack 1 9 9 〇，請特別參見 Part 8:

Pharmaceutical Preparations and their Manufacture )中戶斤述 之方法製備。此類方法包括使活性成份與載劑結合的步驟 ，該載劑構成一或多種附屬成份。此類附屬成份包括技藝 中所習知者，諸如，塡料、黏合劑、稀釋劑、崩散劑、潤 滑劑、著色劑、調味劑及潤濕劑。 適於口服的調和物可成各別單位形式，諸如藥九、錠 劑或膠囊（各含有預定量之活性成份）；粉末或顆粒形式 ;溶液或懸浮液形式。活性成份亦可成大九劑或糊劑形式 ，或可包含於微脂粒中。 直腸投服用調和物可成栓劑或灌腸劑形式。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對非經腸投服而言，適用的調和物包括水性或非水性 無菌注射液。此類調和物可裝於單位劑量或多劑量容器中 ，例如，密封小玻瓶和壺腹玻管中，且可儲存於冷凍乾燥 (經凍乾）的條件下，而只需在使用前加入無菌液體載劑 (例如水）即可。 適用於鼻內吸入投服的調和物包括細粉塵劑或霧劑， 其可藉經量測劑量的加壓氣溶膠、噴霧器或吹藥器而投服 〇 本發明進一步包括製備式I化合物或其藥學上可接受 之鹽或溶劑化物的下列方法。 式I化合物可藉多種在有機化學技藝中一般而言已知 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518339 A7 _____B7 五、發明説明（8 ) ' 的方法來製備。起始物若非已知且可由化學來源輕易取# ，即爲本身可藉習知技術製得者。 一(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —在'子^的敘述中，Ri，R 2 , R 3 , 114及又具有式工 中所定義的意義，除非另有指明。 根據第一種一般方法（A )，式I化合物可藉由將下 式I I化合物脫水或去質子化而製得

其中P爲經保護的酮基團且R 5爲式I中所定義之R 4基團 或經適當保護的R 4基團。適用的保護基團及移除這些基團 的方法是技藝中已知的，例如請參見T.W. Green:

Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 9 8 1 )。特別適用於保護酮基團的保護基團爲縮醛類 ，例如1，2 —乙縮酮。此類基團可藉由，例如酸水解作 用，而移除。 脫水作用可使用技藝中已知的方法來進行。通常，此 反應係在無機酸（諸如鹽酸或硫酸）存在下，於適當溶劑 (例如丙酮）中，在一 2 0至2 5 °C的溫度下進行。 根據第二種一般方法（B)，其中X爲（Η，0H) 的式I化合物可藉由以適當的還原劑處理其中X爲〇的相 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 518339 A7 B7 五、發明説明（9 ) 應式I化合物而製得。例如，在溶劑（諸如甲醇）存在下 ，以及通常在0至2 5 °C的溫度下，以硼氫化鈉進行還原 〇 __________________ _____ _ _________________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據第三種一般方法（C ),其中X爲N〇Η的式I 化合物可藉由以適當的肟化劑將其中X爲〇的式I化合物 縮合而製得。例如，在適當溶劑（諸如吡啶）存在下，以 羥基胺處理相應的3 -酮基化合物。 若情況需要或適合，在上述的方法之後，可依任何順 序進行任何一或多個下列的進一步步驟： (i )將式I化合物轉化爲其藥學上可接受之鹽或溶 劑化物； (i i )將式I化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑化 物轉化爲式I化合物；以及 (i i i )將式I化合物之一種藥學上可接受之鹽或 溶劑化物轉化爲式I化合物之另一種藥學上可接受之鹽或 溶劑化物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I I衍生物的一種適當製備方法，係以雌一 5 ( 1〇），9 (1 1)—二烯一3 ，17 —二酮一3 —(環 1，2 -乙烷二基縮醛）起始（此起始化合物可利用 EP 0683172中所述之方法或下文實施例A中所述 之方法製備）。首先，利用技藝中習知的方法，將此化合 物轉化爲1 7 -甲矽烷基烯醇醚，例如令其與二異丙基醯 胺鋰及三甲基甲矽烷基氯反應，再立刻與吡啶中之苯基-三甲基三溴化銨反應。