NO313386B1 - 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samtfarmasöytisk formulering - Google Patents

16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samtfarmasöytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO313386B1
NO313386B1 NO19993459A NO993459A NO313386B1 NO 313386 B1 NO313386 B1 NO 313386B1 NO 19993459 A NO19993459 A NO 19993459A NO 993459 A NO993459 A NO 993459A NO 313386 B1 NO313386 B1 NO 313386B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
estra
pharmaceutically acceptable
formula
solvate
Prior art date
Application number
NO19993459A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993459D0 (no
NO993459L (no
Inventor
Marinus Bernard Groen
Ronald Gebhard
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of NO993459D0 publication Critical patent/NO993459D0/no
Publication of NO993459L publication Critical patent/NO993459L/no
Publication of NO313386B1 publication Critical patent/NO313386B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dienderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling og anvendelse, samt farmasøytiske formuleringer inneholdende dem. De kan anvendes i medisinsk terapi, spesielt for behandling eller forebygging av glukokortikoid-relaterte sykdommer.
US-patent nr. 5 089 635 beskriver visse 13-alkyl-l 1 p-fenyl-gonaner som har antigestagene og antiglukokortikoide virkninger. Europeisk patentspesifikasjon nr. 0 057 115 beskriver 19-nor-steroider og 19-nor-D-homosteroider som har anti-glukokortikoid aktivitet.
Det er nå funnet flere 16-hydroksy-11 -(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater som har en sterkt selektiv affinitet til glukokortikoid-reseptorer og som har kraftig in v/vø-anti-glukokortikoid aktivitet.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
hvor
Ri er Ci-6-alkyl, triflat eller fenyl;
R.2 er hydrogen;
R-3 er hydrogen, halogen eller Ci-6-alkyl eventuelt substituert med én eller
flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy og halogen;
R4 er hydrogen eller Ci-6-alkyl; og
X er O eller NOH;
eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
Ytterligere eksempler på forbindelser med formel I ovenfor omfatter eksempler 1 til 4.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved formel II
hvori Ri, R2 og R3 er som definert i krav 1, R5 er en gruppe R4 som definert i krav 1 eller en hensiktsmessig beskyttet R4-gruppe, og P er en beskyttet ketogruppe.
Slik den anvendes her, betyr betegnelsen alkyl en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe. Slike alkylgrupper omfatter metyl, etyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl og neoheksyl. Referanse til cykloalkyl omfatter cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Betegnelsen alkoksy har den betydning som forstås av fagfolk på området, og omfatter rette og forgrenede kjeder. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy og etoksy. Foretrukne alkoksygrupper omfatter Ci-4-alkoksy.
Betegnelsen halogen omfatter klor, brom, fluor og jod.
Triflat betyr trifluormetansulfonat.
Foretrukne eksempler på Ri er fenyl og G-6-alkyl, for eksempel t-butyl-(l,l-dimetyletyl), isopropyl-(l-metyletyl) eller metyl, mest foretrukket t-butyl og fenyl.
R2 er fortrinnsvis hydrogen.
Foretrukne eksempler på R3 omfatter G-6-alkyl, mest foretrukket metyl.
R4 er fortrinnsvis hydrogen eller Ci-6-alkyl, spesielt metyl.
X er fortrinnsvis O.
Foretrukne forbindelser med formel I omfatter de hvor Ri er fenyl eller G-6-alkyl, for eksempel t-butyl, isopropyl eller metyl; R2 er hydrogen; R3 er G-6-alkyl, mest foretrukket metyl; R4 er hydrogen eller G-6-alkyl, spesielt metyl; og X er O; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
Spesielt foretrukne 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater med formel I omfatter: (1 lp,16a,17(3)-l l-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
(11 p,16ct,17p)-l l-(4-isopropylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
(11P, 16a, 17 p)-11-(4-metylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-( 1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
(llp,16a,17p)-11-(1,1 '-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroksy-17-( 1 -propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
(11 p, 16a, 17p)-16,17-dihydroksy-11 -[4-[(trifluormetylsulfonyl)oksy]fenyl]-17-( 1 -propynyl)estra-4,9-dien-3-on;
eller et farmasøytisk godtagbart solvat derav.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel I de hvor mot-ionet er farmasøytisk godtagbart. Salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk godtagbare kan imidlertid også anvendes, for eksempel i fremstillingen eller rensningen av en farmasøytisk godtagbar forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk godtagbare eller ikke, er innenfor området for den foreliggende oppfinnelse.
Salter ifølge oppfinnelsen omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som de av natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som de av kalsium og magnesium, salter med organiske baser så som dicykloheksylamin og N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer, så som arginin og lysin.
Solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer hydrater.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter eller solvater kan anvendes i terapi, mer spesielt for behandling eller profylakse av glukokortikoid-relaterte sykdommer eller symptomer, så som Cushing-syndrom, diabetes, glaukom, søvnforstyrrelser, depresjon, angst, aterosklerose, hypertensjon, fedme, osteoporose, avhengighet og behandlingen av symptomene på avvenning fra stoffmisbruk, for eksempel narkotika, kokain og alkohol. Forbindelsene finner også anvendelse ved behandling av neurodegenerative sykdommer, så som Alzheimers og psykotiske lidelser så som schizofreni, mani, hyperaktivitet, stoffmisbruk, emesis og schizofrene lidelser.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter og solvater og spesielt de foretrukne forbindelser beskrevet ovenfor er nyttige for behandling av depresjon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig videre en forbindelse for anvendelse i terapi, hvilken har formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hvilken som helst av ovennevnte sykdommer eller symptomer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 5, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
Mengden av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat, også referert til her som den aktive bestanddel, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning, vil selvfølgelig variere med den spesielle forbindelse, administreringensmåte, mottakerens alder og tilstand, samt den spesielle lidelse eller sykdom som behandles.
