FI65264C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva steroid-spiro-oxazoliner - Google Patents

Description

GST? [B] (11)KUULUTUSJULKA.SU 6 C 2 6 A

' UTLÄGGNINGSSKRIFT

C (45) Γγ’.- -*M n :/0 nr ' t ’ y 10 04 1924

Patent noldelat ^ ^ ^ (S1) K».ik.3/Int.ci.3 C 07 J 43/00, 21/00 SUOM I — FI N LAN D (21) totfiUlhikun^ —Ptttnttnrfknlnj 780772 (22) Hak«mlipllvS — AmAknlnpdtj 10. 03· 78 (FI) (23) Alkupilvt—Glltlfhutsdag 10.03.78 (41) Tullut fulklMksI — Bllvlt offuntllf 15.09-78 P»t«rtt4 ja rekisterihallitus (44) NahtMkrtpuio» |a kuulJullcUun pvm.- 30 12 83

Patent· och registerstyrelsen Ara6kan utlafd och utl.Jkrlften publkerad (32)(33)(31) Pjrydttty etuoikeus—Begtrd prlorltet lU.03.77

Unkari-Ungern(HU) 00-136¾ (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., 19-21 Gyömroi ut, Budapest X,

Unkari-Ungern(HU) (72) Sandor Sölyom, Budapest, Lajos Toldy, Budapest,

Katalin Szilägyi nee Farag6, Budapest, Inge Schafer, Budapest,

Eleonora Szondy, Budapest, Janos Borvendeg, Budapest,

Ilona Hermann nee Szente, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7¾) 0y Roister Ab (5¾) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten steroidi-spiro- -oksatsolidiinien valmistamiseksi - Förfarande for framställning av nya farmakologiskt aktiva steroid-spiro-oxazoliner

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten steroidi-spiro-oksatsolidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

0 -n-r2 ;5x! /''"•r ^ d) /

Z

\ *- \ ' s * jossa R^ on metyyli tai etyyli, R2 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyli tai dialkyyli-fosfinyylimetyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, Z on jokin yleisillä kaavoilla III-XIV esitetyistä ryhmistä 2 65264 ppV (πι) 4 \ \ (IV) *3 I (v)

rfC

(VI) - (vn) 65264 3 (VIII)

Rs^ ^ (IX) J& - . χχ9 - *5 R6° XX? ‘’"’ 4 · Γ 6 5 2 6 4 (XIII) R6° (XIV) R4 ^ ^ joissa kaavoissa on vety tai metyyli, R^ on fluori, hydroksyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylioksi, okso, oksimino tai alkoksimino, jossa on 1-3 hiiliatomia, Rg on okso, oksimino tai alkoksimino, jossa on 1-3 hiiliatomia ja Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä edellytyksellä, että R^:n ollessa metyyli ja Z:n ollessa yleisen kaavan XII mukainen ryhmä, jossa Rg on metyyli, R£ ei ole vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden stereoisomeerien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden stereoisomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II

-- R1 Y ' N V \

^ N

? (II) \ ,- f

jossa R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jolla on yleinen kaava XV

65264 5 T* I " R2 (XV) H0 \ yV> *

C

/ ^

tai XVI

0""™2 , , vV> 2 (XVI) ^ cv \ joissa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja on vety tai 1-4 hiili-atomia sisältävä alkoksikarbonyyli, emäksen, edullisesti alkali-metallihydroksidin tai metallialkoholaatin läsnäollessa, saatetaan syklisoitumaan, siinä tapauksessa, että R^ on C^^-alkoksikarbonyyli, yksinään tai antamalla sen reagoida ketonin kanssa; kaikissa muissa tapauksissa saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan sellaisen hiilihappojohdannaisen kanssa, joka pystyy muodostamaan oksatsoiidinoniryhmän; siinä tapauksessa, että Y on yleisen kaavan XV mukainen ryhmä, R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R^ merkitsee vetyä, saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan edullisesti yleisen kaavan XVII mukaisen yhdisteen kanssa

O

II

r8-c-r8 XVII

jossa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai kloori; tai siinä tapauksessa, että Y on yleisen kaavan XVI mukainen ryhmä, saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XVIII mukaisen uretaanijohdannaisen kanssa

O

II

r9o-c-nhr2 XVIII

jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; τ?— 6 65264 ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä 3-asemassa oleva hyd-roksyyliryhmä hapetetaan Oppenauer-menetelmällä tai kromihapolla, 5(6)- tai 5(10)-kaksoissidos halogenoidaan ja sen jälkeen suoritetaan dehydrohalogenointi, steroidirungon 3-alkoksi-2,5(10)-enoli-eetteriryhmä hydrolysoidaan, muodostetaan 1 tai 2 kaksoissidosta lisää dehydraamalla kaavan I mukainen ®C,β -tyydyttämätön keto-steroidi tai sen ja bentsokinonijohdannaisen muodostama enolieet-teri, tai siinä tapauksessa, että R2 on vety, ensimmäisessä vaiheessa saatu natriumsuola alkyloidaan, tai kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää 3-oksoryhmän, tai sen enolieetteri muutetaan 3-oksimino- tai 3-alkoksiminoyhdisteeksi antamalla sen reagoida hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Niillä on huomattavaa aldosteronivastaista aktiivisuutta .

Eräs edullinen yleisen kaavan I mukaisten uusien steroidien ryhmä valmistetaan saattamalla emäksen, edullisesti alkalimetalli-hydroksidin tai -alkoholaatin, läsnäollessa yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ ja Z ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Y on yleisen kaavan XV mukainen ryhmä, jossa R2 on edellä määritellyn mukainen ja R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli, syklisoitumaan joko yksinään tai jos R? on vety, yhdessä hiilihappojohdannaisen kanssa, joka on sopiva muodostamaan ryhmän -C=0.

Tämän menetelmävaihtoehdon edullisessa toteutuksessa -C=0 ryhmän muodostavana hiilihappojohdannaisena käytetään alempaa di-alkyylikarbonaattia, kloorihiilihapon alkyyliesteriä tai fosgeenia.

Toinen edullisia farmakologisia ominaisuuksia omaavan kaavan I mukainen yhdisteryhmä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ ja Z ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Y on kaavan XVI mukainen ryhmä, reagoimaan emäksen, edullisesti alkalimetallihydroksidin tai alkoholaatin läsnäollessa kar-boksyylihappojohdannaisen kanssa, joka pystyy muodostamaan ryhmän -N-C=0, jossa R2 on edellä määritellyn mukainen.

*2

Hiilihappojohdannaisena, joka sopii ryhmän -N-C=0 muodosta- «2 miseen, jossa ryhmässä R2 on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisäl- 7 65264 tävä alkyyli tai alkenyyli, on edullisesti N-monosubstituoitu kar-bamaatti tai uretaani tai alkyyli- tai alkenyyli-isosyanaatti tai mahdollisesti substituoitu virtsa-aine.

Muita edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rl ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Z on yleisen kaavan IV tai XIV mukainen ryhmä, joissa R^ on metyyli ja ja R,_ ovat kumpikin oksoryhmiä, voidaan valmistaa hapettamalla ketonilla alu-miniumoksidin läsnäollessa yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa Y on yleisen kaavan XV mukainen ryhmä, jossa R2 merkitsee edellä määriteltyä, ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli, R^ on edellä määritellyn mukainen ja Z on yleisen kaavan III tai XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on metyyli ja R^ on hydroksyyli.

Tämän menetelmävaihtoehdon mukaisesti N-karbalkoksi-17oC-alkyyliaminometyyliandrost-5-en-3/3-oli- ja 5/?,19-sykloandrost-6-en-3-olijohdannaiset, joilla on analoginen rakenne, voidaan muuttaa vastaaviksi spiro-oksatsolidiini-steroideiksi, joilla on Δ4 -3-ke-torakenne tai 3-keto-ryhmä sykloandrostaanirungossa, yhdessä reak-tiovaiheessa, koska hapetus, edullisesti Oppenauer-hapetus, ja syklisointi tapahtuvat samanaikaisesti.

Eräs toinen edullisen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Z on yleisen kaavan IV tai XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on metyyli, R,. on oksoryhmä, ja R^ on oksoryhmä, voidaan valmistaa hapettamalla ketonilla aluminiumalkoholaatin läsnäollessa yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R2 merkitsevät edellä esitettyä ja Z on yleisen kaavan III tai XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on metyyli ja R^ on hydroksyyli.

Tällä reaktiolla valmistetaan Oppenauer-hapetusta käyttäen androst-4-en-3-oni-17-spiro-oksatsolidiineja vastaavista Δ5-3 β-oli-spiro-androstaanijohdannaisista. Vastaavalla tavalla saadaan ketojohdannaisia hapettamalla 3-hydroksi-5β ,19-sykloandrost-6-eeni-17-spiro-oksatsolidiineja.

Vielä eräs edullinen yleisen kaavan I mukainen yhdisteryhmä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset ja Z on yleisen kaavan XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on oksoryhmä, voidaan valmistaa hapettamalla kromihapolla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset ja Z on ____ -· τ~ 8 β5264 yleisen kaavan XIV mukainen ryhmä, jossa Rj on hydroksyyli.

Tämä reaktio on toinen muunnos reaktiosta, jossa 3-hydroksi-5β ,19-sykloandrost-6-eeni-17-spiro-oksatsolidiinit muutettiin vastaaviksi 3-keto-johdannaisiksi hapettamalla kromihapolla.

Vielä eräs edullinen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmä, jossa kaavassa ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Z on yleisen kaavan V mukainen ryhmä, jossa R^ on metyyli, ja Rt- on oksoryhmä, voidaan valmistaa liittämällä yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R-^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaiset, ja Z on yleisen kaavan III mukainen ryhmä, jossa R2 on edellä määritellyn mukainen ja R^ on hydroksi, kaksoissidoksiin e.kvimo-laarinen määrä bromia ja senjälkeen hapettamalla 3-hydroksiryhmä ketoniksi ja poistamalla 2 moolia bromivetyä.

Tässä reaktiossa androst-5-en-3-oli-17-spiro-oksatsolidiinit voidaan muuttaa androsta-4,6-dien-3-oni-spiro-oksatsolidiineiksi. Reaktio voidaan suorittaa helposti lisäämällä 1 mooli bromia 5-aseman kaksoissidokseen, hapettamalla sitten 3-hydroksyyliryhmä natriumkromaatilla jääetikassa ja poistamalla saadusta bibromike-tonista 2 moolia bromivetyä litiumbromidin ja litiumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa.