隨後依J. Am. Chem. Soc.l 〇 2， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） 518339 μ Β7 五、發明説明（10 ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 4 0 2 ( 1 9 8 0 )中所述之程序，以在水及吡啶中的 氫氧化鈉，將所得之1 6 α -溴衍生物轉化爲相應的3 -·保 護1一6^-1基類固醇。在C 1 7上進行炔基化作用，繼之 以1 6 -羥基官能的（隨意）保護作用（例如，成爲 TB DM S —醚，請爹見 T.W. Green: Protective Gi. oups in Organic Synthesis, Wiley，NY， 1 9 8 1 )及 5 ( 1 0 ) 雙鍵的環氧化作用（例如，依E P 0 2 9 8 0 2 0中所述 ，利用二氯甲烷中的過氧化氫，三氟苯乙酮及吡啶來進行 )，而得1 6 -羥基（經保護）一 3 -經保護酮基5 α， 10α —環氧基—17α —炔基—17β —羥基—雌—9 ( 1 1 ) 一烯一 3 —酮。最後，對此環氧化物進行銅催化的 格納得反應（Grignard reaction )而得式I I化合物。 在另一種方法中，亦使用前述之雌一 5 (10) ，9 (11)—二烯—3，17 —二酮—3—(環 1 ，2 —乙 烷二基縮醛）作爲起始物，可便利地製得式I I化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依照例如E P 0 2 9 8 0 2 0中所述之程序，利用二氯甲 烷中的過氧化氫，三氟苯乙酮及吡啶，可將該化合物轉化 爲相應之5 α，1 〇 α -環氧化物。接著，進行銅催化的格 納得反應，而得相應之3 -保護一 1 1 一芳基一 5 -羥基 一雌一 9，10 -烯一 17 -酮。隨後，將其轉化爲17 -烯醇甲矽烷基衍生物（以L D Α及三甲基甲矽烷基氯處 理之而得），繼而以吡啶中的苯基-三甲基三溴化錢進行 溴化作用，而得相應之1 6 -溴化物。藉由親核性取代作 用引入所企求之1 6〇c —經基官能（依J. Am. Chem. Soe» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -13- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518339 A7 B7 五、發明説明（11 ) 1〇2 ，54 0 2 (1980)中所述之程序，以氫氧化 鈉，吡啶/水來進行）。最後，進行丙炔化作用（利用丙 炔，η——--S- u L i )而得所企求之式I I化合物。 藉由與適當酯化劑反應，可將式I化合物轉化爲藥學 上可接受之1 一合氧基一 C! — 4烷基或羧基一 1 一合氧基 - C i - 4烷基，例如使用技藝中所習知的方法，以經適當 活化之羧酸（例如醯基氯）或經活化之二元羧酸（例如環 酐）處理之。 利用習用的方式，可將式I化合物轉化爲其藥學上可 接受之鹽類，例如以適當的酸處理之。 本發明進一步包括所有在此所定義之新穎中間體，尤 其是式II化合物。 特別理想的中間體包括： 5α，16α，17β —三羥基—1 1β -〔4 —第三丁 基苯基〕—17α —丙炔基一雌一 9 一烯一 3 -酮3 —(環 1，2 —乙烷二基縮醛）； 5α，16α，17β —三羥基—11β—〔4 —第三丁 基苯基〕—17α —戊炔基一雌一 9 一烯一 3 -酮3 -（環 1，2 -乙烷二基縮醛）； 5α，16α, 17β —三羥基—11β -〔4 —第三丁 基苯基〕—17α —己炔基—雌—9 一烯一 3 -酮3 —(環 1 ’ 2 —乙烷二基縮醛）； 5α，1 7β —二羥基—1 ΐβ-〔 4 一第三丁基苯基〕 —16α —甲氧基—17α —丙炔基一雌一 g—烯一 3一（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公麓） -14- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ 518339 A7 __;___B7 五、發明説明（12 ) 環1 ’ 2 —乙院二基縮醒）； 2 1—氯—1 1 一（4 一第三丁基苯基）—5α， 1 6 ——三羥基一1 9 一原娠一9 —烯一2 0 —炔 一 3 —酮3 —(環1 ’ 2-乙烷二基縮醛）； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 下列實施例僅作例示之用，而非以任何方式限制本發 明之範圍。