En egnet daglig dose for hvilken som helst av de ovenfor nevnte lidelser vil være i området 0,001 til 50 mg pr. kilogram av mottakerens kroppsvekt (f.eks. et
menneske) pr. dag, fortrinnsvis i området 0,01 til 20 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag og mest foretrukket i området 0,1 til 10 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag. Den ønskede dose kan gis som én, to, tre, fire, fem eller flere del-doser administrert med passende intervaller i løpet av dagen.
Mens det er mulig for den aktive bestanddel å administreres alene, er det foretrukket å presentere den som et farmasøytisk formulering. Bæreren i formuleringen må være "godtagbar" i betydningen kompatibel med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for mottakeren derav.
Formuleringer omfatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukkal og sublingval), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal og intravitreal) administrering. Formuleringene kan fremstilles ved hvilke som helst av metodene velkjent på det farmasøytiske området, for eksempel ved anvendelse av metoder så som de som er beskrevet i Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Publishing company, 1990, se spesielt del 8: Pharmaceutical Preparations og their Manufacture). Slik metoder omfatter trinnet for å bringe den aktive bestanddel i kontakt med bæreren som utgjøres av én eller flere aksessoriske bestanddeler. Slike aksessoriske bestanddeler omfatter de som er konvensjonelle på området, som fyll-midler, bindemidler, fortynningsmidler, desintegreirngsmidler, smøremidler, farve-stoffer, smaksstoffer og fuktemidler.
Formuleringer egnet for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter så som piller, tabletter eller kapsler, som hver inneholder en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel; som et pulver eller som granuler; som en løsning eller suspensjon. Den aktive bestanddel kan også være til stede som en bolus eller pasta eller kan innenholdes i liposomer.
Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium eller enema.
For parenteral administrering omfatter egnede formuleringer vandig og ikke-vandig steril injeksjon. Formuleringene kan foreligge i enhetsdose- eller multidose-beholdere, for eksempel forseglede medisinglass og ampuller, og kan være lagret i frysetørket tilstand som bare behøver tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel vann, før anvendelse.
Formuleringer egnet for administrering ved nasal inhalering omfatter fint støv eller støvregn, som kan produseres ved hjelp av en tilmålt dose trykksatte aerosoler, nebulisatorer eller insufflatorer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 5, kjennetegnet ved at den omfatter dehydratisering og avbeskyttelse av en forbindelse méd formel II hvor P er en beskyttet ketogruppe og R5 er en gruppe R4 som definert i krav 1 eller en hensiktsmessig beskyttet R4-gruppe;
eventuelt fulgt av behandling med et egnet reduksjonsmiddel eller med et egnet oksimeringsmiddel; og eventuelt omdannelse til et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat.
Forbindelsene med formel I kan produseres ved hjelp av forskjellige metoder kjent på området generell organisk kjemi. Utgangsmaterialer er enten kjente og lett tilgjengelige fra kjemiske kilder eller kan selv fremstilles ved konvensjonelle metoder.
I den følgende beskrivelse har symbolene Ri, R2, R3, R4 og X de betydninger som er tilskrevet dem i formel I dersom ikke annet er angitt.
I henhold til en første generell prosess (A) kan forbindelser med formel I fremstilles ved dehydratisering og avbeskyttelse av en forbindelse med formel II
hvor P er en beskyttet ketogruppe og R5 er en gruppe R4 som definert i sammenheng med formel I eller en hensiktsmessig beskyttet R4-gruppe. Egnede beskyttelses-rupper og metoder for å fjerne disse grupper er kjent på området, for eksempel fra
T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Spesielt egnede beskyttelsesgrupper for beskyttelse av ketogrupper er acetaler, for eksempel 1,2-etylenketal. Slike grupper kan for eksempel fjernes ved syrehydrolyse.
Dehydratisering kan utføres ved anvendelse av metoder som er kjent på området. Typisk gjennomføres reaksjonen i nærvær av en mineralsyre, så som saltsyre eller svovelsyre, i et egnet løsemiddel, for eksempel aceton, i et temperatur-mråde på -20 til 25°C.
I henhold til en andre generell prosess (B) kan forbindelser med formel I hvor X er (H,OH) fremstilles ved behandling av en korresponderende forbindelse med formel I hvor X er O, med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av et løsemiddel så som metanol, typisk i et temperatur-mråde på 0 til 25°C.
I henhold til en tredje generell prosess (C) kan forbindelser med formel I hvor X er NOH fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel I hvor X er O, med et egnet oksimeringsmiddel, for eksempel ved behandling av den tilsvarende 3-keto-forbindelse med hydroksylamin i nærvær av et egnet løsemiddel så som pyridin.
Dersom det i henhold til ovennevnte prosess er nødvendig eller ønsket, kan ett eller flere av følgende ytterligere trinn i hvilken som helst rekkefølge utføres: (i) omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel I; (ii) omdannelse av et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I; og (iii) omdannelse av et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel I til et annet farmasøytisk godtagbart salt eller solvat av en forbindelse med formel I.