Sellaisia edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan V, VI tai VII mukainen ryhmä, joissa R^ on edellä määritellyn mukainen ja R^ on oksoryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia, ja Z on yleisen kaavan III, IV ja V mukainen ryhmä, joissa R^ ja R4 ovat edellä määritellyn mukaisia ja R,. on oksoryhmä, reagoimaan dehydrausaineen kanssa. Tässä menetelmässä käyttämällä dehydraus-ainetta, edullisesti bentsokinonijohdannaista, muodostuu molekyyliin Δ4-, Δ5- jaA4'6 -kaksoissidosten lisäksi vielä yksi kak-soissidos. Reaktio suoritetaan edullisesti kiehuvassa dioksaanissa. Esimerkiksi hapettamalla spiro-oksatsolidiineja, joissa on /\4-3-ketorakenne, kloraniinilla (tetrakloori-p-bentsokinoni) saadaan Δ4'6- 3-keto-spirojohdannaisia, kun taas hapettamalla 2,3-dikloo-ri-5,6-disyaani-p-bentsokinonilla (DDQ) saadaan Δ1,4- 3-keto- tai Δ1'^-3-keto-spiroyhdisteitä. Kun lähtöaineena on androst-5-en-5β -oli-17-spiro-oksatsolidiinijohdannainen ja hapettamiseen käytetään DDQ:ta, niin saadaan /S ' '^-3-ketoyhdisteitä.

9 65264

Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan XI tai IV mukainen ryhmä, joissa Rg on oksoryhmä, ja Rg on vety, voidaan valmistaa hydrolysoimalla hapolla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan X mukainen ryhmä, jossa R, on edellä määritellyn

O

mukainen. 3-alkoksi-2,5(10)-dieenisteroidi-17-spiro-oksatsolidii-nien happohydrolyysi voidaan tässä menetelmässä suorittaa heikolla hapolla, esim. maloni- tai etikkahapolla, vesi-alkoholiliuoksessa, jolloin saadaan spiro-yhdisteitä, joilla on Δ5(10)- 3-ketorakenne. Hydrolysoimalla mineraalihapoilla, esim. kloorivetyhapolla, saadaan spiroyhdisteitä, joilla on Δ^-3-keto-rakenne .

Yleisen kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan XII mukainen ryhmä, jossa Rg on edellä määritellyn mukainen, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan X mukainen ryhmä, jossa Rg on edellä määritellyn mukainen, reagoimaan bromin kanssa pyridiinin läsnäollessa. Tällä menetelmällä on mahdollista muodostaa 19-nor-steroidi-spiro-oksatsolidiinei-hin lisäkaksoissidos.

Yleisen kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan VIII mukainen ryhmä, jossa Rg on oksoryhmä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja Rg ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan XI mukainen ryhmä, jossa Rg on oksoryhmä, reagoimaan bromin kanssa pyridiinin läsnäollessa. Myös tällä menetelmällä saadaan sopivasti muodostettua lisäkaksoissidos 19-nor-steroidi-spiro-oksatsolidiineihin. Kun 3-alkoksi-2,5(10)-dieeni-spiro-yhdisteet saatetaan reagoimaan bromin kanssa pyridiinissä, saadaan 3-alkoksi-l,3,5(10)-trieeni-17-spiro-oksatsolidiineja. Vastaavasti käytettäessä lähtöaineina Δ 5 (10) _3_jceto_ster0i(ji_Spiro_0]csa-t:solidiine ja saadaan Z\4 /9 (10) _ 3-keto-spiro-yhdisteitä. Nämä reaktiot voidaan suorittaa edullisemmin, kun bromipyridiniumin bromidin sijasta lisätään perbromidia lähtöainesteroidin pyridiiniliuokseen.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ ja Rg ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan IX

_ .. ττ~ I 10 65264 ! mukainen ryhmä, jossa R,- on oksoryhmä, voidaan valmistaa saatta- j 3 I maila yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R2 ovat edel lä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan VIII mukainen ryhmä, jossa R,- on oksoryhmä, reagoimaan sekundaarisen amiinin kanssa, hydrolysoimalla saatu 3-disubstituoitu-amino- /S? ,9(ll)_ste_ roidi heikolla hapolla ja saattamalla sitten saatu 3-keto- ‘ -steroidi reagoimaan dehydrausaineen kanssa. Talla menetelmävaihtoehdolla -3-keto-17-spiro-oksatsolidinyyli- steroidit muutetaan vastaaviksi enamiineiksi, edullisesti pyrro-lidiinilla metanolissa, ja saaduille pyrrolidino-yhdisteille suoritetaan hydrolyysi heikolla hapolla, edullisesti etikkahapon vesi-liuoksella, jolloin saadaan 3-keto ^ -spiroyhdisteitä.

Kun nämä yhdisteet dehydrataan, edullisesti diklooridisyaani-p-bentsokinonilla dioksaanissa, saadaan yhdisteitä, joilla on 3-keto- Δ 4'9<io),u.rakenne_

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan V mukainen ryhmä, jossa R^ on edellä määritellyn mukainen ja R^ on oksoryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia, ja Z on yleisen kaavan IV mukainen ryhmä, jossa on edellä määritellyn mukainen ja R^ on oksoryhmä, reagoimaan ortomuurahaishappoesterin kanssa ja saattamalla saatu enolieetteri sitten reagoimaan dehydrausaineen kanssa. Tämä on edullinen menetelmä Δ4'6- 3-keto-tyyp-piä olevien spiro-oksatsolidiini-steroidien valmistamiseksi, ja sitä voidaan menestyksellä käyttää 19-nor-spiro-oksatsolidiinien ja myös muiden spiro-oksatsolidiinien valmistukseen, joilla on androstaani-rakenne. Sellaisen spiro-oksatsolidiininin reaktio, jossa on Δ4 -3-keto-rakenne, ortomuurahaishappoetyyliesterin kanssa voidaan suorittaa happokatalysaattorin, edullisesti p-tolueeni-sulfonihapon tai laimen rikkihapon läsnäollessa dioksaanissa, jolloin saadaan vastaava enolieetteri, joka sitten eristetään ja senjälkeen dehydrataan, edullisesti kloraniililla vesipitoisessa asetoniliuoksessa.

Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa muuttamalla sellaisen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on edellä määritellyn mukainen, R2 on vety, ja Z on yleisen kaavan III-XIV mukainen ryhmä, joissa kaavoissa 11 6 5264 R^, R4/ Rj ja Rg ovat edellä määritellyn mukaisia, vastaaviksi N-alkalimetallisuoloiksi, jotka sitten saatetaan reagoimaan 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyli- tai alkenyylihalogenidin tai dialkyy-lifosfinyylimetyylihalogenidin kanssa, jossa on 1-3 hiiliatomia, tai reaktiokykyisen esterin, edullisesti dialkyylifosfinyylimeta-nolin metaanisulfonihappoesterin kanssa. Tämä on sopiva menetelmä N-substituoitujen 17-spiro-oksatsolidiini-steroidien valmistamiseksi. Tämän reaktion edullisessa suoritusmuodossa 17-spiro-oksat-solidiini-steroidi, jonka typpiatomi on substituoimaton, saatetaan reagoimaan sopivassa liuottimessa natriumhydridin kanssa ja saatu N-natriumsuola alkyloidaan in situ alkyyli- tai alkenyylihalogenidin, dialkyylifosfinoksimetyylihalogenidin tai reaktiokykyisen esterin, esim. dialkyylifosfinoksimetanolin metaanisulfonihappoesterin kanssa.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on jokin ryhmistä IV, V, VI, VII, VIII, IX tai XI, joissa R^ on edellä määritellyn mukainen, ja Rg on oksimino- tai alkoksiminoryhmä, jossa on 1-3 hiili-atomia, tai Z on yleisen kaavan XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on oksimino- tai alkoksiminoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on jokin ryhmistä IV, V, VI, VII, VIII, IX tai XI, joissa R3 on edellä määritellyn mukainen ja Rg on oksoryhmä, tai Z on yleisen kaavan XIV mukainen ryhmä, jossa R^ on oksoryhmä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai 1-3 hiili-atomia sisältävän O-alkyylihydroksyyliamiinin kanssa. Tässä menetelmässä lähtöaineena oleva okso-yhdiste saatetaan edullisesti reagoimaan hydroksyyliamiini- tai O-alkyylihydroksyyliamiini-hydroklo-ridin kanssa vesipitoisessa alkoholissa natriumasetaatin läsnäollessa .

Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan IV mukainen ryhmä, jossa R^ on vety ja Rg oksimino- tai alkoksiminoryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ ja R2 ovat edellä määritellyn mukaisia ja Z on yleisen kaavan X mukainen ryhmä, jossa Rg on edellä määritellyn mukainen, reagoimaan emäksen τ~ 12 65264 läsnäollessa hydroksyyliamiinisuolan tai O-alkyylihydroksyyliamii- nisuolan kanssa. Tällä reaktiolla saadaan edullisella tavalla /\ 4 -3-keto-steroidi-spiro-oksatsolidiinien oksiimeja ja 0-alkyyli-oksiimeja. Tämän menetelmän edullisessa toteutusmuodossa 3-alkoksi-2,5(10)-dieeni-steroidi-17-spiro-oksatsolidiini saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin tai O-alkyylihydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa pyridiinissä, jolloin saadaan Δ^-3-keto-ste-roidi-spiro-oksatsolidinonin oksiimi tai O-alkyylioksimiini yhdessä reaktiovaiheessa.

Eräitä keksinnön mukaisille yhdisteille läheisiä yhdisteitä tunnetaan US-pantettijulkaisusta 3 272 801, jossa on kuvattu yhdisteitä, joissa kaavan I R^ on metyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli ja Z on yleisen kaavan XII mukainen ryhmä, jossa Rg on metyyli. Kirjallisuuden mukaan näillä yhdisteillä on vähäinen estrogeeniak-tiivisuus ja antigonadotrooppinen vaikutus ja niitä voidaan käyttää raskauden ehkäisyyn. Sitä vastoin esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet ovat diureetteja ja niillä on antialdosteronivaikutus ilman merkittävää endokriinista vaikutusta. Esillä olevassa hakemuksessa ei ole kuvattu mainittujen ko. julkaisussa esiintyvien yhdisteiden valmistusta. US-patenttijulkaisun 3 272 801 mukaan näitä tunnettuja yhdisteitä valmistetaan siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ on metyyli, Y on yleisen kaavan XV mukainen ryhmä, jossa R2 ja ovat vetyatomeja, ja Z on yleisen kaavan XII mukainen ryhmä jossa Rg on metyyli, saatetaan reagoimaan fosgeenin kanssa emäksen läsnäollessa ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 on vety, muutetaan tämän jälkeen natriumsuolaksi, joka sitten edelleen alkyloidaan halutuksi yhdisteeksi .