實施例A 雌—5 (10) ，9 (11)—二烯一 3，17 —二酮 3 ，3 —乙縮酮 將500毫升環己烷，183毫升原甲酸三乙酯， 9 2毫升乙二醇及0 · 9克對甲苯磺酸之混合物，於室溫 下攪拌3 0分鐘，然後加熱至迴流。所形成之乙醇與環己 烷一起蒸餾掉，但經由加入環己烷將體積保持一定。 4 · 5小時後，蒸餾掉餘留的環己烷，並於氮氣下將1當 量之餘留物當作水淸除劑加入一 1 0 °C下在1 5毫升二甲 氧基乙烷中的1克雌一 4，9 一二烯一3 : 17 —二酮， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 1當量之二噁烷中的氯化氫及1 . 5當量乙二醇中。 7 5分鐘後，將該反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液 中。濾出晶體塊，以水淸洗之並於抽真空中加以乾燥，而 得 1 · 1 克之雌一 5 (10) ，9 (11) —二烯—3’ 1 7 —二嗣3，3 —乙縮酬。以乙醇結晶後，獲得純度局 於9 7 %之1克產物。 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) :15- 518339 A7 B7 五、發明説明（13 )

&MM 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 1 6 〇(， 1 7β) — 1 1 — (4 —第二丁基苯基） 7 —二羥基—1 7 — (1—丙炔基）—雌—4 嫌一 3 —酮 a) 16 —溴—雌—5 (10) ，9 (11) —二烯—3 ，17 —二酮—3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛） 將1 9 2毫莫耳LDA之溶液（藉由將1 2 0毫升之 1·6 Μ n—BuLi溶液加入34毫升二異丙基胺在 3 4 〇毫升無水T H F中所成之溶液中而製得），滴入 5 〇克（159 毫莫耳）雌一5(10) ，9(11) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二烯一 3，17 —二酮—3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛 )在4 8 0毫升無水THF中所成之冷（―3 0°C)溶液 中。於一 3 0 °C下，持續攪拌1 5分鐘。然後，將6 0毫 升（4 7 3毫莫耳）之三甲基甲矽烷基氯滴入其中，並於 約1小時內令該溶液靜置升溫至〇 °C。將溶於6 0毫升吡 啶中的苯基一三甲基三溴化銨（60克，160毫莫耳） 緩慢加入該烯醇醚溶液中，並於1小時後將該反應混合物 加溫至室溫。T L C分析顯示起始物完全消失，且形成較 親脂性產物（甲苯/乙酸乙酯；85/15)。將該反應 混合物倒入冷氯化銨溶液中，繼而以二氯甲烷萃取之而完 成一般處理。以硫酸鎂乾燥之，予以過濾並蒸發溶劑，而 得半固體塊。以乙醇結晶後，獲得4 1 · 8克呈淡白色晶 體狀之所企求的溴化物（主要爲α型者）（熔點1 6 6 · 8 -16- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） 518339 A7 B7 五、發明説明（14 ) —1 6 7 · 8 °C )。 b ) 1—6 说—經基一雌—5(10)’9 (11)—二條〜 3，17 —二酮一 3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛） 將4 0克（1 0 1毫莫耳）之a )中所得產物溶於 8 4 0毫升無水吡啶中。在攪拌之下，將2 4 0毫升水加 入其中，繼而加入120毫升IN Na〇H溶液。將溫度 保持在2 5 °C以下。於室溫下攪拌3 0分鐘後，T L C分 析顯示完全的轉化作用。將此混合物倒入飽和氯化銨溶液 中。以二氯甲烷萃取之，以硫酸鎂加以乾燥並將溶劑蒸發 ，而得油狀之粗製羥基化合物。藉柱型層析法（矽膠，庚 烷/乙酸乙酯8 / 2 )獲得1 8 · 8克泡沬狀之純1 6 α -羥基一雌一5 (1〇），9 (11)—二烯一3 ，17 — 二酮—3 —(環1 ，2 —乙烷二基縮醛）。以乙醚結晶後 所得之分析樣品呈白色晶體狀，熔點188.4-1 9 0 · 6 〇C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) 16α，17β- 二羥基一 17α —丙炔基—雌—5 ( 10) ，9 (11)—二烯—3，17—二酮—3 —(環 1 ，2 —乙烷二基縮醛） 將106毫升之1·6Ν n — BuLi之己烷溶液， 加入備有氣體入口管及含1 3 0毫升無水THF之滴液漏 斗的- 7 0 °C下三頸燒瓶中。該溶液變爲黃色。將丙炔氣 體吹入此溶液中，直到黃色消失。此時形成白色懸浮液， 17- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X：Z97公釐） 518339 A 7 B7 五、發明説明（15 ) 於一 7 0 °C下持續攪拌1 5分鐘。然後，將1 8克（ 5 4 · 3毫莫耳）上一步驟所得之產物溶於1 5 0毫升無 水Τ Η^Φ -斯成之溶液，滴入該丙炔陰離子的冷溶液中。 在完成此項加入動作之後，令溶液靜置而緩慢升溫至 一 2 0 °C。在此溫度下攬拌2小時後，T L C分析顯示起 始物已完全轉化。將該混合物倒入飽和氯化銨溶液中，繼 而以二氯甲烷萃取之而完成一般處理。以硫酸鎂乾燥之並 蒸發溶劑，而得1 9 . 8克之粗製物。使用短柱（矽膠， 庚烷/乙酸乙酯1 / 1 )純化之，而得1 5 · 9克之所企 求的純化合物。以乙醚結晶分析樣品而得白色晶體，熔點 7 1。。。 