En egnet fremgangsmåte for fremstilling av derivater med formel II tar utgangspunkt i estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal), som kan fremstilles ved anvendelse av metoder beskrevet i EP-0 683 172 eller i henhold til metoden beskrevet nedenfor i eksempel A. Denne forbindelse omdannes først til 17-silylenoleteren ved anvendelse av metoder som er velkjente på området, for eksempel ved omsetning med litiumdiisopropylamid og trimetylsilylklorid, umiddelbart fulgt av omsetning med fenyl-trimetylammoniumtribromid i pyridin. Det resulterende 16a-bromderivat omdannes deretter med natriumhydroksyd i vann og pyridin i henhold til metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980), i det tilsvarende 3-beskyttede 16a-hydroksysteroid. Alkynylering ved C17 fulgt av (eventuell) beskyttelse av 16-hydroksyfunksjonen (f.eks. som TBDMS-eter se T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981) og epoksydering av 5(10) dobbeltbindingen (f.eks. med hydrogenperoksyd, trifluoracetofenon og pyridin i diklormetan i henhold til EP-0 298 020) tilveiebringer den 16-hydroksy-(beskyttede)-3 -ketobeskyttede 5 a, 10a-epoksy-17a-alkynyl-17 (3-hydroksy-estr-9(1 l)-en-3-on. En kobberkatalysert Grignard-reaksjon med dette epoksyd resulterer eventuelt i forbindelser med formel II.
I alternativet kan forbindelser med formel II hensiktsmessig fremstilles ved anvendelse av estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) som et utgangsmateriale, som beskrevet i det foregående. Denne forbindelsen kan omdannes til det tilsvarende 5al0ct-epoksyd f.eks. med hydrogenperoksyd, trifluoracetofenon og pyridin i diklormetan i henhold til metoden beskrevet i EP-0 298 020. En kobberkatalysert Grignard-reaksjon tilveiebringer det korresponderende 3-beskyttede 11-aryl-5-hydroksy-estr-9,10-en-17-on. Påfølgende omdannelse av 17-enolsilylderivatet (ved behandling med LDA og trimetylsilylklorid) fulgt av bromering med fenyl-trimetylammoniumtribromid i pyridin tilveiebringer det korresponderende 16-bromid. Den ønskede 16a-hydroksyfunksjonen innføres ved nukleofil substitusjon [natriumhydroksyd, pyridin/vann, i henhold til metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 102, 5402 (1980)]. Propynylering (propyn, n-BuLi) resulterer endelig i den ønskede forbindelse II.
Forbindelser med formel I kan omdannes til et farmasøytisk godtagbart l-okso-G-4-alkyl eller karboksy-l-okso-Ci-4-alkyl ved omsetning med et passende forestringsmiddel, for eksempel ved behandling med en passende aktivert karboksyl-syre, så som eksempelvis et syreklorid eller en aktivert dikarboksylsyre, så som eksempelvis et cyklisk anhydrid, ved anvendelse av metoder velkjent på området.
Forbindelsene med formel I kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter derav på konvensjonell måte, for eksempel ved behandling med den passende syre.
Foreliggende opprinnelse omfatter videre de nye mellomprodukter definert heri med formel II.
Mellomproduktene omfatter:
5a,16a,17p-trihydroksy-l 1 p-[4-t-butylfenyl]-17a-propynyl-estr-9-en-3-on-3- (cyklisk 1,2-etandiylacetal); 5a, 16a,l 7 p-trihydroksy-11 p-[4-t-butylfenyl]-17a-pentynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal); 5a,16a,17p-trihydroksy-l 1 p-[4-t-butylfenyl]-17a-heksynyl-estr-9-en-3-on-3- (cyklisk 1,2-etandiylacetal); 5a, 17p-dihydroksy-l 1 p-[4-t-butylfenyl]-16a-metoksy-17a-propynyl-estr-9- en-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal); 21 -klor-11 -(4-t-butylfenyl)-5 a, 16a, 17 p-trihydroksy-19-norpregn-9-en-20-yn-3-on 3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal).
De følgende eksempler er bare for illustrasjonsformål.
Eksempel A
Estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion 3,3-etylenketal
En blanding av 500 ml cykloheksan, 183 ml trietylortoformiat, 92 ml etylenglykol og 0,9 g p-toluensulfonsyre ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp. Den dannede etanol ble sammen med cykloheksan destillert av, men volumet ble holdt konstant ved tilsetning av cykloheksan. Etter 4,5 timer ble resten av cykloheksan destillert av og 1 ekv. av resten ble tilsatt som et vannfjerningsmiddel under en atmosfære av nitrogen til 1 g estra-4,9-dien-3,17-dion, 0,1 ekv. hydrogenklorid i dioksan og 1,5 ekv. etylenglykol i 15 ml dimetoksyetan ved -10°C. Etter 75 min. ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Krystallmassen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum, hvoretter det ble oppnådd 1,1 g estra-5(10),9(l l)-dien-3,17-dion-3,3-etylenketal. Etter krystallisering fra etanol ble 1 g produkt oppnådd med en renhet på over 97%.
Eksempel 1
(lip,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyI)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on
a) 16-brom-estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
En løsning av 192 mmol LD A (fremstilt ved å sette 120 ml av en 1,6 M
n-BuLi-løsning til en løsning av 34 ml diisopropylamin i 340 ml tørt THF) ble satt dråpevis til en kald (-30 °C) løsning av 50 g (159 mmol) estra-5(10),9(l l)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i 480 ml tørt THF. Omrøring ble fortsatt i 15 min. ved -30 °C. Deretter ble 60 ml (473 mmol) trimetylsilylklorid tilsatt dråpevis, og løsningen fikk oppvarmes til 0 °C i løpet av ca. 1 time. Fenyl-trimetylammoniumtribromid (60 g, 160 mmol), oppløst i 60 ml pyridin, ble langsomt satt til denne løsningen av enoleteren, og etter 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. TLC indikerte at utgangsmaterialet var fullstendig forsvunnet, og at det hadde dannet seg et mer lipofilt produkt (toluen/etylacetat; 85/15). Opparbeidelse ble gjennomført ved å helle reaksjonsblandingen i en kald ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking med magnesiumsulfat, filtrering og fordamping av løsemidlene ga en halvfast masse. Krystallisering fra etanol ga 41,8 g av det ønskede bromid (overveiende alfa) som nesten hvite krystaller (sm.p. 166,8-167,8 °C).