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla sopivasta 17-keto-steroidista. Tämä yhdiste muutetaan vastaavaksi steroidi-spiro-oksiraaniksi esimerkiksi dimetyylisulfoniummetylidin avulla (M.Hubner ja J. Noack: J.f.prak.Chem. 314 (1972) 667. Tämä reaktio tapahtuu stereospesi-fisesti, ja siinä saadaan spiro-oksiraaneja, joiden 17-asemassa oleva asymmetrinen hiiliatomi on pelkästään S-konfiguraatiossa. On myös tunnettua, että käytettäessä toisenlaista rikkiylidiyhdistettä, esimerkiksi dimetyylisulfoksoniummetylidiä, voidaan valmistaa spiro-oksiraane ja, joiden 17-asema on R-konfiguraatiossa. Enantiomeerisis- 13 652 64 tä 17-ketosteroideista saadaan vastaavia enantiomeerisia spiro-oksiraaneja. On huomattava, että 17-hiiliatomin konfiguraation nimityksessä ja keksinnön menetelmällä valmistettujen yhdisteiden nimityksissä noudatetaan IUPACrn sääntöjä, jotka on julkaistu:

Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 351 (1970) 687.

Jotkut keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyistä ste-roidi-17-spiro-oksiraaneista ovat uusia yhdisteitä, joista tyypil-lisä ovat: 13 /b -etyyli-metoksigona-2,5 (10)-dieeni-17S-spiro-oksi-raani, ent.-13# -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraani, 3/9-fluoriandrost-5-eeni-17^-spiro-oksiraani, 3-metoksi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeeni-17S-spiro-oksiraani ja 3/?-hydrok-si-5β ,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-oksiraani.

Lähtöaineena käytettyjä 17o6-monosubstituoituja-aminometyy-listeroideja niiden N-karbalkoksijohdannaisia valmistetaan edullisesti saattamalla vastaavat steroidi-17-spiro-oksiraanit reagoimaan ylimäärän kanssa vastaavaa amiinia p-tolueenisulfonihapon ollessa läsnä katalysaattorina, jolloin reaktiossa voidaan käyttää mukana liuotinta tai se suoritetaan ilman liuotinta. N-karbalkoksijohdannaiset valmistetaan edullisesti näistä yhdisteitä saattamalla ne reagoimaan pyrohiilihapon dialkyyliesterin tai kloorihiilihapon esterin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden aldosteroniantoagostinen vaikutus, joka tarkoittaa että yhdisteet estävät aldosteronin vaikutuksen munuaisten elektrolyyttisuhteeseen, on kokeiltu C.M. Kagawa'n (C.M. Kagawa et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 126 (1959) 123)menetelmällä. Rotilta poistettiin lisämunuainen ja 18 tuntia senjälkeen niille annettiin desoksikortikosteroniasetaattia (DOCA) ja samanaikaisesti koeyhdistettä tai vertailuyhdisettä. Vertailu-yhdistettä, spironolaktonia (17 oC'-karboksietyyli-17 ^-hydroksi-7 ot-asetyylitioandrost-4-en-3-onilaktoni) annettiin suun kautta annoksena 480 /ig/eläin. Käsiteltyjen eläinten virtsan Na+ - ja K+-pitoisuudet määritettiin liekkifotometrisesti. Määritys suoritettiin suhteena Na+/K+.

Tulokseksi saatiin, että DOCA:n mineraalikortikoidivaikutus estyi merkittävästi useiden keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta.

Taulukkoon I kootuista tuloksista ilmenee, että koeyhdistei-den aikaansaama vaikutus oli riippuvainen annetusta annoksesta. Koe-yhdisteiden estovaikutus DOCA:n suhteen vaihteli 24 %:sta 123 %:iin.

__________ - Τ' 14 6 5 2 6 4 "ΤΓΊ—I—I-1—^^^-1--Ί—^-1 tQ +3 4-> g Μ <ΰ 3 3 -H Q Φ CO OH· Γ0 30 eo > d > ο cn cn oo oo σι τι en o -H O - - - «> *. -

•HUCjg^H OO OO OO O M

*P *H *n h ^ m 3-m -1-----------

^ O .sj ^ dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP dP

Q en <e5 p r-t ή voro h oo o lo i—I r-1 m oi ro h· oo Q Φ > 4-i o h· h· cm ui en cm h* ro r- Φιπιν ττ ui [n oo o m o o o r i—(o n ^ o n o co ή cm cm to h· h· γμ h h v cm ro ro vo ro oo ,-h *31 cm cm ^ *“ ** ·» * ·» ** ** «* *. «» ^* *«. ·* «, «. S OO OO OO OO OO O O o o o oo o o o

r—I

X K +1 +1+1 +1+1 +1+1 +1+1 +1+1 +1+1+1 Ή+Ι +1+1 +1 +| ä---------- VO N H· H· CO CO CO CO CM H· W VO O OV n VOCM 00 1-4

ζΓ\ . „ CM Ή H n i-4 04 O iH O ro i-4i—|Oli-40 H (N Γ- CM

Ql X - -· - - - - - - - - - ^ - k s _ «. „ r-4 Ή i-4 i-4 Ή H H O i-4 i-4r-4 HrlHrlO r-4r-4 O i-4 CO CO 00 00 VO VO 00 00 CO CO CO O ^ CO OO VO VO 00 1-4 Z 04^0,-4,-(,-1,-icMom

M

^------------ •π & d d d d d d oo o' ό 6 ό ο d d do d d <4J an fta αά däfici ά d. ά d< ά άά. d ά en e ui 9 ^ :d oo oo oo oo oo o o ° o o oo cm o

— — — +J

•H I I -H I I H I (Ö

I H VO δ S -S I 8 S -H S J2 I = H I

1 O -H I. +> -HH tn 4J -H -j4 S O — r4 r4 -H

Q'O+JjU & Τ3 Γ" m QjTJ ψ Ή O — O I i—1 ovi *h ή en £ m 4 h w en -h i i—i ,—ί ι f -h c>i -— w — 0jr-4 pr I H I a; I i-4 H· >1 —CO— ,-4 4 S-4

l -H eno ö - eo Q -HO to Q I>1 ui I H cm >i4->C

- d I ® ·3 ro O' en ri-H r- oi C-D - o d l Suo

en -H CO 4-1 £( *-4 44 Sh r44j 0¾ 0403-!=) C M ® -P

ι z} [> |3 g Q irg £ >1 I ta cp S L-^cd o M <3 m pn3 iHtn ö ra -H en ro >, -h en g r g g xj -h Q i g

H -H I M r-4 Λί G Ai I 4-1 e X d- Cf-H X) .Q o rH

4 h -HO MO | o e CU 0 0 -H co 0-1-4 Γ H 1

Q«Q d -h >< Γ 3)-h il E Γ-H ei tn (N o o rrir^-H

enin p ή tn- Γ h ri hh hq -h—-in cm ,χ ι d ίί ϊδ iä ΐϊ oi fc S3 as a.1 S 4 '5? s aa t« Ί.1 _ -¾¾ ii f s sp sija u 5$?~ -U ΙΟ PE «ι lT> -H O S ui® h· £ Φ - tn o o d H ö e 0) «2 -d -h h r 1 d m r ι m ι r s cm s ö r ö δ+i dj gn V - inp-H -H- d o d - Ι'-' r-H-H φ -h >, ι en 32 Γ ei I w -H C ci pr pro co l ooPn-4 Γ dxl'Tv-i «F 'd 'Q o'- tnl i- itn>i^ öiio

?4 rp4J -Q enau-H IQ -H CM -HQ -H LO -H I >ι I

igj 'T® Ä®iH -H® r4— rH® 4 I - tHCOd d —- A| Ill >, 5 ε I 4 O I. Q H M >vl >λΜ sp-H >.r- δ &-H In Ο Ϊ Q)T fl 0 M eo tn Q O >i- — >i O >1 M d /iH Oj Φ 4-> Γ-H Ή H i-4

Γ - 4-1 I Ό C- 4-1 pr 4JID-H 4-1 Γ 4-1 -H -H 4-lip H4-1 QI'O-H

rv 8ä ^rs Pi5 psm räa s a gsss 4-i 8 ^ ι i d ^ 1 ι ^.-hx ^ ι ^eö ι-l ^φίη 6φ -^^οφ tn λ; d- ^·Φ·Η COQj-H CO- rOt-^Q Γ0·Η·Η Ο® Οι4-1·Η>

Wo <uo ei φ ι—i com i-4cni-4 h en h h tli Ήχ)υ Qg eo φ -J ·—- 15 6 5 2 6 4

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiandrogeeninen aktiviteetti, joka on ei-toivottu pitempiaikaisessa käsittelyssä, kokeiltiin Dorfman'in (R.Dorfman: Steroids 2 (1963) 185) menetelmän muunnoksella.

Kastroituja uroshiiriä, joiden paino oli 25-30 g, käsiteltiin kutakin joka toinen päivä testosteronipropionaatilla (T.P.). Kokonaisannos oli 300 ^ug/2 viikkoa/eläin. Koeyhdisteitä annettiin samanaikaisesti T.P:n kanssa joka päivä ihonalaisena injektiona 5 mg/2 viikkoa/-eläin. Yhdisteen antiandrogeeninen aktiivisuus ilmoitettiin %:eina. T.P:n aikaansaama rakkularauhasen painon kasvu merkittiin 100 %:ksi, ja kun T.P:n ja koeyhdisteen yhdistelmällä saadun rakkularauhasen painonkasvu vähennettiin 100 %:sta saatiin estovaikutus %:eina.

Annettaessa spironolaktonia ihonalaisesti annoksina 5,0 ja 10,0 mg/2 viikkoa/eläin oli estovaikutus vastaavasti 32,5 % ja 50,6 %. Annettaessa koeyhdisteitä taulukossa II esitetyt annokset ei voitu havaita mitään estovaikutusta.

Joillakin yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös muunlaista hormonivaikutusta. Esimerkiksi 13/3-etyyligona-4 ,9(10) , ll-trien-3-oni-17S-spiro-5 * — (2 *-okso-3'-metyylioksatsolidiini):n antialdosteronivaikutus on vähäinen verrattuna taulukossa I esitettyjen yhdisteiden antialdosteronivaikutukseen, mutta sillä on hämmästyttävän korkea antiandrogeeninen vaikutus; annoksella 300 /ig/2 viikkoa/eläin estovaikutus T.P:n annostuksen suhteen 300 ^ag/2 viikkoa/eläin oli 70 %.

- ------ -· T-- 16 65264 I 1 I I-1-- dfi dfi ^ Q) *3 Φ m id **r o o m o :<T5 en ^ ^ ^ ^ · *. «.

-P -H OJOtH ΓΟ rf 04 LT) ω:<ΰ ro uo -Η μ γ—ί ,π H X III + + + + + ι 1 in ! :¾1 <ΰ tn m νο o o m o M *H ·» ^ «k k (ΰ h o r**· oo ro pv] in g O CT\ r—I ι—I f—| Γ-Η

P ^ ^ ι—I ι—I r-Η ι—I

1 a ~s 0 -s

01 H

'— h Ό o o o o o o o > ' S » » V N. k k tn e o m o m m in in m m 8 ™ s 1-1 0 Φ •—I___________ . ___________ __________

1 M

s i jl.I ϊ mQ<Q ι -H o - τί il ι—ι ω m® --H I ι—I m -h -tr - ι id .1 -P in -h Ή — ι iH im oo 'g to rtf ι h e m ö o Ci •h *C r- ta 00 8 -tnenoo -h -P gi H H* r (N^-P&itn -p

-P G lp -P-P mi loitsia -P

2 O -H Γ & t$ ι- «ti — CO 0 0 H

5 ’d 6 -"H tn tn cm — ei— tn ι ι h m hs %rz l~a 3 0< & I -P —l-H OV-r-j te « -rl «I H ttÖ 8 - Sf Λ 3 -gί,-a. ^3 1 . S r rn pf JjT8 8US £28 ä « C I ^b T? L·* l?8· ä 3 1 1 I h ah 35?· 3« ? | » § S”- 7 5 fc-ää £33 £S3 8 - s § s a-g a? «?s fs? «ia ·* en -h ό ι h tn- rto-P ιφ= Γ e i? e

g & I

17 65264

Keksinnön mukaiset uudet steroidispirojohdannaiset ovat tehokkaita diureetteja ja niitä voidaan valmistaa helposti saatavista lähtöaineista yksinkertaisin reaktiovaihein erittäin hyvillä saannoilla.

Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä.

Esimerkki 1 3- /6-hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5' — (2'-okso-3r-metyy-lioksatsolidiini)_

Vaihe A

31,9 g androst-5-en-3^-oli-17S-spiro-oksiraania (D.N.Kirk ja M.A.Wilson: J.Chem.Soc. (C) 422 (1971) sekoitetaan p-tolueeni-sulfonihapon kanssa (3,19 g). Lisätään 110 ml nestemäistä metyyli-amiinia ja seosta kuumennetaan paineputkessa 135°C:ssa 16 tuntia. Paineputki avataan ja ylimääräinen metyyliamiini haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, suodatetaan ja pestään neutraaliksi. Kuivattu raakatuote liuotetaan 1200 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia. Liuos haihdutetaan noin 250 ml:n tilavuuteen ja siihen lisätään 250 ml n-heksaania. Jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 29,37 g 17o6-metyyliaminometyyliandrost-5-eeni-3/3 , 17/3-diolia, sp. 197-198°C; ~ ~85° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

Suspensioon, jossa on 12,35 g 17οό-metyyliaminometyyli-androst-5-eeni-3/3 ,17/3-diolia 130 mltssa kuivaa dikloorimetaania, lisätään annoksittain ja sekoittaen 11,8 dietyylipyrokarbonaattia. Kuplimisen lakattua liuosta kuumennetaan 3 tuntia vesihauteella, sitten se haihdutetaan. Kiteinen jäännös liuotetaan kylmään meta-nolin ja isopropyylieetterin 1:1 seokseen, suodatetaan, jolloin saadaan 13,7 g epäpuhdasta N-etoksikarbonyyli-17«C-metyyliamino-metyyliandrost-5-eeni-3/3 ,17/3 -diolia. Saatu raakatuote kiteytetään uudelleen metanolista, sp. 161°C; /2*^7^ = -68° (c = 0,5 kloroformi) .

Vaihe C

16,77 g N-etoksikarbonyyli 17ö6-metyyliaminometyyliandrost- 5-eeni-3,\Ίβ -diolia liuotetaan natriummetylaattiliuokseen, joka on valmistettu 1 g:sta natriumia ja 180 ml:sta etanolia ja seosta kuumennetaan tunnin ajan vesihauteella. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan, jolloin saadaan C* r~-> 18 65264 14,11 g epäpuhdasta androst-4-en-3β-oli-17S-spiro-5'-(2'-okso-i 3'-metyylioksatsolidiini)a, sp. 213°C (etyyliasetaatista uudelleen-

I Λ A

! kiteytettynä); [oQj^ = -116° (c = 0,5 kloroformi).

Tämä reaktiovaihe voidaan suorittaa myös käyttäen natrium-etylaatin sijasta kaliumhydroksidia liuotettuna etanoliin.

Esimerkki 2 3 β-etoksikarbonyylioksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5'-(2 *-ok-so-31-metyylioksatsolidiini)_ 1,66 g 17 oG-metyyliaminometyyliandrost-5-eeni-3,17/? -dio-lia, 16 ml dietyylikarbonaattia ja 0,40 g kalium-tert-butylaattia sekoitetaan 160°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan noin 1/3 tilavuuteen ja kaadetaan sitten veteen. Saadaan 1,80 g epäpuhdasta otsikon tuotetta, joka kiteytetään uudelleen 20 ml:sta metanolia, saanto 1,43 g puhdasta tuotetta. Sp. 190°C; = -92° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 3

Androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5' - (2'-okso-3'-raetyylioksat-solidiini___________

Menetelmä A

Seosta, jossa on 9,0 g esimerkin 1 mukaan valmistettua androst-5-en-3/3 -oli-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini) a, 10,2 g aluminiumisopropylaattia ja 52 ml sykloheksanonia keitetään 200 ml:ssa kuivaa tolueenia 13 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se uutetaan 3 annoksella (3 x 50 ml) 5 %:ista kloorivetyhappoa, 15 ml;11a vettä ja 15 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattia liuosta ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännöksenä saatua öljyä trituroidaan isopropyylieetterissä. Saatu kiteinen tuote pestään suodattimena isopropyylieetterillä. Uudelleenkiteyttämällä raakatuote etyyliasetaatista saadaan 4,2 g puhdasta tuotetta, sp. 189°C; ~ +44° (c =· 0,5 kloroformi).

Kun raakatuote kiteytetään metanolista lisäämällä liuokseen iso-propyylieetteriä, on saadun tuotteen sp. 148°C.

Menetelmä B

Seosta, jossa on 2,03 g N-etoksikarbonyyli-17 eO-metyyli-aminometyyliandrost-5-en-3/?,17β-diolia 5,2 ml:ssa sykloheksano-nia ja 2,04 g aluminiumisopropylaattia 30 ml:ssa kuivaa tolueenia, keitetään 7 tuntia. Reaktioseos uutetaan 5 %:isella kloorivety- 19 6 52 64 hapolla. Orgaanista faasia ravistellaan kyllästetyn natriumkarbo-naattiliuoksen ja veden kanssa, kunnes se on neutraali, se kuivataan ja haihdutetaan, öljymäistä jäännöstä trituroidaan isopro-pyylieetterissä, jolloin saadaan 1,08 g epäpuhdasta androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(21-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a, sp. (uu-delleenkiteytettynä etyyliasetaatista) 188-189°C; = +44° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 4 3 β -hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-allyy-lioksatsolidiini_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen A menetelmää käyttäen lähtöaineena 9,06 g 3/5 -hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-oksiraa-nia, 25 ml allyyliamiinia ja 0,90 g p-tolueenisulfonihappoa saadaan uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista 7,72 g 17oo-allyyli-aminometyyliandrost-5-eeni-3/3 ,17/? -diolia, sp. 145°C; = -86° (c = kloroformi) .

Vaihe B

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen B menetelmää käyttäen lähtöaineena 7,18 g 17 o6'-allyyliaminometyyliandrost-5-eeni-3 , 17/3-diolia ja kiteyttämällä lopputuote etyyliasetaatista lisäämällä isopropyylieetteriä saadaan 6,92 g N-etoksikarbonyyli-17cC-allyyliaminometyyliandrost-5-eeni-3β ,17/3 -diolia, sp. 148°C; CoCj^ - -57° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

Suorittamalla edellä saadulle N-etoksikarbonyyli-N-allyyli-aminoetyyli-yhdisteelle renkaansulkemisreaktio esimerkissä 1 vaiheessa C kuvatulla tavalla saadaan otsikon yhdiste, sp. 258-259°C; - -134° (c = kloroformi).

Esimerkki 5 3 /3-hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5 * — (21-okso-3'-iso-propyylioksatsolidiini_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen A menetelmää käyttäen siinä 6,04 g 3/3-hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-oksiraania ja 17 ml isopropyyliamiinia ja katalysaattorina 0,60 g p-tolueenisulfonihappoa saadaan 7,11 g 17oO-isopropyyliaminometyyliandrost- 20 6 5 2 6 4 5-eeni-3£ ,17/3-diolia. Uudelleenkiteytys suoritetaan etyyliasetaatista lisäämällä yhtä suuri tilavuusmäärä n-heksaania, jolloin saadaan tuote, jolla on sp. 112-113°C; / oo - -76,4° (c = 0,5 kloroformi) .

Vaihe B

Käyttämällä lähtöaineena edellä vaiheessa A saatua tuotetta ja noudattamalla esimerkin 1 vaiheen B menetelmää saadaan N-etoksi-karbonyyli-17 06-isopropyyliaminometyyliandrost-5-eeni-3 /3,17,6 -diolia, joka uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista sulaa 144°C:ssa 1'oOJ^ = -74° (c = o,5 kloroformi).

Vaihe C

Suorittamalla edellä saadulle yhdisteelle renkaansulkemis-reaktio esimerkin 1 vaiheen C mukaisesti saadaan otsikon yhdiste, joka uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatista sulaa 222-223°C:ssa; - ”117° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 6 3 /3-fluoriandrost-5-eeni-17S-spiro-5' - (2 '-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini_

Vaihe A

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 8,85 g 3/3-f luoriandrost- 5-en-17-onia (C.W.Shoppee ja G.H.R.Summers: J.Chem.Soc. 4813 (1957) ja 14,08 g trimetyylisulfoniumjodidia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa 20°C:ssa 8,50 g kalium-tert-butylaattia. Seosta sekoitetaan vielä 2,5 tuntia, sitten se kaadetaan 1700 ml:aan jäävettä. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään neutraaliksi vedellä. Uudelleenkiteyttämällä metanolista saadaan 7,15 g puhdasta 3β -fluoriandrost-5-eeni-17S-spiro-oksiraania, sp. 197°C; Co6J^ = -94° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen A menetelmää käyttäen lähtöaineena 6,10 g 3 β -fluoriandrost-5-eeni-17S-spiro-oksiraania ja 50 ml nestemäistä metyyliamiinia sekä katalysaattorina 0,60 g p-tolueeenisulfonihappoa saadaan uudelleenkiteyttämällä metanolista 5,1 g 3/3 —fluori—17^6—metyyliaminometyyliandrost—5-en—17/^? -olia, sp. 175°C; / oC = -100° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen B menetelmää käyttäen 2i 652 64 lähtöaineena edellä vaiheessa B saatua Ζβ -fluori-17o^ -metyyliami-nometyyliandrost-5-en-17/3-olia saadaan vastaava N-etoksikarbonyyli-johdannainen. Uudelleenkiteytys metanolista sillä on sp. 172°C; £o6j^ - -77° (c = kloroformi) .

Vaihe D

Edellä vaiheessa C valmistettua 3/3-fluori-N-etoksikarbonyyli-17 o6-metyyliaminometyyliandrost-5-en-17/?-olia (2,10 g) käsitellään esimerkissä 1 vaiheessa C kuvatulla menetelmällä. Uudelleenkiteyt-tämällä isopropyylieetteristä saadaan 1,79 g otsikon tuotetta, sp. 175°C; foC7p° = -127° (c = kloroformi).

Esimerkki 7

Androst-4-en-3-oni-17S-spiro-51 - (2'-okso-3'-allyylioksatso-lidiini_ 2,16 g N-etoksikarbonyyli-17^-allyyliaminometyyliandrost- 5-eeni-3/3 ,17^$-diolia, joka on valmistettu esimerkin 4 vaiheen B mukaan, hapetetaan esimerkin 3 vaiheen B menetelmällä, jolloin saadaan 1,31 g raakatuotetta. Se kiteytetään etyyliasetaatista lisäämällä isopropyylieetteriä,jolloin saadaan 1,0 g tuotetta, sp. 131-132°C; £*>7^° = +7,2° (c = kloroformi).

Esimerkki 8

Androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-isopropyylioksat-solidiini)_ 2,1 g N-etoksikarbonyyli-17o<:'-isopropyyliaminometyyliandrost- 5-eeni-Zβ ,17/5 -diolia, joka on valmistettu esimerkin 5 vaiheen B mukaan, hapetetaan esimerkin 3 vaiheen B mukaan. Saatu tuote kiteytetään etyyliasetaatista lisäämällä isopropyylieetteriä. Saadaan 0,90 g otsikon yhdistettä, sp. 177-179°C; £ρθ7^ = +34° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 9

Androsta-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyliok-satsolidiini_

Menetelmä A

Seosta, joka sisältää 3,15 g esimerkin 3 mukaan valmistettua androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a ja 13 g kloraniilia 44 ml:ssa tert-butanolia, keitetään sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan ___ - T— 22 65264 kloroformiin, liukenematon aine suodatetaan ja kloroformiliuos uutetaan 4:llä 12 ml:n annoksella 5-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 2:11a 10 ml:n annoksella vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla. Uute haihdutetaan pienempään tilavuuteen ja saadaan kiteytymään raaputtamalla astian reunoja. Saadaan 2,75 g raakatuotetta. Uudel-leenkiteyttämällä kahdesti etyyliasetaatista saadaan tuotetta, jolla on sp. 212-213°C; ~ -20,3° (c = 0,5 kloroformi).

^ max = 282 nm·

Menetelmä B

Suspensioon, jossa on 7,18 g esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua androst-5-en-3y$ -oli-17S-spiro-51 - (2 ’-okso-3’-metyyli-oksatsolidiini)a ja 0,28 g jauhettua kuivaa natriumasetaattia 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputetaan sekoittaen 10°C:ssa 3,20 g bromia 10 ml:ssa jääetikkaa. Joidenkin minuuttien kuluttua steroidi liukenee ja muodostuu keltainen sakka. Reaktioseosta sekoitetaan 0,5 tuntia, sitten se kaadetaan 900 ml:aan jäävettä, ja sen annetaan seistä jonkin aikaa, sitten sakka imusuodatetaan. Märkä tuote suspendoidaan jääetikkaan, ja suspensio kuumennetaan 60°C:een. Suspensioon lisätään sekoittaen 80°C:seen kuumennettua liuosta, jossa on 6,56 g natriumdikromaattia (2 kidevettä) 20 ml:ssa jääetikkaa. Saatua tummaa liuosta sekoitetaan 60°C:ssa 0,5 tuntia, liuos jäähdytetään ja kaadetaan 800 ml:ssa jäävettä. Saostunut kiteinen sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu raaka dibromi-ketoni (9,5 g) liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisätään 9,5 g litiumbromidia ja 9,5 g litiumkarbonaattia ja seosta keitetään sekoittaen 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jää-veteen ja raaka tuote suodatetaan. Saanto (värinpoistohiilellä käsiteltynä ja uudelleen kiteytettynä etyyliasetaatista) 4,32 g, sp. 212°C; = -21° (c =0,5 kloroformi).

Esimerkki 10

Androsta-1,4-dien-3-oni-17S-spiro-51 -(21-okso-31-metyyli-oksatsolidiini_ 2,18 g esimerkissä 3 valmistettua androst-4-en-3-oni-17S-spiro-5* (21-okso-31-metyylioksatsolidiini)a ja 1,54 g 2,3-dikloori- 5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia keitetään 36 ml:ssa kuivaaa diok-saania 40 tuntia. Seos saa jäähtyä huoneen lämpötilaan, sakka suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan 70 23 65264 mitään dikloorimetaania ja liuos uutetaan 5:llä 10 ml tn annoksella l-%tista natriumhydroksidiliuosta ja sitten 3 tila 10 mltn annoksella vettä. Dikloorimetaaniliuos kuivataan, lasketaan piihappogeeli-pylvään lävitse ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,5 g keltaista kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteyttämällä kahdesti etyyliasetaatista saadaan 0,62 g puhdasta tuotetta, sp. 24 6°C; £oCj^ =0° ( c = 0,5 kloroformi); 7^ etanoli = 243 nm.

' max

Esimerkki 11

Androsta-1,4,6-trien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini_

Seosta, jossa on 4,28 g esimerkissä 1 valmistettua 3/2-hyd-roksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a ja 8,15 g 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia 1200 ml:ssa dioksaania, keitetään 80 tuntia. Reaktioseosta käsitellään sitten samoin kuin esimerkissä 10 paitsi että dikloorimetaaniliuos lasketaan neutraalin aluminiumoksidipylvään lävitse. Tuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,90 g otsikon yhdistettä, sp. 223- 1224°C; = ~44° (c = 0,5 kloroformi; ?N etan°li = 298 nm, 255 nm, 221 nm.

Esimerkki 12 13^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'—(2'— okso-3'-metyylioksatsolidiini_

Menetelmä A

Vaihe A

Suspensioon, jossa on 44,0 g 13/?-etyyli-3-metoksigona-2,5- (10)-dien-17-onia ja 118,8 g trimetyylisulfoniumjodidia 660 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen 22°C:ssa 0,5 tunnin aikana 137,2 g kalium-tert-butylaattia. Sekoitusta jatketaan vielä 2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan jääveteen ja saostuneet valkeat kiteet suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu raaka-tuote kuivataan, sitä keitetään kaksinkertaisessa tilavuusmäärässä metanolia, sitten suodatetaan kuumana. Saadaan 43,1 g 13^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraania, sp. 183°C. Ana-lyysipuhdas näyte saadaan kiteyttämällä noin 1 g raakatuotetta 30-kertaisesta tilavuusmäärästä etyyliasetaattia, sp. 187-189°C; = +106° (c = 0,5 kloroformi).

Γ 24 652 64

Vaihe Β

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen A menetelmää käyttäen siinä lähtöaineena 30 g edellä valmistettua 13^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraania ja 90 ml nestemäistä metyyli-amiinia sekä katalysaattorina 3 g p-tolueenisulfonihappoa, saadaan 26 g 13^ -etyyli-3-metoksi-17fX,-metyyliaminometyyligona-2 ,5 (10)-dien-17/^ -oi ia. Analyysinäytettä varten kiteytetään noin 1 g raaka-tuotetta etyyliasetaatista. Saadun yhdisteen sp. on 188-189°C; 0^7^ = +67° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

13.5 g edellä vaiheessa B saatua 13^9-etyyli-3-metoksi-17pC-metyyliciminometyyligonadien-17/3 -olia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 vaiheessa B kuvatulla tavalla pyrohiilihapon dietyyliesterin kanssa. Saatu tuote kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 11,0 g N-etoksikarbonyyli-13^-etyyli-3-metoksi-17 oC-metyyliaminometyyli-gona-2,5 (10)-dien-17^ -olia, sp. 137°C; Co6 7^° = +25° <c = °'5 klo“ roformi).

Vaihe D

Liuosta, jossa on 1,04 g N-etoksikarbonyyli-13/5-etyyli-3-metoksi-17 οζ-metyyliaminometyyligona-2,5(10)-dien-17β -olia 15 ml:ssa etanolia, joka sisältää 0,50 g kaliumhydroksidia, keitetään tunnin ajan. Reaktioseosta käsitellään esimerkin 1 vaiheen C mukaisesti ja saatu tuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,60 g 13 Δ-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5’ - (2 ’ -okso-31-metyylioksatsolidiini)a, sp. 207°C; - +17° (c = 0,5 kloroformi).

Menetelmä B

0,94 g esimerkin 12 vaiheen A mukaan valmistettua 13^-etyy-li-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraania ja 4,2 g N-metyyliuretaania sekoitetaan 3 tuntia 130°C:ssa kalium-tert-buty-laatin (0,35 g) läsnäollessa. Reaktioseos kaadetaan veteen, saostunut kiteinen aine imusuodatetaan ja pestään. Tuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,60 g, sp. 206-207°C; = +16,7° (c = 0,5 kloroformi).

Menetelmä C

18.5 g 13/9-etyyli-3-metoksi-17<x6'-metyyliaminometyyligona-2,5(10)-dien-17/9-olia 190 ml:ssa kuivaa dietyylikarbonaattia sekoitetaan 3 tuntia 160°C:ssa kalium-tert-butylaatin (6,0 g) läsnä- 25 6 5 2 6 4 ollessa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen.

Saatu kiteinen tuote imusuodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan raakaa 13/?-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17s-spiro-5'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 15,0 g puhdasta tuotetta, sp. 207-208°C; = +17,6° (c = 0,5 kloroformi). Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettuna esimerkin 12 menetelmillä A ja B valmistettujen tuotteiden kanssa.

Esimerkki 13 13 β -etyyli-3-me.toksigona-2,5 (10) -dieeni-17S-spiro-5 * — (2 ' — okso-3'-metyylioksatsolidiini)_

Vaihe A

Noudattamalla olennaisesti esimerkin 12 menetelmän A vaihetta B saadaan 13j/?-etyyli-3-metoksi-17o6’-etyyliaminometyyligona- 2,5 (10) -dien-17 /3 -oi ia , sp. 186°C; = +60° (C = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

13β -etyyli-3-metoksi-17 ού -etyyliaminometyyligona-2,5(10)-dien-17β-Olia (6,15 g) käsitellään esimerkin 12 menetelmän C mukaisesti, ja saatu raakatuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja sitten metanolista, jolloin saadaan 4,37 g 13/6-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-etyylioksat-solidiini)a, sp. 161°C; foöj^ = +16° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 14 13β -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5’-/2'-okso-3 * -(1"-cis-propenyyli)-oksatsolidiini7_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmän A vaiheen B mukaista menetelmää käyttäen reaktiossa kuitenkin allyyliamiinia saadaan 13/(5 -etyyli-3-metoksi-17 oC-allyyliaminometyyligona-2,5(10) -dien-17/5-olia, sp. 154°C; = +51° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmää C ja käyttäen lähtöaineena 13/3-etyyli-3-metoksi-170Ö-allyyliaminometyyligona-2,5(10)-dien-17/3-olia (12,0 g 120 ml:ssa dietyylikarbonaattia ja kalium-tert-butylaattia (3,63 g) saadaan 9,3 g 13fi-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)dieeni-17S-51'-okso-3'-(l"-cis-propenyyli)-oksatsolidii~ ni/a, jonka sp. kiteytettynä etyyliasetaatista on 143°C; = -18° (c = 0,5 kloroformi).

65264 26 r~

Esimerkki 15 13^9-etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyyli-oksatsolidiini)_

Esimerkissä 12 kuvatulla tavalla valmistettua 13/^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-metyyliok-satsolidiini)a (4,0 g) sekoitetaan metanolin (40 ml), veden (4 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (2 ml) seoksessa tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Kiteinen aine imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 2,5 g puhdasta otsikon tuotetta, sp. 192°C; LoCl2^ = 365-414° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 16 13/? -etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-etyyli-oksatsolidiini)_ Käyttäen lähtöaineena esimerkissä 13 valmistettua yhdistettä ja noudattaen esimerkissä 15 kuvattua menetelmää saadaan otsikon tuote, sp. 168°C; s -4,9° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 17 13/?-etyyligon-5(10)-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-me-tyylioksatsolidiini)_

Seosta, jossa on 4,2 g malonihappoa, 70 ml vettä ja 170 ml etanolia, kuumennetaan 70°C:seen ja siihen lisätään sekoittaen esimerkissä 12 valmistetun 13/4-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-51 -(21-okso-3'-metyylioksatsolidiini)n (7,4 g) suspensio 80 mlsssa etanolia. Joidenkin minuuttien kuluttua saadaan liuos, jota pidetään sitten 70°C:ssa vielä 20 minuuttia. Liuokseen lisätään samalla jäillä jäähdyttäen tipoittain 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja sitten 400 ml vettä. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan 6,8 g otsikon yhdistettä, sp. 162-166°C. Analyysinäyte saadaan liuottamalla noin 1 g tuotetta kylmään asetoniin, lisäämällä isopropyylieette-riä ja jäähdyttämällä seos. Sakka suodatetaan, sen sp. 167°C; ΓχΊ^0 = +51° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 18 13 y^-etyyligona-4,9(10)-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)_

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11,1 g esimerkissä 17 27 6 5 2 6 4 valmistettua 13β-etyyligon-5(10)-en-3-oni-17S-spiro-5 * — (2'-okso-31-metyylioksatsolidiini)a 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisätään tipoittain 20°C:ssa 40 minuutin kuluessa 10,0 g pyridiniumperbro-midia 50 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan 1 litraan vettä, öljymäinen aine kiteytyy raaputettaessa. Uudelleenkiteyttämällä raakatuote (8,38 g) etyyliasetaatista saadaan 6,3 g puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 165-167°C; /ö<C7^0 = -265° (c = 0,5 kloroformi); etanoli /\ = 301 nm.

' max

Esimerkki 19 13/$ -etyyli-3-metoksigona-l,3,5-(10)-trieeni-17S-spiro-5 '-(21-okso-31-metyylioksatsolidiini)_ Käyttäen lähtöaineena esimerkissä 12 valmistettua 13 /^-etyy-li-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini) a (1,78 g) ja noudattaen esimerkin 18 menetelmää saadaan otsikon tuotetta, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,19 g puhdasta otsikon tuotetta, sp. 197- 198°C; CoCji0 = “29° (c = 0,5 kloroformi); ?\ metano11 = 276 nm, u max 2 8 4 nm.

Esimerkki 20 13/<$-etyyligona-4,9 (10) ,ll-trien-3-oni-17S-spiro-5 ' (2'-okso-31-metyylioksatsolidiini)_

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,55 g esimerkissä 18 valmistettua 13/^-etyyligona-4,9(10)-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a 35 ml:ssa kuivaa etanolia, lisätään typpikehässä huoneen lämpötilassa 0,85 g pyrrolidiinia. Tunnin sekoittamisen jälkeen havaitaan keltaisen kiteisen sakan muodostuminen. 4 tunnin kuluttua suspensio jäähdytetään jäävesihauteessä, keltainen enamino-vhdiste imusuodatetaan ja pestään jääkylmällä metano-lilla. Saadaan 2,65 g enamino-yhdistettä.

Edellä saadun enamino-yhdisteen suspensioon metanolin (5 ml) ja veden (2,5 ml) seoksessa 20°C;ssa typpikehässä lisätään 1,20 ml etikka-happoa. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään vielä 25 ml vettä ja sekoitusta jatketaan vielä 12 tuntia. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a vettä, sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saatu epäpuhdas 13 -etyyligona-5(10) ,9(11)-dien-3-oni-17S-spiro-5 * — (2' — okso-31-metyylioksatsolidiini) kuivataan, liuotetaan asetoniin 28 65264 huoneen lämpötilassa, liuosta käsitellään värinpoistohiilellä, se väkevöidään l/4:ksi alkuperäisestä tilavuudestaan ja laimennetaan sitten isopropyylieetterillä. Saostunut 13/?-etyyligona-5(10),9(11-dien-3-oni-17S-spiro-5(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini) (1,40 g) sulaa 174-176°C:ssa. 0,49 g tätä yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan kuivaa dioksaania ja liuokseen lisätään typpikehässä 0,62 g 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia 14 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan pimeässä 2 tuntia, sitten se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan dikloorimetaa-niin, ja liuos uutetaan l-%:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltaista öljymäistä ainetta, joka trituroimalla isopro-pyylieetterissä kiteytyy. Saadaan 0,34 g epäpuhdasta 13^-etyyli-gona-4,9(10),ll-trien-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksat-solidiinia, joka kiteytettynä etyyliasetaatista sulaa 225-226°C:ssa; CvCj^? = ”88° (c = kloroformi); ®!:*noli = 335nm, 235 nm.

JL) luaX

Esimerkki 21 13 β-etyyligona-4,6-dien-3-oni-17S-spiro-5'-(2' -okso-3'-metyylioksatsolidiini_ 1 g 13/3-etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-me-tyylioksatsolidiini)a liuotetaan 20 ml:aan kuivaa dioksaania ja liuokseen lisätään sitten 1 ml ortomuurahaishapon etyyliesteriä ja 0,1 ml liuosta, joka on valmistettu 0,35 mltsta väkevää rikkihappoa ja 7 mltsta kuivaa dioksaania ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lanpötilassa. Seokseen lisätään 2 tippaa pyridiiniä ia seos kaadetaan 200 mitään jäävettä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään 0,39 g kloraniilia, ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa pimeässä 1,5 tuntia. Sitten se haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 mitään dikloorimetaania. Dikloorimetaaniliuos kuivataan, lasketaan neutraalin aluminiumoksidikerroksen lävitse ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,17 g puhdasta tuotetta, sp. 267-268°C; = "92° (c = 0,5 kloroformi); > etano11 = 282 nm.

D * ΙΏ3.Χ

Esimerkki 22 13 fi-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S~spiro-5'-(2'-okso-oksat solidiini)_______

Esimerkin 12 menetelmän A vaiheessa A saadun 13^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraanin (0,94 g), uretaanin 29 6 5 2 6 4 (3,60 g) ja kalium-tert-butylaatin (0,70 g) seosta 6 ml:sta heksa-raetyylifosforihappotriamidia sekoitetaan 150°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, kiteinen sakka imusuodatetaan ja pestään sitten vedellä. Uudelleenkiteyttämällä metanolista käyttäen värinpoistohiiltä saadaan 0,45 g otsikon yhdistettä, sp. 244-245°C; CoCj^ = +30° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 23 13 β-etyyligon-4-en-3~oni-17S-spiro-5'-(21-okso-oksatsoli-diini)_____________

Esimerkissä 22 valmistettua 13y#-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-2'-okso-oksatsolidiini)a (4,0 g) hydrolysoidaan esimerkin 15 menetelmällä. Raakatuote (3,45 g) kiteytetään uudelleen 35 % vettä sisältävästä etanolista ja sitten etanolin ja etyyliasetaatin 1:1 seoksesta, jolloin saadaan otsikon tuotetta, sp. 188°C; = +15° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 24 3-metoksiestra-l,3,5(10),9(11)-tetraeeni-17S-spiro-5'-(21-okso-3'-metyylioksatsolidiini)_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmän A vaiheen A menetelmää ja käyttäen lähtöaineena 3-metoksiestra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-17-onia saadaan 3-metoksiestra-l,3,5(10),9(11)-tetraeeni-17S-spiro-oksiraania, sp. 142°C (metanolista); ^ = +126° (c = 1 kloroformi) .

Vaihe B

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmän A vaiheen B menetelmää saadaan edellä valmistetusta 3-metoksiestra-l,3,5(10),9(11)-tetraeeni-17S-spiro-oksiraanista (4,80 g) 3,0 g 3-metoksi-17oc-metyyliaminometyyliestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17/3-olia, sp. 134-135°C; = +90° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen B menetelmää ja käyttäen lähtöaineena edellä saatua 3-metoksi-17o^-metyyliaminometyyliestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17/3-plia (3,0 g) valmistetaan vastaava N-karbetoksi-johdannainen. Raakatuote muutetaan vastaavaksi spiro-yhdisteeksi etanolissa samoin kuin esimerkin 1 vaiheessa C. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 2,21 g otsikon 30 6 5 2 6 4 yhdistettä, ερ. 187°C; /ο^7^° = +10° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 25 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-me-tyylioksatsolidiini)_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmän A vaiheen B menetelmää ja käyttäen lähtöaineena 3-metoksiestra-2,5(10)dieeni-17S-spiro-oksiraania (13,0 g) saadaan epäpuhdas tuote, josta uudelleenkiteyt-tämällä metanolista saadaan 10,1 g 3-metoksi-17j^-metyyliamino-metyyliestra-2,5 (10)-dien-17,;5>-olia, sp. 136-137°C; /^7^° = +87° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

12,0 g 3-metoksi-17o£-metyyliaminometyyliestra-2,5(10)-dien-17/^-olia 120 ml:ssa kuivaa dietyylikarbonaattia sekoitetaan ka-lium-tert-butylaatin (6,0 g) läsnäollessa 130°C:ssa 2 tuntia. Reak-tioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen, sakka suodatetaan ja pestään vedellä neutraaliksi. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 9,35 g puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 177°C; /^7^° = +20,8° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 26

Estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'okso-3'-metyylioksatsoli-diini_ 8,7 g esimerkissä 25 valmistettua 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a hydrolysoidaan esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Uudelleenkiteyttämällä raa-katuote etyyliasetaatista saadaan puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 187°C. Lämpötilaa korotettaessa kidemuoto muuttuu ja sulamis-aste on tällöin 197-198°C; £όύ'7^ = (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 27

Estr-5(10)-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksat-solidiini_ 4,6 g esimerkissä 25 valmistettua 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a hydrolysoidaan esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 3,4 g otsikon yhdistettä. Analyysinäyte saadaan kiteyttämällä noin 1 g yhdistettä esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Puhtaan tuotteen sp. on 160-162°C; Cii7^ = +68° (c = 0,5 kloroformi).

31 6 52 64

Esimerkki 28

Estra-4,9(10) -dien-3-oni^-17S-spiro-5 ' - (2 1 -okso-3 1 -metyyli-oksatsolidiini )_ 2,79 g esimerkin 27 tuotetta käsitellään esimerkissä 18 kuvatulla tavalla. Uudelleenkiteyttämällä raakatuote saadaan 1,68 g otsikon yhdistettä, sp. 172-173°C; - -267° (c =0,5 kloro formi) ; 7\ etano^;i· = 301 nm.

Esimerkki 29 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-oksatso-lidiini)____

Seosta, jossa on 4,26 g 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraania ja 17 g uretaania 28 ml:ssa heksametyylifosfori-happotriamidia, sekoitetaan typpikehässä 150°C:ssa kalium-tert-butylaatin (1,68 g) läsnäollessa 6 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja öljvmäinen aine uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös pestään suodattimena isopropyylieetterillä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 2,15 g otsikon yhdistettä, sp. 231°C; = +30° (c = 0,5 kloroformi).'

Esimerkki 30

Estr-4-en-3-oni-17S-spiro-51-(2'-okso-oksatsolidiini) 1,70 g esimerkissä 29 valmistettua 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-oksatsolidiini)a hydrolysoidaan esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Saatu raakatuote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 0,90 g otsikon yhdistettä, sp. 243-244°C; foC7^° = +6,9° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 31

Estra-4,6-dien-3-oni-17-spiro-5' — (2 *-okso-3'-metyylioksat-solidiini)_

Esimerkissä 26 valmistetun estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)n (2,13 g) ja ortomuurahaisha-pon etyyliesterin (2,6 ml) sekoitettuun suspensioon 17 mlrssa kuivaa etanolia lisätään 5°C:ssa 4 tippaa väkevän rikkihapon (0,35 ml) liuosta kuivassa dioksaanissa (4 ml). Sekoitusta jatketaan 18-20°C:ssa. Joidenkin minuuttien sekoituksen jälkeen saadaan kirkas liuos. 2,5 tunnin reaktioajan jälkeen liuos kaadetaan 250 ml:aan jääkylmää 10-%:ista kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Sekoitetaan jonkin aikaa, sitten sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Mär- 32 6 5264 kä sakka lisätään sekoittaen 300 ml:aan asetonia, joka sisältää 1,53 g kloraniilia ja 5 % vettä, ja sekoitusta jatketaan pimeässä 15 tuntia. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan huoneen lämpötilassa, jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos lasketaan neutraalin aluminiumoksidikerroksen lävitse. Haihduttamalla liuos saadaan 1,2 g keltaista raakatuotetta, josta kiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 228°C; ~ -85° (c = 0,5 kloroformi); = 281 nm.

luclX

Esimerkki 32 3 β -hydroksi-5 β,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)_

Vaihe A

3β -asetoksi-5^ ,19-sykloandrost-6-en-17-onin (5,45 g) (O. Halpern et ai.: Steroids 4 (1964) l) ja trimetyylisulfoniumjodidin (6,8 g) suspensioon 53 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään 10°C:ssa noin 10 minuutin kuluessa 5,6 g kalium-tert-butylaattia. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia, sitten se kaadetaan jääve-teen. Saostunut aine suodatetaan, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saadaan 2,47 g 3β -hydroksi-5/3 ,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-oksiraania, sp. 180-181°C; f<J^° = -15,7° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

Noudattamalla esimerkin 1 vaiheen A menetelmää ja käyttämällä lähtöaineena 2β -hydroksi-5/^,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-ok-siraania (2,47 g) saadaan 3 β , 17 /?-dihydroksi-17 <?£-metyyliaminome-tyyli-5^ ,19-sykloandrost-6-eenia. Raakatuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,88 g puhdasta tuotetta, sp. 198-199°C; /7^7p° = -43° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

1,80 g vaiheessa B valmistettua 3/^,17^?-dihydroksi-17<9C-metyyliaminometyyli-5/9-19-sykloandrost-6-eenia muutetaan vastaavaksi N-etoksikarbonyyli-yhdisteeksi esimerkin vaiheessa B kuvatulla menetelmällä, ja saatu raakatuote muutetaan eristämisen jälkeen 3β-hydroksi-5 β ,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-5 * — (2 *-okso-3'-metyylioksastolidiini)ksi esimerkin 1 vaiheessa C kuvatulla menetelmällä. Uudelleenkiteyttämällä raakatuote etyyliasetaatista saadaan 1,17 g puhdasta tuotetta, sp. 228-229°C; /7>θ7^= -79° (c = 1 kloroformi).

65 2 64

Esimerkki 33 3-okso-5 β ,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)_

Kromitrioksidi-pyridiinikompleksin (5,30 g) (J.C.Collins et ai.: Tetrahedron Lett., 3363 (1968)J sekoitettuun suspensioon 80 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuosta, jossa on 0,85 g esimerkin 32 mukaisesti valmistettua 3y# -hydroksi-5y$ ,19-sykloandrost-6-eeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a 18 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia, sitten se suodatetaan. Dikloo-rimetaaniliuosta ravistellaan veden kanssa, liuos kuivataan ja lasketaan neutraalin aluminiumoksidikerroksen lävitse. Liuos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,50 g puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 164°C; £äcj^ = -46,5° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 34 3 β> -hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-5' - (2'-okso-oksatsoli-diini)_ 3β-hydroksiandrost-5-eeni-17S-spiro-oksiraanin (3,02 g), uretaanin (4,50 g) ja natriummetylaatin (0,60 g) suspensiota 15 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia sekoitetaan typpikehässä 140°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten 230 ml:aan jää-vettä, sakka imusuodatetaan ja pestään perusteellisesti vedellä. Uudelleenkiteyttämällä kuiva tuote metanolista saadaan 1,25 g puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 325-327°C; fcC- -95° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 35

Ent.-13β -etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2’-okso-3'-metyylioksatsolidiini_

Vaihe A

Noudattamalla esimerkin 12 menetelmän A vaiheen A menetelmää, ja käyttämällä lähtöaineena ent.-13/3-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dien-17-onia saadaan ent.-13/β -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraania, sp. 184°C; l <pC7^ = -109° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B j

Edellä olevasta vaiheesta A saatu ent.-13/3-etyyli-3-metoksi-gona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-oksiraani saatetaan reagoimaan metyy- ί i ___ - r 34 6 5 2 6 4 liamiinin kanssa esimerkin 12 menetelmän A vaiheessa B kuvatulla tavalla, ja saatu tuote muutetaan sitten esimerkin 12 menetelmän A vaiheessa C kuvatulla tavalla vastaavaksi N-etoksikarbonyylijohdannaiseksi. Muuttamalla saatu yhdiste esimerkin 12 menetelmän A vaiheen D mukaisesti saadaan ent.-13^>-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(21-okso-3'-metyylioksatsolidiini)a, sp. 208°C; Z<^7q° = -19° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe C

Ent.-13 /5 -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini) hydrolysoidaan kloorivetyhapol-la vesi-metanoliliuoksessa esimerkissä 15 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan ent.-13 fi -etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-metyylioksatsolidiini) a, sp. 191°C; /a 7^° = +413° (c = 0,5 kloroformi) .

Esimerkki 36 13-^ etyyli-3-oksiminogon-4-eeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini_

Menetelmä A

Esimerkissä 15 valmistetun 13-/5etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini)n (0,90 g), hydroksyyli-amiinihydrokloridin (0,20 g) ja kuivan natriumasetaatin (0,25 g) liuosta veden (3 ml) ja etanolin (20 ml) seoksessa keitetään vesi-hauteella tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan, kiteinen jäännös pestään, kuivataan ja kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 0,50 g tuotetta, sp. 284-286°C; fcCj^ - +86° (c = 0,5 kloroformi).

Menetelmä B

13 y^-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3 ’-metyylioksatsolidiini)n (1 g) ja hydroksyyliamiinihydro-kloridin (1 g) liuosta 10 ml:ssa kuivaa pyridiiniä sekoitetaan 50°C:ssa 0,5 tuntia ja sitten 80°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan kloroformiin ja liuosta ravistellaan peräkkäin 2,5-%:isen kloorivedyn vesiliuoksen, kyllästetyn nat-riumbikarbonaattiliuoksen ja lopuksi veden kanssa. Kloroformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Uudelleenkiteyttämällä kiteinen jäännös metanolista saadaan 0,50 g 13^-etyyli-3-oksiminogon-4-eeni-17S-spiro-5 '-(2 ' -okso-3 ' -metyylioksatsolidiini) a, sp. 283°C; /x, 7^ = +70° (c = 0,5 kloroformi).

35 65264

Edellä menetelmillä A ja B valmistetut oksimiinit ovat Z-ja E-isomeerien eri suhteissa olevia seoksia.

Esimerkki 37 13/5-etyyli-3-metoksiminogon-4-eeni-17S-spiro-5 '- (2 '-okso-31-metyylioksatsolidiini)

Noudattamalla esimerkin 36 menetelmää A ja käyttämällä lähtöaineena O-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridia ja jatkamal-reaktiota 5 tuntia saadaan otsikon yhdiste, jonka sp. uudelleen-kiteytettynä etyyliasetaatista on 180-182°C; £o6j^= +85° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 38 13/A-etyyli-3-allyylioksiminogon-4-eeni-17S-spiro-5'-(2'- okso-3 *-metyylioksatsolidiini)_

Noudattamalla esimerkin 36 menetelmää A ja käyttämällä lähtöaineena O-allyylihydroksyyliamiinihydrokloridia saadaan otsikon yhdiste, sp. (kiteytettynä metanolista) 163-165°C; Z^C_7D = +73° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 39

Estr-4-en-3-oni-17S-spiro-51 -(21-okso-31-etyylioksatsoli-diini_

Vaihe A

Esimerkissä 29 valmistettua 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-51-(2'-okso-oksatsolidiini)a (1,88 g) liuotetaan kuivan tetrahydrofuraanin (20 ml) ja kuivan bentseenin (40 ml) seokseen. Liuokseen lisätään sekoittaen 0,33 g natriumhydridiä 20-%:isena suspensiona mineraaliöljyssä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään vesihauteen avulla huoneen lämpötilassa. Noin 0,5 tunnin kuluttua kaasunkehitys lakkaa, sitten lisätään 15 ml etyylijodidia, ja seosta keitetään samalla sekoittaen 20 tuntia. Reaktioseokseen lisätään sitten 5 ml etanolia ja seos haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös pestään neutraaliksi suodattimena ja kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,34 g 3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-31-etyylioksatsolidiini)a, sp. 178°C; = +18,7° (c = 0,5 kloroformi).

Vaihe B

3-metoksiestra-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5 * — (2 *-okso-3’- 36 6 5 26 4 etyyli-oksatsolidiini)n hydrolyysi suoritetaan esimerkissä 15 kuvatulla tavalla, ja saatu estr-4-en-3-oni-17S-spiro-5'-(21-okso-3'-etyylioksatsolidiini) kiteytetään etyyliasetaatista, sp. 147°C; = -17° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 40 13β -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-51-(2'-okso-3'-dimetyylifosfinyylimetyylioksatsolidiini)_ 0,85 g esimerkissä 22 valmistettua 13 /3-etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-oksatsolidiini)a liuotetaan 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään sitten sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,18 g natriumhydridiä 20-%:isena mineraaliöljysuspensiona. Noin 0,5 tunnin kuluttua kaasunkehitys lakkaa. Sitten lisätään 0,60 g dimetyylifosfinyylimetyylikloridia ja sekoitusta huoneen lämpötilassa jatketaan 24 tuntia, sitten seosta keitetään 10 tuntia. Reaktioseos saa sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan, siihen lisätään vielä 0,18 g natriumhydridiä 20-%:isena mineraaliöljysuspensiona ja 0,5 tunnin kuluttua lisäyksestä 0,60 g dimetyylifosfinyylimetyylikloridia. Seosta keitetään vielä 5 tuntia. Ylimääräinen natriumhydridi hajotetaan lisäämällä etanolia, ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, etyyliasetaattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäiseen jäännökseen lisätään metanolia ja saatu kiteinen tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,50 g 13β -etyyli-3-metoksigona-2,5(10)-dieeni-17S-spiro-5'-(2'-okso-3'-dimetyylifosfinyylimetyylioksatso-lidiini)a, sp. 110-112°C; [aC =0° (c = 0,5 kloroformi).

Esimerkki 41 200 mg painavia tabletteja valmistetaan seuraavalla koostumuksella: 13 β -etyyligon-4-en-3-oni-17S-spiro- 5'-(2'-okso-3'-metyylioksatsolidiini) (mikronisoitu) 25 mg

Maissitärkkelys 128 mg

Polyetyleeniglykoli 6000 40 mg

Talkki 6 mg

Magnesiumstearaatti 1 mg 200 mg

Tabletit päällystetään sokeripäällyksellä.

Claims (3)

1. 37 65264 Patenttivaatimus Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten steroidi-spiro-oksatsolidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 0.=—--N--R2 I i
2. 0 J z I ! • J__! \. ' \ ✓ jossa on metyyli tai etyyli, R£ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyli tai dialkyy-lifosfinyylimetyyli, jonka kummassakin alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, Z on jokin yleisillä kaavoilla III-XIV esitetyistä ryhmistä ^ V (III) f (IV) f3 / '! (V) --- -· T— 38 6 5 2 6 4 (νι) R3 (VII) ΛΛ" (VIII) (ΐχ) rrv (χ) 65264 39 ,Ύ (χΐ) (XII) R6° I (χιιΐ) R6° (XIV) Κ4 ___ r~ 40 6 5 2 6 4 joissa on vety tai metyyli, R^ on fluori, hydroksyvli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylioksi, okso, oksimino tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksimino, Rc on okso, oksimino tai O 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksimino, ja R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sillä edellytyksellä, että R^:n ollessa metyyli ja Z:n ollessa yleisen kaavan XII mukainen ryhmä, jossa R^. on metyyli, R2 ei ole vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II "v ?1 Y 'K 2 j (II) ' i \ ^- jossa R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on ryhmä, jolla on yleinen kaava XV :i7 n-r2 HOs^ νχΌΗ2 (XV) /C\ tai XVI °\ ^ CH (XVI> ^ \ 41 65264 joissa 1*2 merkitsee samaa kuin edellä ja on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli, emäksen, edullisesti alka-limetallihydroksidin tai metallialkoholaatin läsnäollessa, saatetaan syklisoitumaan, siinä tapauksessa, että on ^-alkoksikarbonyyli, yksinään tai antamalla sen reagoida ketonin kanssa; kaikissa muissa tapauksissa saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan sellaisen hiilihappojohdannaisen kanssa, joka pystyy muodostamaan oksatsolidinoniryhmän; siinä tapauksessa, että Y on yleisen kaavan XV mukainen ryhmä, R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R? merkitsee vetyä, saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan edullisesti yleisen kaavan XVII mukaisen yhdisteen kanssa Q Rg-C-Rg XVII jossa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai kloori; tai siinä tapauksessa, että Y on yleisen kaavan XVI mukainen ryhmä, saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XVIII mukaisen uretaanijohdannaisen kanssa 0 r9o-ö-nhr2 XVIII jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja saadun kaavan I mukaisessa yhdisteessä 3-asemassa oleva hyd-roksyyliryhmä hapetetaan Oppenauer-menetelmällä tai kromihapolla, 5(6)- tai 5(10)-kaksoissidos halogenoidaan ja sen jälkeen suoritetaan dehydrohalogenointi, steroidirungon 3-alkoksi-2,5(10)-eno-lieetteriryhmä hydrolysoidaan, muodostetaan 1 tai 2 kaksoissi-dosta lisää dehydraamalla kaavan I mukainen <k -tyydyttämätön ketosteroidi tai sen ja bentsokinonijohdannaisen muodostama eno-lieetteri, tai siinä tapauksessa, että R0 on vety, ensimmäisessä vaiheessa saatu natriumsuola alkyloidaan, tai kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää 3-oksoryhmän, tai sen enolieetteri muutetaan 3-oksimino- tai 3-alkoksiminoyhdisteeksi antamalla sen reagoida hvdroksyyliamiinijohdannaisen kanssa. τττ. ------ 42 65264
3. 1. Förfarande för framställning av nya farmakologiskt aktiva steroid-spiro-oxazolidiner med den allmänna formeln I O =|-N -R2 (I) ' Z \ \ i v / S väri R^ är metyl eller etyl, R2 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer eller dialkylfosfinylmetyl med 1-3 kolatomer i vardera alkyldelen, Z är nägon av grupperna med de allmänna formlerna III-XIV ^ R3 (III) V R3 .. s' (IV) .*3, ^ (V) 43 65264 / iVI) (VII) (vm) (IX) c^OCX ____ - Π 44 65264 (XD V',NvAs// ^ (χιι) R6cr^%/\/ ^ I (XIII) Τ\ (XIV) V ^ väri är väte eller metyl, är fluor, hydroxyl, alkoxikarbonyl-oxi med 2-4 kolatomer, oxo, oximino eller alkoximino med 1-3 kol-atomer, R^ är oxo, oximino eller alkoximino med 1-3 kolatomer, Rg är alkyl med 1-3 kolatomer, med villkor att ifall R^ är metyl och 45 65264 Z betecknar en grupp med den allmänna formeln XII, väri är me-tyl, är R2 ej väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, samt stereoiso-mererna därav, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeln II R1 ? I_I t11» \ /' V - ^ väri R^ och Z betecknar samma som ovan och Y är en grupp med den allmänna formeln XV f7 N-R_ HO\cuv'""""CH2 (XV) ^ \ eller XVI I xv\^CH2 (XVI) C X \ väri R2 betecknar samma som ovan och är väte eller alkoxikar-bonyl med 1-4 kolatomer, i närvaro av en bas, företrädesvis en aikai imetallhydroxid eller ett metallalkoholat, underkastas cyklise-ring, i det fall att R? är C1_4-alkoxikarbonyl, allena eller genom att orasätta den med en keton; i alla övriga fall genom att omsätta föreningen med den allmänna formeln II med ett sädant kolsyraderivat, som kan bilda en oxazoli-dinongrupp; ifall Y är en grupp med den allmänna formeln XV, R2 betecknar samma som ovan och R^ betecknar väte, genom att omsätta föreningen med den allmänna formeln II företrädesvis med en förening med den