d) 16α，17β - 二羥基—17α —丙炔基—雌—5 ( 10) ，9 (11) —二烯—3，17 —二酮—3—(環 1 ，2 —乙烷二基縮醛）之16—TBDMS —醚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1 5 · 9克（4 2 · 9毫莫耳）之c )中所得產物 溶於6 0毫升無水D M F中。將1 5克咪唑加入此溶液中 ，繼而加入15克（120毫莫耳）之第三丁基二甲基甲 矽烷基氯。於4 0 °C下攪拌3小時後，T L C分析顯示起 始物已大量轉化爲一親脂性產物。以氯化銨溶液驟止此混 合物，繼而以二氯甲烷萃取之。以硫酸鎂乾燥之並蒸發溶 劑，而得3 5克之粗製甲矽烷基化合物，將其直接用於下 一步驟中。 -18- |(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公簸） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518339 A7 ________B7 五、發明説明（16 ) e ) 5cx，l〇a —環氧基—17α —丙炔基—17β-羥基 —雌一9 (1 1)—嫌一 3 —酮—3 —(環 1 ，2 —乙垸 二基 H 6 — T B D M S —醚 將3 5克之d )中所得粗產物（純化合物最大量 2〇· 8克，42 · 9毫莫耳）溶於300毫升二氯甲烷 中，隨後加入2毫升吡啶、5.3毫升三氟苯乙酮及70 毫升之3 0 %過氧化氫，並於周溫下將所產生之二相系統 劇烈攪拌4 8小時。將該混合物倒入水中，分離有機層並 以飽和硫代硫酸鈉溶液淸洗兩次。以無水硫酸鎂乾燥之， 予以過濾及蒸發，而得半固體狀餘留物。以柱型層析法純 化之，而得1 6 . 4克呈無定形物狀的所企求之a —環氧化 物。 f) 5α，16α，17β —三羥基—11β—〔4 —第三丁 基苯基〕一 17α —丙炔基一雌一 9 —烯—3 —酮—3 -（ 環1 ，2 -乙烷二基縮醛）之16 — TBDMS —醚 於0 — 5°C下將330毫克CuC 1加入4 —第三丁 基苯基溴化鎂的溶液（由〇 · 8 3克（3 5毫莫耳）M g 及在50毫升無水THF中之6·0毫升（34·5毫莫 耳）4 一溴第三丁基苯而製得）中。於〇 - 5 °C下攪拌 3〇分鐘後，將溶於3 0毫升無水T H F中之2 · 5克（ 5毫莫耳）上一步驟所製得的環氧化物滴入其中，同時將 溫度保持在1 0 °C以下。於周溫下持續攪拌1小時。將該 混合物倒入飽和氯化銨溶液中，並以乙酸乙酯萃取之（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） -19 . 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ 518339 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 X )而完成一般處理。以鹽水淸洗經混合之有機層，以 無水硫酸鎂乾燥之，予以過濾及濃縮。藉柱型層析法（矽 膠，_奥慕_^1酸2廳一7_ / 3 )獲得2 · 7克-呈白色無定形 物狀的純1 1 一取代化合物。 g ) (1 1β，16 α，Ι7β) — 1 1— (4 - 第三丁基 苯基）一 16，17 —二羥基—17 — (1—丙炔基）— 雌一 4，9 — —^希—3 —醒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 · 7克（4 · 2 6毫莫耳）之f )中所得化合物 溶於5 0毫升丙酮中。於室溫下將3毫升6N Η 2 S 0 4 加入其中，並攪拌此混合物兩小時。然後，將此冷溶液倒 入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以乙酸乙酯（2 X )萃取此混 合物。以鹽水淸洗經混合之有機層，以無水硫酸鎂乾燥之 ，予以過濾及濃縮。藉層析法（二氯甲烷/丙酮8 / 2 ) 獲得1 · 6克呈白色固體狀之所企求的（1 1 β，1 6 α， 17β) — 1 1 —（4 —第三丁基苯基）一 16，17 - 二 羥基—17 -（1—丙炔基）—雌—4，9 一二烯一 3 — 酮。以乙醚結晶後，獲得1 · 2克之白色晶體，熔點 251.6 — 253.8 °C。 另一製程 a) 5α，1〇α —環氧基一雌—9 (11)——烯—3 ’ 17 —二酮一 3 —(環1 ，2 —乙烷二基縮醛） 將 150 克之雌一 5 (10) ，9 (11)—二烯― -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 518339 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，1 7 -二酮—3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛）（ 478毫莫耳）溶於2·2升二氯甲烷中，隨後加入 1 4 .ϋ吡啶、4 8毫升三氟苯乙酮及6 6 6毫升之 3 0 %過氧化氫，並於周溫下將所產生之二相系統劇烈攪 拌4 8小時。將該混合物倒入水中，分離有機層並以飽和 硫代硫酸鈉溶液淸洗兩次。以無水硫酸鎂乾燥之，予以過 濾及蒸發，而得半固體狀餘留物。以乙醚/庚烷結晶後， 獲得8 0克白色結晶物之所企求的α -環氧化物（熔點 1 5 3 °C )。 b ) 5α-羥基—1 1β-（4 —第三丁基苯基）—雌一 9 一烯—3 -酮3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛） 於0 — 5°C下將900毫克CuC 1加入由20克（ 6 0毫莫耳）上一步驟所得之環氧化物溶於3 0毫升無水 T H F所成之溶液中。攪拌此混合物2 0分鐘，並將4 一 第三丁基苯基溴化鎂的溶液（由5克（2 0 0毫莫耳） Mg及在1 5 0毫升無水THF中之3 2 · 8毫升（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 0 〇毫莫耳）4 一溴第三丁基苯而製得）緩慢滴入其中 ，同時將溫度保持在1 0 °C以下。