b) 16a-hydroksy-estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) 40 g (101 mmol) av produktet oppnådd under a) ble oppløst i 840 ml tørt pyridin. Under omrøring ble 240 ml vann tilsatt fulgt av 120 ml av en IN NaOH-løsning. Temperaturen ble holdt under 25 °C. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur indikerte TLC fullstendig omdannelse. Blandingen ble helt i en mettet ammoniumkloirdløsning. Ekstraksjon med diklormetan, tørking med magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene ga den urene hydroksyforbindelse i form av en olje. Kolonnekromatografi (silikagel, heptan/etylacetat 8/2) ga 18,8 g. av det rene 16a-hydroksy-estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i form av et skum. En analytisk prøve, krystallisert fra dietyleter, ga hvite krystaller; sm.p. 188,4- 190,6 °C.
c) 16a,17p-dihydroksy-17a-propynyl-estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
I en trehalset kolbe, utstyrt med et gasstilførselsrør og en dryppetrakt inneholdende 130 ml tørt THF ved -70 °C, ble det anbrakt 106 ml av en 1,6 N n-BuLi-løsning i heksan. Løsningen ble farvet gul. Propyngass ble boblet gjennom denne løsning inntil den gule farve forsvant. Det hadde dannet seg en hvit suspensjon, og omrøring ble fortsatt i 15 min. ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 18 g (54,3 mmol) av det tidligere oppnådde produkt, oppløst i 150 ml tørt THF, satt dråpevis til den kalde løsning av propyn-anionet. Etter tilsetning fikk løsningen oppvarmes langsomt til -20 °C. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperatur indikerte TLC fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet. Opparbeidelse ble gjennomført ved å helle blandingen i en mettet ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking med magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene ga 19,8 g av det urene materiale. Rensning ved anvendelse av en kort kolonne (silikagel, heptan/etylacetat 1/1) ga 15,9 g av den ønskede rene forbindelse. Krystallisering av en analytisk prøve fra dietyleter ga hvite krystaller, sm.p. 71 °C.
d) 16-TBDMS-eter av 16a,17p-dihydroksy-17a-propynyl-estra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
15,9 g (42,9 mmol) av produktet som ble oppnådd under c), ble oppløst i 60 ml tørt DMF. Til denne løsning ble 15 g imidazol tilsatt, fulgt av 15 g (120 mmol) t-butyl-dimetylsilylklorid. Etter omrøring i 3 timer ved 40 °C indikerte TLC-analyse en kvantitativ omdannelse av utgangsforbindelsen til ett lipofilt produkt. Blandingen ble undertrykket med ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking med magnesiumsulfat, fulgt av fordamping av løsemidlene, ga 35 g av den urene silylforbindelse, som ble anvendt som sådan i neste trinn.
e) 16-TBDMS-eter av 5a,10a-epoksy-17a-propynyl-17p-hydroksy-estr-9(1 l)-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
35 g av det urene produktet som ble oppnådd under d) (maksimum mengde av ren forbindelse 20,8 g, 42,9 mmol), ble oppløst i 300 ml diklormetan; deretter ble 2 ml pyridin, 5,3 ml trifluoracetofenon og 70 ml 30% hydrogenperoksyd tilsatt, og det resulterende tofase-system ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble helt i vann, og det organiske sjikt ble skilt fra og vasket to ganger med mettet natriumtiosulfatløsning. Tørking med vannfritt magnesiumsulfat, filtering og inndamping ga en halvfast rest. Rensning ved hjelp av kolonnekromatografi ga 16,4 g av det ønskede oc-epoksyd i form av amorft stoff.
f) 16-TBDMS-eter av 5a,16a,17p-trihydroksy-lip-[4-t-butylfenyl]-17a-propynyl-estr-9-en-3-on 3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
330 mg CuCl ble ved 0-5° C satt til en løsning av 4-t-butylfenylmagnesiumbromid (fremstilt av 0,83 g (35 mmol) Mg og 6,0 ml (34,5 mmol) 4-brom-t-butylbenzen i 50 ml tørt THF). Etter omrøring i 30 min. ved 0-5 °C, ble 2,5 g (5 mmol) av det tidligere oppnådde epoksyd, oppløst i 30 ml tørt THF, tilsatt dråpevis, samtidig som temperaturen ble holdt under 10° C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Opparbeidelse ble gjennomført ved å helle blandingen i en mettet ammoniumkloridløsning og ekstraksjon med etylacetat (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (silikagel, heptan/etylacetat 7/3) ga 2,7 g av den rene, 11-substituerte forbindelse i form av et hvitt, amorft stoff.
g) (lip,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on
2,7 g (4,26 mmol) av forbindelsen oppnådd under f) ble oppløst i 50 ml aceton. Ved romtemperatur ble 3 ml 6N H2SO4 tilsatt, og blandingen ble omrørt i to timer. Deretter ble den kalde løsning helt i mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Kromatografi (diklormetan/aceton 8/2) ga 1,6 g av det ønskede (1 ip,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on i form av et hvitt, fast stoff. Krystallisering fra dietyleter ga 1,2 g hvite krystaller, sm.p. 251,6-253,8 °C.
