KR20000070149A - 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체 - Google Patents

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에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 제제 및 의학 치료, 특히 글리코코르티코이드 의존성 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 트리플레이트, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 페닐 부분은 임의적으로 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환되며;
R2은 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
R3은 수소, 할로겐 또는, C1-6알콕시 및 할로겐에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-6알킬이며;
R4는 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
X는 (H, OH), O 또는 NOH이다.

Description

16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체{16-HYDROXY-11-(SUBSTITUTED PHENYL)-ESTRA-4,9-DIENE DERIVATIVES}
US 특허 제5,089,635호에는 항제스타젠 및 항글루코코르티코이드 효과를 보유하는 13-알킬-11β-페닐-고난이 개시되어 있다. 유럽 특허 공보 제0,057,115호에는 항글루코코르티코이드 활성을 보유한 19-노르 스테로이드류 및 19-노르-D-호모 스테로이드류가 개시되어 있다.
현재 글루코코르티코이드에 대해 높은 선택 친화력을 가지고 생체내에서 유효한 항글루코코르티코이드 활성을 나타내는 다수의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체가 발견되었다.
본 발명은 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 제제 및 의학 치료에서의 용도, 특히 글루코코르티코이드 의존성 질병의 치료 또는 예방에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 트리플레이트, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 페닐 부분은 임의적으로 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환되어 있으며;
R2은 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
R3은 수소, 할로겐 또는, C1-6알콕시 및 할로겐에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-6알킬이며;
R4는 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
X는 (H, OH), O 또는 NOH이다.
본 발명은 다음 1∼7을 포함한다.
1. R1이 페닐, 트리플레이트 또는 C1-6알킬, 예컨대 t-부틸, 이소프로필 또는 메틸인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체.
2. R2가 수소인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체.
3. R3이 수소, 할로겐(예, 클로로) 또는, C1-6알콕시(예, 메톡시)로 임의적으로 치환된 C1-6알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 t-부틸)인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체.
4. R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체.
5. X가 O인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체.
6. R1, R2, R3, R4및 X는 상기 1 내지 5에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
7. R1이 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 트리플레이트 또는 페닐이고; R2은 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이며; R3은 수소, 할로겐 또는, C1-6알콕시 및 할로겐에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-6알킬이고; R4는 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이며; X는 (H, OH), O 또는 NOH인 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체, 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 추가의 예는 실시예 1 내지 4에 제시되어 있다.
본원에서 사용한 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기로는 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실이 있다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
알콕시는 당업자가 알고 있는 의미를 가지며, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시 및 에톡시가 있다. 바람직한 알콕시기는 C1-4알콕시이다.
할로겐의 예로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 등이 있다.
트리플레이트는 트리플루오로메탄설포네이트를 의미한다.
1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬기의 예로는 1-옥소-메틸, 1-옥소-에틸, 1-옥소-프로필, 3-카르복시-1-옥소프로필, 3-카르복시-1-옥소부틸 및 3-카르복시-1-옥소펜틸 등이 있다.
R1의 바람직한 예로는 페닐 및 C1-6알킬, 에컨대 t-부틸(1,1-디메틸에틸), 이소프로필(1-메틸에틸) 또는 메틸이 있으며, t-부틸 및 페닐이 가장 바람직하다.
R2는 수소가 좋다.
R3의 바람직한 예로는 C1-6알킬이며, 메틸이 가장 바람직하다.
R4는 수소 또는 C1-6알킬, 특히 메틸이 바람직하다.
X는 O가 좋다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물에서, R1이 페닐 또는 C1-6알킬, 예컨대 t-부틸, 이소프로필 또는 메틸이고; R2가 수소이며; R3이 C1-6알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고; R4는 수소 또는 C1-6알킬, 특히 메틸이며; X는 0이다.
다음과 같은 화학식 I의 16-히드록시-11-(치환 페닐)-에스트라-4,9-디엔 유도체 또는 이의 약학적 허용 용매화물이 특히 바람직하다.
(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
(11β,16α,17β)-11-(4-이소프로필페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
(11β,16α,17β)-11-(4-메틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
(11β,16α,17β)-11-(1,1'-비페닐-4-일)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
(11β,16α,17β)-16,17-디히드록시-11-[4-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]페닐]-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온.