於周溫下持續攪拌1小 時。將該混合物倒入飽和氯化銨溶液中，並以乙酸乙酯萃 取之（2 X )而完成一般處理。以鹽水淸洗經混合之有機 層，以無水硫酸鎂乾燥之，予以過濾及濃縮。藉柱型層析 法（矽膠，庚烷/乙酸乙酯 7/3)獲得28克之所企 求的5α-經基—1 1β—〔4 一第二丁基苯基〕一雌一 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） -21 - 518339 Μ __________ 五、發明説明（19 ) 一烯—3 —酮3 —(環1，2 -乙烷二基縮醛）。 c )丄_6^_二溴—5α —羥基—1 1?一〔4 一第三丁基苯 基〕—雌—9 —烯—3 —酮—3 —(環1，2 —乙烷二基 縮醛） 將1 8 1毫莫耳LDA之溶液（藉由將1 1 3毫升之 1·6 Μ n — BuL i溶液加入25 · 6毫升二異丙基 胺在4 0 0毫升無水T H F中所成之溶液中而製得），滴 入28克（60毫莫耳）5α —羥基一 11β-〔4 一第三 丁基苯基〕一雌—9 一烯一 3 —酮3 -（環1，2 —乙院 二基縮醛）在7 0 0毫升無水THF中所成之冷溶液（一 6 0 °C )中。於—5 0 °C下，持續攪拌3 0分鐘。然後， 將38·3毫升之三甲基甲矽烷基氯滴入其中，並於 - 4 5 °C下攪拌該溶液1小時。將該反應混合物冷卻至 一 6 0 t：後，將溶於1 0 0毫升吡啶中的2 7 · 7克（ 7 2 · 4毫莫耳）苯基一三甲基三溴化銨滴入其中。於 - 6 0 t下攪拌2小時後，T L C分析顯示起始物完全消 失，且形成較親脂性產物（庚烷/乙酸乙酯；6 / 4 )。 將該反應混合物倒入氯化銨溶液中，繼而以乙酸乙酯萃取 之而完成一般處理。以硫酸鎂乾燥之，予以過濾並蒸發溶 劑，而得半固體塊。以庚烷結晶，再以乙醇結晶，而得 2 ◦克呈白色晶體狀之所企求的溴化物（熔點164-1 6 5 °C )。 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297公釐） _ 22 - 518339 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ Β7五、發明説明（2〇 ) d) 5α，1 6α —二經基一 1 1β—〔4 —第三丁基苯基 〕—雌一9 一烯一 3，17 —二酮—3 —(環 1，2 -乙 院二基縮 將1 2 · 5克（2 3 · 0毫莫耳）之a )中所得產物 懸浮於4 0 0毫升在水中之7 5 %吡啶中。將2 7 · 5毫 升1 Μ N a〇Η加入其中。於室溫下擾拌3 0分鐘後， 起始化合物溶解，而T L C分析顯示完全的轉化作用。 將此反應混合物倒入氯化銨溶液中，並以乙酸乙酯萃 取之。以硫酸鎂加以乾燥，將溶劑蒸發，並與甲苯共蒸發 ，而得粗製的羥基化合物。以二異丙醚結晶之，獲得 9 · 0克之所企求化合物（熔點1 8 0 — 1 8 2 °C )。 e ) 5α，16α，17α —三經基一 11β -〔4 —第三丁 基苯基〕—17 -（1 一丙炔基）—雌一 9 —烯—3 -酮 —3 —(環1 ，2 —乙烷二基縮醛） 將9 5毫升之1 · 6 Ν η — B u L i之己院溶液，加 入備有氣體入口管及含1 3 0毫升無水THF之滴液漏斗 的- 7 Ο T：下三頸燒瓶中。該溶液變爲黃色。將丙炔氣體 吹入此溶液中，直到黃色消失。此時形成白色懸浮液，於 —70 °C下持續攪拌15分鐘。然後，將18克（38毫 莫耳）上一步驟所得之產物溶於1 5 0毫升無水T H F中 所成之溶液，滴入該丙炔陰離子的冷溶液中。在完成此項 加入動作之後，令溶液靜置而緩慢升溫至一 2 0 °c。在此 溫度下攪拌2小時後，T L C分析顯示起始物已完全轉化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:< 297公釐） -23 - 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518339 A7 B7 五、發明説明（21 ) 。將該混合物倒入飽和氯化銨溶液中，繼而以二氯甲烷萃 取之而完成一般處理。以硫酸鎂乾燥之並蒸發溶劑，而得 1 9 製―物一。一使用短柱（矽膠，庚―烷/乙酸乙酯 1 / 1 )純化之，而得1 8 · 5克白色泡沬狀之所企求的 純化合物。 f ) (11β，16α，17β) — 11. — (4 —第三 丁基苯 基）—16 ’ 17 —二羥基—17 - (1—丙炔基）—雌 一 4，9 —二烯—3 —酮 將2 · 7克（4 · 2 6毫莫耳）之e )中所得化合物 溶於50毫升丙酮中。於室溫下將3毫升6N Η 2 S 0 4 加入其中，並攪拌此混合物兩小時。然後，將此冷溶液倒 入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以乙酸乙酯（2 X )萃取此混 合物。以鹽水淸洗經混合之有機層，以無水硫酸鎂乾燥之 ，予以過濾、及濃縮。藉層析法（二氯甲院/丙酮8 / 2 ) 獲得1 · 6克呈白色固體狀之所企求的（1 1 β，]_ 6 α，_ 17β) — 1 1— (4 —第三丁基苯基）一16 ，17 —二 羥基一 1 7 — ( 1 —丙炔基）—雌—4，9 一二烯一 3 -酮。以乙醚結晶後，獲得1 ♦ 2克之白色晶體，熔點 251.6 — 253.8。。。 藉由各以4 一漠一異两基苯，4 一漠一甲苯及4 一漠 -聯苯基取代4 -溴-第三丁基苯，而製得下列產物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518339 A7 B7 ~~-—— -- --------—----—— 五、發明説明（22 ) ]Α ί 1 1 (3，1 6 a，1 7 (5 ) — 1 1 — ( 4 —異丙 - — 一 · 一_上一_ ----— - 基苯基）—16 ’ 17 —二羥基一17 — (1—丙炔基） 雌 a: 烯