Alternativ fremgangsmåte
a) 5a,10a-epoksy-estra-9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cykIisk 1,2-etandiylacetal) 150 g esfra-5(10),9(ll)-dien-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) (478
mmol) ble oppløst i 2,2 1 diklormetan; deretter ble 14,4 ml pyridin, 48 ml trifluoracetofenon og 666 ml 30% hydrogenperoksyd tilsatt, og det resulterende tofase-system ble kraftig omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble helt i vann, og det organiske sjikt ble skilt fra og vasket to ganger med mettet natriumtiosulfatløsning. Tørking med vannfritt magnesiumsulfat, filtering og inndamping ga en halvfast rest. Krystallisering fra eter/heptan ga 80 g av det ønskede a-epoksyd i form av hvitt, krystallinsk stoff (sm.p. 153 °C).
b) 5a-hydroksy-l 1 -(4-t-butylfenyl)-estr-9-en-3,l 7-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
900 mg CuCl ble ved 0-5° C satt til en løsning av 20 g (60 mmol) av det tidligere oppnådde epoksyd oppløst i 30 ml tørt THF. Blandingen ble omrørt i 20 min., og en løsning av 4-t-butylfenylmagnesiumbromid (fremstilt av 5 g (200 mmol) Mg og 32,8 ml (200 mmol) 4-brom-t-butylbenzen i 150 ml tørt THF) ble langsomt tilsatt dråpevis, samtidig som temperaturen ble holdt under 10° C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Opparbeidelse ble fullført ved å helle blandingen i mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahere med etylacetat (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket med vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi (silikagel, heptan/etylacetat 7/3) ga 28 g av det ønskede 5a-hydroksy-l ip-[4-t-butylfenyl]estr-9-en-3-on 3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal).
c) 16a-brom-5a-hy droksy-11 (3- [4-t-buty lfeny 1] estra-9-en-3-on-3-(cy klisk 1,2-etandiylacetal)
En løsning av 181 mmol LD A (fremstilt ved å sette 113 ml av en 1,6 M n-BuLi-løsning til en løsning av 25,6 ml diisopropylamin i 400 ml tørt THF) ble dråpevis satt til en kald løsning (-60 °C) av 28 g (60 mmol) 5a-hydroksy-l 1 (3-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i 700 ml tørt THF. Omrøring ble fortsatt i 30 min. ved -50°C. Deretter ble 38,3 ml trimetylsilylklorid tilsatt dråpevis, og løsningen ble omrørt ved -45 °C i 1 time. Etter å ha avkjølt reaksjonsblandingen til -60 °C, ble 27,7 g (72,4 mmol) fenyltrimetylammonium-tribromid, oppløst i 100 ml pyridin, tilsatt dråpevis. Etter 2 timers omrøring ved -60°C indikerte TLC fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet og dannelsen av et produkt som var mer lipofilt (heptan/etylacetat; 6/4). Opparbeidelse ble gjennomført ved å helle reaksjonsblandingen i ammoniumkloirdløsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Tørking over magnesiumsulfat, filtrering og fordamping av løsemidlene ga en halvfast masse. Krystallisering fira heptan, fulgt av en krystallisering fra etanol, ga 20 g av det ønskede bromid i form av hvite krystaller (sm.p. 164-165 °C).
d) 5a,l 6a-dihydroksy-l 1 p-[4-t-butylfenyl]estr-9-en-3,l 7-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
12,5 g (23,0 mmol) av produktet oppnådd under a) ble suspendert i 400 ml 75% pyridin i vann. 27,5 ml 1 M NaOH ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur ble utgangsforbindelsen oppløst og TLC indikerte fullstendig omdannelse.
Reaksjonsblandingen ble helt i ammoniumkloridløsning og ekstrahert med etylacetat. Tørking med magnesiumsulfat, fordamping av løsemidlene og ko-inndamping med toluen ga den urene hydroksyforbindelse. Krystallisering fra diisopropyleter ga 9,0 g av den ønskede forbindelse (sm.p. 180-182 °C).
e) 5a,16a,17a-trihydroksy-lip-[4-t-butylfenyl]-17-(l-propynyl)estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
I en trehalset kolbe, utstyrt med et gassinnføringsrør og en dryppetrakt inneholdende 130 ml tørt THF ved -70 °C, ble det tilsatt 95 ml av en 1,6 N n-BuLi-løsning i heksan. Løsningen ble gul. Propyngass ble boblet gjennom løsningen inntil den gule farve ble borte. En hvit suspensjon hadde dannet seg, og omrøring ble fortsatt i 15 min. ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 18 g (38 mmol) av det tidligere oppnådde produkt, oppløst i 150 ml tørt THF, satt dråpevis til den kalde løsning av propynanionet. Etter tilsetningen fikk løsningen oppvarmes langsomt til -20 °C. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperatur indikerte TLC fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet. Opparbeidelse ble gjennomført ved å helle blandingen i mettet ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking over magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene ga 19,8 g av det urene materiale. Rensning ved anvendelse av en kort kolonne (silikagel, heptan/etylacetat 1/1) ga 18,5 g av den ønskede rene forbindelse i form av et hvitt skum.
f) (lip,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on
2,7 g (4,26 mmol) av forbindelsen oppnådd under e) ble oppløst i 50 ml aceton. Ved romtemperatur ble 3 ml 6N H2SO4 tilsatt, og blandingen ble omrørt i to timer. Deretter ble den kalde løsning helt i mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Kromatografi (diklormetan/aceton 8/2) ga 1,6 g av det ønskede (11 p,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on i form av et hvitt, fast stoff. Krystallisering fra dietyleter ga 1,2 g hvite krystaller, sm.p. 251,6-253,8 °C.
Ved substitusjon av 4-brom-t-butylbenzenet med 4-brom-isopropylbenzen, 4-brom-toluen og 4-brom-bifenyl, ble de følgende produkter oppnådd: IA (11 p,16a,17<p>)-l l-(4-isopropylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)- estra-4,9-dien-3-on; sm.p. 153,4-154,9 °C.
