SU931109A3

SU931109A3 - Способ получени стероидных спирооксазолидинов или их стереоизомеров

Info

Publication number: SU931109A3
Application number: SU782590453A
Authority: SU
Inventors: Шойом Шандор; Полди Лайош; Силадьи Каталин; Шефер Инге; Сонди Элеонора; Борвенди Янош; Херманн Иллона
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1978-03-13
Publication date: 1982-05-23
Also published as: JPS6050199B2; AU522931B2; FR2383970B1; DE2811101A1; DK111578A; US4180505A; CA1115691A; AU3383478A; IL54169A0; SU915806A3; GB1599464A; NL7802784A; CH639399A5; JPS53116372A; SE7802666L; FI780772A; NO780867L; FR2383970A1; FI65264C; ES467861A1

Description

Пример 2 , AHflpocT- t-eH , 3-он-175-спиро-5-(2-оксо-3метилоксазолидин ). Способ А. Смесь 9 г андрост-5-ен-3(1-ол-175 . спиро-5-(2-оксо-З -метилоксазолидина ), полученного по примеру 1, 10,2 г изопропилата алюмини и 52 мл циклогексанона кип т т в 200 мл сухого толуола в течение 13 ч. После охлаждени реакционную смесь экстра гируют трем порци ми по 50 мл раствором сол ной кислоты, 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора кислого углекислого натри и водой. Органическую фазу сушат, выпаривают и полученный масл нистый остаток растирают с изопропиловым эфирюм. Полученный кристаллический продукт промывают изопропиловым эфиром и фильтруют, в результате перекристаллизации неочищенного продукта из этилацетата получают k,2 г чистого соединени . Т.пл. 189°С; oCJ +kk°(,S, хлороформ). Если неочи щенный продукт перекристаллизовывают из метанола при добавлении изопропилового эфира, то точка плавлени продукта, получаемого по примеру, равна . Способ В. Смесь 2,03 г М-этоксикарбонил-17 х метил-аминометиландрост-.Б-ен-Зр-ола, 5,2 мл с-гексанона и 2,0 г изопропилата алюмини в 30 мл сухого толуола кип т т в течение 7 ч. Реакционную смесь экстрагируют 5%-ным раство ром сол ной кислоты..После этого органическую фазу встр хивают до нейтральной реакции с насыщенным водным раствором кислого углекислого натри и водой, сушат и выпаривают. После растирани масл нистого остатка с изопропиловым эфиром получают 1,08 г неочищенного ан);рост- -ен-3-он-175-ч:пиро-5 - (2-оксо-З -метилоксазолидина ). Т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 188-189 C; (,5, хлороформ). П р и м е р . 3 . 3(-0ксиандрост 5-ен-175-спиро-5 -(2 -оксо-З-аллил оксазолидин). Стади А. По способу, описанному в примере 1, провод т стадию А, однако в каче стве исходного соединени берут 9;06 г Зй-оксианДрост-5-ен-175-спир оксирана и используют 25 мл аллил 96 амина и 0,90 г -толуолсульфокислоты, при этом после перекристаллизации из этилацетата получают 7,72 г 17ot-алиламинометиландрост-5 ен-3/5 , Ог.г.,т20 17(Ь-Диола. Т.пл. ,5, хлороформ). Стади В., По способу, описанному в примере 1, стади В, однако исход из 7/18 г 17оС-аллиламинометиландрост-5 ен-3 17(2 -Диола и перекристаллизовыва неочищенный сырой продукт из этилацетата при добавлении изопропилового эфира, получают 6,92 г N-этоксикарбоИИЛ- .17(Л-аллиламинометиландрост-5-енЗр , 17(3-диьла. Т.пл. Й8°С;И2О -57°(,5, хлороформ). Стади С. Замыкание кольца указанного N-этоксикарбонил-17оС-аллиламинометильного соединени провод т, как описано в примере 1, стади С, в результате чего получают требуемое по примеру соединение. Т.пл. 259 С; о ,5, хлороформ). П р и м е р ij. З-З-Оксиандрост-5-ен-175-спиро-5- (2-оксо-3-изопропиЛ7 оксазолидин). Стади А. По способу, описанному в примере 1, стади А, исход из 6,0 г Зр-оксиандрост-5-ен-175-спирооксирана и 17 мл изопропиламина и использу в качестве катализатора 0,60 гп-толуолсульфокислоты, получают 7,11 г 17о1;-изопропиламинометиландрост-5-ен-3 (, 17(3-диола. После перекристаллизации из этилацетата при добавлении эквивалентного объема Н-гексана продукт плавитс при 112-113c;i:oC3 j° -76,(,5,хлороформ ). Стади В. Исход из продукта, полученного со стадии А, и по методике примера .. 1 , стади В, получают Н-это1 сикарбонил-17(Х.ИЗОпропиламиномет-иландрост-5-ен-З . 17 -диол,. который после перекристаллизации из этилацетата плавитс при С; л. (,5, хлороформ). Стади С. Замыкание кольца указанного со .единени провод т, как описано в . примере 1, стади С, в результате чего получают требуемое соединение.