Γ-Η 點 熔 酮I 5

τ—I 一—I

苯雌I 基一 7 IX I 基 羥 V3/

基 炔 丙I 烯

點 熔 酮I τ—I 2 α IX 1± (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聯苯基—4 —基）—16，17- 二羥基—17 — (1 -炔基）—雌-4，9 —二烯—3 -酮；熔點2 5 4 · 8 一 2 5 6 · 2 t：。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丄 D , . 3E —及 3Z — (11β，16α，17β)— 1 i_二L4 一第三丁基苯基）一 16，17 -二羥基一 17 丙炔基）一雌一 4，9 —二烯一 3 —酮肟： 製ii :將200毫克（0 · 44毫莫耳）之（11β， 16α’ ι7β) — 11— (4 一 第三丁基苯基）—16， 17〜一經基—17 -（1—丙快基）—雌—4，9 —二 _ 一 3 -酮（如1 f所述而製得者）溶於1毫升吡啶中。 將7 0毫克（〇 · 8 8毫莫耳）之羥基胺鹽酸鹽加入其中 ，並於迴流溫度下攪拌此混合物4 0分鐘。將該混合物倒 -25- 本紙狀度適用巾國國家標準（CNS )峨格（21GX 297公座） 518339 Λ7 _______B7 五、發明説明（23 ) 入水中，以稀鹽酸中和之並以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸 洗有機層，以硫酸鎂乾燥之，予以過濾並蒸發至乾燥。對 粗製胜Λ_Μ1Ρ L C分離處理（乙腈/水4〇/ 6 0 — 60/40)，而得39毫克之3Ζ-（ΐΐβ， 16α， 17β) — 1 1— (4 —第三丁基苯基）一16，17 —二 羥基一 17 — (1—丙炔基）—雌一 4，9 —二烯—3 -酮肟（〔a〕2〇d 二 + 30°(c = 0 · 2，二噁烷））及 75 毫克之 3E — (1 1β，16α，17β) — 1 1— (4 —第三丁基苯基）—16，17 —二羥基—17 — (1 — 丙炔基）—雌一 4 ’ 9 一二;(¾ 一 3 —酮脂（〔a〕2Qd = + 6〇o(c = 0 · 6, 噁烷））。 請 先 閱 讀 背 % 事 項 再 t 實施例2 (1 1 β α 1 7 β ) — 1 1 4 一第三丁基苯基） 1 1 7 -二羥基 7 原膽- 4 〔4 一第三丁 a) 5α，16α，17β —三羥基—1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基苯基〕一 17α-己炔基一雌—9 一烯—3 —酮一 3 -（ 環1，2 -乙烷二基縮醛） 將1 一己炔（2 · 8 8克，4毫升，3 5毫莫耳）溶 於7 5毫升無水T H F中，將此溶液冷卻至一 2 0 °C後， 滴入20毫升之1 · 6M nBuL i溶液，並於—20 °C下攪拌此混合物1 5分鐘。然後，將2 · 4克5 α， 16α，17β —三羥基—11 β—〔4 一第三丁基苯基〕一 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公# ) 518339 Α7 Β7 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) 雌—9 —烯—3，17 —二酮一 3—(環 1，2 - 乙烷二 基縮醛）在50毫升THF中所成之溶液滴入其中，並於 —2 0 °C W, # 1 小時。 將該混合物倒入飽和氯化銨溶液中，繼而以乙酸乙酯 萃取之（2 X ),以鹽水淸洗經混合之有機層，以硫酸鎂 乾燥之並蒸發溶劑而完成一般處理。如此獲得油狀之粗產 物。以—~*異丙酸碼製之，而得8 0 0毫克白色晶體狀之純 5α，16α，17β —三羥基—11β—〔4 —第三丁基苯 基〕—17α —己炔基一雌一 9 一烯—3 —酮—3 -（環1 ，2 —乙烷二基縮醛），熔點1 8 2 — 1 8 3 t：。 b ) (11β，16〇(，17β)— 11 — （4 —第三丁基 苯基）—16，17 —二羥基—19，21，27 —三原 膽—4，9 —二烯—20 (22)—炔一 3 —酮 將上一步驟所得之5 α，1 6 α，1 7 Ρ —三羥基一 1 1β-〔 4 一第二丁基苯基〕—1 7α-己快基—雌—9 一烯一 3 -酮一 3 —(環1，2 -乙烷二基縮醛）溶於 50毫升丙酮中，將1毫升6Ν H2S〇4加入其中，並 持續攪拌3 0分鐘。T L C分析（庚烷/乙酸乙酯1/1 )顯示起始物完全轉化爲兩種親脂性產物。加入飽和 N a H C〇3溶液，繼而以乙酸乙酯萃取之（2 X ),以鹽 水淸洗經混合之有機層並以硫酸鎂乾燥之而完成一般處理 。蒸發溶劑而得油狀之粗製化合物。藉柱型層析法（庚烷 一乙酸乙酯8/2->6/4 )獲得5 0 〇毫克白色無定形 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、1Τ d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) -27- 518339 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) 物之所企求的（1 1β，16〇(，17β) — 1 1 -（4 —第 三丁基苯基）—16，17 —二羥基—19，21 ，27 —三原膽—4，9 —二儲—2 0 ( 2 2 )—炔—3 —酮， 〔α〕2 0 D = 3 4 · 2 ( c =〇· 5，二噁烷）。 依實施例2 a及2 b中所述，藉由各使用1 一戊炔， 3 -甲氧基丙炔及乙炔而製得下列產物： 2 A ·_(11_β，16〇(，1 7 β ) —11— (4 —第二 丁基苯基）一 16，17 -二羥基—17 -（1 一戊炔基 )—雌—4，9 —二烯—3 —酮，〔α〕20〇 二 37.8( c — 1 , _*卩惡《兀）。 2Β· (11β，16〇(，17β)— 11 —（4 —第三 丁基苯基）一16，17 —二羥基一 17 —（3 —甲氧基 —1 一丙炔基）一雌—4，9 一二烯—3 -酮，熔點 1 7 1 ·〇 一 1 7 1 · 6。。。 2 C . (11β， 16α， 17β)— 11— (4 —第三 丁基苯基）一 16，17 —二羥基—19 一原娠—4，9 —二嫌—2 0 —炔—3 —酮， (α ] 2 0 d = 4 6 · 9 (c = 1 ,二噁烷）。 2D. (11β，16〇(，17β)— 16，17 —二羥 (I請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ，1Τ it 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)厶4規格（210/ 297公漦） -28- 518339 Λ7

---____H 五、發明説明（26 ) 1_4 - [_(三氟甲基磺醯)氧基〕苯基〕—1 2L·二（1 —丙 j夬基）—雌—4，9 —二烯 一 3 -酮， (-請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔α〕2 0 D 二 8 · 9 ( c = 1 ,二噁烷）。 例 3 1β，1 6〇(，Ι7β) —1 1 一 （4 —第三丁某苯某） 二7 —羥基一1 6 -甲氧基一17—(1—丙炔某）一 4 , 9 —二烯一 3 —酮 a ) 5α-羥基一 1 1β— (4 一第三丁基苯基）一1 6α —甲氧基一雌一9 一烯一3，17 —二酮一 3 —(環1， 2 -乙烷二基縮醛） 將2·0克（4·16毫莫耳）之5α， 16α， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 7β —三羥基—1 ΐβ一〔 4 一第三丁基苯基〕一雌一 9 —烯一 3，1 7 —二酮一 3 —（環1，2 —乙烷二基縮醛 )溶於15 0毫升無水二氯甲烷中。將4 · 5克2，6 — 二第三丁基一 4 一甲基吡啶（15 · 75毫莫耳）及 1 · 3克四氟硼酸三甲基氧鑰（8 · 3毫莫耳）加入該溶 液中，並於室溫下攪拌此溶液。三小時後，T L C分析（ 庚烷/乙酸乙酯/乙醇1 0 / 1 0 / 1 )顯示起始化合物 已完全轉化。加入飽和碳酸氫鈉溶液，繼而以二氯甲烷萃 取之而完成一般處理。蒸發溶劑而得2 · 6克之粗產物， 其純度足以用於下一步驟中。 b) 5α，17β —二羥基—IIP 一〔4一第三丁基苯基〕 -29- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21Gx297公瘦） 518339 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) —1 6α—甲氧基一 1 7α —丙炔基—雌一 9 一烯一3 —酮 一 3 -（環1，2 -乙烷二基縮醛） 將上一反應步驟所得之物質溶於1 0毫升無水T H F 中，並將其滴入- 6 0 °C下之丙炔基鋰溶液（藉由將丙炔 氣體加入2 0毫升之1 · 3 Μ η -- B u L i溶液中直到黃 色消失並變爲白色懸浮液而製得）中。令該溶液靜置而升 溫至- 2 0 °C，並持續攬拌1小時。將該混合物倒入飽和 氯化銨溶液中，繼而以二氯甲烷萃取之而完成一般處理。 以硫酸鎂乾燥之並蒸發溶劑，而得粗產物，以柱型層析法 (庚烷/乙酸乙酯 1 / 1 )純化之。獲得：1 · 1 5克白 色無定形物之所企求的5α，1 7β —二羥基一 1 1β—〔 4 一第三丁基苯基〕一 1 6α—甲氧基一 1 7α—丙炔基一雌 —9 —烯—3 —酮一 3 —(環1，2 —乙烷二基縮醛）。 c ) (11β，16〇(，17β)— 11— (4 —第三丁基 苯基）一 17 —羥基—16 —甲氧基一17 —（1 一丙炔 基）—雌—4，9 —二烯一 3 -酮 將上一反應步驟所得之物資（1 · 1 5克）溶於2〇 毫升丙酮中，加入2毫升2 N H C 1並於周溫下攪拌此混 合物2小時。以碳酸氫鈉溶液中和之，以乙酸乙酯加以萃 取，並以鹽水淸洗及硫酸鎂乾燥之，而得粗產物。藉柱型 層析法（庚烷/乙酸乙酯1 / 1 )獲得7 0 0毫克無定形 物之純標題化合物，〔α〕2 Q D = 5 〇 . 1 ( c = 〇 · 5， 二噁烷）。 (一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公浚） -30 - 518339 A7 ________B7 _ 五、發明説明（28 ) 實施例4 (1 1β，16α’ 1 7 β ) — 21 - 氯一 1 1— (4 —第 2 丁基苯基）一 16，17 —二甚一 19 —原娠一 4，L —二烯一 2 0 —炔—3 -酮 a) 21—氯—11— (4 一第三丁基苯基）—5α， 1 6α，17β —二經基一 1 9 —原娠—9 —嫌—2 0 - 块 一 3 -酮—3 —(環1，2 -乙烷二基縮醛） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0 °C下將甲基鋰（1 1毫升之2 · 2 Μ乙醚溶液） 滴入1 · 2克反—1，2 —二氯乙烯（12毫莫耳）在5 毫升無水乙醚中所成之溶液中。然後，將1.4克（3毫 莫耳）5〇c，16α，17β —三羥基—11β—〔4 —第三 丁基苯基〕一雌—9 —烯一 3，17 -二酮—3 -（環1 ，2 -乙院二基縮醒）溶於2 0毫升無水甲苯所成之溶液 滴入其中，並於周溫下持續攪拌1小時。加入飽和氯化銨 溶液，繼而以乙酸乙酯萃取之而完成一般處理。以鹽水淸 洗有機層，以硫酸鎂乾燥之並蒸發溶劑，而得2克之粗製 物。藉柱型層析法（庚烷/乙酸乙酯 1 / 1 )獲得1 · 2 克白色無定形物之所企求的2 1 —氯一1 1 一（4 —第三 丁基苯基）一 5α，16α，17β-三羥基一 19 —原娠一 9 一烯—20 —炔—3 —酮—3 -（環1，2 -乙烷二基 縮醛），其純度足以用於下一步驟。 b ) (11β，16α，17β)— 21—氯一11— (4 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 518339 A7 _ B7 五、發明説明（29 ) 一第三丁基苯基）一 16，17 -二羥基—19 —原娠一 4 ’ 9 —二烯一 20 —炔—3 —酮 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實施例3 c所述程序，於進行柱型層析法之後，由 上〜步驟所得物質製得4 6 0毫克所企求之（1 1 β， 16α，Ι7β) — 2 1 - 氯—1 1 一（4 —第三丁基苯基 )〜16，17 - 二羥基—19 一 原娠一 4，9 一二烯— 2 0 —炔—3 —酮，其可以乙醚結晶之，熔點2 0 2 · 2 一 2〇2.7°C (分解）。 實施例5 類皮質糖受體（G R )及黃體酮受體（P R )結合親合性 下表中顯示本發明化合物對類皮質糖受體（G r )及 黃體酮受體（P R )的受體親合性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些化合物的類皮質糖親合性係針對在完整人類多骨 髓瘤細胞中的類皮質糖受體來測定，並與地美沙松（ dexamethasone)之親合性比較（依據H.J. Kloosterboer等人在 J. Steroid Biochem·，V 〇 1 · 3 1，5 6 7 — 5 7 1 ( 1988)中所述之程序）。 這些化合物的黃體酮親合性係針對在人類乳瘤細胞中 的胞漿體黃體酮受體來測定，並與（1 6α) - 1 6 -乙基 —21—羥基—19 一原娠—4 一烯—3，20 -二酮之 親合性比較（依據E.W. Bergink等人在J. Steroid Biochem.， V ο 1. 19 ，1563 — 1570 (1983)中所述之程 序）。 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公敖） 518339 B7 五、發明説明（30 結果 PRcyt(%) 3.6 2.9 1.1 36 0.3 GRcyt(%) 372 317 136 193 39 W 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 實施迴________ 1