IB (1 ip,16a,17p)-l l-(4-metylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(1-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; sm.p. 212,2-213,8 °C.
1C (1 lp,16a,17p)-l l-( 1,1 '-bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroksy- 17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; sm.p. 254,8-256,2 °C.
ID 3E- og 3Z-(llp,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on oksim.
Fremstilling:
200 mg (0,44 mmol) (11 p, 16a, 17p)-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on (tilveiebrakt som beskrevet i 1 f) ble oppløst i 1 ml pyridin. 70 mg (0,88 mmol) hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 40 minutter. Blandingen ble helt i vann, nøytrali-sert med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det urene oksim ble underkastet en HPLC-separering (acetonitril/vann 40/60 -» 60/40), hvilket resulterte i 39 mg 3Z-( U p, 16a, 17 p)-11-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on-oksim ([a]<2>°D = +30° (c=0,2, dioksan)) og 75 mg 3E-(llp,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on-oksim ([a]<2>°D = +60° (c=0,6, dioksan)).
Eksempel 2
(lip,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19,21,27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-on
a) 5a,16ot,17p-trihydroksy-lip-[4-t-butylfenyI]-17a-heksynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
1-Heksyn (2,88 g, 4 ml, 35 mmol) ble oppløst i 75 ml tørt THF; etter avkjøling av løsningen til -20 °C ble 20 ml av en 1,6 M nBuLi-løsning tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved -20 °C i 15 min. Deretter ble en løsning av 2,4 g 5a, 16a, 17 p-trihydroksy-1 ip-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dion 3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i 50 ml THF tilsatt dråpevis, og omrøring ble fortsatt i 1 time ved -20 °C.
Opparbeidelse ble gjort ved å helle blandingen i mettet ammoniumklorid-løsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2x), vasking av de samlede organiske sjikt med saltvann, tørking med magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene. Dette tilveiebrakte råproduktet i form av en olje. Utgnidning med diisopropyleter ga 800 mg rent 5a,16a,17p-trihydroksy-lip-[4-t-butylfenyl]-17a-heksynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i form av hvite krystaller; sm.p. 182-183 °C.
b) (llp,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19,21,27-trinor-cholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-on
Det 5a, 16a, 17p-trihydroksy-11 p-[4-t-butylfenyl]-17a-heksynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) som ble oppnådd i det tidligere forsøk, ble oppløst i 50 ml aceton; 1 ml 6N H2SO4 ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 min. TLC (heptan/etylacetat 1/1) viste fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet til to lipofile produkter. Opparbeidelse ble gjort ved tilsetning av mettet NaHC03-løsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat (2x), vasking av de samlede organiske sjikt med saltvann og tørking over magnesiumsulfat. Fordamping av løsemidlene ga den urene forbindelse i form av en olje. Kolonnekromatografi (heptan-etylacetat 8/2 —» 6/4) ga 500 mg av det ønskede (11 p,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19,21, 27-trinorcholesta-4,9-dien-20(22)-yn-3-on i form av amorft, hvitt materiale; [a] 20d 34,2 (c = 0,5, dioksan).
De følgende produkter ble fremstilt i henhold til eksempler 2a og 2b ved anvendelse av hhv. 1-pentyn, 3-metoksypropyn og acetylen: 2A (1 ip,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(l-pentynyl)-estra- 4,9-dien-3-on; [a] 20d = 37,8 (c = 1, dioksan).
2B (1 ip,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(3-metoksy-l-pro-pynyl)estra-4,9-dien-3-on; sm.p. 171,0 - 171,6 °C.
2C (11 p, 16a, 17p> 11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on; [a]<2>°D = 46,9 (c = 1, dioksan).
2D (1 lp,16a,17p)-16,17-dihydroksy-l l-[4-[ (trifluormetylsulfonyl)oksy]-fenyl]-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; [a]<2>°D = 8,9 (c=l dioksan).
Eksempel 3
(lip,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-17-hydroksy-16-metoksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on
a) 5a-hydroksy,lip-[4-t-butylfenyl]-16a-metoksy-estr-9-en-3,17-dion 3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
2,0 g (4,16 mmol) 5a,16a,17p-tirhydroksy-l lp-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) ble oppløst i 150 ml tørr diklormetan. Til
denne løsning ble 4,5 g 2,6-di-t-butyl-4-metylpyridin (15,75 mmol) og 1,3 g trimetyl-oksonium-tetrafluorborat (8,3 mmol) tilsatt, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter tre timer indikerte TLC-analyse (heptan/etylacetat/etanol 10/10/1) fullstendig omdannelse av utgangsforbindelsen. Opparbeidelse ble gjort ved tilsetning av mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Fordamping av løsemidlet ga 2,6 g råprodukt, tilstrekkelig rent til å kunne anvendes i neste trinn.
b) 5a,17p-dihydroksy-lip-[4-t-butylfenyl]-16a-metoksy-17a-propynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
Det i den tidligere reaksjon oppnådde materiale ble oppløst i 10 ml tørt THF og dråpevis satt til en løsning av propynyllitium (fremstilt ved å sette propyngass til en løsning av 20 ml 1,3 M n-BuLi inntil den gule farve ble borte og gikk over til en hvit suspensjon) ved -60 °C. Løsningen fikk varme seg opp til -20 °C, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Opparbeidelse ble gjort ved å helle blandingen i en mettet ammoniumkloirdløsning, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Tørking med magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene ga råproduktet, som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (heptan/etylacetat 1/1). Utbytte: 1,15 g av det ønskede 5a, 17p-dihydroksy-11 p-[4-t-butylfenyl]-16a-metoksy-17a-propynyl-estr-9-en-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i form av amorft, hvitt materiale.
c) (llp,16a,17p)-ll-(4-t-butylfenyl)-17-hydroksy-16-metoksy-17-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on
Materialet (1,15 g) oppnådd i den tidligere reaksjon ble oppløst i 20 ml aceton; 2 ml 2 N HC1 ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Nøytralisering med natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstraksjon med etylacetat ga, etter vasking med saltvann og tørking over magnesiumsulfat, råproduktet. Kolonnekromatografi (heptan/etylacetat 1/1) ga 700 mg av den rene tittelforbindelse i form av amorft stoff; [a] 20d = 50,1 (c = 0,5, dioksan).