치료 용도로 사용하기 위해서, 화학식 I의 화합물의 염은 반대이온이 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염이, 예컨대 약학적 허용 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수도 있다. 모든 염은 약학적으로 허용 여부와 무관하게 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 염의 예로는 암모늄염; 나트륨 또는 칼륨의 염과 같은 알카리 금속염; 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알카리 토금속염; 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염; 및 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산과의 염 등이 있다. 본 발명의 용매화물의 예로는 수화물 등이 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료, 특히 글루코코르티코이드 의존성 질병이나 증상, 예컨대 쿠싱 증후군, 당뇨병, 녹내장, 수면 장애, 우울증, 불안, 동맥경화증, 고혈압, 비만, 골다공증, 탐닉의 치료 또는 예방과 물질 남용, 예컨대 니코틴, 코카인 및 알코올의 투여 중단에 따른 증상 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염이나 용매화물을 제공한다. 또한 본 발명의 화합물은, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질병과 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 조증, 활동항진, 물질 남용, 구토 및 정신분열병형 질환 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 용매화물과 전술한 특히 바람직한 화합물은 우울증 치료에 유용하다.
또한 본 발명은 전술한 임의의 질병 또는 증상을 비롯하여 글루코코르티코이드 의존성 질병에 걸려있거나, 걸릴 것 같은 동물, 예컨대 인간을 비롯한 포유류를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 임의의 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원에서 활성 성분이라고도 지칭하고 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물의 치료 효과를 얻는데 필요한 양은, 특정 화합물, 투여 경료, 수용체의 연령 및 증상과 치료하고자 하는 특정 질환 또는 질병에 따라 다양하다.
전술한 임의의 질환에 적절한 일일 용량은 1일 동안 수용체(예, 인간)의 체중 1 kg 당 0.001 내지 50 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 20 ㎎, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎이다. 1일 동안 적절한 간격을 두고, 소정량을 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약학 제제로서 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 이의 용매화물을 약학적 허용 담체 및 임의적으로 기타 치료제와 함께 포함하는 약학 제제를 추가로 제공한다. 담체는 제제의 기타 성분과 혼화되고, 수용체에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
제제는 경구, 직장, 비강, 국소(예컨대 경피, 협측 및 설하), 초내 또는 비경구(예컨대 피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 초자체내) 투여에 적절한 것들이다. 제제는 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 Gennaro 등의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing company, 1990, 특히 Part 8 참조; Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 조합시키는 단계를 포함한다. 이러한 보조 성분으로는 당업계에 통상적인 것들, 예컨대 충전제, 결합제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 착향제 및 수화제가 있다.
경구 투여에 적절한 제제는, 각각이 소정량의 활성 성분을 포함하는 환제, 정제 또는 캡슐과 같은 분리된 단위체; 분말 또는 과립; 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 농축괴 또는 페이스트로서 제공되거나 리포좀내에 함유될 수 있다.
직장 투여용 제제는 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적절한 제제는 수성 및 비수성 무균 주사제를 포함한다. 제제는 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉된 바이알이나 앰플로 제공될 수 있으며, 무균 액상 담체만을 첨가하면 되는(예를 들어 사용전에 물만 첨가하면 됨) 냉동 건조(동결건조) 조건하에 저장할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여에 적절한 제제는, 계량 용량의 가압 에어로졸, 연무기 및 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 분진 또는 연무를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야에 공지된 각종 방법으로 제조할 수 있다. 출발 물질은 공지되어 있고 화학물질 공급원으로부터 쉽게 이용할 수 있거나, 또는 종래의 기술로 제조할 수 있다.
하기 설명에서, R1, R2, R3, R4및 X는 기타의 언급이 없으면 화학식 I에서 설명한 것들이다.
제1 일반 공정(A)에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물의 탈수 반응 및 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, P는 보호된 케토기이고, R5은 화학식 I에서 정의한 기 R4이거나 또는 적절하게 보호된 R4기이다. 적절한 보호기 및 이들 보호기를 제거하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY. 1981)]에 설명되어 있다. 특히 케토기 보호를 위해 적절한 보호기로는 아세탈, 예컨대 1,2-에틸렌 케탈이 있다. 이러한 기는, 예컨대 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
탈수 반응은 당업계에 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 -20℃∼25℃에서 아세톤과 같은 적절한 용매에서 무기산, 예컨대 염화수소산 또는 황산의 존재하에 수행한다.