1 A 2D RU (3 8)486 (Schering) 1 1對-乙醯基 將本發明化合物與美國專利第5，0 8 9，6 3 5號 中所揭不之1 1β —（4 —乙醯基苯基）一 1 6α’ 1 7β — 二羥基—17α— (1 -丙炔基）—雌一 4，9 —二烯一 3 一酮（即該「1 1 對一乙醯基」化合物）及R U ( 3 8 ) 4 8 6相比較。本發明化合物顯示高的GRcyt活性，而所不 欲的PRcyt活性則低。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f )

Claims (1)

1. 51纖 年月 / <r -ί 充 策 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件1 A : 第8 7 1 0 0 3 9 2號專利申請案 中文.申請專利範圍修正本 ___ 民國91年11月14日修正 種如下式I所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 、1Τ

   -r3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri爲苯基、三氟甲磺酸根、或Ci—6烷基； R 2爲氫； R3爲氫、鹵素或被C 1-6烷氧基取代之Ci-6焼基； R 4爲氫或甲基；及 X爲〇或N〇Η。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可 接受之鹽，其中Ri爲苯基、三氟甲磺酸.根或C i _ 6院基 ;R2爲氫；R3爲氫、鹵素或隨意地爲Ci-6燒氧基所 取代之C i - 6烷基；R 4爲氫或甲基；及X爲〇。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或其_| 上可接受之鹽，其中Rl爲苯基或C 1-6院基；R2爲氨^ -Τ- - - I I · } - 518339 A8 B8 C8 D8 、申請專利乾圍 ;R3爲Cl — 6院基；R_4爲氫或Cl-6院基；及X爲〇 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學 上可接受之鹽，其中R:爲苯基、第三丁基、異丙基或甲 基；R2爲氫；R3爲甲基；R4爲氫或甲基；及X爲〇。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學 上可接受之鹽，其係選自： (11/3， 16a， 17yS)— 11— (4 —第三 丁基苯基）—16，17 -二羥基一 17 — (1—丙炔基 )_ 雌—4，9 —二烯—3 —酮； (11/3， 16 a， 17/3)-11- (4 —異丙 基苯基）一 16，17 —二羥基—17 -（1 一丙炔基） —雌—4，9 一二烯—3 —酮； (11/3， 16a， 17/3)-11- (4 —甲基 苯基）一 16，17 -二羥基一 17— (1—丙炔基）— 雌一 4，9 —二烯—3 -酮； (1 1 /3 ， 1 6 a ， 1 7 冷）一1 1 一 （ 1 ， 1 ，一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聯苯基—4 —基）一 16，17 —二羥基一 17 — (1 — 丙炔基）—雌—4，9 一二烯—3 —酮；及 (11/3， 16α， 17/3)— 16， 17 —二羥 基一 1 1 一〔4 一〔（三氟甲基磺醯）氧基〕苯基〕一 1 7 -（1 一丙炔基）一雌—4，9 —二烯—3 -酮。 6 .如申請專利範圍第1或2項所定義之式I化合 物或其藥學上可接受之鹽，其係用於醫療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -2 - 518339 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . —種用於治療或預防類皮質糖依賴性疾病或症狀 之藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一 項之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，以及藥學上可_接 受之載劑。 8 · —種製備如申請專利範圍第1至5項中任一項 之式I化合物的方法，其包含將下式I I化合物脫水或去 質子化

   (其中P爲經保護的酮基團且R 5爲如申請專利範圍第1 項中所定義之R 4基團或經適當保護的R 4基團），並可 隨意地繼而以適當的還原劑或適當的肟化劑處理之，以及 隨意地轉化爲藥學上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 · 一種如下式I I所示之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518339 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   其中R i、R 2及R 3如申請專利範圍第1項中所定義者， R 5爲如申請專利範圍第1項中所定義之R 4基團或經適 當保護的R 4基團，及P.爲經保護的酮基團。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4-