Eksempel 4
(lip,16a,17p)-21-klor-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on
a) 21 -klor-1 l-(4-t-buty lfenyl)-5a, 16a,l 7 p-trihy droksy-19-norpreg-9-en-20-yn-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal)
Metyllitium (11 ml 2,2 M løsning i dietyleter) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en løsning av 1,2 g trans-1,2-dikloreten (12 mmol) i 5 ml tørr dietyleter. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Deretter ble en løsning av 1,4 g (3 m-mol) 5a,16a,17p-trihydroksy-l 1 p-[4-t-butylfenyl]-estr-9-en-3,17-dion-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) oppløst i 20 ml tørr toluen, tilsatt dråpevis, og omrøring ble fortsatt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Opparbeidelse ble gjort ved tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Vasking av det organiske sjikt med saltvann, tørking over magnesiumsulfat og fordamping av løsemidlene ga 2 g det urene stoff. Kolonnekromatografi (heptan/etylacetat 1/1) ga 1,2 g av det ønskede 21-klor-ll-(4-t-butylfenyl)-5a,16a,17p-trihydroksy-19-norpregn-9-en-20-yn-3-on-3-(cyklisk 1,2-etandiylacetal) i form av hvitt, amorft stoff, som var tilstrekkelig rent til å kunne anvendes i neste trinn.
b) (lip,16o,17p)-21-klor-ll-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19-norpreg-na-4,9-dien-20-yn-3-on
I henhold til metoden beskrevet i eksempel 3 c ga stoffet oppnådd i det tidligere reaksjonstrinn etter kolonnekromatografi 460 mg av det ønskede (11 p,16a, 17p)-21 -klor-11 -(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on, som kunne krystalliseres fra dietyleter; sm.p. 202,2-202,7°C (nedbrytes).
Eksempel 5
Bindingsaffiniteter for glukokortikoid-reseptorer (GR) og progesteron-reseptorer (PR)
I den følgende tabell vises reseptoraffiniteten for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for glukokortikoid-reseptorer (GR) relatert til progesteron-reseptorer (PR).
Glukokortikoid-affiniteten for forbindelsene ble målt for glukokortikoid-reseptorer til stede i intakte humane multiple myelomceller og sammenlignet med affiniteten til dexamethason (i henhold til metoden beskrevet av H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., bd. 31, 567-571 (1988)).
Progesteron-affiniteten for forbindelsene ble målt for cytoplasmatiske progesteron-reseptorer til stede i menneskelige bryst-tumorceller og sammenlignet med affiniteten for (16a)-16-etyl-21-hydroksy-19-norpregn-4-en-3,20-dion (i henhold til metoden beskrevet av E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., bd. 19, 1563-1570(1983)).
Resultater
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med 11 (3-(4-acetylfenyl)-16a, 17 p-dihydroksy-17a-( 1 -propynyl)estra-4,9-dien-3 -on (" 11 p-acetyl"-forbindelsen) beskrevet i US-patent nr. 5 089 635 og RU (38)486. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste høy GRcyt, mens den uønskede PRcyt-aktivitet var lav.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvori Ri er Ci-6-alkyl, triflat eller fenyl; R2 er hydrogen; R3 er hydrogen, halogen eller G-6-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_6-alkoksy og halogen; Rt er hydrogen eller G-6-alkyl; og X er O eller NOH; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er hydrogen, halogen, G-6-alkyl eventuelt substituert med G-6-alkoksy; R4 er hydrogen eller metyl; X er O; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ri er fenyl eller G-6-alkyl; R3 er G-6-alkyl; og X er O; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
4. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at Ri er fenyl, t-butyl, isopropyl eller metyl; R3 er metyl; R4 er hydrogen eller metyl; og X er O; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
5. Forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den er valgt fra: (11 p,16a,17p)-l 1-(4-t-butylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(1-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; (11 p, 16a, 17 p)-11 -(4-isopropylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-( 1 -propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; (11 p,16a,17<p>)-l l-(4-metylfenyl)-16,17-dihydroksy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; (11 p, 16a, 17p)-11 -(1,1' -bifenyl-4-yl)-16,17-dihydroksy-17-( 1 -propynyl)-estra-4,9-dien-3-on; (11 p,16a,17p)-16,17-dihydroksy-l l-[4-(trifluormetylsulfonyl)oksy]fenyl]-17- (l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav.
6. Forbindelse for anvendelse i terapi, hvilken har formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 5, i fremstillingen av et medikament for behandling eller profylakse av glukokortikoid-avhengige sykdommer eller symptomer.
8. Farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav, som definert i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 5, sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter dehydratisering og avbeskyttelse av en forbindelse med formel II hvor P er en beskyttet ketogruppe og R5 er en gruppe R4 som definert i krav 1 eller en hensiktsmessig beskyttet Rt-gruppe; eventuelt fulgt av behandling med et egnet reduksjonsmiddel eller med et egnet oksimeringsmiddel; og eventuelt omdannelse til et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat.