79

которое после перекристаллизации из этилацетата плавитс при 222-223°С; -117°(,5, хлороформ).

Пример 5 . 3(Ь-Фтораидрост-5-ен- 175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин ).

Стади Д.

К перемешиваемой суспензии 8,85 г 3(1-фторандрост-5-ен-17-она и 14,Об г триметилсульфонийиодида в 100 мл сухо го диметилформамида добавл ют за четверть часа 8,50 г калий- трет-бутилата при . Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, а затем выливают в 1700 мл лед ной воды. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции . После перекристаллизации неочи ценного продукта из метанола получают 7,15 г чистого 3(Ь-фторандрост5-ен-1 75-спирооксирана. Т.пл. ос -9(,5, хлороформ)

Стади В.

По способу, описанному в примере 1, стади А, исход йз 6,1 г 3(Ь фторандрост-5-ен-175-спирооксирана и 50 мл жидкого метиламина и использу 0,60 гп -толуолсульфокислоты в качестве катализатора, после перекристаллизации из метанола получают 5,1 г 3ft -фтор-17(1-метиламинометиландрост-5-ен-17р-ола . Т.пл. 175°С; Ы -1 О0-( ,5 , хлороформ).

Стади С.

По способу, описанному в примере 1, стади В, однако исход из Зр-фтор-1 -метиламинометиландрост-5-ен-17 3-ола , полученного на указанной стадии В, получают соответствуюи;ее N-этоксикарбониль.ное производное После перекристаллизации из метанола продукт плавитс при 172 С; обД -77°(,5, хлороформ).

Стади Д.

2,10 г 3 3-фтор-М-этоксикарбонил 1 .-метиламинометиландрост-5-ен-17Э-ола , полученного как дл стадии С, обрабатывают в соответствии со способом , описанным в примере 1, стади С, и после перекристаллизации из изопропилового эфира получают 1,79 г требуемого соединени . Т.пл. W D -127°(,5, хлороформ).

Пример 6 . Андрост- -ен-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-3-аллилоксазолидин ).

2,16 г М-этоксикарбонил-17с.-аллиламинометиландрост-5-ен-Зр , 17р-диола

98

полученного как указано в примере 3, стади В, окисл ют в соответствии со способом, изложенным в примере 2, стади В. Получают 1,3 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилацетата и добавлени изопропилового эфира получают 1 г продукта . Т.пл. 13Ы32С;Ы +7,2 (,5, хлороформ).

Пример 7 . Андрост- -ен3 он-175-спиро-5- (2-оксо-3-изопропилоксазолидин ).

2,1 г М-этоксикарбонил-17с1 -изопропиламинометиланд рост-5-ен-3(3, 17/ -Диола, полученного в соответствии с примером 1, на стадии В, окисл ют, как описано в примере 2, стади В. Полученный продукт перекристаллизовывают из этилацетата при добавлении изопропилового эфира, в результате чего получают 0,90 г требуемого соединени . Т.пл. 177-179°С; об (,5, хлороформ).

Приме Р 8.Aндpocт-A,6-диeн-3-oн17S-cпиpo-5- (2-oкco-з-мeтилoкcaзoлидин) Способ А.

Смесь 3,15 г андрост-4-ен-3-он1 75-спиро-5-(2-оксо-З-метил-оксазолидина ), полученного, как описано в примере 2, и 13 г хлоранила в k мл трет.-бутанола кип т т в течение 3 ч при перемешивании. Реакционной смеси дают остыть до комнатнс$й температуры, фильтруют и полученный фильтрат выпаривают . Остаток раствор ют в хлороформе , нерастворимую часть отфильтровывают и хлорофориовый раствор экстрагируют четырьм порци ми 5 -ного раствора гидроокиси натри по 12мл кажда , а затем двум порци ми воды по 10 мл, после чего сушат сыльфатом магни . Полученный экстракт концентрируют , а остаток перевод т в кристаллическое состо ние за счет растирани , в результате чего получают 2,75 г неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилацетата , повторенной дважды, полученный продукт плавитс при 212-213С; -20,3(,5, хлороформ).

а к -2в2Аллл.

Способ В.

Claims

К перемешиваемой суспензии 7,18 г андрост-5-ен-Зр-ол-17-5-спиро-5-{2оксо-ЗМетилоксазолидина ), полученного по способу, описанному в примере 1, и 0,28 г порошкообразного сухого ацетата натри в 70 мл сухого тетрагидрофурана по капл м добавл ют смесь 3,2 г брома и 10 мл лед ной уксусной кислоты. При 10°С, спуст несколько минут после того, как растворитс стероид, можно наблюдать желть)й осадок. Спуст 0,5 ч, при перемешивании реакционную смесь выливают на 900 мл лед ной воды, оставл ют на некоторое врем , и осадо отфильтровывают. Сырой продукт поме щают в too мл лед ной уксусной кислоты и полученную суспензию нагревают до 6ofc, 6,56 г бихромата натри , содержащего 2 моль кристаллизационной воды в 20 мл лед ной кисл ты, нагревают до 80°С и добавл ют к указанной суспензии при перемешивании . Полученный темный раствор пере мешивают при в течение получас охлаждают и выливают в 800 мл лед н воды. Выпавшее в осадок кристалличе ское вещество фильтруют и промывают водой. 9,5 г полученного неочищенно дибромкетона раствор ют в 100 мл диметилформамида, добавл ют 9,5 г бромистого лити и 9,5 г карбоната лити . Полученную смесь кип т т в течение 1,5 ч при перемешивании. Неочищенный продукт выливают в лед ную воду и выдел ют фильтровани ем. Выход (после перекристаллизации из этилацетата с использованием дре весного угл при обеспечивании) составл ет «,32 г. Т.пл. 212°С; -21°(,5, хлороформ). Пример 9. Андрост-1,Ч-диeн 3-oн-17S-cпиpo-5-(2-oкco-3-мeтил .oкcaзoлидин) . 2,18 г андрост- -ен-3-он-17Sспиро-5-{2-оксо-3-метилоксазолидина ) полученного по примеру 3, кип т т в Зб мл сухого диоксана с 1,5 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1 , -бензохино на в течение tO ч. Смеси позвол ют остыть до комнатной температуры, оса док отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают. Выпаренный остаток раствор ют в 70 мл дихлорметана и экстрагируют п тью порци ми до 10м 1%-ного раствора гидроокиси натри и после этого трем порци ми воды по 10 мл. Дихлорметановый раствор сушат пропускают через силикагель и выпаривают , в результате чего получают 1,5 г желтого кристаллического продукта . После перекристаллизации из этилйцетата (перекристаллизацию провод т дважды) получают 0,2 г чистого продукта . Т.пл. ( ,5, хлороформ); ° нм. Пример 10. Андрост-1 .tjS-триен-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-Зметилоксазолидин ). Смесь ,28 г 3(3-оксиандро,ст-5-ен175-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидина ) , полученного в примере 1, и 8,15 г 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1 ,«бензохинона в 120 мл диоксана кип т т в течение 80 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9, за исключением того, что дихлорметановый раствор неочищенного продукта пропускают через нейтральную окись алюмини . Полученный продукт перекристаллизовывают из этилацетата , в результате чего получают 0,90 г требуемого соединени . Т.пл. 22322г °С;И 1 (,5,xлopoФoP Ь 298 , 221 нм. Пример 11. 1Зр-этил-З-метоксигона-2 ,5-(Ю)-диен-175-спиро5- (2-оксо-З-метилоксазолидин). Способ А. Стади А. К перемешиваемой суспензии kk,0 г 1 3(5-этил-3-метоксигона-2,5(10) диен17-она 118,8 г триметилсульфонийиодида в 660 мл сухого диметилформамида добавл ют г калий -трет-бутилата за полчаса при . Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в лед ную воду , и осажденный белый кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. Неочищенный продукт сушат, кип т т с двукратным объемом метанола и фильтруют в гор чем состо нии. В результате получают 3,1 г 13fi этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен-17Sспирооксирана с т.пл. 183°С. Дл получени соединени аналитической степени чистоты около 1 г неочищенного продукта перекристаллизовывают из 30-кратного объема этилацетата. Т.пл. полученного соединени 187189°С; ос +106° (,5, хлороформ ) .i Стади В. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стади А однако, сход из 30 г полученного 13р -этил3-метоксигона-2 ,5(10)-диен-175-спироксирана и 90 мл жидкого метиламина, использу 3 г п-толуолсульфокислоы в качестве катализатора, получают 26 г 13|1-этил-3-метокси-17об-метил11 . аминометилгона-2,5Ч10)-диен-17Э Ола Дл аналитических целей около 1 г неочищенного продукта перекристал)1изовывают из этилацетата, в результате чего получают продукт с т.пл. 188:-189 С; +67 (,5, хлоро .форм) . Стади С. 13,5 г 13 5-этил-3-метокси-17о:-метиламинометилгонадиен-17 (Ь-ола, полученного в стадии В, подвергают взаимодействию с диэтиловым сложным эфиром пироугольной кислоты, как описан в примере 1, стади В. Полученный пр дукт перекристаллизовывают из метанола , в результате чего получают N-эYoкcикapбoнил-13p-этил-3-мeтoкcи-17о6-метиламинометилгона-2 ,5 (10) диен-17 5-о л . Выход 11 г, т.пл. 137°С; D +25°(,5, хлороформ). Стади Д. Раствор IjOt г N-этоксикарбонил-13 1-эти -3-метокси-17о -метиламинометилгона-2 ,5(10)-диен-17р)-ола в 15 мл , . этанола, содержащего 0,5 г гидроокис кали , кип т т в течение 1 ч. Реакци онную смесь обрабатывают в соответствии с примером 1, стади С, и полу ченный продукт перекристаллизовывают из этилацетата до получени 0,60 г 13р|-этил-3-метоксигона-2,5 (10) -диен175-спиро-5- (2-оксо-З-метйлоксазолидина ). Т.пл. 207°С; +17° (,5, хлороформ). Пример 12. 13/ -9тйл-4-ен-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидин ). ,0 г 13р-этил-3-метоксигона-2 ,5(10)-диен-175-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина ), полученного в соответствии с примером 11, перемешивают в смеси с АО мл метанола, 4 м воды и 2 мл концентрированной сол но кислоты в течение 1 ч при . Реакционную смесь выпаривают, затем остаток помещают в воду. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают , сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. В результате получают 2,5 г чистого соединени с т.пл. 192°С; оС1 -ifl4°(,5 хлороформ). Пример 13. 13р -Этилгон-5 (10)-ен-3-он-175-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин ). Смесь ,2 г малоновой кислоты, 70 мл воды и 170 мл этанола нагревают до и при перемешивании добав 912 л ют суспензию 7,t г 13р-этил-3-метоксигона-2 ,5(10)-диен-175-спиро-5{2-оксо-З-метил-оксазолидина ), полученного , как описано в примере 11, в 80 мл этанола. За несколько минут получают раствор, который затем поддерживают при 70 С в течение дальнейших 20 мин. 200 мл насыщенного раствора кислого углекислого натри , а затем ЦОО мл воды по капл м добавл ют раствору при охлаждении его льдом, Образовавшийс осадок отфильтровывают и промывают водой, в результате чего получают 6,8 г требуемого соединени с т.пл. 1б2-1б6 С. Аналитический образец получают, раствор около 1 г вещества в холодном ацетоне и добавл изопропиловый эфир. Выпавшие в осадок при охлаждении кристаллы отфильтровывают. Полученный продукт плавитс при {OL +51°(с хлороформ). Пример 1. 13|5-Этилгона4 ,9(ТО)-диеч-3-он-175-спиро-5-(2оксо-3-метилоксазолидин ). К перемешиваемому раствору 11,1 г 1315-этил гона-5-( 10) -ен-З-он-175-спиро5- (2-оксо-3-метилоксазолидина), полученного в примере 13, в 50 мл сухого пиридина по капл м добавл ют раствор 10 г пиридинийпербромида в 50 мл пиридина за 0 мин при 20с. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и выливают в 1 л.воды Масл ниста жидкость кристаллизуетс при соскабливании. Посл# перекристаллизации 8,38 г неочищенного продукта из этилацетата получают 6,3 г чистого соединени . Т.пл. 165 167С; 1 2б5{с 0,5, хлороформ); Э1аноА -, А макс 301 нм. П р и м е р 15. 13(-Этил-3метоксигона-1 ,3,5(10)-триен-175-спир -5- (2-оксо-3-метилоксазолидин) . Исход из 1,78 г 13 -этил-3-метоксигона-2 ,5(10)-диен-1 7S-спиро-5 (2-оксо-З-метилоксазолидина), полученного по примеру 11, и в соответствии с процедурой, описанной в примере И, после перекристаллизации неочищенного продукта из этилацетата получают 1,19 г чистого продукта с т.пл. 197-193 С; -29°{с(5, хлороформ ); УдГс 276, 28k нм. Пример 16. 13р-Этилгона ,9(10)-11-триен-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидин). 13 К перемешиваемому раствору 13р-этилгона-,9(10)-диен-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидина полученного в соответствии с примером И, в 35 мл сухого этанола при комнатной температуре добавл ют 0,5 г пирролидина в атмосфере азота Спуст ц суспензию охлаждают на бане с лед ной водой, после чего промывают охлажденным льдом метанолом .Получают 2,6Б гаминосоединени . К перемешиваемой суспензии указанного енаминосоединени с 5 мл метанола и 2,5 мл воды добавл ют 1 ,20 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 20с. Спуст 2 ч при перемешивании добавл ют еще порцию воды (25 мл) и перемешивание продол жают еще в течение 12 ч. Реакционну смесь разбавл ют еще 100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученный неочищенный 13(5 этилгона-5(10), 9(11)-диен-3-он-17S -спиро-5- (2-оксо,-3-метилоксазолидин) сушат, раствор ют в ацетоне при ком натной температуре, обесцвечивают с помощью древесного угл , концентр руют до Vt его исходного объема и наконец, разбавл ют изопропиловым эфиром. Выпавшие в осадок I, г 13Й этилгона-5-(Ю), 9(11)-диен-3-он175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидина ) плав тс при 17 -17б°С. К рас вору О,Э этого соединени в 10 мл сухого диоксана добавл ют раствор 0,62 г 2-3-Дихлор-5,6-дициано-1 .tбензохинона в мл диоксана в атмо фере азота. Реакционную смесь перем шивают в течение 2 ч а темноте, затем фильтруют и диоксановый фильтра выпаривают. Остаток раствор ют в дихлорметане и полученный раствор экстрагируют 1%-ным водным раствором гидроокиси натри , а затем водой. После сушки и выпаривани экстракта получают желтое масл нистое вещество, которое кристаллизует с при растирании с Изопропиловым эфиром, получают 0,3 г неочищенного 13 -этилгона-,9(10), 11-трйенЗ-он-1 75-спиро-5-(2 -оксо-З -метилоксазолидина ),который по витс посл перекристаллизации из этилацетата пр 225-226°С; об Ь° -83(,5, хлороформ); 335, 235 нм Пример 17. 13/ -Этилгона ,6-диен-З-он-175-спиро-5-(2-оксо 3-метилоксазолидин ). 9 1 Г 13|3-этилгона-4-ен-3-он-175спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидина) растбор ют в 20 мл сухого диоксана, 1 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 0,1 мл раствора, полученного из 0,35 мл концентрированной серной кислоты и 7 мл сухого диоксана , добавл ют к раствору, который перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, затем добавл ют две капли пиридина и полученную смесь выливают в 200 мл лед ной воды. Образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в 7,3 мл ацетона. Затем добавл ют0,39 г хлоранила и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в темноте. Затем его выпаривают, и остаток раствор ют в 200 мл дихлорметана. Дихлорметановый раствор сушат, пропускают через нейтральную окись алюмини и выпаривают. После перекристаллизации выпаренного остатка из этилацетата получают 0,17 г чистого продукта . Т.пл. 2б7-2б8°С,Соср: -Э2° ,5, хлороформ) 282 нм. Пример 18. 3-Метоксиэстра1 ,3,5(10), 9(11)-тeтpaeн-17S-cпиp65- (2-оксо-З-метилоксазолидин). Стади А. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, способ А, стади А, исход из 3-метоксиэстра1 ,3,5(10), 9(11)тетраен-17/5-она получают 3-метоксиэстра-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-175-спирооксиран, который после перекристаллизации из метанола плавитс при l42C;| oC3 +12б°(,5, хлороформ). Стади В. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, способ А, стади В, из ,80 г 3-метокси-эстра1 ,3,5(10), 9(11)-тетраен-175-спирооксирана получают 3,0 г 3-метокси17о метиламинометилоэстра-1 ,3,5(10), 9(11)-тетраен-17|5-ола с т.пл. 13 135°С; оС120 +90°(,5, хлороформ) Стади С. В соответствии с процедурой, опианной в примере 1, стади В, однако, сход из 3,0 г З-метокси-17оС-метилминометилэстра-1 ,3,5(10) , 9(11)етраен-17 (5-ола, получают соответстующее N-карбэтоксипроизводное. Нечищенный продукт превращают в соот15 ветствующее спиросоединение в этаноле по способу, описанному в примере 1, стади С. Полученный продукт пере кристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 2,21 г требуемого соединени с т.пл. 187C; О +10°(,5, хлороформ). Пример 19. 3-0кси-5р, 19 Циклоандрост-6-ен-175-спиро-5 2-оксо-З-метилоксазолидин ). Стади А. К суспензии S,t7 г Зй-ацетокси5 (, 19-Циклоандрост-6-ен-17-она и 6,8 г триметилсульфонийиодида в 53 м сухого диметилформамида добавл ют 5,6 г калий-трет-бутанола при в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, а затем выливают в лед ную воду. Выпавшее в осадок вещество отфильтро вывают, промывают до нейтральной реакции водой и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,147 г Зр -окси-5р, 19-циклоандрост-6-ен-175-спирооксирана с т.пл. 18018lOc;Co l ° -15,70(,5, хлороформ ). Стади В. В соответствии с процедурой , описанной в примере 1, стади А, исход из 2,7 г Зр-окси-5р, 49-Циклоандрост-6-ен-175-спирооксирана , получают 3, 173-диокси-17об 1етиламинометил-5 f, 19-Циклоандрост6-ен . Неочищенный продукт перекриста лизовывают из этилацетата и получают 1,88 г чистого продукта с т.пл. 198-199°С; IOL -k3° (,5, хлороформ). Стади С. 1,80 г 3 - 17 -диокси-17 -метиламинометил-5 , 19-циклоандрост-6-она полученного на стадии В, превращают в соответствуквдее N-этоксикарбонильное соединение в соответствии с процедурой , описанной в примере 1, стади В, И после выделени сырого продукта его превращают в Зр-окси-5р, 19-Циклоандрост-6-ен-175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин), как опи сано в примере 1, стади С. После перекристаллизации неочищенного продукта из этилацетата получают 1,17 г чистого продукта, который плавитс при 228-229®С; ос 20 „ -79(с-0,5, хлороформ). П.р и м е р 20. З-окср-5-3. 19-ЦИКлоандрост-6-ен-175-5-(2-оксо-З-метилоксазолидин ). 9 К .перемешиваемой суспензии 5,30 г комплекса трехокись хрома-пиридин в 80 мл сухого дихлорметана добавл ют по капл м при комнатной температуре раствор 0,85 г 3-fi окси-5р. .19-циклоандрост-6-ен-175-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазвлидина;, полученного в соответствии с примером 19, в 18 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем отфильтровывают. Дихлорметановый раствор встр хивают с водой, сушат и пропускают через слон нейтральной окиси алюмини . Затем раствор выпаривают и полученный сухой остаток перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают 0,50 г чистого соединени с т.пл. 164°С; ,5° ( ,5, хлороформ). Пример 21. Энт. 13| -этилгoнa-4-eн-3-oн-17S:cпиpo-5- (2-oкco3-мeтилoкcaзoлидин ) . Стади Л. в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, способ А, стади А,исход из энт.13 -этил-3-метоксигона-2 ,5{1О)-диен-17-она,получают энт.13 -этил-3-метоксигона-2,5(10)диен-1 75-спирооксиран.Т.пл. С, Мо -109(,5, хлороформ). Стади В. Знт. 13р-этил-3-метоксигона-2,5 (10)диен-17S-спирооксиран,полученный на стадии А, подвергают взаимодействию сметилам1 ном, как описано в примере 11, способ А, стади В, и полученный продукт затем превращают В соответствующее N-спирооксиран, произвольное по процедуре, описанной в примере 11, способ А, стади С. Превращение этого соединени в соответствии с примером 11, способом А, стадией Д приводит к получению энт. 1Зр-этил-З-метоксигона-2,5(10)-диена175-спиро-5Ч2-оксо-3-метилоксазолидина ) с т.пл. 208°С;Сос12° -19° (,5, хлороформ). Стади С. Энт. 13 -этил-3-метоксигона-2,5 (10)-диен-175-спиро-5-(2-оксо-З-метилоксазолидин ) гидролизуют сол ной кислотой в водном метанольном растворе , как описано в примере 12, в результате чего получают энт.13(9тилгон- -ен-3-он-175-спиро-5- (2оксо-3 метилоксазолидин 191 C,3j + (,5, хлороформ). Пример 22, 13 -Этил-Зоксиминогон- 1-ен-175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин ). Способ А. Раствор 0,9, г 13| -этилгон- -ен-3 ои-1 75-спиро-5-(2-оксо-3 метил зксазолидина ),0,2 г хлоргидрата гидроксиламина и 0,25 г сухого ацетата натри в смеси 3 мл воды и 20 мл этанола кип т т на вод ной бане в те чение одного маса. Реакционную смесь выпаривают, кристаллический остаток промывают, сушат и перекристаллизовывают из метанола, в результате чег получают 0,50 г продукта с т.пл. 28 :286°С;М -н86(,5, хлороформ Способ В, Раствор 1 г 13(Ь-этил-3-метоксигона-2 ,5(ТО)-диен-175-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина ) и 1 г хлорогидрата гидроксиламина в 10 мл сухого пиридина перемешивают при 50°С в течение 0,5 ч и при 80°С еще в течение ч. Реакционную смесь выпаривают . Остаток раствор ют в хлороформе и затем раствор встр хивают с 2, водным раствором сол ной кислоты, затем с насыщенным раствором бикарбоната натри и с водой. Хлороформенный раствор сушат и выпаривают . После перекристаллизации остатка из метанола получают 0,5 г 13(Ь-этил-3-оксиминогон-4-ен-17S-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидина) который плавитс при 283С; j-J +70° (,5, хлороформ). Оксимы, полученные по способам А и В., вл ютс смес ми 2- и Е-изомеров в различных соотношени х. Пример 23. 13 -этил-3 метюксииминогонг1+-ен-1 75-спиро-5-(2оксо-З-метилоксазолидин ), В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, способ А, использу О-метилгидроксиламинхлоргмцрат и продолжа реакцию 5 ч, получают требуемое соединение, которое после перекристаллизации из зтилацетата плавитс при 180-182°C; оС. +85 (,5, хлороформ). Пример 24. 13р-.Этил-3-аплилоксиминогон-4-ен-175-спиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидин). В соответствии с процедурой, описанной в примере 22, способ А, использу О-аллилгидроксиламинхлоргидрат , получают требуемое соединение ст. пл. I после перекристаллизации . ИЗ метан-олаТ 1ЬЗ-165С; +73° (,5, хлороформ). П р и м е р 25. 3 0ксиминоандрост- ,6-диен- 17S-cпиpo-5-(2-oкco3-мeтилoкcaзoлидин ) . Исход т из 7,1 г полученного по примеру 8 андрост-,6-диен-3-он-175пиро-5- (2-оксо-З-метилоксазолидина), и по способу, описанному в примере 22, стади А, получают 7,5 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. С (разложение). LOC -57,3°(, в хлороформе). П р и м е р 26. ир-Этил-З оксимино-г6на-,9(10), 11-триен-175спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин). Исход т из 1,77 г полученного по примеру 16 13р-этилгона-,9(10) , 11триеи-3-он-175-спиро-5- (2-оксо-Зметилоксазолидина ), и по способу, описанному в примере 22, стади А, получают сырой продукт (1,88 г), коорый перекриста лизовывают из этилацетата . Выход 1,55 г; т.пл. 273-275С (разложение)iM2j° -108°(, в хлороформе). Формула изобретени 1. Способ получени стероидных спирооксазолидинов общей формулы . где алкил с 1- атомами углерода; R,- В9ДОРОД, алкил с I- атомами углерода, алкенил с 2- атомами углерода; Z - одна из групп, представленных общими формулами

19

R.J- водород или метил;

фтор, гидроксил, ацилоксил с 2-3 атомами углерода, алкоксикарбонилоксил с 2- атомами углерода, оксогруппа , оксииминогруппа или алкоксииминогруппа с 1-3 атомами углерода;

3110920

оксогруппа, оксиминогруппа или алкоксиминогруппа с 1-3 атомами углерода; алкил с 1-3 атомами углеро5да

или их стереоизомеров, отличающийс тем, что соединение общей формулы Ц:

но сНгИНг

«Г

где R, Rrt и Z имеют указанные значени ;

RY - алкоксикарбонилгруппа с атомами углерода, подвергают циклизации в присутствии основани , предпочтительно щелочи или алкогол та щелочного металла, или кетона с последующим выделением целевого продукта;

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени . Под ред. Л.Эльдерфильда. Т. 5, 19б7, с. 312.