제2 일반 공정(B)에서, 화학식 I의 화합물[여기서 X는 (H, OH)임]은 해당 화학식 I의 화합물[여기서 X는 O]을 적절한 환원제로 처리하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 통상 0℃∼25℃의 온도에서 메탄올과 같은 용매의 존재하에 나트륨 보로하이드리드로 환원시킨다.
제3 일반 공정(C)에서, 화학식 I의 화합물[여기서 X는 NOH임]은 화학식 I의 화합물[여기서 X는 O]을 적절한 옥심화제와 축합반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 해당 3-케토 화합물을 피리딘과 같은 적절한 용매의 존재하에 히드록실아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
필요에 따라, 상기 공정을 수행한 후에, 임의의 1 이상의 다음 단계를 임의의 순서로 추가로 수행할 수 있다.
(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염 또는 용매화물로 전환시키는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염 또는 용매화물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
(iii) 화학식 I의 화합물의 약학적 허용염 또는 용매화물을 화학식 I의 화합물의 또 다른 약학적 허용염 또는 용매화물로 전환시키는 단계.
화학식 II의 유도체를 제조하는 적절한 방법은 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)로부터 출발하며, 유럽 특허 0683172에 개시된 방법 또는 하기 실시예 A에 제시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이 화합물은, 먼저 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 및 트리메틸실릴클로라이드와 반응시킨 후 즉시 피리딘 중에서 페닐 트리메틸암모늄 트리브로마이드와 반응시켜 17-실릴엔올에테르로 전환시킨다. 이어서, 생성 16α-브로모 유도체는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 102, 5402(1980)]에 개시된 방법에 따라 물 및 피리딘 중 수산화나트륨을 이용하여 해당 3-보호된 16α-히드록시스테로이드로 전환시킨다. C17에서의 알키닐화 후 (임의적으로) 16α-히드록시 작용기 보호[예컨대 TBDMS 에테르로서, T.W.Green; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981]와 5(10) 이중 결합의 에폭시드화[예, EP0298020에 개시된 방법에 따라 디클로로메탄 중 과산화수소, 트리플루오로아세토페논 및 피리딘을 사용]로 16-히드록시(보호된)-3-케토보호된 5α, 10α-에폭시-17α-알키닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온을 제공한다. 구리에 의해 촉진되는 이 에폭시드와의 그리나드 반응은 결국 화학식 II의 화합물을 유도한다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물은 전술한 바와 같이 출발물질로서 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 사용하여 종래 방법으로 제조할 수 있다. 이 화합물은, 예컨대 EP0298020에 개시된 과정에 따라 디클로로메탄 중 과산화수소, 트리플루오로아세토페논 및 피리딘을 이용하여 해당 5α,10α-에폭시드로 전환시킬 수 있다. 구리가 촉진하는 그리나드 반응은 해당 3-보호된-11-아릴-5-히드록시-에스트르-9,10-엔-17-온을 제공한다. 연속되는 17-엔올 실릴 유도체로의 전환(LDA 및 트리메틸실릴클로라이드로 처리) 후에 피리딘 중 페닐-트리메틸암모늄 트리브로마이드로 브롬화시켜 해당 16-브로마이드를 제공한다. 소정의 16α-히드록시 작용기를 친핵성 치환 반응으로 도입한다[수산화나트륨, 피리딘/물, J.Am.Chem.Soc. 102, 5402(1980)에 개시된 방법에 따라]. 프로피닐화(프로핀, n-BuLi) 반응으로 최종적으로 소정의 화학식 II의 화합물을 생성한다.
화학식 I의 화합물은, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 적절한 에스테르화제와 반응시켜, 에컨대 적절하게 활성화된 카르복실산(예, 산 클로라이드) 또는 활성화된 디카르복실산(예, 시클릭 무수물)으로 처리하여 약학적으로 허용가능한 1-옥소-C1-4알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-4알킬로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 통상적인 방식, 예컨대 적절한 산으로 처리하여 약학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 모든 신규 중간체와 특히 화학식 II의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 중간체는 다음과 같다.
5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-프로피닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈);
5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-펜티닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈);
5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-헥시닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈);
5α,17β-디히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-16α-메톡시-17α-프로피닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈);
21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-5α,16α,17β-트리히드록시-19-노르프레근-9-엔-20-인-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈);
또는 이들의 약학적 허용염 또는 용매화물.
하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 A
에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 3,3-에틸렌케탈
시클로헥산 500 ㎖, 트리에틸 오르토포르메이트 183 ㎖, 에틸렌 글리콜 92 ㎖ 및 p-톨루엔설폰산 0.9 g의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 가열하여 환류시켰다. 형성된 에탄올을 시클로헥산과 함께 증류시켰으나, 시클로헥산을 첨가하여 부피는 일정하게 유지하였다. 4.5 시간 후에, 시클로헥산의 잔류물을 증류 제거하고, -10℃에서 대기 질소하에 잔류물 1 당량을 물 스캐빈저로서 에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 1 g, 디옥산 중 염화수소 0.1 당량 및 디메톡시에탄 15㎖ 중 에틸렌 글리콜 1.5 당량에 첨가하였다. 75 분 후에, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부었다. 결정체 물질을 여과하고, 물로 세척한 후 진공에서 건조하여, 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 3,3-에틸렌케탈 1.1 g을 얻었다. 에탄올로부터 결정화시킨 후에, 생성물 1 g을 얻었으며, 이의 순도는 97% 이상이었다.
실시예 1
(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) 16-브로모-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
LDA(1.6 M n-BuLi 용액 120 ㎖을 건조 THF 340 ㎖ 중 디이소프로필아민 34 ㎖ 용액에 첨가하여 제조함) 192 mmol 용액을 건조 THF 480 ㎖중 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 50 g(159 mmol)의 저온(-30℃) 용액에 적가하였다. -30℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 트리메틸실릴클로라이드 60 ㎖(473 mmol)을 적가하고 용액을 약 1시간 이상 동안 0℃로 가온하였다. 피리딘 60 ㎖에 용해된 페닐-트리메틸암모늄 트리브로마이드(60 g, 160 mmol)를 에놀 에테르 용액에 서서히 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. TLC 결과 출발 물질이 완전히 사라지고 더 많은 친지성 생성물(톨루엔/에틸 아세테이트; 85/15)이 형성되었다는 것을 알 수 있다. 반응 혼합물을 저온 염화암모늄 용액에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 종결하였다. 황산마그네슘을 이용한 건조, 용매 여과 및 증발로 반고체 물질을 얻었다. 에탄올로 결정화하여 소정의 브로마이드(주로 알파) 41.8g을 회백색 결정체(m.p.166.8∼167.8℃)로서 얻었다.
b) 16α-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
a)에서 얻은 생성물 40 g(101 mmol)을 건조 피리딘 840 ㎖에 용해시켰다. 교반하에, 물 240 ㎖를 첨가한 후 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, TLC 결과로 완전히 전환되었다는 것을 확인하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액내로 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발시켜 미정제 히드록시 화합물을 오일로서 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 8/2)로 순수한 16α-히드록시-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈) 18.8 g을 발포체로서 얻었다. 디에틸에테르로 결정화시킨 분석 시료는 백색 결정이었다; m.p. 188.4∼190.6 ℃.
c)16α,17β-디히드록시-17α-프로피닐-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
기체 유입관 및 적가 깔대기가 장착되어 있고, -70℃의 건조 THF 130㎖을 함유하는 3목 플라스크내로, 헥산 중 1.6 N n-BuLi 용액 106 ㎖를 첨가하였다. 용액이 황색으로 변하였다. 황색이 사라질 때까지 프로핀 기체를 용액내에 기포형태로 제공하였다. 백색 현탁액이 형성되면 -70℃하에 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 미리 얻은 생성물 용액 18 g(54.3 mmol)을 건조 THF 150 ㎖에 용해시키고, 프로핀 음이온의 저온 용액에 적가하였다. 첨가후에, 용액을 서서히 -20℃로 가온하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC 결과 출발 물질이 완전히 전환되었다는 것을 알 수 있다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 종결하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켜 미정제 물질 19.8 g을 얻었다. 단컬럼(실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트 1/1)을 사용한 정제로 소정의 순수한 화합물 15.9 g을 얻었다. 디에틸 에테르로부터 분석 시료를 결정화하여 백색 결정을 얻었다, m.p. 71℃.
d) 16α,17β-디히드록시-17α-프로피닐-에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)의 16-TBDMS 에테르
c)에서 얻은 생성물 15.9 g(42.9 mmol)을 건조 DMF 60 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 이미다졸 15 g을 첨가한 후 t-부틸디메틸실릴클로라이드 15 g(120 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후에, TLC 분석으로 출발 화합물이 1종의 친지성 생성물로 전환되었음을 알 수 있다. 혼합물을 염화암모늄 클로라이드로 급냉시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발시켜 다음 단계에서 이용되는 미정제 실릴 화합물 35 g을 얻었다.
e) 5α, 10α-에폭시-17α-프로피닐-17β-히드록시-에스트르-9(11)-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)의 16-TBDMS-에테르
d)에서 얻은 미정제 생성물 35 g(순수 화합물의 최대량 20.8 g, 42.9 mmol)을 디클로로메탄 300 ㎖에 용해시킨 후, 피리딘 2 ㎖, 트리플루오로아세토페논 5.3 ㎖ 및 30% 과산화수소 70 ㎖을 차례로 첨가하고, 생성된 2상 시스템을 상온에서 48 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 분리하고 포화 티오황산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켜 반고형 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소정의 α-에폭시드 16.4 g을 비정질 물질로서 얻었다.
f) 5α, 16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-프로피닐-에스트르-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)의 16-TBDMS-에테르
CuCl 330 ㎎을 0∼5℃에서 4-t-부틸페닐마그네슘 브로마이드(건조 THF 50 ㎖ 중 Mg 0.83 g(35 mmol) 및 4-브로모-t-부틸벤젠 6.0 ㎖(34.5 mmol)로 제조함) 용액에 첨가하였다. 30분 동안 0∼5℃에서 교반한 후에, 온도를 10℃이하로 유지하면서 건조 THF 30 ㎖에 용해된 미리 얻은 에폭시드 2.5 g(5 mmol)을 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하여 반응을 종결하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 7/3)로 순수한 11-치환 화합물 2.7 g을 백색 비정질 물질로서 얻었다.
g) (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온
f)에서 얻은 화합물 2.7 g(4.26 mmol)을 50 ㎖의 아세톤에 용해시켰다. 실온에서 6 N H2SO43㎖를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 저온 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 8/2)로 소정의 (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 1.6 g을 백색 고체로서 얻었다. 디에틸 에테르로부터의 결정화로 1.2 g 백색 결정을 얻었다. m.p. 251.6∼253.8℃.
대안적인 과정
a) 5α, 10α-에폭시-에스트라-9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈) 150 g(478 mmol)을 디클로로메탄 2.2 ℓ에 용해시키고; 이어서 피리딘 14.4 ㎖, 트리플루오로아세토페논 48 ㎖ 및 30% 과산화수소 666 ㎖를 첨가하고, 생성 2상 시스템을 상온에서 48시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 분리하고 포화 티오황산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켜 반고형 잔류물을 얻었다. 에테르/헵탄으로 결정화하여 소정의 α-에폭시드 80 g을 백색 결정체 물질로서 얻었다(m.p. 153℃).
b) 5α-히드록시-11-(4-t-부틸페닐)-에스트르-9-엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
CuCl 900 ㎎을 0∼5℃에서 건조 THF 30 ㎖ 중에 용해된 미리 얻은 에폭시드 20 g(60 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 4-t-부틸페닐마그네슘 브로마이드(건조 THF 150 ㎖중 Mg 5 g(200 mmol) 및 4-브로모-t-부틸벤젠 32.8 ㎖(200 mmol)로 제조함) 용액을 서서히 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하여 반응을 종결하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 7/3)로 소정의 5α-히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]에스트르-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 28 g을 얻었다.
c) 16α-브로모-5α-히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-에스트라-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
LDA(1.6 M n-BuLi 용액 113 ㎖을 건조 THF 400 ㎖ 중 디이소프로필아민 25.6 ㎖ 용액에 첨가하여 제조함) 181 mmol 용액을 건조 THF 700 ㎖중 5α-히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-에스트르-9-엔-3온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 28 g(60 mmol)의 저온(-60℃) 용액에 적가하였다. -50℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 트리메틸실릴클로라이드 38.3 ㎖을 적가하고 용액을 약 1시간 동안 -45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각한 후에, 피리딘 100 ㎖에 용해된 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 27.7 g(72.4 mmol)을 적가하였다. -60℃에서 2시간 동안 교반한 후에 TLC 결과 출발 물질이 완전히 사라지고 더 많은 친지성 생성물이 형성되었다는 것을 알 수 있다(톨루엔/에틸 아세테이트; 6/4). 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 부은 후 에틸아세테이트로 추출하여 반응을 종결하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 여과 및 증발시켜 반고체 물질을 얻었다. 헵탄으로 결정화한 후 에탄올로 결정화하여 소정의 브로마이드 20 g을 백색 결정체로서(m.p.164∼165℃) 얻었다.
d) 5α,16α-디히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-에스트르-9-엔-3,17-디온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
a)에서 얻은 생성물 12.5 g(23.0 mmol)을 물 중 75% 피리딘 400 ㎖에 현탁시켰다. 1 M NaOH 27.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 출발 물질을 용해시키고 TLC로 완전히 전환되었다는 것을 확인하였다.
반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후 톨루엔으로 동시증발시켜 미정제 히드록시 화합물을 얻었다. 디이소프로필에테르로 결정화하여 소정의 화합물 9.0 g을 얻었다(m.p. 180∼182℃).
e) 5α,16α,17α-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17-(1-프로피닐)에스트르-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일아세탈)
기체 유입관 및 적가 깔대기가 장착되어 있고, -70℃의 건조 THF 130㎖을 함유하는 3목 플라스크내로, 헥산 중 1.6 N n-BuLi 95 ㎖를 첨가하였다. 용액이 황색으로 변하였다. 황색이 사라질 때까지 프로핀 기체를 용액내에 기포형태로 제공하였다. 백색 현탁액이 형성되면 -70℃하에 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 미리 얻은 생성물 용액 18 g(38 mmol)을 THF에 용해시키고, 프로핀 음이온 저온 용액에 적가하였다. 첨가후에, 용액을 서서히 -20℃로 가온하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC로 출발 물질이 완전히 전환되었다는 것을 확인하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부은 후 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 종결하였다. 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켜 미정제 물질 19.8 g을 얻었다. 단컬럼(실리카겔, 헵탄/에틸아세테이트 1/1)을 사용한 정제로 소정의 순수한 화합물 18.5 g을 백색 발포체로서 얻었다.
f) (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온
e)에서 얻은 화합물 2.7 g(4.26 mmol)을 50 ㎖의 아세톤에 용해시켰다. 실온에서 6 N H2SO43㎖를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 저온 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 8/2)로 소정의 (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 1.6 g을 백색 고체로서 얻었다. 디에틸 에테르로부터의 결정화로 1.2 g 백색 결정을 얻었다. m.p. 251.6∼253.8℃.
4-브로모-t-부틸벤젠을 4-브로모-이소프로필벤젠, 4-브로모-톨루엔 및 4-브로모-비페닐로 치환하여, 다음 생성물을 얻었다.
1A (11β,16α,17β)-11-(4-이소프로필페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; m.p. 153.4∼154.9℃
1B (11β,16α,17β)-11-(4-메틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; m.p. 212.2∼213.8℃
1C (11β,16α,17β)-11-(1,1'-비페닐-4-일)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; m.p. 254.8∼256.2℃
1D 3E-(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심 및 3Z-(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심:
제법:
(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온(전술한 바와 같이 1f서 얻음) 200 ㎎(0.44 mmol)을 피리딘 1 ㎖에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 70 ㎎(0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 환류 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과 및 증발 건조시켰다. 미정제 옥심을 HPLC(아세토니트릴/물 40/60 →60/40) 분리하여 3Z-(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심([α]20 D= +30°(c=0.2, 디옥산)) 39 ㎎ 및 3E-(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 옥심([α]20 D= +60°(c=0.6, 디옥산)) 75 ㎎을 얻었다.
실시예 2
(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온
a) 5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-헥시닐-에스트르-9-엔-3온-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)
1-헥신(2.88 g, 4 ㎖, 35 mmol)을 건조 THF중 75 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 -20℃로 냉각한 후에, 1.6 M nBuLi 용액 20 ㎖를 적가하고 혼합물을 15 분 동안 -20℃에서 교반하였다. 이어서, THF 50 ㎖ 중 5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-에스트르-9-엔-3,17-디온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 2.4 g 용액을 적가하고 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다.
포화 염화암모늄내로 혼합물을 붓고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출한 후, 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켜 반응을 종결하였다. 이로서 미정제 생성물을 오일로서 얻었다. 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 800 ㎖의 순수한 5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-헥시닐-에스트르-9-엔-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 백색 결정으로서 얻었다; m.p. 182∼183℃.
b) (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온
이전 실험에서 얻은 5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-17α-헥시닐-에스트르-9-엔-3온-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)를 아세톤 50 ㎖에 용해시키고, 6 N H2SO41㎖를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. TLC(헵탄/에틸 아세테이트 1/1)로 출발 물질이 2개의 친지성 생성물로 완전히 전환되었다는 것을 확인하였다. 포화 NaHCO3용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출한 후 염수로 혼합 유기층을 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 오일로서 얻었다. 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 8/2 →6/4)로 소정의 (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19,21,27-트리노르콜레스타-4,9-디엔-20(22)-인-3-온 500 ㎎을 비정질 백색 물질로서 얻었다. [α]20 D= 34.2°(c=0.5, 디옥산).
1-펜틴, 3-메톡시프로핀 및 아세틸렌을 각각 사용하여 실시예 2a 및 2b에 따라 다음 생성물을 제조하였다.
2A. (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-펜티닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; [α]20 D= 37.8°(c=1, 디옥산).
2B. (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(3-메톡시-1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; m.p. 171.0∼171.6 ℃
2C. (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19-노르프레그나 -4,9-디엔-20-인-3-온; [α]20 D= 46.9°(c=1, 디옥산).
2D. (11β,16α,17β)-16,17-디히드록시-11-[4-(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-페닐]-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온; [α]20 D= 8.9°(c=1, 디옥산).
실시예 3
(11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-17-히드록시-16-메톡시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온
a) 5α-히드록시,11β-[4-t-부틸페닐]-16α-메톡시-에스트르-9-엔-3,17-디온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)
5α,16α,17β-트리히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-에스트르-9-엔-3,17-디온3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 2.0 g(4.16 mmol)을 건조 디클로로메탄 150 ㎖ 중 용해시켰다. 이 용액에 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘 4.5 g(15.75 mmol) 및 트리메틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 1.3 g(8.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후에, TLC 분석(헵탄/에틸 아세테이트/에탄올 10/10/1)으로 출발 물질이 완전히 전환된 것을 확인하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 종결하였다. 용매를 증발시켜 다음 단계에서 사용할 수 있을 정도로 순수한 미정제 생성물 2.6 g을 얻었다.
b) 5α,17β-디히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-16α-메톡시-17α-프로피닐-에스트르-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)
이전 반응에서 얻은 물질을 10 ㎖의 건조 THF에 용해시키고, -60℃에서 프로피닐 리튬[황색이 사라지고 백색 현탁액으로 변할 때까지 1.3 M n-BuLi 용액 20 ㎖에 프로핀 기체를 첨가하여 제조함] 용액에 적가하였다. 용액을 -20℃ 가온하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여 반응을 종결하였다. 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1/1)로 정제하였다. 수율: 소정의 5α,17β-디히드록시-11β-[4-t-부틸페닐]-16α-메톡시-17α-프로피닐-에스트르-9-엔-3-온-3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 1.15 g을 비정질 백색 물질로서 얻었다.
c) (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-17-히드록시-16-메톡시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온
이전 반응에서 얻은 물질 (1.15 g)을 아세톤 20 ㎖에 용해시켰다. 2N HCl 2㎖를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여, 염수로 세척하고 황산마그네슘을 건조한 후 미정제 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1/1)로 순수한 표제 화합물 700 ㎎을 비정질 물질로서 얻었다; [α]20 D= 50.1°(c=0.5, 디옥산).
실시예 4
(11β,16α,17β)-21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
a) 21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-5α,16α,17β-트리히드록시-19-노르프레그 -9-엔-20-인-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)
메틸리튬(디에틸 에테르중 2.2 M 용액 11 ㎖)을 0℃에서 건조 디에틸에테르 5 ㎖ 중 트란스-1,2-디클로로에탄 용액 1.2 g에 적가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 건조 톨루엔 20 ㎖ 중에 용해된 5α,16α,17β-트리히드록시-11β[4-t-부틸페닐]-에스트르-9-엔-3,17-디온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈)을 적가하고 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응을 종결하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 용매를 증발시켜 미정제 물질 2 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1/1)로 소정의 21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-5α,16α,17β-트리히드록시-19-노르프레근-9-엔-20-인-3-온 3-(시클릭 1,2-에탄디일 아세탈) 1.2 g을 다음 단계에서 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수한 백색 비정질 물질로서 얻었다.
b) (11β,16α,17β)-21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온
실시예 3c의 과정에 따라, 반응 전단계에서 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 소정의 (11β,16α,17β)-21-클로로-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-인-3-온 460 ㎎을 얻었으며, 이는 디에틸에테르로부터 결정화할 수 있다. m.p. 202.2∼202.7 ℃(분해).
실시예 5
글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 프로게스테론 수용체(PR) 결합 친화도
다음 표에, 프로게스테론 수용체(PR)와 관련하여 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 본 발명의 화합물의 수용체 친화도가 제시되어 있다.
화합물의 글루코코르티코이드 친화도는 손상되지 않은 인간의 다발성 골수종 세포에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체에 대해 측정하고 덱사메타손의 친화도와 비교하였다(문헌[H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol. 31, 567-571 (1988)]에 개시된 방법 이용).
화합물의 프로게스테론 친화도는 인간 유방 종양 세포에 존재하는 세포질 프로게스테론 수용체에 대해 측정하고 (16α)-16-에틸-21-히드록시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온의 친화도와 비교하였다(문헌[E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563-1570 (1983)]에 개시된 방법 이용).
결과
실시예 GRcyt(%) PRcyt(%)
1 372 3.6
1A 317 2.9
2D 136 1.1
RU(38)486 193 36
(쉐링) 11p-아세틸 39 0.3
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,089,635호에 개시된 11β-(4-아세틸페닐)-16α,17β-디히드록시-17α-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온("11p-아세틸" 화합물) 및 RU 38(486)과 비교하였다. 본 발명의 화합물은 GRcyt 활성은 높은 반면 바람직하지 않은 PRcyt 활성은 낮다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 트리플레이트, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 페닐 부분은 임의적으로 시아노, 할로겐 및 C1-4알킬에서 선택된 1 이상의 치환체로 치환되어 있으며;
    R2은 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐 또는, C1-6알콕시 및 할로겐에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 C1-6알킬이며;
    R4는 수소, C1-6알킬, 1-옥소-C1-6알킬 또는 카르복시-1-옥소-C1-6알킬이고;
    X는 (H, OH), O 또는 NOH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 페닐, 트리플레이트 또는 C1-6알킬이고, R2은 수소이며, R3은 수소, 할로겐 또는, C1-6알콕시로 임의적으로 치환된 C1-6알킬이고, R4는 수소 또는 메틸이며, X는 O인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 페닐 또는 C1-6알킬이고, R2는 수소이며, R3은 C1-6알킬이고, R4는 수소 또는 C1-6알킬이며, X는 O인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
  4. 제1항 또는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 페닐, t-부틸, 이소프로필 또는 메틸이고, R2는 수소이며, R3은 메틸이고, R4는 수소 또는 메틸이며, X는 O인 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    (11β,16α,17β)-11-(4-t-부틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,16α,17β)-11-(4-이소프로필페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,16α,17β)-11-(4-메틸페닐)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,16α,17β)-11-(1,1'-비페닐-4-일)-16,17-디히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온;
    (11β,16α,17β)-16,17-디히드록시-11-[4-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]페닐]-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온에서 선택된 것이 특징인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
  6. 치료용으로 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물.
  7. 글루코코르티코이드 의존성 질병 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물의 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이나 용매화물과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 제제.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 탈수 반응 및 탈보호 반응시킨 후, 임의적으로 적절한 환원제 또는 적절한 옥심화제로 처리하여 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 제조하고, 임의적으로 이의 약학적 허용염 또는 용매화물로 전환시키는 방법.
    화학식 II
    상기 식에서, P는 보호된 케토기이고, R5은 화학식 I에서 정의한 기 R4이거나 또는 적절하게 보호된 R4기이다.
  10. 하기 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기 식에서, R1, R2및 R3은 제1항에 기재된 바와 같으며, R5은 화학식 I에서 정의한 기 R4이거나 또는 적절하게 보호된 R4기이고, P는 보호된 케토기이다.
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