10. Forbindelse, karakterisert ved formel II hvori Ri, R2 og R3 er som definert i krav 1, R5 er en gruppe R4 som definert i krav 1 eller en hensiktsmessig beskyttet R4-gruppe, og P er en beskyttet ketogruppe.
NO19993459A 1997-01-15 1999-07-14 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samtfarmasöytisk formulering NO313386B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200098 1997-01-15
PCT/EP1998/000377 WO1998031702A1 (en) 1997-01-15 1998-01-13 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993459D0 NO993459D0 (no) 1999-07-14
NO993459L NO993459L (no) 1999-09-07
NO313386B1 true NO313386B1 (no) 2002-09-23

Family

ID=8227931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993459A NO313386B1 (no) 1997-01-15 1999-07-14 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samtfarmasöytisk formulering

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6072068A (no)
EP (1) EP0973792B1 (no)
JP (1) JP2001508079A (no)
KR (1) KR20000070149A (no)
CN (1) CN1248262A (no)
AR (1) AR011409A1 (no)
AT (1) ATE248854T1 (no)
AU (1) AU736064B2 (no)
BR (1) BR9807079A (no)
CA (1) CA2277924A1 (no)
DE (1) DE69817792T2 (no)
HU (1) HUP0000901A3 (no)
ID (1) ID22228A (no)
IL (1) IL122740A (no)
NO (1) NO313386B1 (no)
NZ (1) NZ336790A (no)
PL (1) PL334518A1 (no)
RU (1) RU2187510C2 (no)
TR (1) TR199902367T2 (no)
TW (1) TW518339B (no)
WO (1) WO1998031702A1 (no)
ZA (1) ZA9884B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0010138B1 (pt) 1999-04-30 2012-12-11 moduladores de receptores de glicocorticóides.
US6740645B1 (en) 1999-09-03 2004-05-25 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
DE19961219A1 (de) * 1999-12-15 2001-07-19 Jenapharm Gmbh 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
EP1201649B1 (en) * 2000-10-28 2006-05-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US7250408B2 (en) * 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
MY153057A (en) 2007-02-02 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Tryclic compounds,compositions and methods
AP2014008179A0 (en) 2012-07-10 2014-12-31 Bayer Pharma AG 3-Substituted estra-1,3,5(10), 16-tetraene derivativess, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments
SG11201505875WA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Bayer Pharma AG Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (akr1 c3)
US10786461B2 (en) 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
JP6995757B2 (ja) * 2015-12-23 2022-01-17 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
CN108699102A (zh) * 2015-12-23 2018-10-23 欧瑞克制药公司 糖皮质激素受体抑制剂
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
CN106397519A (zh) * 2016-08-30 2017-02-15 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种烯丙孕素的制备方法
EP3523315B1 (en) 2016-10-07 2021-03-24 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of glucocorticoid receptor
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection
JP2022515528A (ja) * 2018-12-28 2022-02-18 パンダ コンサルティング エルエルシー 短時間作用型選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーター
CN114456223B (zh) * 2022-01-24 2023-07-21 湖南科益新生物医药有限公司 3-缩酮的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9884B (en) 1998-07-08
JP2001508079A (ja) 2001-06-19
NO993459D0 (no) 1999-07-14
TW518339B (en) 2003-01-21
AR011409A1 (es) 2000-08-16
HUP0000901A3 (en) 2001-07-30
IL122740A0 (en) 1998-08-16
AU6293598A (en) 1998-08-07
DE69817792T2 (de) 2004-07-01
ID22228A (id) 1999-09-23
DE69817792D1 (de) 2003-10-09
NZ336790A (en) 2000-06-23
TR199902367T2 (xx) 2000-04-21
US6072068A (en) 2000-06-06
CA2277924A1 (en) 1998-07-23
ATE248854T1 (de) 2003-09-15
HUP0000901A2 (hu) 2000-10-28
RU2187510C2 (ru) 2002-08-20
AU736064B2 (en) 2001-07-26
WO1998031702A1 (en) 1998-07-23
IL122740A (en) 2003-09-17
EP0973792A1 (en) 2000-01-26
PL334518A1 (en) 2000-02-28
KR20000070149A (ko) 2000-11-25
EP0973792B1 (en) 2003-09-03
NO993459L (no) 1999-09-07
BR9807079A (pt) 2000-04-18
CN1248262A (zh) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313386B1 (no) 16-hydroksy-11-(substituerte fenyl)-estra-4,9-dien-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samtfarmasöytisk formulering
DK169077B1 (da) Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med aryl, aralkyl, arylthio, alkenyl eller alkynyl og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne
EP0763541B1 (en) 11-(Substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
US20080200440A1 (en) Progesterone receptor antagonists
JP3814312B2 (ja) １１，２１−ビスフェニル−１９−ノルプレグナン誘導体
EP0549041B1 (en) 17-Spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
HU210532A9 (en) 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NO160521B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner.
ES2241657T3 (es) Esteroides estrogenicos no aromaticos que tienen un sustituyente hidrocarburo en la posicion 11.
AU617442B2 (en) Androst-4-ene derivatives
Peters et al. Steroidal silicon side-chain analogs as potential antifertility agents
JP4755083B2 (ja) １９−ノルステロイド化合物の新製造方法及び中間体
JP4922918B2 (ja) プロゲステロン受容体モジュレーター
CZ253499A3 (cs) Deriváty estra-4,9-dienu a farmaceutický prostředek
MXPA99006625A (en) 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
CA2631364A1 (en) 11.beta.-benzaldoxime derivatives of d-homooestra-4,9-dien-3-ones
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.
MXPA96003476A (es) Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees