KR20180118199A - 치환된 인돌 ｍｃｌ-1 억제제 - Google Patents

치환된 인돌 ｍｃｌ-1 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항-세포자멸사 Bcl-2 과 구성원 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1) 단백질의 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 Mcl-1 단백질의 과발현 또는 이상조절을 특징으로 하는 질병 및 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

치환된 인돌 ＭＣＬ-1 억제제
관련 출원
본 출원은 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 전부 포함되는 2016년 3월 4일자 출원된 미국 가출원 제62/304,124호 및 2016년 9월 30일자 출원된 미국 가출원 제62/402,903호의 이익을 주장한다.
연방 정부 후원 연구에 관한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원이 수여한 수여 번호 DP1OD006933/DP1CA174419 하에; NCI 실험 치료(NExT) 프로그램이 수여한 계약 번호 HHSN261200800001E 하에; 그리고 유방암의 NCI SPORE 보조금이 수여한 보조금 번호 P50CA098131 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정한 권리를 갖는다.
기술분야
본 발명은 항-세포자멸사 Bcl-2 과 구성원 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1) 단백질의 활성을 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 과발현된 또는 이상조절된 Mcl-1 단백질이 연루된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
세포자멸사의 비정상적인 조절은 암의 발생에 중요한 역할을 수행하는 것으로 현재 인식되어 있다. 세포자멸사 경로는 성장 인자 결핍(deprivation), DNA 손상, 종양유전자 유도 및 세포독성 약물을 비롯한 다양한 세포외 및 세포내 스트레스에 의해 개시될 수 있다(문헌[Danial, N. N. and Korsmeyer, SJ. Cell (2004) 116, 205-219]). 사멸 신호는 세포자멸사-유발(pro-apoptotic) 단백질 Bax 및 Bak의 올리고머화를 야기한다. 그들은 활성화 시에, 미토콘드리아 외막을 투과화시키며, 세포자멸사 유도(apoptogenic) 인자를 세포질 내로 방출시킨다. 이러한 과정은 Bcl-2 과 단백질의 세포자멸사-유발(Bax, Bak, Bad, Bid, Bim, Bmf, NOXA, PUMA) 및 항-세포자멸사(Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Bcl2-A1, Mcl-1) 구성원에 의해 엄격히 조절된다. 최근의 데이터에 의해, 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질이 문헌[Adams, J. M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337]; 문헌[Willis, S. N. et al. Science (2007) 315,856-859]에 기재된 바와 같이 주로 세포자멸사-유발 단백질로의 결합에 의해 미토콘드리아 외막 무결성의 파괴를 방지함으로써 세포를 세포자멸사 손상으로부터 보호하는 작용을 하는 것을 시사한다. 종양 세포가 스트레스 하에 있기 때문에, 그들의 세포자멸사 신호전달 경로의 변경은 생존에 결정적인 것으로 여겨진다. 최근의 데이터는 하향-조절된 세포자멸사를 암의 발병에 연루시킨다. 연구에 의해, 예를 들어, 항-세포자멸사 단백질이 문헌[Beroukhim, R. et al. Nature (2010) 463, 899-905]; 문헌[Zhang J. Y., Nature Reviews Drug Discovery, (2002) 1, 101]; 문헌[Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249]; 및 문헌[Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110]에 기재된 바와 같이 많은 암 세포 유형에서 과-발현되는 것으로 나타났다. 이러한 이상조절은 다르게는 세포자멸사를 겪을 세포, 예를 들어, 암 세포의 생존을 초래한다. 이는 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질의 기능의 중화가 암 세포의 제거를 위한 효율적인 전략을 제공할 수 있음을 시사한다. 또한, 많은 암에서 치료 실패 및 불량한 예후의 주요 원인인 화학요법에 대한 내성은 항-세포자멸사 Bcl-2 과 단백질의 상향조절에 의해 야기될 수 있다.
Bcl-2 과의 중요한 항-세포자멸사 구성원은 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1)이다. Mcl-1은 전립선, 폐, 췌장, 유방, 난소 및 자궁경부 암, 및 흑색종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 포함하는 인간 암에서 가장 빈번하게 증폭되는 항-세포자멸사 유전자 중 하나이다(문헌[Beroukhim et al. Nature (2010) 463, 899-905]). 더욱이, 그의 과발현은 유방암을 위해 널리 처방되는 미세소관-표적화된 작용제, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 빈크리스틴(vincristine), 및 췌장암을 위한 일차 치료 옵션인 젬시타빈(Gemcitabine)을 포함하는 다수의 치료법에 대한 내성 요인으로 연루된다(문헌[Wei et al. Cancer Chemother Pharmacol (2008) 62, 1055-1064] 및 문헌[Wertz et al. Nature (2011) 471, 110-114]). 이들 데이터는 Mcl-1이 매우 다양한 암을 위한 중요한 표적임을 시사한다.
많은 암 세포 유형에서, 암 세포의 생존은 하나 이상의 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질 과 구성원의 과발현에 의해 야기되는 세포자멸사 경로의 이상조절에 기인한다. 암성 및 비-암성 세포 둘 모두에서 세포자멸사의 조절에서의 Bcl-2 과 단백질에 대한 중요한 역할, 및 Bcl-2 과 단백질 발현의 세포간 가변성 때문에, 하나의 유형 또는 하위세트의 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질(들)을 선택적으로 표적화하고, 바람직하게는 이에 결합하는 소분자 억제제가 유리할 수 있다. 또한, 선택적 화합물은 정상 세포에서 표적 상 독성 효과를 감소시키기 위하여 투여 섭생법을 선택하기 위한 유연성을 제공함으로써 임상 환경에 소정의 이점을 부여할 수 있다.
Mcl-1 단백질이 다수의 질병(disease)과 관련된 중요한 Bcl-2 과 구성원이기 때문에, Mcl-1 단백질에 결합하고, 이의 활성을 억제하는 화합물이 필요하다.
요약
일부 구현예에서, 본 발명은 Mcl-1의 억제제로서 유효한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 MCl-1과 관련된 다양한 질병, 장애(disorder) 또는 질환(condition)을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질병, 장애 또는 질환에는 본원에 기재된 것들이 포함된다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 Mcl-1의 연구 및 시험관내 또는 생체내에서의 신규한 Mcl-1 억제제의 비교 평가에 유용하다.
상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명:
일 양태에서, 본 발명은 Mcl-1의 억제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; -Cy-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며; L2는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C3-6 탄화수소 쇄이며, L2의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R')-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며, L2의 2개의 치환기는 임의로 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리를 형성하며; 각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R1은 수소, 할로겐, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH, -S(O)Ry 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되며; R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz, -C(O)O-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되며; L3은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; Rz는 수소, -Cy-R, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
Figure pct00002
로부터 선택되며; Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며; Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며; 각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 12 내지 15원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며; R3은 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10원 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리이며; R4, R5 및 R6의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며; R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되며; 임의로 R1 및 R2, R1 및 R7, R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7은 그들의 개재된 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에서, L1은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; -Cy-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며; L2는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C3-6 탄화수소 쇄이며, L2의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R')-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며, L2의 2개의 치환기는 임의로 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리를 형성하며; 각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R1은 수소, 할로겐, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH, -S(O)Ry 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되며; R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz, -C(O)O-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되며; L3은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; Rz는 수소, -Cy-R, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
Figure pct00003
로부터 선택되며; Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며; Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며; 각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며; R3은 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10원 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리이며; R4, R5 및 R6의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R)2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며; R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되며; 임의로 R1 및 R2, R1 및 R7, R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7은 그들의 개재된 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리를 형성한다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 화합물을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 다르게 나타내지 않는 한, 하기의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나, 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아닌(본원에 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨) 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1 또는 6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나, 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기에는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 그의 혼성물, 예를 들어, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이 있다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기 질소의 사차화 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH(피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같음) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대하여 하기에 기재된 것들이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기에는 치환된 지방족 기에 대하여 하기에 기재된 것들이 포함된다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리계를 지칭하고, 상기 계에서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 상기 계에서 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴"은 임의로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 방향족 고리계를 지칭한다. 또한, 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기, 예를 들어, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등이 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"의 범주 내에 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되어, 5 내지 10개의 고리 원자, 또는 5 내지 15개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14 π 전자를 가지며; 탄소원자에 더하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 또한, 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 존재한다. 비제한적인 예에는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 3,4-디하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌, 3,4-디하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌-1-온, 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 및 3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온이 포함된다. 헤테로아릴 기는 모노-, 비사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이들 용어 중 임의의 것은 임의로 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환 가능하게 사용되며, 포화되거나 부분 불포화되고, 탄소 원자에 더하여, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 용어 "질소"는 헤테로사이클의 고리 원자에 관하여 사용되는 경우, 치환된 질소를 포함한다. 일 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH(피롤리디닐에서와 같음) 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 초래할 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예에는 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에 상호교환 가능하게 사용되며, 또한, 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예를 들어, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이 포함되며, 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 존재한다. 헤테로사이클릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 본원에 정의된 바와 같이 다중의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환되는" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 있든 없든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환되는" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내의 1개 초과의 위치가 명시된 군으로부터 선택된 1개의 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 검출, 및 특정 구현예에서는 화합물의 회수, 정제를 가능하게 하고, 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위해 사용하기 위한 조건으로 처리되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환되는" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4
Figure pct00004
; -(CH2)0-4O
Figure pct00005
; -O(CH2)0-4
Figure pct00006
, -O-(CH2)0-4C(O)O
Figure pct00007
; -(CH2)0-4CH(O
Figure pct00008
)2; -(CH2)0-4S
Figure pct00009
;
Figure pct00010
로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph;
Figure pct00011
로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;
Figure pct00012
로 치환될 수 있는 -CH=CHPh;
Figure pct00013
로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(
Figure pct00014
)2; -(CH2)0-4N(
Figure pct00015
)C(O)
Figure pct00016
; -N(
Figure pct00017
)C(S)
Figure pct00018
; -(CH2)0-4N(
Figure pct00019
)C(O)N
Figure pct00020
2; -N(
Figure pct00021
)C(S)N
Figure pct00022
2; -(CH2)0-4N(
Figure pct00023
)C(O)O
Figure pct00024
; -N(
Figure pct00025
)N(
Figure pct00026
)C(O)
Figure pct00027
; -N(
Figure pct00028
)N(
Figure pct00029
)C(O)N
Figure pct00030
2; -N(
Figure pct00031
)N(
Figure pct00032
)C(O)O
Figure pct00033
; -(CH2)0-4C(O)
Figure pct00034
; -C(S)
Figure pct00035
; -(CH2)0-4C(O)O
Figure pct00036
; -(CH2)0-4C(O)S
Figure pct00037
; -(CH2)0-4C(O)OSi
Figure pct00038
3; -(CH2)0-4OC(O)
Figure pct00039
; -OC(O)(CH2)0-4SR-; -(CH2)0-4SC(O)
Figure pct00040
; -(CH2)0-4C(O)N
Figure pct00041
2; -(CH2)0-4C(O)N(
Figure pct00042
)S(O)2
Figure pct00043
; -C(S)N
Figure pct00044
2; -C(S)S
Figure pct00045
; -SC(S)S
Figure pct00046
; -(CH2)0-4OC(O)N
Figure pct00047
2; -C(O)N(O
Figure pct00048
)
Figure pct00049
; -C(O)C(O)
Figure pct00050
; -C(O)CH2C(O)
Figure pct00051
; -C(NO
Figure pct00052
)
Figure pct00053
; -(CH2)0-4SS
Figure pct00054
; -(CH2)0-4S(O)
Figure pct00055
; -(CH2)0-4S(O)2
Figure pct00056
; -(CH2)0-4S(O)2
Figure pct00057
; -(CH2)0-4OS(O)2
Figure pct00058
; -S(O)2N
Figure pct00059
2; -S(O)2N(
Figure pct00060
)C(O)
Figure pct00061
; -(CH2)0-4S(O)
Figure pct00062
; -N(
Figure pct00063
)S(O)2N
Figure pct00064
2; -N(
Figure pct00065
)S(O)2
Figure pct00066
; -N(O
Figure pct00067
)
Figure pct00068
; -C(NH)N
Figure pct00069
2; -P(O)2
Figure pct00070
; -P(O)
Figure pct00071
2; -OP(O)
Figure pct00072
2; -OP(O)(O
Figure pct00073
)2; -Si
Figure pct00074
3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(
Figure pct00075
)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(
Figure pct00076
)2이며, 각
Figure pct00077
은 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리)로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의
Figure pct00078
은 그들의 개재 원자(들)와 함께 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
Figure pct00079
(또는 2개의 독립적인 경우의
Figure pct00080
와 그들의 개재 원자에 의해 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2
Figure pct00081
, -(할로
Figure pct00082
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2O
Figure pct00083
, -(CH2)0-2CH(O
Figure pct00084
)2; -O(할로
Figure pct00085
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)
Figure pct00086
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)O
Figure pct00087
, -(CH2)0-2S
Figure pct00088
, -(CH2)0-2S(O)
Figure pct00089
, -(CH2)0-2S(O)2
Figure pct00090
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NH
Figure pct00091
, -(CH2)0-2N
Figure pct00092
2, -NO2, -Si
Figure pct00093
3, -OSi
Figure pct00094
3, -C(O)S
Figure pct00095
, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O
Figure pct00096
또는 -SS
Figure pct00097
이며, 각
Figure pct00098
은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리, -CH2Ph 또는 -O(CH2)0-1Ph로부터 독립적으로 선택된다.
Figure pct00099
의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기에는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환되는" 기의 적합한 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기에는 하기: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-가 포함되며, 각 독립적인 경우의 R*은 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환되는" 기의 이웃자리(vicinal) 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 각각의 독립적 경우의 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기에는 할로겐, -
Figure pct00100
, -(할로
Figure pct00101
), -OH, -O
Figure pct00102
, -O(할로
Figure pct00103
), -CN, -C(O)
Figure pct00104
, -C(O)OH, -C(O)O
Figure pct00105
, -C(O)N
Figure pct00106
2, -S
Figure pct00107
, -S(O)
Figure pct00108
, -S(O)2
Figure pct00109
, -NH2, -NH
Figure pct00110
, -N
Figure pct00111
2 또는 -NO2가 포함되며, 각
Figure pct00112
은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에 오직 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환되는" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기에는 -
Figure pct00113
, -N
Figure pct00114
2, -C(O)
Figure pct00115
, -C(O)O
Figure pct00116
, -C(O)C(O)
Figure pct00117
, -C(O)CH2C(O)
Figure pct00118
, -S(O)2
Figure pct00119
, -S(O)2N
Figure pct00120
2, -C(S)N
Figure pct00121
2, -C(NH)N
Figure pct00122
2, -C(N
Figure pct00123
)N
Figure pct00124
2 또는 -N(
Figure pct00125
)S(O)2
Figure pct00126
이 포함되며; 각
Figure pct00127
은 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의
Figure pct00128
은 그들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
Figure pct00129
의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -
Figure pct00130
, -(할로
Figure pct00131
), -OH, -O
Figure pct00132
, -O(할로
Figure pct00133
), -CN, -C(O)OH, -C(O)O
Figure pct00134
, -C(O)N
Figure pct00135
2, -S
Figure pct00136
, -S(O)
Figure pct00137
, -S(O)2
Figure pct00138
, -NH2, -NH
Figure pct00139
, -N
Figure pct00140
2 또는 -NO2이며, 각
Figure pct00141
은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에 오직 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 해당 분야에 널리 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 설명한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예에는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로, 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 해당 분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들어, 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적절한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리 금속, 알칼리성 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 예를 들어, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트 등의 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태이성질체도 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일의 입체화학적 이성질체 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
3. 예시적인 구현예의 설명:
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00142
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1 및 L2는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택된다.
특정 구현예에서, L2는
Figure pct00143
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, L2는
Figure pct00144
이다.
특정 구현예에서, R4는 수소이며; R5는 수소이며; R6은 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 사이클로프로필이다.
특정 구현예에서, R6은 클로로이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I-a) 또는 (I-b)을 갖는다:
[화학식 I-a]
Figure pct00145
; 또는
[화학식 I-b]
Figure pct00146
;
상기 식에서,
L4는 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy'-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; -Cy'-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 아릴렌 또는 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며; Rw는 수소, -Cy'-R, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
Figure pct00147
로부터 선택되며; Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며; Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며; 각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, R8, R9, R10, R11 및 R12의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R)2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며; 각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택된다.
화학식 (I-a) 또는 (I-b), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 구현예에서, L4는 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy'-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며; -Cy'-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 아릴렌 또는 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며; Rw는 수소, R, -Cy'-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
Figure pct00148
로부터 선택되며; Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며; Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며; 각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 12 내지 15원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며; R5, R6, R8, R9, R10, R11 및 R12의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며; 각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
[화학식 I-a-1]
Figure pct00149
;
[화학식 I-a-2]
Figure pct00150
;
[화학식 I-a-3]
Figure pct00151
;
[화학식 I-a-4]
Figure pct00152
;
[화학식 I-a-5]
Figure pct00153
;
[화학식 I-a-6]
Figure pct00154
;
[화학식 I-a-7]
Figure pct00155
;
[화학식 I-b-1]
Figure pct00156
;
[화학식 I-b-2]
Figure pct00157
;
[화학식 I-b-3]
Figure pct00158
; 또는
[화학식 I-b-4]
Figure pct00159
.
특정 구현예에서, 화학식 (I-a-1)은 화학식 (I-a-7)이다.
특정 구현예에서, R3은
Figure pct00160
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R3은
Figure pct00161
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R7은 페닐 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기이다. 예시적인 임의의 치환기에는 할로겐, 옥소 (=O), =S, 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 디아릴아미노, 술포닐아미노, 술피닐아미노, 술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 술피닐, -COOH, 케톤, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미드, 카바메이트, 아실, 보론산 및 보론산 에스테르가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, R7은
Figure pct00162
이며; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며, 상기 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 할로겐, 옥소 (=O), =S, 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 디아릴아미노, 술포닐아미노, 술피닐아미노, 술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 술피닐, -COOH, 케톤, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미드, 카바메이트, 아실, 보론산 및 보론산 에스테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, Ra 및 Rb는
Figure pct00163
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R7은
Figure pct00164
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R7은
Figure pct00165
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R7은
Figure pct00166
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R7은
Figure pct00167
이다.
특정 구현예에서, L4-Rw는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
다른 구현예에서, L4-Rw는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리, 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 또는 임의로 치환되는 3,4-디하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌이다.
특정 구현예에서, L4-Rw는
Figure pct00168
이며;
상기 식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 할로겐, -ORc, -CH2ORd,
Figure pct00169
이며;
X는 C(H), C(C1-C4-알킬), C(C1-C4-할로알킬) 또는 N이며;
Y는 수소, C1-C4-알킬,
Figure pct00170
이며;
Z는
Figure pct00171
이며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R20 및 R21은 그들이 부착되는 질소와 함께, 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Rc는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐,
Figure pct00172
이며;
Rd는 C1-C4-알킬이며; Re는 C1-C4-알킬이며; Rf는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 시아노이며; Rg는 C1-C4-알킬이며; Rh는 C1-C4-알킬이며; Ri는 C1-C4-알킬,
Figure pct00173
이며; Rj는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며; Rk는 C1-C4-알킬이다.
특정 구현예에서, L4-Rw는
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
이며;
상기 식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 할로겐, -ORc, -CH2ORc, CH2CH2OC1-C4알킬, -NHC(O)Ri, -N(C1-C4알킬)C(O)Ri, -NRcRc, CH2N(Rc)2, CH2CH2N(Rc)2, COOH,
Figure pct00177
Figure pct00178
이며;
X는 C(H), C(C1-C4-알킬), C(C1-C4-할로알킬) 또는 N이며;
Y는 수소, C1-C4-알킬,
Figure pct00179
Figure pct00180
이며;
RY1은 각 경우에, 독립적으로 할로겐이며;
Z는 C1-C4-알킬
Figure pct00181
이며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R20 및 R21은 그들이 부착되는 질소와 함께, 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐,
Figure pct00182
이며;
Rd는 C1-C4-알킬
Figure pct00183
이며;
Re는 C1-C4-알킬, -OC1-C4-알킬,
Figure pct00184
, C(O)C1-C4알킬 또는
Figure pct00185
이며, Re1은 할로겐이며;
Rf는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 시아노,
Figure pct00186
이며;
Rg는 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
Rh는 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
Ri는 수소, C1-C4-알킬,
Figure pct00187
이며;
Ri1은 수소, C1-C4-알킬, CH2-O-C1-C4알킬이며;
Rj는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며;
Rk는 C1-C4-알킬이며;
Rm은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
Rn은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
Ro는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
Rp는 수소, C1-C4알킬, CH2OC1-C4알킬 또는
Figure pct00188
이다.
특정 구현예에서, R20 및 R21이 부착되는 질소와 함께 R20 및 R21에 의해 형성되는 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00189
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 알려져 있는 합성 방법 또는 해당 분야의 숙련자에게 인식되는 바와 같은 그에 대한 변형법과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기재된 것들이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 그들 전문이 본원에 언급된 대상에 관하여 참조로 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물은 이러한 섹션에 기재된 예시적인 반응 및 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 효율적인 변환에 적합하며, 사용되는 시약 및 재료에 적절한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업(workup) 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건이 상기 반응을 위한 표준 조건이도록 선택되며, 이는 해당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 인식될 것임이 이해되어야 한다. 해당 분야의 숙련자는 본원에 기재된 조건 중 하나 이상을 조정할 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련자는 명령 분자(edict molecule)의 다양한 부분 상에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립 가능해야 함을 이해한다. 주어진 부류에 속하는 본 발명의 모든 화합물이 기재된 방법 중 일부에 필요한 반응 조건 중 일부와 양립 가능할 수 있는 것은 아니다. 반응 조건과 양립 가능한 치환기에 대한 이러한 제약은 해당 분야의 숙련자에게 매우 명백할 것이며, 대안적인 방법이 사용될 수 있다.
Figure pct00232
일부 구현예에서, 제공되는 본 발명의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 인돌(3)은 하기와 같이 비제한적으로 문헌[F. G. Salituro, et al. J. Med. Chem. (1990) 33, 2944-2946]에 의해 기재된 잽-클링거만(Japp-Klingemann) 반응을 사용함으로써 어셈블될 수 있다. 아닐린(1)을 상응하는 벤젠디아조늄 중간체로 전환시킨 다음, 에틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트와 축합시켜 하이드라존(2)을 제공한다. 중간체(2)의 분자내 피셔(Fisher) 인돌 환화를 행하여 인돌(3)을 제공한다. 인돌(3)의 유연성 링커에서 에틸 에스테르 작용기는 과잉의 BH3로 선택적으로 환원될 수 있으며, 생성된 알코올(4)을 비제한적으로 DEAD 또는 Dt-BuAD를 사용하여 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 페놀 또는 하이드록시-헤테로사이클과 축합시켜, 에테르(5)를 제공할 수 있다. 인돌 산(6)은, 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서, 적절한 염기 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3, LiOH 또는 NaOH를 사용한 화합물(5)의 비누화에 의해 생성할 수 있다. 인돌 아미드(7)는, 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 커플링 시약, 비제한적으로, PyBOP, DCC, EDC, HBTU 또는 TBTU를 사용하여 화합물(6)을 적합한 아민과 커플링시킴으로써 생성될 수 있다.
Figure pct00233
일부 구현예에서, R7 기로서 Ar 또는 헤테로아릴 치환기를 함유하는 화학식 11의 화합물은 반응식 2에 예시된 절차에 의해 합성될 수 있다. X가 Cl, Br, I, 트리플레이트 또는 디아조유도체인 화학식 8의 화합물은 이전에 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 구매 가능하거나 제조될 수 있는 다양한 보론산(9) 또는 보레이트(10)를 예를 들어, 스즈키(Suzuki) 커플링 프로토콜을 통해 중간체(8)와 커플링시켜, 비아릴 부가물(11)을 제공할 수 있다(문헌[Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. (1995), 2457]). 일부 구현예에서, 하나의 예시적인 이러한 절차는 아릴 브로마이드 또는 아이오다이드(8)를 촉매적 Pd 화학종, 예를 들어, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 및 적합한 리간드, 예를 들어, PPh3, AsPh3 등 또는 다른 이러한 Pd 촉매, 및 염기, 예를 들어, Na2CO3, Cs2CO3, K2CO3, Ba(OH)2 또는 Et3N의 존재 하에 아릴 보론산으로 처리하는 것을 수반한다. 대안적으로, 비아릴 부가물(11)은 비스(피나콜라토)디보론의 Pd, 예를 들어, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 촉매작용된 커플링을 통해 화합물(8)로부터 제조될 수 있는 피나콜보레이트(12)로부터 제조될 수 있다. 중간체(12)를 상기 기재된 스즈키 커플링 프로토콜을 사용하여 다양한 아릴-할라이드 또는 헤테로아릴-할라이드(13)와 커플링시켜, 화합물(11)을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 방법은 인돌 보론산 또는 보레이트와 구매 가능한 할로방향족 유도체의 이후의 커플링에 큰 다양성을 부여한다.
Figure pct00234
일부 구현예에서, 제공되는 화학식 18의 화합물은 반응식 3에 약술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 14의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, DMF, THF, 에테르, DME 등 중에서, 염기, 예를 들어, NaH, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 또는 DIPEA와 함께, X가 Cl, Br, I, OMs 또는 OTs인 화학식 15의 화합물과 반응시켜, 화학식 16의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같은 동일한 반응 순서를 적용하여, 화학식 16의 화합물을 비누화에 이어서 커플링 반응으로 처리하여, 화학식 18의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00235
일부 구현예에서, 화학식 21의 화합물을 선택적인 순차적 원-포트(one-pot) 커플링 반응을 통해 반응식 4에 도시된 절차에 의해 합성할 수 있다. 화합물(19)의 아미노 기를 반응식 1에 예시된 바와 같이 화학식 17의 화합물과 커플링시켜, 중간체(20)를 제공할 수 있다. 동일한 포트에서, 적합한 카복실산을 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 커플링 시약, 비제한적으로 PyBOP, DCC, EDC, HBTU 또는 TBTU를 사용하여 화학식 20의 화합물의 술폰아미드 기에 커플링시켜, 화학식 21의 아실술폰아미드를 제공할 수 있다.
Figure pct00236
대안적으로, 화학식 25의 화합물을 유사한 순차적인 커플링 반응에 의해 반응식 5에 예시된 절차에 의해 제조할 수 있다. 화학식 17의 화합물을 반응식 1에 나타낸 바와 같은 화합물(22)의 아민 작용기와의 커플링 반응으로 처리하여 중간체(23)를 제공할 수 있다. 화학식 23의 에스테르 기를 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 수성 염기, 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3, LiOH 또는 NaOH를 사용하여 비누화시켜, 화학식 24의 화합물을 생성할 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 커플링 시약을 사용하여, 산(24)과 적합한 술폰아미드를 이후에 커플링 반응시켜, 화학식 25의 반전 아실술폰아미드를 제공한다.
Figure pct00237
인돌의 N1 위치와 아미드 NH가 테더링되어 고리를 형성하는 화학식 28의 화합물의 예시적인 제조 방법은 반응식 6에 기재되어 있으며, 화학식 26의 화합물로부터 진행된다. 임의로 치환되는 디-브로모 알칸(27)을 사용하여 인돌 아미드(26)와 반응시킬 수 있다. 환화를 적합한 용매, 예를 들어, DMF, 톨루엔, THF, DME, CH3CN, 1,4-디옥산 등 중에서, 다양한 염기, 비제한적으로 DBU, Et3N, DIPEA, Cs2CO3, K2CO3, NaH 또는 t-BuONa로 달성하여, 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 화학식 28의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 28의 화합물을 상기 반응식에 도시된 바와 같이 이후의 반응에 사용할 수 있다.
Figure pct00238
치환된 트리사이클릭 인돌 아미드로의 대안적인 경로는 반응식 7에 나타나 있으며, 본원에 설명된다. 임의로 치환되는 사이클릭 술프아미데이트(29)를 사용한 에스테르(14)의 인돌 NH의 알킬화에 이어서 Boc-보호기의 제거 시의 환화에 의해 화학식 30의 트리사이클릭 아미드 중간체를 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌[Richter H. G. F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 5713] 참조). 새로 형성된 사이클릭 아미드의 크기 및 입체화학을 시약(29)의 크기 및 사전설정된 입체-배위에 의해 제어할 수 있다. 화학식 30의 NH 기를 적합한 용매, 예를 들어, DMF, THF, 에테르, DME 등 중에서, 염기, 예를 들어, NaH, K2CO3, Cs2CO3, Et3N 또는 DIPEA를 사용하여, X가 Cl, Br, I, OMs 또는 OTs인 화학식 31의 화합물과 알킬화 반응으로 처리하여, 화학식 28의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 32 및 33의 상응하는 화합물을 반응식 5에 기재된 바와 같이, 비누화 및 화합물(32)의 카복실산 작용기로의 술폰아미드의 커플링에 의해 에스테르(28)로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, X가 Br, I 또는 OTf인 화학식 34의 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 촉매적 Pd 화학종, 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 및 적합한 리간드, 예를 들어, Xantphos 및 염기, 예를 들어, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에 화학식 30의 NH 기에 커플링시켜, 화학식 35의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 상기 기재된 동일한 비누화 및 술폰아미드 커플링 프로토콜의 커플링을 적용하여, 화학식 36 및 37의 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure pct00239
일부 구현예에서, 테트라졸 모이어티를 함유하는 화학식 39의 화합물을 반응식 8에 도시된 절차에 의해 생성할 수 있다. 화합물(38)의 니트릴 기를 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 조건에서 적합한 용매, 예를 들어, DMF, PhNO2 또는 NMP 중에서, 염, 예를 들어, NH3Cl, Et3N . HCl 또는 촉매량의 I2, AlCl3 또는 TMSCl의 존재 하에 NaN3를 사용한 환화 반응으로 처리하여, 화학식 39의 테트라졸을 제공할 수 있다.
Figure pct00240
화학식 30의 NH 기를 촉매적 Pd 화학종, 예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 및 적합한 리간드, 예를 들어, Xantphos 및 염기, 예를 들어, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, X가 Br, I 또는 OTf인 화학식 40의 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 교차-커플링 반응으로 처리하여, 화학식 22의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 30의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 DMF 중에서 CuI 및 적합한 리간드, 예를 들어, (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산 또는 L-프롤린 및 염기, 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3 또는 K2PO4의 존재 하에 울만(Ullman) 커플링 조건을 사용하여 생성할 수 있다. 화학식 21 및 22의 R7 및 RW는 유기 합성 분야의 숙련자에게 일상적인 다수의 작용기 변형 조건 하에서, 비누화, 치환, NH 또는 OH의 알킬화, 할로겐화, 아미드화 및 헤테로사이클의 구축과 같이 추가로 정교화될 수 있다.
약어
하기의 약어는 실시예 및 본원의 다른 곳에 사용된다:
Dt-BuAD = 디-tert-부틸 아조디카복실레이트
DCM = 디클로로메탄
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
TEA = 트리에틸아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
DBU = 1,8-디아자비사이클로운데크-7-엔
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
THF = 테트라하이드로푸란
K2CO3 = 탄산칼륨
Cs2CO3 = 탄산세슘
DME = 1,2-디메톡시에탄
t-BuONa = 나트륨 tert-부톡시드
LDA = 리튬 디-이소프로필아미드
NaHMDS = 나트륨 헥사메틸디실라지드
LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드
n-BuLi = n-부틸 리튬
ether = 디에틸 에테르
NaOH = 수산화나트륨
KOH = 수산화칼륨
EtOAc = 에틸 아세테이트
Na2CO3 = 탄산나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
MgSO4 = 황산마그네슘
SiO2 = 이산화규소
CH2Cl2 = 염화메틸렌
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
Hex = 헥산
HCl = 염산
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA = 트리플루오로아세트산
Et3N = 트리에틸아민
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
SnCl2 = 염화주석(II)
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
TBAD = 디t-부틸 아조디카복실레이트
NaH = 수소화나트륨
NaNO2 = 아질산나트륨
CH3COONa = 아세트산나트륨
NaN3 = 아지드화나트륨
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
TBAI = 테트라부틸암모늄 아이오다이드
EtI = 에틸 아이오다이드
EtBr = 에틸 브로마이드
TBAF = 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
NMM = N-메틸모르폴린
NMO = N-메틸모르폴린 N-옥사이드
DBU = 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운데크-7-엔
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
MsCl = 메실 클로라이드
PPA = 폴리인산
min = 분
h 또는 hr = 시간
mL 또는 ㎖ = 밀리리터
g = 그램
㎎ = 밀리그램
mmol = 밀리몰
RT 또는 rt = 실온
LRMS = 저분해능 질량분석법
NMR = 핵 자기 공명
실시예
하기의 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정 구현예로서 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 약어 및 화학 기호는 그들의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특성화되거나, 그를 사용하여 제조될 수 있다.
일반적 커플링 절차 A:
락탐(1.0 당량), 브롬화물(2.0 당량), Pd2(dba)3(0.1 당량), Xantphos(0.2 당량) 및 Cs2CO3(2.5 당량) 1,4-디옥산(1 ㎖)의 혼합물을 5분 동안 Ar 기체로 스파징시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 18시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM/물(10 ㎖, 1:1)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 커플링 절차 B:
톨루엔(1 ㎖) 중 락탐(1.0 당량), 브롬화물(2.0 당량), CuI(0.5 당량), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(1.0 당량) 및 K2CO3(2.5 당량)의 혼합물을 5분 동안 Ar 기체로 스파징시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 18시간 동안 110℃까지 가열하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 동일한 워크업 및 정제 프로토콜을 행하여, 원하는 산물을 수득하였다.
일반적 커플링 절차 C:
DMF(1 ㎖) 중 락탐(1.0 당량), 브롬화물(2.0 당량), CuI(0.5 당량), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(1.0 당량) 및 K3PO4(2.5 당량)의 혼합물을 5분 동안 Ar 기체로 스파징시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 동일한 워크업 및 정제 프로토콜을 행하여, 원하는 산물을 수득하였다.
일반적 비누화 절차 D:
THF, MeOH 및 H2O(3 ㎖, 0.5 ㎖, 0.5 ㎖)의 혼합물 중 에스테르의 용액에 LiOH(5 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃까지 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 펩티드 커플링 절차 E:
DMF(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 HATU(8 ㎎, 0.021 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(5 ㎎, 0.039 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 적절한 아민을 첨가하고, LCMS에 의한 완료시까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 동일한 워크업 및 정제 프로토콜을 행하여, 원하는 산물을 수득하였다.
일반적 절차 F: 헤드피스(Headpiece) 브롬화 및 알킬화
0℃에서 DMF(2 ㎖) 중 인돌 또는 인다졸(0.28 mmol)의 용액에 NBS(51 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 교반하였다. 반응물을 DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 수성 Na2S2O3(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DMF(2 ㎖) 중에 용해시키고, 수소화나트륨을 첨가하고(14 ㎎, 0.34 mmol), 반응물을 실온에서 5분 교반되게 하였다. 알킬 아이오다이드(0.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, H2O(10 ㎖)로 켄칭시키고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 G: 헤드피스 알킬화
실온에서 DMF(2 ㎖) 중 치환된 인돌/인다졸 또는 나프토산/퀴놀론 카복실산(0.20 mmol)의 용액에 NaH(10 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 알킬 아이오다이드(0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 H: 인돌 하이드록시 기의 알킬화
DMF(0.05 M) 중 하이드록실-인돌(1.0 당량), Cs2CO3(3.0 당량) 및 적절한 친전자체의 혼합물을 LCMS에 의한 완료시까지 60 내지 90℃까지 가열하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 I: 트리사이클릭 코어로의 커플링 이후 인돌 질소의 알킬화
DMF(0.05 M) 중 NH-인돌(1.0 당량), Cs2CO3(3.0 당량) 및 적절한 친전자체의 혼합물을 LCMS에 의한 완료시까지 60 내지 90℃까지 가열하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 J: 2-하이드록시메틸 피리미딘의 메실화 및 SN2 치환
DCM(0.03 M) 중 하이드록시메틸-피리미딘(1.0 당량)의 용액에 DIPEA(5.0 당량)에 이어서, 메실 클로라이드(3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(0.05 M) 중에 용해시키고, DIPEA(5.0 당량) 및 적절한 아민(5 내지 10 당량)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의한 완료시까지 25 내지 50℃에서 교반하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하였다. 미정제 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 이후의 비누화를 위해 사용하였다.
실시예 1
에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트
단계 A. 5-(2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라조노)-6-에톡시-6-옥소헥산산의 제조
0℃에서 1M HCl(25 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중 2-브로모-3-클로로아닐린(20 mmol)의 교반 혼합물에 물(20 ㎖) 중 NaNO2(1.38 g, 20 mmol), 물(25 ㎖) 중 CH3COONa(9.23 g, 112 mmol) 및 에틸 2-옥소사이클로펜탄 카복실레이트(3.0 ㎖, 20 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 20℃까지 가온시키고, CH2Cl2로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 7.1 g(90% 미정제)의 적색 오일로서 제공하였다.
단계 B. 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
EtOH(30 ㎖) 중 5-(2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라조노)-6-에톡시-6-옥소헥산산(7.1 g, 18 mmol)의 용액에 진한 H2SO4(7.5 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 얼음에 부어서 켄칭시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시(Combi-flash) Rf Hex/EtOAc 25% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 4.4 g(11 mmol)의 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ES) 402.0 (M+H).
단계 C. 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
20℃에서 THF(20 mmol) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.9 g, 4.8 mmol)의 용액에 THF(20 ㎖, 20 mmol) 중 BH3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf 헥산/EtOAc 기울기 0 내지 50%)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.4 g, 3.9 mmol)로서 제공하였다. MS (ES) 360.1 (M+H).
단계 D. 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
20℃에서 THF(3.5 ㎖) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(101 ㎎, 0.28 mmol), PPh3(110 ㎎, 0.51 mmol) 및 3,5-디Me-4-Cl-페놀(81 ㎎, 0.52 mmol)의 용액에 Dt-BuAD(99 ㎎, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf 헥산/EtOAc 기울기 0 내지 10%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(105 ㎎, 0.21 mmol)을 무색의 오일로서 제공하였다. MS (ES) 498.0 (M+H).
단계 E. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
20에서 디옥산(3.0 ㎖) 및 물(2.0 ㎖) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(319 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(168 ㎎, 0.71 mmol), Pd(PPh3)4(37 ㎎, 0.032 mmol) 및 K2CO3(267 ㎎, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)에서 40분 동안 125℃까지 가열하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf 헥산/EtOAc 기울기 0-15%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(238 ㎎, 0.45 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES) 528.2 (M+H).
단계 F. 에틸 ( R )-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
0℃에서 무수 DMF(2 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(360 ㎎, 0.68 mmol)의 용액에 NaH(60%)(25 ㎎, 0.70 mmol)를 첨가하고, 3분 동안 교반하였다. tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰(ice bath)에서 20분에 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(2 X 30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/아세톤 = 80:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물(305 ㎎, 65%)을 제공하였다. MS (ES) 686.3 (M+H), Rf = 1.29.
단계 G. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온의 제조
0℃에서 무수 DCM(5.0 ㎖) 중 에틸 (R)-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(218 ㎎, 0.32 mol)의 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 에탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 다음, 무수 K2CO3(829 ㎎, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 염수(2X 30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/메탄올 = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(150 ㎎, 87%)을 제공하였다. MS (ES) 539.5 (M+H), Rf = 0.95.
단계 H. 실시예 1
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(300 ㎎, 0.55 mmol), 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(300 ㎎, 1.10 mmol), 요오드화구리(50 ㎎, 0.26 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(80 ㎎, 0.56 mmol) 및 K2CO3(250 ㎎, 1.81 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(210 ㎎, 52%)을 제조하였다. MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 2
3-브로모-6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. 에틸 1-(3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
0℃에서 무수 DMF(2 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(360 ㎎, 0.683 mol)의 용액에 NaH(60%)(25 ㎎, 0.62 mol)를 첨가하고, 3분 동안 교반하였다. tert-부틸 2-옥소-1,3-옥사지난-3-카복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 20분 동안에 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, 용리제 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물(305 ㎎, 65%)을 제공하였다. 1H NMR: δ 7.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 3H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H); 13C NMR: (CDCl3 중 125 MHz) δ 162.3, 156.7, 155.6, 146.4, 138.0, 137.2, 136.9, 134.2, 126.8, 126.1, 126.0, 125.0, 121.7, 120.9, 116.4, 114.4, 113.5, 78.9, 67.4, 60.7, 42.8, 37.9, 36.2, 31.2, 30.5, 28.3, 21.8, 20.9, 14.3, 12.3, 10.3; LCMS: RT = 2.320분; 215 nm 및 254 nm에서 98% 초과의 순도; MS (ES) 685.0 (M+H).
단계 B. 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온의 제조.
0℃에서 무수 CH2Cl2 중 에틸 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(218 ㎎, 0.32 mol)의 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 에탄올(10 ㎖)에 용해시킨 다음, 무수 K2CO3(829 ㎎, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, CH2Cl2/메탄올 = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(150 ㎎, 87%)을 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 500 MHz) δ□7.62 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.20 (5중선, J = 8.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H); 13C NMR: (CDCl3 중 125 MHz) δ 166.4, 156.8, 145.8, 138.1, 136.9, 135.8, 132.9, 131.6, 126.7, 125.9, 121.7, 121.2, 120.8, 115.1, 114.5, 113.5, 67.4, 41.0, 38.5 36.1, 30.2, 30.1, 20.9, 20.4, 12.1, 10.0; LCMS: RT = 1.896분, 215 nm 및 254 nm에서 98% 초과의 순도; MS (ES) 539.0 (M+H).
단계 C. 메틸 3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)벤조에이트
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(70 ㎎, 0.13 mmol, 1.0 당량), 메틸 3-브로모벤조에이트(55 ㎎, 0.26 mmol, 2.0 당량), CuI(10 ㎎, 0.052 mmol, 0.40 당량), rac-N,N '-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(15 ㎎, 0.105 mmol, 0.81 당량) 및 K2CO3(55 ㎎, 0.40 mmol, 3.0 당량)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(66 ㎎, 76%)을 제조하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 500 MHz) δ 7.98-7.94 (m, H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.0, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.16 (8중선, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 -2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H); 13C NMR: (CDCl3 중 125 MHz) δ 166.2, 164.0, 156.8, 146.0, 142.3, 137.7, 136.9, 135.2, 133.0, 132.0, 131.4, 130.7, 129.3, 127.8, 126.7, 126.6, 125.9, 121.5, 121.2, 120.7, 115.5, 114.5, 113.2, 67.3, 52.2, 48.2, 40.7, 36.2, 30.2, 29.5, 20.8, 20.6, 12.3, 10.0; LCMS: RT = 2.092분, 215 nm 및 254 nm에서 98% 초과의 순도; MS (ES) 673.0 (M+H).
단계 D. 실시예 2
THF(0.5 ㎖) 중 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(40 ㎎, 0.055 mmol)의 용액에 NBS(10 ㎎, 0.058 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. LiOH(0.14 ㎖, 0.28 mmol, 2 N)를 첨가하고, 혼합물을 추가 6시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 DMSO(1 ㎖) 중에 용해시키고, 여과하였다. DMSO 용액을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(28 ㎎, 65%)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ES) 790.2 (M+H).
실시예 3
3-클로로-6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
NBS를 NCS(7.4 ㎎, 0.055 mmol)로 치환하여 실시예 2 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(22 ㎎, 0.029 mmol). MS (ES) 746.2 (M+H).
실시예 4
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-벤조트리아졸-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-카복실레이트(19 ㎎, 0.070 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서, 일반적 절차 D를 사용하는 비누화를 사용하여 표제 화합물(6.2 ㎎, 16%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.288분, MS (ES) 714.1 (M+H).
실시예 5
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-3-메틸-벤조트리아졸-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-7-카복실레이트(25 ㎎, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.7 ㎎, 9.3%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.360분, MS (ES) 714.1 (M+H).
실시예 6
7-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-3-카보니트릴
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카보니트릴(30 ㎎, 0.14 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.555분, MS (ES) 693.1 (M+H).
실시예 7
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-벤즈이미다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복실레이트의 제조
0℃에서 THF(5 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산(200 ㎎, 0.84 mmol)의 용액에 Et2O(2.0 M, 0.63 ㎖, 1.3 mmol) 중 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온시켰다. 반응물을 AcOH의 적가에 의해 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실온에서 DMF(2 ㎖) 중 미정제 잔류물의 용액에 NaH(30 ㎎, 1.25 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(120 ㎎, 0.84 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, MeOH로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 역상 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 20 내지 80% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(83 ㎎, 37%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 7
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트(35 ㎎, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 8%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.048분, MS (ES) 713.0 (M+H).
실시예 8
2-(4-( Tert -부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)이소니코틴산
메틸 2-클로로-6-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)이소니코티네이트(72 ㎎, 0.1 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(22 ㎎, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(2 ㎎, 0.002 mmol), Xantphos(3.5 ㎎, 0.006 mmol) 및 Cs2CO3(49 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(67 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.025분, MS (ES) 858.3 (M+H).
실시예 9
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(4-(푸란-2-카보닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
단계 A. 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트의 제조
CH2Cl2(1 ㎖) 중 tert-부틸 4-(6-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-4-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x15 ㎖)에서 추출하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES) 772.2 (M+H).
단계 B. 실시예 9
실온에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 푸란-2-카보닐 클로라이드(4 ㎕, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x5 ㎖)에서 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF, MeOH 및 H2O(3 ㎖, 0.5 ㎖, 0.5 ㎖) 중에 용해시키고, LiOH(5 ㎎)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 미정제물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 94%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.785분, MS (ES) 852.4 (M+H).
실시예 10
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코틴산
메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(87 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 일반적 비누화 절차 D에 따라 표제 화합물(54 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.605분, MS (ES) 758.3 (M+H).
실시예 11
4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 4-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트의 제조
DMF(3 ㎖) 중 메틸 4-아미노-1H-인돌-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.526 mmol)의 용액에 NaH(63 ㎎, 1.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(96 ㎎, 0.631 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, TFA(0.081 ㎖, 1.0 mmol)에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 0 내지 50% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(50 ㎎, 36%) 산물을 제공하였다. MS (ES) 262.3 (M+H).
단계 B. 메틸 4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1 H -인돌-2-카복사미도)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
DCM(2 ㎖) 중 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(70 ㎎, 0.14 mmol), 메틸 4-아미노-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(40 ㎎, 0.15 mmol) 및 DMAP(34 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 EDC(54 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 0 내지 50% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(24 ㎎, 23%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.695분, MS (ES) 742.8 (M+H).
단계 C. 실시예 11
DMF(0.5 ㎖) 중 메틸 4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복사미도)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(24 ㎎, 0.032 mmol) 및 1,3-디브로모프로판(9.8 ㎕, 0.097 mmol)의 용액에 Cs2CO3(53 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 THF(1 ㎖) 및 LiOH(0.2 ㎖, 2N) 중에 용해시키고, 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 80% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(9 ㎎, 36%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.671분, MS (ES) 768.7 (M+H).
실시예 12
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2-(2-모르폴리노에틸)인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-2 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
실온에서 DMF(5 ㎖) 중 메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol)의 용액에 NaH(30 ㎎, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 4-(2-브로모에틸)모르폴린(120 ㎎, 0.619 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후에, 반응물을 물로 켄칭시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 20 내지 75% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 위치 이성질체 인다졸 중간체를 분리하였다. 원하는 위치-이성질체를 THF(5 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(Et2O 중 2.0 M, 0.25 ㎖, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, AcOH의 적가에 의해 켄칭시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(21 ㎎, 15%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 12
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.054 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.6 ㎎, 10%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.048분, MS (ES) 812.1 (M+H).
실시예 13
7-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-3-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(12 ㎎, 0.045 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.7 ㎎, 7%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.843분, MS (ES) 712.7 (M+H).
실시예 14
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-모르폴리노에틸)인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
표제 화합물(34 ㎎, 24%)을 실시예 12, 단계 A와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
단계 B. 실시예 14
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(34 ㎎, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.4 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.661분, MS (ES) 811.8 (M+H).
실시예 15
8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-2-[1-메틸-3-(2 H -테트라졸-5-일)인돌-7-일]-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온
DMF(1 ㎖) 중 7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카보니트릴(10 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에 NaN3(10 ㎎, 0.15 mmol) 및 염화암모늄(10 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마개로 막고, 72시간 동안 130℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행한 다음, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2 ㎎, 19%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.980분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 16
7-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2-메틸-인다졸-3-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(12 ㎎, 0.045 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(29 ㎎, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용한 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 16%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.463분, MS (ES) 713.0 (M+H).
실시예 17
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코틴산
실온에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 염화아세틸(3 ㎕, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x5 ㎖)에서 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따른 비누화 조건에 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의한 정제로 처리하여, 표제 화합물(14 ㎎, 88%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.721분, MS (ES) 800.4 (M+H).
실시예 18
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-카복실레이트(30 ㎎, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(29 ㎎, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 5%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.825분, MS (ES) 700.8 (M+H).
실시예 19
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-8-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-브로모퀴놀린-8-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(53% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 724.3 (M+H).
실시예 20
( R )-6-((7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)메틸)니코틴산
0℃에서 N2 분위기 하에 무수 DMF(2 ㎖) 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 46 mmol)의 용액에 NaH(60%)(3 ㎎, 78 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.7 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 염수(2 X 10 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따른 비누화 조건에 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 50 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의한 정제로 처리하여, 표제 화합물(68% 수율)을 제공하였다. MS (ES) 688.3 (M+H) Rf = 0.79.
실시예 21
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤조산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모벤조에이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(52% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 673.2 (M+H).
실시예 22
2-(5-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)아세트산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(54 ㎎, 0.1 mmol), 메틸 2-(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트(34 ㎎, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(2 ㎎, 0.002 mmol), Xantphos(3.5 ㎎, 0.006 mmol) 및 Cs2CO3(49 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(56 ㎎, 77%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.756분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 23
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)벤조산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모벤조에이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(85% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 673.2 (M+H); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz) 7.75 (m, 1H), 7.32 -7.28 ( m, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.11 (tr, 2H, J = 8 Hz), 3.97 (다중선 s, m, 5H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.30-2.09 (중첩된 다중선 s, tr, 10H), 1.64 (m, 2H), 0.57 (tr, 3H, J = 8 Hz).
실시예 24
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
무수 아세토니트릴(20 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.25 g, 2.37 mmol)의 용액에 탄산세슘(1.5 g, 4.74 mmol)에 이어서 tert-부틸 (R)-4-에틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 탄산세슘(0.5 당량) 및 tert-부틸 (R)-4-에틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.5 당량)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 추가 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 염수(3 X 50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM(30 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 다음, TFA(10 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축시킨 다음, 무수 EtOH(20 ㎖) 중에 재용해시켰다. 무수 K2CO3(15 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 원래의 부피의 1/3로 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 염수(3 X 50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/메탄올 = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다(3 단계에 대하여 80%). MS (ES) 553.2 (M+H), Rf = 0.84; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (s, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.03(tr, 2H, J = 8 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.19 (tr, 2H, J = 8 Hz ), 2.09 (2s, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.26 (tr, 3H, J = 8 Hz).
실시예 25
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 메틸 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 717.2 (M+H).
실시예 26
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(45% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 717.2 (M+H).
실시예 27
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(4-((5-클로로티오펜-2-일)술포닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
실온에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 Et3N(6 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(6 ㎕, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x5 ㎖)에서 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(13 ㎎, 69%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.019분, MS (ES) 902.3 (M+H).
실시예 28
4-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2-[2-(디메틸아미노)에틸]인다졸-6-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2 H -인다졸-6-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.393 mmol), NaH(15 ㎎, 0.625 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(120 ㎎, 0.515 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 22%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 28
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 4-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.061 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.631분, MS (ES) 770.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.13 - 1.99 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (5중선, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 29
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(45% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 727.2 (M+H).
실시예 30
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-[2-(디메틸아미노)에틸]인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol), NaH(30 ㎎, 1.25 mmol), 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 HBr 염(130 ㎎, 0.56 mmol) 및 트리메틸실릴디아조메탄(Et2O 중 2.0 M, 0.1 ㎖, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 12, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(39 ㎎, 30%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 30
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.061 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 40%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.656분, MS (ES) 770.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.15 - 2.00 (m, 5H), 1.96 - 1.83 (m, 5H).
실시예 31
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
DMF(5 ㎖) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.79 mmol)의 용액에 NaH(38 ㎎, 0.95 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(197 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(1 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 25% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(270 ㎎, 89%)을 무색의 오일로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.939분, MS (ES) 384.1 (M+H)
단계 B. 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(150 ㎎, 0.278 mmol), 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카복실레이트(128 ㎎, 0.334 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(181 ㎎, 0.556 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(187 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.461분, MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 C. 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카복실레이트(170 ㎎, 0.202 mmol), TBAF(2.0 ㎖, 2.0 mmol)의 혼합물을 20분 동안 바이오타지 이니시에이터에서 마이크로파 조사 하에 100℃까지 가열하였다. 반응물을 H2O(5 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시킨 다음, DCM(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(80 ㎎, 56%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.065분, MS (ES) 712.3 (M+H).
단계 D. 실시예 31
DMF(0.5 ㎖) 중 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1H-인돌-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 NaH(4.5 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, 20분 동안 교반하였다. 4-(2-브로모에틸)모르폴린(16 ㎎, 0.084 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(0.5 ㎖)에 의해 켄칭시키고, TFA로 산성화시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 80% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(9.8 ㎎, 43%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.670분, MS (ES) 811.3 (M+H).
실시예 32
4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-(메틸술포닐)-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트를 사용하여 실시예 31 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 384.1 (M+H).
단계 B. 메틸 4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카복실레이트를 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트로 치환하여 실시예 31 단계 B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 C. 메틸 4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.12 mmol) 및 TBAF(0.593 ㎖, 0.593 mmol)를 사용하여 실시예 31 단계 C의 절차에 따라 표제 화합물(50 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.056분, MS (ES) 712.2 (M+H).
단계 D. 실시예 32.
DMF(1 ㎖) 중 메틸 4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1H-인돌-6-카복실레이트(25 ㎎, 0.035 mmol)의 용액에 NaH(4.21 ㎎, 0.105 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. MsCl(8.20 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF(0.3 ㎖) 및 LiOH(0.2 ㎖, 2 N)에 용해시킨 다음, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40 내지 90% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4 ㎎, 15%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.979분, MS (ES) 775.9 (M+H).
실시예 33
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(42% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 703.2 (M+H).
실시예 34
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(4-(디메틸카바모일)피페라진-1-일)이소니코틴산
실온에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 디메틸카밤산 염화물(4 ㎕, 0.04 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x5 ㎖)에서 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(11 ㎎, 66%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.761분, MS (ES) 829.3 (M+H).
실시예 35
( R )-2-클로로-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)벤조산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(88% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 693.2 (M+H).
실시예 36
4-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2-메틸-인다졸-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.873분, MS (ES) 713.1 (M+H).
실시예 37
5-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실산
DMF(2 ㎖) 중 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(50 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.1 mmol), HBTU(76 ㎎, 0.2 mmol), 트리에틸아민(42 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. DMF(3 ㎖) 중 미정제물의 용액에 1,3-디브로모프로판(42 ㎕, 0.4 mmol) 및 Cs2CO3(130 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(5 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(34 ㎎, 52%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.088분, MS (ES) 650.2 (M+H).
실시예 38
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(4-(페네틸술포닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
실온에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중 메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 트리에틸아민(6 ㎕, 0.04 mmol)에 이어서 2-페닐에탄-1-술포닐 클로라이드(8 ㎎, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3x5 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(17 ㎎, 92%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.959분, MS (ES) 926.3 (M+H).
실시예 39
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-에틸-인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-에틸-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol) 및 에틸 브로마이드(85 ㎎, 0.78 mmoL)를 사용하여 실시예 12, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(44 ㎎, 39%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 39
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-에틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.071 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.977분, MS (ES) 727.2 (M+H).
실시예 40
4-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-[2-(디메틸아미노)에틸]인다졸-6-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인다졸-6-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.393 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(120 ㎎, 0.515 mmol)을 사용하여 실시예 12, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 55%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 40
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 4-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.061 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 60%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.666분, MS (ES) 770.3 (M+H).
실시예 41
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3-에틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(48% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 726.2 (M+H).
실시예 42
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2-[2-(디메틸아미노)에틸]인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol), 수소화나트륨(30 ㎎, 1.25 mmol), 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 HBr 염(130 ㎎, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 12, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 10%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 42
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-4-카복실레이트(13 ㎎, 0.039 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.662분, MS (ES) 770.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 25.3, 6.3 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 2H).
실시예 43
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)이소니코틴산
DMF(2 ㎖) 중 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(54 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 NaH(5 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 2-(브로모메틸)이소니코티네이트(28 ㎎, 0.12 mmol, 1.2 당량)에 이어서 TBAI(37 ㎎, 0.1 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 2 M LiOH(1 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(59 ㎎, 88%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.849분, MS (ES) 674.2 (M+H).
실시예 44
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1 H -인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(110 ㎎, 0.43 mmol), (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(110 ㎎, 0.65 mmol) 및 수소화나트륨(10 ㎎, 0.43 mmol)을 사용하여 실시예 39 단계 A에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물(154 ㎎, 93%)을 제조하고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하였다.
단계 B. 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(32 ㎎, 0.083 mmol), Pd2(dba)3(8 ㎎, 0.0087 mmol), Xantphos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C. 실시예 44
메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트를 TBAF(THF 중 1.0 M, 3 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파에서 조사시켰다. 물(0.5 ㎖) 및 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행한 다음, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(8 ㎎, 20% 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.837분, MS (ES) 699.3 (M+H).
실시예 45
4-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0054 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.849분, MS (ES) 713.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
실시예 46
2-(6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2 H )-일)아세트산
DMF(2 ㎖) 중 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(50 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 6-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트(25 ㎎, 0.1 mmol), HBTU(76 ㎎, 0.2 mmol), 트리에틸아민(42 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 그것을 CH2Cl2(3 x 5 ㎖)에서 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DMF(3 ㎖) 중 미정제물의 용액에 1,3-디브로모프로판(42 ㎕, 0.4 mmol), Cs2CO3(130 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물(5 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH2Cl2(2 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(8 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. DMF(1 ㎖) 중 미정제물의 용액에 NaH(5 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 0.12 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 일반적 절차 D에 따라 비누화 조건으로 처리하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(15 ㎎, 21%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.023분, MS (ES) 728.2 (M+H).
실시예 47
2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)메틸)-6-(4-(사이클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
메틸 2-((8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)메틸)-6-(피페라진-1-일)이소니코티네이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 사이클로프로판술포닐 클로라이드(6 ㎕, 0.04 mmol)를 사용하는 실시예 38에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화 조건에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.931분, MS (ES) 862.3 (M+H).
실시예 48
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(40% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 49
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리 메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-6-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인다졸-6-카복실레이트의 제조
DMF(3 ㎖) 중 메틸 3-브로모-1H-인다졸-6-카복실레이트(0.27 mmol)의 용액에 수소화나트륨(10 ㎎, 0.69 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 교반하였다. 4-(2-클로로에틸)모르폴린(1.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, H2O(3 x 10 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 40% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(76 ㎎, 75%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 49
화염 건조된 플라스크를 Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.5 mol%), Xantphos(2 ㎎, 1 mol%), 탄산세슘(27 ㎎, 0.084 mmol), 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-6-카복실레이트(24 ㎎, 0.067 mmol) 및 1,4-디옥산(1 ㎖)으로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 10분 동안 탈기시키고, 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(3/1)를 사용하여 실리카 패드를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 메탄올 및 디옥산(1 ㎖/2 ㎖)의 혼합물 중 미정제 메틸 3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트(0.056 mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.2 ㎖, 2 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 5 내지 95% CH3CN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(17 ㎎, 36%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.669분(비 극성 방법, >99%, ELSD); MS (ES) 812.2 [M+H]; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.92-4.79 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.55(m, 6H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 2H).
실시예 50
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인다졸-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온을 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol)으로 치환함으로써 실시예 49 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.697분(비 극성 방법, >99%, ELSD); MS (ES) 812.3 [M+H]; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.51 (m, 4H), 3.39-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 2.10 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.89 (s, 1.5H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 51
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(84% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 712.3 (M+H); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8 Hz) 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.18 (tr, 2H, J = 8 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.30-2.09 (중첩된 다중선 s, tr, 8H), 1.28 (2개의 d, 3H, J = 8 Hz).
실시예 52
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(84% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 712.3 (M+H); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8 Hz) 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (tr, 2H, J = 8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.30-2.18 (중첩된 다중선 s, tr, m, 10H), 1.28 (2개의 d, 3H, J = 8 Hz).
실시예 53
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.0 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.014분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 54
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-2-메틸-2 H -인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.3 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.066분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 55
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리 메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 62%)을 제조하였다. MS (ES) 712.3 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.99- 2.91 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.15-2.03 (m, 2H), 2.05 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.8-1.6 (m, 2H).
실시예 56
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.784 mmol), NaH(36 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린(225 ㎎, 1.16 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(74 ㎎, 26%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 56
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(30 ㎎, 0.081 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.1 ㎎, 19%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.783분, MS (ES) 811.9 (M+H).
실시예 57
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-2-(2-모르폴리노에틸)-2 H -인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-2 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.784 mmol), NaH(36 ㎎, 1.5 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린(225 ㎎, 1.16 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(42 ㎎, 15%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 57
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-2-(2-모르폴리노에틸)-2H-인다졸-4-카복실레이트(30 ㎎, 0.081 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.4 ㎎, 14%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.726분, MS (ES) 812.3 (M+H).
실시예 58
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸의 제조
DMF(57 ㎖) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(6.456 g, 28.67 mmol)의 용액에 NaH(1.72 g, 43.0 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(6.59 ㎖, 37.28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(50 ㎖)으로 희석한 다음, H2O(50 ㎖)에 의해 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 산물(5.23 g, 52%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.318분, MS (ES) 353.2 (M+H).
단계 B. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
1,4-디옥산(12 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.76 g, 3.55 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(1.50 g, 4.26 mmol), Pd(PPh3)4(0.250 g, 0.178 mmol) 및 K2CO3(1.47 g, 10.65 mmol)의 용액을 마이크로파 하에 45분 동안 140℃에서 조사시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 70% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.60 g, 70%)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.30분, MS (ES) 644.2 (M+H).
단계 C. 에틸 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF(2 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.233 mmol) 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(66.2 ㎎, 0.279 mmol)의 용액에 NaH(12 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여 표제 산물을 제공하였다. LCMS: RT = 2.232분, MS (ES) 801.4 (M+H).
단계 D. 에틸 1-(3-아미노프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DCM(3 ㎖) 중 에틸 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(115 ㎎, 0.143 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.055 ㎖, 0.717 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(5 ㎖)로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM(10 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.288분, MS (ES) 701.4 (M+H).
단계 E. 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 제조
MeOH(2 ㎖) 중 에틸 1-(3-아미노프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.142 mmol)의 용액에 K2CO3(98 ㎎, 0.712 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, MeOH/DCM = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(74 ㎎, 79% 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.617분, MS (ES) 655.3 (M+H).
단계 F. 메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(74 ㎎, 0.113 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(36.3 ㎎, 0.135 mmol), Pd2(dba)3(2 ㎎, 0.0023 mmol), Xantphos(3.9 ㎎, 0.0068 mmol) 및 Cs2CO3(74 ㎎, 0.23 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.807분, MS (ES) 842.4 (M+H).
단계 G. 실시예 58
메틸 6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(32 ㎎, 0.038 mmol) 및 TBAF(380 ㎕, 0.380 mmol)의 혼합물을 바이오타지 이니시에이터에서 마이크로파 조사 하에 30분 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40-85% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 60%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.852분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 59
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.2 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.984, 2.014분, MS (ES) 713.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.53 (s, 1.3H), 6.50 (s, 0.7H), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 5H), 3.58 - 3.20 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.19 - 2.15 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 0.7H), 2.02 (s, 0.3H), 1.98 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 0.6H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 1.4H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 0.3H), 1.08 (d, J =6.4 Hz 0.7H).
실시예 60
메틸 8-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실레이트
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온, 메틸 8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 731.3 (M+H).
실시예 61
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-4-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤족사진-7-카복실산
단계 A. 메틸 5-브로모-3,4-디하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 제조
DMF(5 ㎖) 중 메틸 4-아미노-3-브로모-5-하이드록시벤조에이트(250 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 디브로모에탄(350 ㎎, 1.9 mmol) 및 K2CO3(300 ㎎, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 80℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 DCM/H2O(40 ㎖, 1:1)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 ㎎, 32%)을 제공하였다.
단계 B. 메틸 5-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 제조
메틸 5-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(45 ㎎, 0.17 mmol), 수소화나트륨(9 ㎎, 0.38 mmol) 및 메틸 아이오다이드(40 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 74%)을 제조하였다.
단계 C 실시예 69
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(25 ㎎, 0.087 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0044 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.3 ㎎, 7%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.953분, MS (ES) 729.9 (M+H).
실시예 62
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)-5-메톡시-벤조산
단계 A. 메틸 3-브로모-4-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트(100 ㎎, 0.381 mmol), Cs2CO3(200 ㎎, 0.615 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(130 ㎎, 0.543 mmol)을 사용하여 실시예 66 단계 A에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(43 ㎎, 27%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 62
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 3-브로모-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트(30 ㎎, 0.068 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(50 m, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 미정제 메틸 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-5-메톡시벤조에이트를 제조하였다. THF(3 ㎖) 중 미정제 산물의 용액에 TBAF(1.0 M, 0.05 ㎖, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 일반적 절차 D로 처리하여, 표제 화합물(2 ㎎, 7%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.858분, MS (ES) 749.2 (M+H).
실시예 63
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모-1-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.083분, MS (ES) 709.2 (M+H).
실시예 64
2-(1,2-벤족사졸-6-일)-8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 6-브로모벤조[d]이속사졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.078 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(50 m, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.995분, MS (ES) 656.2 (M+H).
실시예 65
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-4-[2-(2-플루오로페녹시)에톡시]-5-메톡시-벤조산
단계 A. 메틸 3-브로모-4-(2-(2-플루오로페녹시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트(100 ㎎, 0.381 mmol), 1-(2-브로모에톡시)-2-플루오로벤젠(120 ㎎, 0.547 mmol) 및 Cs2CO3(200 ㎎, 0.615 mmol)를 사용하여 실시예 66 단계 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(101 ㎎, 66%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 65
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 3-브로모-4-(2-(2-플루오로페녹시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트(30 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(50 m, 0.153 mmol)를 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 13%)을 수득하였다. LCMS: RT = 2.051분, MS (ES) 842.8 (M+H).
실시예 66
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-5-메톡시-4-(2-페닐에톡시)벤조산
단계 A. 메틸 3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트의 제조
DMF(3 ㎖) 중 메틸 3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤조에이트(100 ㎎, 0.381 mmol)의 용액에 Cs2CO3(200 ㎎, 0.615 mmol)에 이어서 (2-브로모에틸)벤젠(100 ㎎, 0.541 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 결정하여 완료시까지 50℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 ㎎, 57%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 66
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 3-브로모-5-메톡시-4-페네톡시벤조에이트(25 ㎎, 0.068 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(50 m, 0.153 mmol)를 사용하는 일반적 절차 A에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 27%)을 수득하였다. LCMS: RT = 2.230분, MS (ES) 809.2 (M+H).
실시예 67
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-4-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-벤조산
단계 A. 메틸 3-브로모-4-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트의 제조
(2-브로모에틸)벤젠을 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(130 ㎎, 0.514 mmol)으로 치환하여 실시예 66 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(107 ㎎, 64%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 67
메틸 3-브로모-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-5-메톡시벤조에이트를 메틸 3-브로모-4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-5-메톡시벤조에이트(30 ㎎, 0.069 mmol)로 치환하여 실시예 62 단계 B에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 14%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.847분, MS (ES) 763.3 (M+H).
실시예 68
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(32 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.992분, MS (ES) 712.3 (M+H).
실시예 69
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(54 ㎎, 0.1 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(32 ㎎, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(2 ㎎, 0.002 mmol), Xantphos(3.5 ㎎, 0.006 mmol) 및 Cs2CO3(49 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.043분, MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 70
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온의 제조
에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드를 사용하여 실시예 58 단계 C 내지 E에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 656.2 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.076 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(25 ㎎, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(1.4 ㎎, 0.0015 mmol), Xantphos(2.7 ㎎, 0.0046 mmol) 및 Cs2CO3(49 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.011분, MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 C. 실시예 70
메틸 (R)-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(30 ㎎, 0.036 mmol) 및 TBAF(356 ㎕, 0.356 mmol)를 사용하여 실시예 58 단계 G에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.893분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 71
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.076 mmol) 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(25 ㎎, 0.092 mmol)를 사용하여 실시예 70 B 내지 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 59% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.895분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 72
4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트를 사용하여 실시예 58 단계 F 내지 G에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.843분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 73
5-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-3-하이드록시-1,4-디하이드로피라진-2-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.841분, MS (ES) 679.2 (M+H).
실시예 74
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실레이트의 제조
메틸-인돌-7-카복실레이트(50 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(14 ㎎, 0.34 mmol) 및 MeI(21 ㎕, 0.34 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(73 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.646분, MS (ES) 268.1 (M+H).
단계 B. 실시예 74
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.038분, MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 75
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-7-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.092분, MS (ES) 712.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 6.4, 3.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.40 - 3.15 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 76
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.003분, MS (ES) 712.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H) 3.99 (tt, J = 6.4, 3.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 13.4, 7.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.07 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.19 - 0.93 (m, 3H).
실시예 77
( P, R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산(분리된 회전장애 이성질체 A)
역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기, 10분 기울기)를 사용하여 실시예 91을 분리하여 표제 화합물을 처음 용리되는 회전장애 이성질체(13 ㎎, 37%)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.970분, MS (ES) 712.0 (M+H).
실시예 78
( M, R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산(분리된 회전장애 이성질체 B)
역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기, 10분 기울기)를 사용하여 실시예 91을 분리하여, 표제 화합물을 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체(11 ㎎, 31%)로서 제공하였다. LCMS: RT = 1.989분, MS (ES) 712.0 (M+H).
실시예 79
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(32 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.041분, MS (ES) 712.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.40 - 3.13 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.07 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 80
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.942분, MS (ES) 712.3 (M+H).
실시예 81
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.968분, MS (ES) 712.3 (M+H).
실시예 82
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-메톡시에틸)인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
DMF(5 ㎖) 중 메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.79 mmol) 의 용액에 NaH(40 ㎎, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(165 ㎎, 1.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 MeOH로 켄칭시킨 다음, DCM/H2O(60 ㎖, 1:1)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하고, 유기 분획을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(39 ㎎, 16%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 82
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.064 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 11%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.948분, MS (ES) 757.3 (M+H).
실시예 83
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인돌-7-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-에틸-1 H -인돌-7-카복실레이트의 제조
메틸-인돌-7-카복실레이트(70 ㎎, 0.40 mmol), NBS(71 ㎎, 0.40 mmol), NaH(20 ㎎, 0.48 mmol) 및 에틸 아이오다이드(38 ㎕, 0.48 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.731분, MS (ES) 282.1 (M+H).
단계 B. 실시예 83
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-에틸-1H-인돌-7-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.135분, MS (ES) 726.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 3.14 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.26 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 84
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.018분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 85
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-7-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 12%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.934분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 86
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온
단계 A. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.050 mmoL), (2,6-디메틸페닐)보론산(10 ㎎, 0.068 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), 디사이클로헥실(2-(페난트렌-9-일)페닐)포스판(6 ㎎, 0.014 mmol) 및 인산칼륨(30 ㎎, 0.142 mmol)의 혼합물을 5분 동안 Ar로 퍼징시킨 다음, 톨루엔(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 110℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기의 통과에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 ㎎, 88%)을 제공하였다.
단계 B. 에틸 1-(3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF(4 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트(96 ㎎, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(50 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 NaH(6 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(72 ㎎, 57%)을 제공하였다.
단계 C. 실시예 86
디옥산(3 ㎖) 중 에틸 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트(72 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4.0 M, 0.5 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(50 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 20시간 교반되게 하였다 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업을 행하고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(33 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.317분, MS (ES) 535.2 (M+H).
실시예 87
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-에틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.070 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 탄산세슘(50 ㎎, 0.153 mmol)을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 30%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.036분, MS (ES) 727.2 (M+H).
실시예 88
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.031분, MS (ES) 712.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 3.99 (td, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.39 - 3.15 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 89
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트(51 ㎎, 0.20 mmol), 수소화나트륨(10 ㎎, 0.24 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린(36 ㎎, 0.24 mmol) 및 KI(40 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(36 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.515분, MS (ES) 367.1 (M+H).
단계 B. 실시예 89
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(19 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 20%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.719 및 1.745분, MS (ES) 810.9 (M+H).
실시예 90
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[b][1,4]옥사진-7-카복실산
단계 A. 메틸 5-브로모-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-7-카복실레이트의 제조
0℃에서 THF(10 ㎖) 중 메틸 4-아미노-3-브로모-5-하이드록시벤조에이트(250 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 NaHCO3(150 ㎎, 1.8 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(170 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시켰다. K2CO3(150 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 DCM/H2O(40 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(86 ㎎, 30%)를 제공하였다. 산물(40 ㎎, 0.14 mmol)을 DMF(3 ㎖) 중에 용해시키고, NaH(7 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtBr(30 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기의 통과에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(28 ㎎, 65%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 90
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 5-브로모-4-에틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복실레이트(20 ㎎, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(35 ㎎, 0.107 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1 ㎎, 4%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.034분, MS (ES) 757.8 (M+H).
실시예 91
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(2,6-디메틸페닐)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,6-디메틸페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(35 ㎎, 0.107 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.531분, MS (ES) 708.3 (M+H).
실시예 92
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-이소프로필-인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
1-브로모-2-메톡시에탄을 2-브로모프로판(190 ㎎, 1.54 mmol)으로 치환하여 실시예 82 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(43 ㎎, 18%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 92
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5 ㎎, 15%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.048분, MS (ES) 741.3 (M+H).
실시예 93
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.076 mmol) 및 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(23 ㎎, 0.084 mmol)를 사용하여 실시예 70 B 내지 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(19 ㎎, 38% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.859분, MS (ES) 699.2 (M+H).
실시예 94
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.184 mmol), 메틸 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카복실레이트(78 ㎎, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(121 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(138 ㎎, 88%)을 제조하였다. MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
THF(1 ㎖) 중 메틸 (R)-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-카복실레이트(138 ㎎, 0.164 mmol), TBAF(0.819 ㎖, 0.819 mmol)의 혼합물을 바이오타지 이니시에이터에서 20분 동안 마이크로파 조사 하에 100℃에서 가열하였다. 반응물을 H2O(5 ㎖)로 켄칭시킨 다음, DCM(10 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, MeOH/DCM = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(80 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.115분, MS (ES) 712.2 (M+H).
단계 C. 실시예 94
DMF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-4-카복실레이트(40 ㎎, 0.056 mmol)의 용액에 NaH(4.5 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 4-(2-브로모에틸)모르폴린(22 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 MeOH(0.5 ㎖)에 의해 켄칭시키고, TFA로 산성화시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30-85% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(14 ㎎, 30%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.714분, MS (ES) 811.3 (M+H).
실시예 95
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(50 ㎎, 0.076 mmol) 및 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(23 ㎎, 0.084 mmol)를 사용하여 실시예 70 B 내지 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 56% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.859분, MS (ES) 699.2 (M+H).
실시예 96
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트를 사용하여 실시예 94 단계 A 내지 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.735분, MS (ES) 811.3 (M+H).
실시예 97
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-2-메틸-2 H -인다졸-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.949분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 98
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.014 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.991분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 99
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인돌-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(40 ㎎, 0.074 mmol), 메틸 6-브로모-1-에틸-1H-인돌-4-카복실레이트(25 ㎎, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(1.4 ㎎, 0.0015 mmol), Xantphos(2.6 ㎎, 0.0045 mmol) 및 Cs2CO3(48 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.220분, MS (ES) 740.3 (M+H).
실시예 100
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1H-인돌-6-카복실산
실시예 96과 같이 표제 화합물을 부산물로서 제조하였다. MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 101
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-4-카복실산
실시예 94와 같이 표제 화합물을 부산물로서 제조하였다. MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 102
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모퀴놀린-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.025분, MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.68 - 4.46 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 - 3.14 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 103
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-1-에틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
7-브로모-1H-인돌-3-카복실산(70 ㎎, 0.29 mmol), NaH(26 ㎎, 0.64 mmol) 및 EtI(51 ㎕, 0.64 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.803분, MS (ES) 296.1 (M+H).
단계 B. 실시예 103
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 에틸 7-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.042분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 104
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-에틸-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트(72 ㎎, 0.28 mmol), 수소화나트륨(14 ㎎, 0.34 mmol) 및 EtI(28 ㎕, 0.34 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(76 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.682분, MS (ES) 282.1 (M+H).
단계 B. 실시예 104
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-에틸-1H-인돌-6-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.064분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 105
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 8-브로모퀴놀린-3-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.010분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 106
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-7-카복실레이트의 제조
메틸 1H-인돌-4-카복실레이트(50 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(14 ㎎, 0.34 mmol) 및 MeI(21 ㎕, 0.34 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(39 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.414분, MS (ES) 268.1 (M+H).
단계 B. 실시예 106
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.936 및 1.963분, MS (ES) 712.3 (M+H).
실시예 107
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-하이드록시에틸)인다졸-4-카복실산
단계 A. 메틸 6-브로모-1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1 H -인다졸-4-카복실레이트의 제조
1-브로모-2-메톡시에탄을 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(375 ㎎, 1.57 mmol)으로 치환하여, 실시예 82 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(73 ㎎, 23%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 107
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인다졸-4-카복실레이트(30 ㎎, 0.073 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 제조하였다. 커플링 산물의 단리 후에, 미정제 잔류물을 THF(3 ㎖) 중에 용해시키고, TBAF(1.0 M, 0.1 ㎖, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반되게 하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 일반적 절차 D에 따라 비누화를 진행하였다. LCMS: RT = 1.786분, MS (ES) 742.9 (M+H).
실시예 108
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 70 B 내지 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 699.2 (M+H).
실시예 109
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.15 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(41 ㎎, 0.15 mmol), CuI(1.5 ㎎, 0.0078 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(2.2 ㎎, 0.015 mmol) 및 K2CO3(42 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(88 ㎎, 69%)을 제조하였다. MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 B. 실시예 109
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트를 사용하여 실시예 70 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.900분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 110
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.091 및 2.114분, MS (ES) 712.3 (M+H).
실시예 111
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(89% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 701.3 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.08 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33-3.15 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.11 (s, 1.5H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.02 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
실시예 112
( R )-2-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 2-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(49% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 701.4 (M+H).
실시예 113
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.076분, MS (ES) 712.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 1.5H), 3.96 (s, 1.5H), 3.62 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J = 42.4, 13.8, 7.3 Hz, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H).
실시예 114
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.084분, MS (ES) 712.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (tt, J = 6.3, 2.9 Hz, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.63 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 115
( R )-2-(벤조[d]이속사졸-6-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 6-브로모벤조[d]이속사졸을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(41% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 656.4 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.08 (s, 1.5H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
실시예 116
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.998분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 117
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-2-에틸-2 H -인다졸-3-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-2-에틸-2 H -인다졸-3-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol), 수소화나트륨(18 ㎎, 0.75 mmol) 및 EtBr(80 ㎎, 0.74 mmol)을 사용하여 실시예 82 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(54 ㎎, 48%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 117
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-2-에틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.071 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.5 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.138분, MS (ES) 727.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (ddd, J = 8.4, 3.9, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.79 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.44 (ddt, J = 17.8, 11.7, 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 5H), 2.12 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.49 (td, J = 7.2, 5.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 118
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인다졸-3-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-1-에틸-1 H -인다졸-3-카복실레이트의 제조
표제 화합물(22 ㎎, 20%)을 실시예 117 단계 A에 기재된 바와 동일한 반응에서 제조하였다.
단계 B. 실시예 118
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.071 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.058분, MS (ES) 727.2 (M+H).
실시예 119
7-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-3-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1 ㎎, 3%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.032분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 120
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온
단계 A. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.647 g, 3.30 mmol)를 압력관에서 30 ㎖의 1:1 THF/톨루엔 중 (4,6-디메틸피리미딘-5-일)보론산(1.2 g, 7.90 mmol), Pd2(dba)3(0.30 g, 0.33 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(SPhos) (0.406 g, 0.990 mmol)과 합하였다. 혼합물을 K3PO4(1.16 ㎖, 11.6 mmol)로 처리하고, Ar 플러시 하에 실온에서 10분 교반하였다. 반응물을 110℃까지 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 150 ㎖의 EtOAc에 붓고, 50 ㎖의 포화 염화암모늄과 교반하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/DCM = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(970 ㎎, 56%)을 황색 거품으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 165.98, 161.85, 157.76, 156.71, 137.03, 134.32, 130.42, 127.16, 127.11, 126.11, 124.93, 124.67, 121.97, 118.44, 114.45, 67.35, 61.10, 30.24, 22.26, 21.21, 20.96, 14.32.
단계 B. 에틸 1-(3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF(20 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(500 ㎎, 0.952 mmol) 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(300 ㎎, 1.26 mmol)의 용액에 NaH(60 ㎎, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM/H2O(60 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 30 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(525 ㎎, 81%)을 제공하였다.
단계 C. 실시예 120
디옥산(20 ㎖) 중 에틸 1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액에 디옥산(4.0 M, 3.0 ㎖, 12 mmol) 중 HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 MeOH(30 ㎖) 중에 취하였다. K2CO3(300 ㎎, 2.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하고, H2O(30 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, CH2Cl2/메탄올 = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(243 ㎎, 58%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.947분, MS (ES) 537.3 (M+H).
실시예 121
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(19 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.024분, MS (ES) 713.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.74 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.74 -3.60 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.76 (s, 1.5H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 122
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-에틸-1 H -인다졸-5-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-1-에틸-1 H -인다졸-5-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1H-인다졸-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol), NaH(18 ㎎, 0.75 mmol) 및 EtBr(80 ㎎, 0.74 mmol)을 사용하여 실시예 82 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(42 ㎎, 37%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 137
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-에틸-1H-인다졸-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 9%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.033분, MS (ES) 727.2 (M+H).
실시예 123
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-5-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-1-메틸-1 H -인다졸-5-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.392 mmol), NaH(18 ㎎, 0.75 mmol) 및 MeI(75 ㎎, 0.52 mmol)를 사용하여 실시예 82 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(64 ㎎, 61%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 123
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5 ㎎, 15%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.926분, MS (ES) 712.9 (M+H).
실시예 124
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-메틸-2 H -인다졸-3-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-2-에틸-2 H -인다졸-5-카복실레이트의 제조
실시예 122 단계 A에 기재된 바와 동일한 반응에서 표제 화합물(29 ㎎, 26%)을 제조하였다.
단계 2: 실시예 124
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-2-에틸-2H-인다졸-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.9 ㎎, 12%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.895분, MS (ES) 726.9 (M+H).
실시예 125
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.050 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0055 mmol), Xantphos(7 ㎎, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 11%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.944분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 126
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-3-카복실산(분리된 입체 이성질체 A)
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.052 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0055 mmol), Xantphos(7 ㎎, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 20%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.944분, MS (ES) 713.2 (M+H). 최종 정제 단계 동안 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터 H2O/CH3CN 기울기)를 사용하여 표제 화합물을 분리하여, 분리된 회전장애 이성질체로서 제공하였다(제1 분획, 절대 입체화학 미측정). MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 127
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-3-카복실산(분리된 입체 이성질체 B)
실시예 141과 같이 표제 화합물을 분리된 회전장애 이성질체로서 분리하였다(제2 분획). MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 128
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
DMF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 NaH(1.4 ㎎, 0.034 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(5.5 ㎎, 0.031 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 70% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(20 ㎎, 88%)을 백색 거품으로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.107분, MS (ES) 810.3 (M+H).
단계 B. 실시예 128
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.025 mmol)를 사용하여 비누화를 위한 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.124분, MS (ES) 796.3 (M+H).
실시예 129
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하여 실시예 109 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.872분, MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 130
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 6%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.012분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 131
6-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-이소프로필-인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.067 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 23%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.119분, MS (ES) 741.3 (M+H).
실시예 132
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-2-메틸-인다졸-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.050 mmol), 메틸 4-브로모-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(25 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(5 ㎎, 0.0055 mmol), Xantphos(7 ㎎, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.940, 1.971분, MS (ES) 713.2 (M+H)
실시예 133
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-2-메틸-인다졸-3-카복실산(분리된 입체 이성질체 A)
최종 정제 단계 동안 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)를 사용하여 표제 화합물을 분리하여, 분리된 회전장애 이성질체로서 제공하였다(제1 분획, 절대 입체화학 미측정). LCMS: RT = 1972분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 134
( R )-2-(4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
단계 A. tert -부틸 ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-1-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), tert-부틸 4-브로모-1H-인돌-1-카복실레이트(18 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.453분, MS (ES) 754.30 (M+H).
단계 B. 실시예 134
DCM(2 ㎖) 중 tert-부틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(35 ㎎, 0.046 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(8 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, DCM(3 x 5 ㎖)에서 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 DMF(1 ㎖) 중에 용해시키고, NaH(5 ㎎, 0.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(14 ㎕, 0.12 mmol, 1.2 당량)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3x5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 일반적 절차 D를 사용하는 비누화로 처리하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 45%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.748분, MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 135
( R )-2-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(43% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 700.4 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 9.00 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.37-4.19(m, 3H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.36-3.15 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.09-2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.87 (s, 1.5H), 0.95 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 3H).
실시예 136
2-(4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-7-일)-3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 1-일)아세트산
단계 A. 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 제조
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 아닐린을 사용하여 실시예 58 단계 F 내지 G에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 601.2 (M+H)
단계 B. 실시예 136
실온에서 DMF(1 ㎖) 중 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(0.05 mmol)의 용액에 NaH(0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 2-클로로아세테이트(0.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 미정제 반응 산물을 일반적 절차 D에 기재된 절차에 따라 비누화시키고 정제하여, 표제 화합물(71% 수율)을 제공하였다. MS (ES) 659.2 (M+H).
실시예 137
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
톨루엔(932 ㎕) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(7.25 ㎎, 0.056 mmol)의 용액에 2-(트리부틸-l5-포스파닐리덴)아세토니트릴(140 ㎕, 0.056 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(15 ㎎, 65%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.901분, MS (ES) 823.3 (M+H).
단계 B. 실시예 137
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.018) 및 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(5 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.740분, MS (ES) 809.4 (M+H).
실시예 138
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-8-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 6-브로모퀴놀린-8-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(66% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 710.2 (M+H); 1H-NMR (MeOH-d3) δ 9.12 (dd, 1H, J1= 2 Hz, ,J1= 5 Hz), 9.90 (dd, 1H, J1= 2 Hz, ,J1= 5 Hz), 8.81 (m, 1H), 8.33 (m, 1H) 7.93 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, , J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, , J = 8 Hz), 6.63 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.87 (다중선 s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.23-2.02 (다중선 s 및 m, 8H), 1.18 및 1.16 (2개의 d, 3H, J = 8 Hz).
실시예 139
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(78% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 699.2 (M+H).
실시예 140
(3 R ,4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
tert-부틸 (R)-4-에틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드를 tert-부틸 (4R,5S)-4,5-디메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드로 치환하여 실시예 24에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(74% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 553.4 (M+H); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.64 (s, 2H), 5.82 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 6H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.17 (중첩된 tr 및 다중선 s, 8H), 1.21(d, 0.75H, J = 8 Hz), 1.19 (d, 0.75H, J = 8 Hz), 1.05 (d, 1.5H, J = 8 Hz), 1.03 (d, 1.5H, J = 8 Hz), 0.88 (d, 0.75H, J = 8 Hz), 0.82 (d, 0.75H, J = 8 Hz)
실시예 141
3-((3 R ,4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)벤조산
(3R,4R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모벤조에이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(62% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 673.2 (M+H).
실시예 142
4-((3 R ,4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)벤조산
(3R,4R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모벤조에이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(73% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 673.3 (M+H).
실시예 143
6-((3 R ,4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산
(3R,4R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-3,4-디메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 144
2-(4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-2-(퀴놀린-8-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-7-일)-3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 1-일)아세트산
아닐린을 8-브로모퀴놀린으로 치환함으로써 실시예 136 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(55% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 710.2 (M+H)
실시예 145
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,7-디메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 에틸 1,7-디메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(200 ㎎, 0.71 mmol), 메틸보론산(57.9 ㎎, 0.97 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판(79 ㎎, 0.193 mmol), K3PO4(253 ㎎, 1.29 mmol) 및 PdOAc2(22 ㎎, 0.097 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 10분 동안 탈기시켰다. 톨루엔(1.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(140 ㎎, 99%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.558분, MS (ES) 218.2 (M+H).
단계 B. 에틸 3-브로모-1,7-디메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
0℃에서 DMF(2 ㎖) 중 에틸 1,7-디메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(140 ㎎, 0.64 mmol)의 교반 용액에 NBS(115 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 H2O(10 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(10 ㎖ X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 H2O(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(176 ㎎, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 C. 실시예 145
R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.093 mmol), 에틸 3-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(33 ㎎, 0.11 mmol), CuI(0.9 ㎎, 0.005 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(1.3 ㎎, 0.0093 mmol) 및 K2CO3(26 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 50%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.018분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 146
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(18 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 실시예 137 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 60%)을 제조하였다. MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 147
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]퀴놀린-8-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모퀴놀린-8-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.7 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.008분, MS (ES) 708.3 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.20 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.99 (h, J = 6.4 Hz, 5H), 3.77 (dt, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.21 (5중선, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H).
실시예 148
5-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]나프탈렌-1-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모-1-나프토에이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.3 ㎎, 25%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.107분, MS (ES) 707.2 (M+H); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.14 (s, 1H), 9.05 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 0.5H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 0.5H), 7.81 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 0.5H), 7.36 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1.5H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 2.48 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H), 2.31 (s, 9H), 2.22 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 1.29 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H).
실시예 150
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-2-(퀴놀린-8-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 8-브로모퀴놀린을 사용하여 실시예 109 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 698.2 (M+H).
실시예 151
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]나프탈렌-1-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 5-브로모-1-나프토에이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 19%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.079분, MS (ES) 707.2 (M+H).
실시예 152
6-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.1 ㎎, 25%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.075분, MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 13.0, 3.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 153
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16.3 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.061분, MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 4H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.23 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H).
실시예 154
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-7-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.7 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.975분, MS (ES) 715.2 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 4H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.23 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H).
실시예 155
6-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-4-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.960분, MS (ES) 711.3 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.20 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H).
실시예 156
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), Pd2(dba)3(4 ㎎, 0.0043 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 Cs2CO3(50 ㎎, 0.153 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.5 ㎎, 23%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.964분, MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.8, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 24.7, 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.25 (5중선, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H).
실시예 157
( R )-2-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 2-클로로퀴놀린-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.323분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 158
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-프로필-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 프로필 3-브로모-1-프로필-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
1H-인돌-5-카복실산(46 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(25 ㎎, 0.62 mmol) 및 1-아이오도프로판(61 ㎕, 0.48 mmol)을 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(56 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.761분, MS (ES) 324.2 (M+H).
단계 B. 실시예 158
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 프로필 3-브로모-1-프로필-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.104분, MS (ES) 740.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.48 (dt, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.10 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.80 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (td, J = 7.4, 2.7 Hz, 3H).
실시예 159
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-3-카복실산(분리된 입체 이성질체 A)
단계 A. 7-브로모-5-메틸-1 H -인돌-3-카복실산의 제조
0℃에서 DMF(1 ㎖) 중 7-브로모-5-메틸-1H-인돌(300 ㎎, 1.43 mmol)의 교반 용액에 TFAA(0.24 ㎖, 1.71 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 H2O(10 ㎖)로 켄칭시킨 다음, DCM(10 ㎖ X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(1 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(200 ㎎, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 재환류시킨 다음, HCl(6 N)로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 ㎖ X 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 20 내지 80% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(100 ㎎, 30%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.252분, MS (ES) 254.1 (M+H).
단계 B. 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
0℃에서 DMF(1 ㎖) 중 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산(100 ㎎, 0.394 mmol)의 교반 용액에 NaH(38 ㎎, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, MeI(0.098 ㎖, 1.574 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(3 ㎖)로 켄칭시킨 다음, DCM(10 ㎖ X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (ES) 282.1 (M+H)
단계 C. 실시예 159
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.37 mmol), 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(115 ㎎, 0.41 mmol), Pd2(dba)3(20 ㎎, 0.022 mmol), Xantphos(43 ㎎, 0.074 mmol) 및 Cs2CO3(242 ㎎, 0.74 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 60%)을 제조하였다. 최종 정제 단계 동안 표제 화합물을 분리된 회전장애 이성질체로서 단리하였다(제1 분획, 절대 입체화학 미측정). LCMS: RT = 2.044분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 160
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,7-디메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 에틸 3-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하여 실시예 109 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 161
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,7-디메틸-1 H -인돌-5-카복실산
에틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,7-디메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(34 ㎎, 0.046 mmol) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올(30 ㎎, 0.23 mmol)을 사용하여 실시예 137 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.767분, MS (ES) 823.3 (M+H).
실시예 162
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-3-카복실산(분리된 입체 이성질체 B)
실시예 159와 같이 표제 화합물을 분리된 회전장애 이성질체(제2 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.074분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 163
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-5-카복실레이트(17 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 56%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.994분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 164
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-에틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 에틸 3-브로모-1-에틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
1H-인돌-5-카복실산(46 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(25 ㎎, 0.62 mmol) 및 EtI(53 ㎕, 0.62 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(51 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.756분, MS (ES) 296.1 (M+H).
단계 B. 실시예 164
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 에틸 3-브로모-1-에틸-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.155분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 165
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-7-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(27 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.058분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 166
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-이소프로필-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 이소프로필 3-브로모-1-이소프로필-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
1H-인돌-5-카복실산(46 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(25 ㎎, 0.62 mmol) 및 2-아이오도프로판(61 ㎕, 0.62 mmol)을 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 30%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.765분, MS (ES) 324.2 (M+H).
단계 B. 실시예 166
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 이소프로필 3-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.087분, MS (ES) 740.2 (M+H).
실시예 167
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(87% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 713.3 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.44 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.71-4.64(m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.09 (s, 1.5H), 2.09-2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.00 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 3H).
실시예 168
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.8 ㎎, 12%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.056분, MS (ES) 710.1 (M+H); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 0.7H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 0.3H), 7.79 (s, 0.7H), 7.77 (s, 1.3H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1.3H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1.3H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 6.62 (s, 1.3H), 6.57 (s, 0.7H), 4.16 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H) 3.54 (dd, J = 23.0, 13.2 Hz, 1H), 3.37 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 169
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(90% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 713.3 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.68-4.63(m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37-3.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.06 (s, 1.5H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 170
2-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-4-카복실산
단계 A. 메틸 2-브로모-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
DCE(5 ㎖) 중 메틸 2-옥소인돌린-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.523 mmol)의 용액에 POBr3(880 ㎎, 3.05 mmol) 및 이미다졸(140 ㎎, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, H2O(20 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(27 ㎎, 20%)을 제공하였다.
단계 B. 메틸 2-브로모-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실레이트의 제조
메틸 2-브로모-1H-인돌-4-카복실레이트, NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 MeI(30 ㎎, 0.211 mmol)를 사용하는 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 75%)을 제조하였다.
단계 C. 실시예 170
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 2-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.7 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.116분, MS (ES) 712.1 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.46 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1.5H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (dtd, J = 12.5, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.10 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.93 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.07 (br. s, 1.5H), 1.03 (br. S, 1.5H).
실시예 171
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.018분, MS (ES) 712.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.23 (h, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.07 (q, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.05 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 3H).
실시예 172
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모퀴놀린-6-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.816분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 173
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-에틸-인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-에틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
0℃에서 THF(20 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중 4-브로모-1H-인돌-3-카복실산(700 ㎎, 2.92 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(Et2O 중 2.0 M 용액, 1.6 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온시켰다. 반응물을 AcOH로 켄칭시키고, 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 메틸 4-브로모-1H-인돌-3-카복실산(513 ㎎, 69% 수율)을 제공하였다. 메틸 4-브로모-1H-인돌-3-카복실산(50 ㎎, 0.20 mmol), NaH(9 ㎎, 0.375 mmol) 및 EtBr(40 ㎎, 0.367 mmol)을 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(52 ㎎, 93%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 173
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.071 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.6 ㎎, 35%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.996, 2.029분, MS (ES) 726.1 (M+H).
실시예 174
2-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 2-브로모-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 2-옥소인돌린-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.52 mmol), POBr3(400 ㎎, 1.4 mmol), 이미다졸(100 ㎎, 1.47 mmol)을 사용하여 실시예 170 단계 A에 기재된 절차 및 NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 MeI(30 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하여 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 23%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 174
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 2-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.9 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.097분, MS (ES) 712.2 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 1.5H), 3.68 (s 1.5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 3.35 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 2.26 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.09 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H).
실시예 175
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(17 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 25%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.948분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 176
3-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(40 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.4 ㎎, 20%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.020분, MS (ES) 710.2 (M+H).
실시예 177
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(40 ㎎, 0.29 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.2 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.018분, MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 178
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(54 ㎎, 0.20 mmol), NaH(10 ㎎, 0.24 mmol) 및 MeI(15 ㎕, 0.24 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(45 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.882분, MS (ES) 282.1 (M+H).
단계 B. 실시예 178
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.059분, MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 179
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(절대 배위 미공지, 6 ㎎, 17%)을 실시예 175로부터 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기, 10분 기울기)를 사용하여 두번째로 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.961분, MS (ES) 713.2 (M+H).
실시예 180
2-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 2-브로모-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.52 mmol), POBr3(400 ㎎, 1.39 mmol) 및 이미다졸(100 ㎎, 1.47 mmol)을 사용하여 실시예 170 단계 A에 기재된 절차 및 NaH(15 ㎎, 0.63 mmol) 및 MeI(60 ㎎, 0.42 mmol)를 사용하여 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(74 ㎎, 53%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 180
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 2-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.9 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.096분, MS (ES) 712.2 (M+H); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.05 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 3.9 Hz, 1.5H), 0.97 (d, J = 5.6 Hz, 1.5H).
실시예 181
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-메톡시에틸)인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-3-카복실레이트(50 ㎎, 0.20 mmol), NaH(9 ㎎, 0.38 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(50 ㎎, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 173 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 94%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 181
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(25 ㎎, 0.080 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.7 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.956, 1.908분, MS (ES) 756.1 (M+H).
실시예 182
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-3-카복실레이트(50 ㎎, 0.20 mmol), NaH(9 ㎎, 0.38 mmol) 및 MeI(50 ㎎, 0.35 mmol)를 사용하여 실시예 173 단계 A 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(51 ㎎, 97% 수율)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 182
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.952, 1.988분, MS (ES) 712.00 (M+H).
실시예 183
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 184
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-브로모퀴놀린-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 710.2 (M+H); 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ (ppm) 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.51-3.31 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 1.5H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.31 (s, 3H).
실시예 185
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 6-브로모-2-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.120분, MS (ES) 709.0 (M+H).
실시예 186
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모-2-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 처음 용리되는 입체 이성질체(절대 배위 미공지)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.047분, MS (ES) 709.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.65 (m, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (td, J = 21.2, 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.71 - 6.49 (m, 2H), 4.50 (qd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 0.75H), 3.92 (s, 1.5H), 3.91 (s, 0.75H), 3.54 - 3.35 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.29 - 2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 0.75H), 2.20 (s, 1.5H), 2.19 (s, 0.75H), 2.11 (s, 0.75H), 2.10 (s, 0.75H), 2.09 (s, 1.5H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
실시예 187
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물을 실시예 186과 같이 두번째로 용리되는 입체 이성질체(절대 배위 미공지)로서 단리하였다. MS (ES) 709.0 (M+H).
실시예 188
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.123 및 2.140분, MS (ES) 709.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.74 (s, 2H), 4.68 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (ddt, J = 41.8, 13.5, 6.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 2.00 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 1.05 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 3H).
실시예 189
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모-1-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.091분, MS (ES) 709.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 1H), 7.92 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (s, 1.5H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H), 1.24 - 1.08 (m, 3H).
실시예 190
( R )-1-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 1-브로모-2-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(18 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.065 및 2.092분, MS (ES) 709.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.05 (m, 2.5H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 0.5), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 1.5H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 (dq, J = 10.5, 6.2, 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.30 - 3.14 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.16 (s, 1H), 2.13 (s, 0.5H), 2.10 (s, 0.5H), 2.07 (s, 1H), 2.05 (s, 0.5H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.92 (s, 0.5H), 1.87 (s, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 3H).
실시예 191
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-나프토산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 8-브로모-1-나프토에이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 20%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.012분, MS (ES) 709.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 192
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 7-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(18 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.094분, MS (ES) 742.0 (M+H).
실시예 193
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)인돌-3-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
단계 A. 3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -인돌의 제조
5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(80 ㎎, 0.43 mmol), NBS(100 ㎎, 0.561 mmol), NaH(18 ㎎, 0.75 mmol) 및 MeI(90 ㎎, 0.63 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(61 ㎎, 51%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 193
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(20 ㎎, 0.072 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.6 ㎎, 29%)을 제조하였다. 표제 화합물을 최종 정제 단계 동안 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)를 사용하여 분리하여, 분리된 회전장애 이성질체(제2 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.293분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 194
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)벤조푸란-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 7-브로모벤조푸란-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(19 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.103분, MS (ES) 699.0 (M+H).
실시예 195
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(3-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(11 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 24%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.069분, MS (ES) 669.1 (M+H).
실시예 196
( R )-5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)벤조푸란-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 5-브로모벤조푸란-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 83%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.130분, MS (ES) 699.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.9, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.47 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.22 (dt, J = 13.4, 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 197
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-이소프로필-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-이소프로필-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(51 ㎎, 0.20 mmol), NaH(10 ㎎, 0.24 mmol) 및 2-아이오도프로판(15 ㎕, 0.44 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.901분, MS (ES) 296.0 (M+H).
단계 B. 실시예 197
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 57%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.192 및 1.257분, MS (ES) 740.1 (M+H).
실시예 198
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(51 ㎎, 0.20 mmol), NaH(10 ㎎, 0.24 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(32 ㎕, 0.24 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(53 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.776분, MS (ES) 352.0 (M+H).
단계 B. 실시예 198
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(21 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.079분, MS (ES) 796.0 (M+H).
실시예 199
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌-3-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
단계 A. 3-브로모-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1 H -인돌의 제조
6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(200 ㎎, 1.08 mmol), NBS(240 ㎎, 1.35 mmol), NaH(70 ㎎, 2.92 mmol) 및 MeI(220 ㎎, 1.55 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(115 ㎎, 38%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 199
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(20 ㎎, 0.072 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.4 ㎎, 28%)을 제조하였다. 표제 화합물을 최종 정제 단계 동안 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)를 사용하여 분리하여, 분리된 회전장애 이성질체(제2 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.312분, MS (ES) 736.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.41 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (tt, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (m, 5H), 1.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 200
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)인돌-3-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(6.9 ㎎, 26%)을 실시예 212를 사용하여 처음 용리되는 회전장애 이성질체로서 분리하였다. LCMS: RT = 2.267분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 201
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산(51 ㎎, 0.20 mmol), NaH(16 ㎎, 0.40 mmol) 및 MeI(26 ㎕, 0.40 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(24 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.761분, MS (ES) 282.1 (M+H).
단계 B. 실시예 201
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.163분, MS (ES) 726.1 (M+H).
실시예 202
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-6-(트리플루오로메틸)인돌-3-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(6.5 ㎎, 24%)을 실시예 200을 사용하여 처음 용리되는 회전장애 이성질체로서 분리하였다. LCMS: RT = 2.285분, MS (ES) 736.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.52 - 3.27 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.23-2.11 (m, 5H), 1.26 (s, 3H).
실시예 203
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인덴-4-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(11 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(24 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.104분, MS (ES) 669.1 (M+H).
실시예 204
메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 33%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)로부터 처음 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.146분, MS (ES) 726.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1H), 3.41 (ddt, J = 37.4, 13.2, 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 205
메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(54 ㎎, 0.1 mmol), 메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(32 ㎎, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(2 ㎎, 0.002 mmol), Xantphos(3.5 ㎎, 0.006 mmol) 및 Cs2CO3(49 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.162 및 2.193분, MS (ES) 726.3 (M+H).
실시예 206
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카보니트릴
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.165분, MS (ES) 693.1 (M+H).
실시예 207
메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(10 ㎎, 27%)을 실시예 204와 같이 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)로부터 두번째 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.167분, MS (ES) 726.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (tt, J = 6.2, 3.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 208
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보니트릴
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.214분, MS (ES) 693.0 (M+H).
실시예 209
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-카보니트릴
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴(14 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 75%)을 제조하였다. MS (ES) 693.2 (M+H).
실시예 210
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복실산
((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.074 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 8%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.071분, MS (ES) 710.1 (M+H).
실시예 211
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트(125 ㎎, 0.49 mmol), 1-(트리플루오로메틸)-1λ3-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-3(1H)-온(100 ㎎, 0.54 mmol) 및 아세트산구리(I)(5 ㎎, 0.04 mmol)의 혼합물을 MeOH(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 Ar로 퍼징시키고, 밀봉하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 36시간 동안 40℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(44 ㎎, 28% 수율)를 제공하였다. NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 MeI(40 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 G에 따라 생성된 산물을 메틸화시켜, 표제 화합물(28 ㎎, 61% 2개 단계)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 211
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(28 ㎎, 0.083 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 8%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.187분, MS (ES) 780.0 (M+H).
실시예 212
( S )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산
(S)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 213
5-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]나프탈렌-2-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 5-브로모-2-나프토에이트(15 ㎎, 0.056 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.8 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.065분, MS (ES) 707.0 (M+H).
실시예 214
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물을 회전장애 이성질체의 혼합물로부터 분리된 회전장애 이성질체(제1 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 215
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물을 회전장애 이성질체의 혼합물로부터 분리된 회전장애 이성질체(제2 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. MS (ES) 712.2 (M+H).
실시예 216
( P,R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
역상 HPLC를 사용하여 부분입체 이성질체 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온으로부터 표제 화합물을 분리하였다. 단일 결정 X-선 구조에 의해 절대 입체화학을 결정하였다. [α]d 25 = -138.7.
실시예 217
( M,R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
표제 화합물을 실시예 216과 같이 역상 HPLC를 사용하여 부분입체 이성질체 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온으로부터 분리하였다. 단일 결정 X-선 구조에 의해 절대 입체화학을 결정하였다. [α]d 25 = -182.4.
실시예 218
5-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]나프탈렌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 5-브로모-2-나프토에이트(15 ㎎, 0.057 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.8 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.037분, MS (ES) 706.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1.5H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 0.5 Hz), 7.52 (ddd, J = 13.5, 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 0.5H), 7.34 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 0.5H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 26.2, 11.3 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.32 (dtt, J = 27.9, 13.5, 7.1 Hz, 3H), 2.43 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
실시예 219
7-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.053 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.5 ㎎, 9%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.039분, MS (ES) 710.1 (M+H).
실시예 220
4-[8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]퀴놀린-6-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 4-브로모퀴놀린-6-카복실레이트(10 ㎎, 0.037 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.5 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.786분, MS (ES) 708.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 2.24 (5중선, J = 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.86 (br s, 2H).
실시예 221
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol) 및 MeOH 중 7M 암모니아(0.05 ㎖, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.924분, MS (ES) 711.0 (M+H).
실시예 222
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-6-(메틸술포닐)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-브로모-1-메틸-6-(메틸술포닐)-1 H -인돌의 제조
DMF(3 ㎖) 중 6-(메틸술포닐)-1H-인돌(50 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 NaH(14 ㎎, 0.58 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeI(70 ㎎, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, H2O(10 ㎖)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 1-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌을 제공하였다. 산물을 DMF(3 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, NBS(60 ㎎, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(52 ㎎, 70%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 222
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-1-메틸-6-(메틸술포닐)-1H-인돌(20 ㎎, 0.069 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(18.3 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.015, 2.034분, MS (ES) 745.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 4.01 (td, J = 5.4, 4.5, 2.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.28 - 2.14 (m, 5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 223
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-(1-메틸-5-니트로-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-1-메틸-5-니트로-1H-인돌(20 ㎎, 0.078 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(17.4 ㎎, 67%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.136, 2.159분, MS (ES) 712.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 0.5H), 7.32 - 7.29 (m, 1.5H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 4.49-4.23 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 5H), 2.08 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 224
8-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]퀴놀린-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 8-브로모퀴놀린-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.8 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.990분, MS (ES) 707.8 (M+H).
실시예 225
8-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]퀴놀린-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 8-브로모퀴놀린-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.9 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.012분, MS (ES) 707.8 (M+H).
실시예 226
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-(2-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온
단계 A. 6-브로모-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.56 mmol), tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(180 ㎎, 0.81 mmol), NaH(24 ㎎, 1.0 mmol), HCl(디옥산 중 4.0 M, 2 ㎖, 8.0 mmol) 및 K2CO3(150 ㎎, 1.09 mmol)를 사용하여 실시예 86 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(71 ㎎, 70%)을 제조하였다.
단계 B. 6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
6-브로모-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.075 mmol), NaH(3 ㎎, 0.13 mmol) 및 MeI(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(18 ㎎, 86%)을 제조하였다.
단계 C. 실시예 226
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(18 ㎎, 0.064 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(20 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 18%)을 제조하였다. MS (ES) 736.9 (M+H).
실시예 227
8-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]퀴놀린-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 8-브로모퀴놀린-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(15.4 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.002분, MS (ES) 707.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (5중선, J = 7.0, 6.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 228
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘의 제조
MeCN(10 ㎖) 중 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘(1.0 g, 7.0 mmol), 1-메틸피페라진(750 ㎎, 7.5 mmol) 및 K2CO3(1.5 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 DCM/H2O(60 ㎖, 1:1)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(1.39 g, 96%)을 제공하였다.
단계 B. 5-브로모-4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘의 제조
CHCl3(10 ㎖) 중 4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(1.39 g, 6.75 mmol)의 용액에 NBS(1.25 g, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 65℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM/H2O(60 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM(2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.66 g, 86%)을 제공하였다.
단계 C. (4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산의 제조
톨루엔/THF(4 ㎖/1 ㎖) 중 5-브로모-4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(250 ㎎, 0.88 mmol)의 용액에 트리이소프로필 보레이트(250 ㎎, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -40℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 M, 0.48 ㎖, 1.20 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 -20℃까지 가온시켰다. 반응물을 1 M HCl로 켄칭시키고, 유기층을 제거하고, 1 M NaOH를 사용하여 수성층을 pH 7로 조정하였다. 수성층을 CHCl3 중 10% iPrOH(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(140 ㎎, 56%)을 제공하였다.
단계 D. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
THF(3 ㎖) 및 톨루엔(3 ㎖) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.20 mmol), (4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보론산(75 ㎎, 0.32 mmol), Pd2(dba)3(20 ㎎, 0.022 mmol), S-Phos(25 ㎎, 0.061 mmol) 및 인산칼륨(130 ㎎, 0.61 mmol)의 혼합물을 5분 동안 Ar로 스파징시켰다. 반응물을 24시간 동안 110℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(52 ㎎, 42%)을 제공하였다.
단계 E. 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 제조
에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(52 ㎎, 0.083 mmol), tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(30 ㎎, 0.13 mmol), NaH(8 ㎎, 0.20 mmol), 디옥산 중 HCl(4.0 M, 0.5 ㎖, 2.0 mmol) 및 K2CO3(30 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 실시예 120 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 58%)을 제조하였다.
단계 F. 실시예 228
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(31 ㎎, 0.049 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.760분, MS (ES) 808.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 5H), 2.31 (s, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 229
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-2-(2-이소펜틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온
단계 A. 6-브로모-2-이소펜틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
6-브로모-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.075 mmol), NaH(3 ㎎, 0.13 mmol) 및 이소발레릴 브로마이드(25 ㎎, 0.17 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 59%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 229
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 6-브로모-2-이소펜틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(15 ㎎, 0.045 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.7 ㎎, 13%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.177분, MS (ES) 793.0 (M+H).
실시예 230
( R )-4-클로로-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 8-브로모-4-클로로퀴놀린-2-카복실레이트(19 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.089분, MS (ES) 743.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.35 - 3.12 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.37 - 1.16 (m, 3H).
실시예 231
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 1H-인돌-5-카복실레이트(50 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(14 ㎎, 0.34 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(60 ㎕, 0.34 mmol)을 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(96 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.979분, MS (ES) 384.0 (M+H).
단계 B. 실시예 231
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(23 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.257분, MS (ES) 828.0 (M+H).
실시예 232
( R )-5-클로로-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)벤조푸란-2-카복실산(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 7-브로모-5-클로로벤조푸란-2-카복실레이트(19 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 분리된 회전장애 이성질체(제1 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.138분, MS (ES) 732.9 (M+H).
실시예 233
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1H-인돌-2-카복실산(분리된 입체 이성질체, 처음 용리되는 회전장애 이성질체)
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(300 ㎎, 0.55 mmol), 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(300 ㎎, 1.10 mmol), CuI(50 ㎎, 0.26 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(80 ㎎, 0.56 mmol) 및 K2CO3(250 ㎎, 1.81 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(210 ㎎, 52%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 233
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.0 27 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(6.8 ㎎, 35%)을 수득하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 90% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 분리된 회전장애 이성질체(제1 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.954분, MS (ES) 697.9 (M+H).
실시예 234
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-1 H -인돌-7-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1 H -인돌-7-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 7-브로모-1H-인돌(12 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. 실시예 234
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1H-인돌-7-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, NaH(5 ㎎, 0.12 mmol) 및 MeI(8 ㎕, 0.12 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.169 및 2.194분, MS (ES) 667.9 (M+H).
실시예 235
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
DMF(2 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(69 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(33 ㎎, 0.5 mmol), 염화암모늄(27 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O(5 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3x15 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(25 ㎎, 34%)을 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 배위 미측정)로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.007분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 236
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-6-(2 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴(15 ㎎, 0.022 mmol)을 사용하여 실시예 235에 대한 절차에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.045분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 237
( R )-2-(벤조푸란-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온(분리된 입체 이성질체, 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체)
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 3-브로모벤조푸란(13 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 27%)을 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 배위 미측정)로서 제조하였다. LCMS: RT = 2.260분, MS (ES) 655.0 (M+H).
실시예 238
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), Pd2(dba)3(10 ㎎, 0.011 mmol), Xantphos(15 ㎎, 0.026 mmol) 및 Cs2CO3(80 ㎎, 0.246 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.957분, MS (ES) 709.9 (M+H).
실시예 239
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 8-브로모-4-클로로퀴놀린-2-카복실레이트(19 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 44%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.019 및 2.034분, MS (ES) 739.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.4, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.88 - 4.49 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.34 - 3.15(m, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.36 - 1.15 (m, 3H).
실시예 240
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
DCM(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.019 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(8 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 산물을 NaH(5 ㎎, 0.12 mmol) 및 4-(2-브로모에틸)테트라하이드로-2H-피란(6 ㎎, 0.031 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 알킬화시킨 후, 일반적 절차 D를 사용하여 비누화시켜, 표제 화합물(8 ㎎, 52%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.168분, MS (ES) 810.3 (M+H).
실시예 241
1-벤질-7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]인돌-2-카복실산
DMF(1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에 NaH(2 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(5 ㎎, 0.029 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 혼합물을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하고, 상 분리기의 통과에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 미정제 반응 산물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시키고, 정제하여, 표제 화합물(6.9 ㎎, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.084분, MS (ES) 787.8 (M+H).
실시예 242
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1H-인돌-2-카복실산(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
실시예 233에 기재된 바와 동일한 절차에서 표제 화합물(8.1, 42% 수율)을 제2 분획으로서 제조하였다. LCMS: RT = 1.953분, MS (ES) 697.9 (M+H).
실시예 243
메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(23 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(37 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.451분, MS (ES) 841.9 (M+H).
실시예 244
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-7-시아노-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 에틸 3-브로모-7-시아노-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
DMF(2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-1H-인돌-5-카복실레이트(97 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 NaH(17 ㎎, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(27 ㎕, 0.43 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)에서 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4) 농축시켰다. 미정제물을 시안화나트륨(22 ㎎, 0.43 mmol), CuI(7 ㎎, 0.04 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(57 ㎕, 0.36 mmol) 및 K2CO3(120 ㎎, 0.72 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B로 처리하고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하였다. 0℃에서 생성된 DMF(2 ㎖) 중 에틸 7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트의 용액에 NBS(51 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 일반적 커플링 절차 A에 기재된 바와 동일한 워크업 및 정제 프로토콜을 행하여, 표제 화합물(52 ㎎, 47%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.672분, MS (ES) 307.0 (M+H).
단계 B. 실시예 244
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 에틸 3-브로모-7-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(19 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.006분, MS (ES) 736.9 (M+H).
실시예 245
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(3-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol), NaH(2 ㎎, 0.05 mmol) 및 3-클로로메틸피리딘 HCl 염(5 ㎎, 0.031 mmol)을 사용하여 실시예 241에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(7.3 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.760, 1.786분, MS (ES) 789.0 (M+H).
실시예 246
( R )-2-(벤조푸란-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(11 ㎎, 33%)을 실시예 237과 같이 일반적 커플링 절차 B에 따라 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 배위 미측정)로서 제조하였다. LCMS: RT = 2.238분, MS (ES) 655.0 (M+H).
실시예 247
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) NaH(2 ㎎, 0.05 mmol) 및 2-브로모메틸피리딘 HBr 염(5 ㎎, 0.020 mmol)을 사용하여 실시예 241에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.839분(메이저), 1.867분(마이너), MS (ES) 789.0 (M+H).
실시예 248
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(4-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
3-브로모메틸피리딘 HBr을 4-브로모메틸피리딘 HBr 염(5 ㎎, 0.020 mmol)으로 치환하여, 실시예 247에 대하여 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(5.7 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.817분, MS (ES) 788.8 (M+H).
실시예 249
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산(분리된 입체 이성질체, 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(2.1 ㎎, 19%)을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 실시예 247로부터 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 입체화학 미측정)로서 실시예 247로부터 분리하였다. LCMS: RT = 1.839분, MS (ES) 789.0 (M+H).
실시예 250
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,7-디메틸-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌-6-카복실레이트의 제조
메틸 7-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(50 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol), NaH(14 ㎎, 0.34 mmol) 및 MeI(22 ㎕, 0.34 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(65 ㎎, 81%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.602분, MS (ES) 282.1 (M+H).
단계 B. 실시예 250
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 3-브로모-1,7-디메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(15 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(27 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.043분, MS (ES) 726.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (tt, J = 6.4, 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.16 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.04 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 251
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온(분리된 입체 이성질체, 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(28 ㎎, 38%)을 실시예 235와 같이 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 배위 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.981분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 252
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.5 ㎎, 42%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.954분, MS (ES) 709.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (qd, J = 7.8, 6.3, 4.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.49 - 3.17 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 8H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 253
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-8-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 메틸 4-브로모퀴놀린-8-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(1 ㎎, 0.001 mmol), Xantphos(2 ㎎, 0.003 mmol) 및 Cs2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 56%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.030분, MS (ES) 709.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.48 (m, 1H), 8.19 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 15.6, 8.6, 4.4 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.92 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (s, 1.5H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (s, 1.5H), 1.15 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 3H).
실시예 254
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(사이클로프로필메틸)인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol), NaH(2 ㎎, 0.08 mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판(5 ㎎, 0.075 mmol)을 사용하여 실시예 241에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(7.6 ㎎, 92%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.096분, MS (ES) 751.9 (M+H).
실시예 255
8-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]나프탈렌-1-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 8-브로모-1-나프토에이트(20 ㎎, 0.075 mmol), 요오드화구리(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화 및 정제에 따라 표제 화합물(1.3 ㎎, 5%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.976분, MS (ES) 706.9 (M+H).
실시예 256
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(2-메톡시에틸)인돌-2-카복실산
3-클로로메틸피리딘 HCl을 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)으로 치환하여 실시예 245에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(2.6 ㎎, 25% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.016분, MS (ES) 755.8 (M+H).
실시예 257
N -[3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-일]아세트아미드
단계 A. N -(3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-5-일)아세트아미드의 제조
실온에서 DCM(3 ㎖) 중 1-메틸-1H-인돌-5-아민(60 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 DIPEA(100 ㎎, 0.78 mmol)에 이어서 염화아세틸(40 ㎎, 0.513 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DMF(3 ㎖) 중에 용해시키고, NBS(75 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 10% Na2S2O3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(40 ㎎, 36%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 257
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(15 ㎎, 0.028 mmol), N-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트아미드(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(30 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(15.2 ㎎, 75%)을 제조하였다. MS (ES) 724.9 (M+H).
실시예 258
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-7-(1 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴(15 ㎎, 0.022 mmol) 및 아지드화나트륨(7 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 235에 대한 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.004 및 2.028분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 259
( R )-5-클로로-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)벤조푸란-2-카복실산(분리된 입체 이성질체, 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(12 ㎎, 33%)을 실시예 232와 같이 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체(절대 배위 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.245분, MS (ES) 732.9 (M+H).
실시예 260
( R )-2-(5-아세틸-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol), 1-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)에탄-1-온(13 ㎎, 0.06 mmol), CuI(5 ㎎, 0.025 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.075 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.078 및 2.099분, MS (ES) 710.0 (M+H).
실시예 261
3-((4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸 -1-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로 피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
THF (2 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 TBAF(0.59 ㎖, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 20분 동안 100℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일(75 ㎎, 88%)로서 제공하였다. LCMS: RT = 0.984분, MS (ES) 712.2 (M+H).
단계 B. 실시예 261
DMF(1.5 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(41 ㎎, 0.057 mmol)의 용액에 NaH(5 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘(20 ㎎, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(3/1)를 사용하여 실리카 패드를 통해 여과한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 디옥산(1 ㎖/2 ㎖)의 혼합물 중에 재용해시키고, 수산화나트륨(0.2 ㎖, 2 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(18 ㎎, 49%)을 제공하였다. LCMS: RT = 비 극성 방법: 0.712분, MS (ES) 795.3 (M+H).
실시예 262
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로 피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘을 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로 치환함으로써 실시예 261 단계 B에 사용된 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 41%)을 제조하였다. LCMS: RT = 비 극성 방법: 0.976분, MS (ES) 796.3 (M+H).
실시예 263
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘을 1-(2-브로모에틸)피롤리딘으로 치환함으로써 실시예 261 단계 B에 사용된 절차에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 40%)을 제조하였다. LCMS: RT = 비 극성 방법: 0.766분, MS (ES) 795.3 (M+H); 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.62-4.47 (m, 3H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.02- 3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.03 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 264
1-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]이소퀴놀린-6-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 메틸 1-클로로이소퀴놀린-6-카복실레이트(20 ㎎, 0.90 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K3PO4(30 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.299분, MS (ES) 709.9 (M+H).
실시예 265
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피페라진-1-일술포닐)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. tert -부틸 4-((3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-5-일)술포닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
DMF(2 ㎖) 중 tert-부틸 4-((1-메틸-1H-인돌-5-일)술포닐)피페라진-1-카복실레이트(65 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 NBS(35 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하고, LCMS에 의해 결정하여 완료시까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(66 ㎎, 85%)을 제공하였다.
단계 B. tert -부틸 ( R )-4-((3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-일)술포닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), tert-부틸 4-((3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)술포닐)피페라진-1-카복실레이트(30 ㎎, 0.066 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 49% 미정제)을 제조하였다.
단계 C. 실시예 265
디옥산(2 ㎖) 중 단계 B로부터의 미정제 반응 산물의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 0.5 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물질의 절반을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.3 ㎎, 48% 수율 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.848분, MS (ES) 816.0 (M+H).
실시예 266
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복사미드
(R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.05 ㎖, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(4.8 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.061분, MS (ES) 711.0 (M+H).
실시예 267
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)- N ,1-디메틸-1 H -인돌-5-술폰아미드
단계 A. 3-브로모- N ,1-디메틸-1 H -인돌-5-술폰아미드의 제조.
DCM(2 ㎖) 중 1-메틸-1H-인돌-5-술포닐 클로라이드(40 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA(40 ㎎, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드(30 ㎎, 0.45 mmol)를 첨가하고, LCMS에 의해 완료시까지 반응물을 실온에서 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, NBS(35 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 실시예 265 단계 A에 기재된 절차에 따라 미정제 잔류물을 브롬화시켜, 표제 화합물(37 ㎎, 71%)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 267
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-N,1-디메틸-1H-인돌-5-술폰아미드(25 ㎎, 0.083 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.059분, MS (ES) 760.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.3, 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 40.0, 11.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 1.5H), 4.05 (s, 1.5H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 2.62 (s, 1.5H), 2.60 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 1.5H), 2.24 - 2.09 (m, 5H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 268
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol), NaH(24 ㎎, 0.59 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.11 ㎖, 98.5 ㎎, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(107 ㎎, 71%)을 제조하였다.
단계 B. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(78 ㎎, 0.20 mmol), (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(61 ㎎, 0.11 mmol), (1R,2R)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(14 ㎎, 0.098 mmol), CuI(9.4 ㎎, 0.049 mmol) 및 K2CO3(54.7 ㎎, 0.40 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(93 ㎎, 82%)을 제조하였다. MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
THF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(110 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 TBAF(1.18 ㎖, 1.17 mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기에 이어서 DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(40 ㎎, 43%)을 제공하였다. MS (ES) 712.3 (M+H).
단계 D. 실시예 268
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(23 ㎎, 0.032 mmol), NaH(1.9 ㎎, 0.048 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(30 ㎎, 0.275 mmol)을 사용한 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화 및 정제에 따라 표제 화합물(5.1 ㎎, 21%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.947분, MS (ES) 756.3 (M+H).
실시예 269
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복사미드
((R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.05 ㎖, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(5.6 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.015분, MS (ES) 708.9 (M+H).
실시예 270
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.05 ㎖, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.8 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.001분, MS (ES) 711.0 (M+H).
실시예 271
( R )-7-(10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4,7-디메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산(부분적으로 분리된 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체)
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(80 ㎎, 0.30 mmol), (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(80 ㎎, 0.15 mmol), (1R,2R)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(47 ㎕, 42.4 ㎎, 0.30 mmol), CuI(28.4 ㎎, 0.15 mmol) 및 K2CO3(61.8 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 13%)을 제조하였다. MS (ES) 704.3 (M+H).
단계 B. 실시예 271
에틸 (R)-7-(10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4,7-디메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(14 ㎎, 0.019 mmol), NaH(4.6 ㎎, 0.11 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(14.4 ㎎, 0.058 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분적으로 분리된, 처음으로 용리되는 이성질체(2.2 ㎎, 15%, 절대 배위 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.877분, MS (ES) 767.3 (M+H).
실시예 272
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1,5-디메틸-인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.089 mmol), Pd2(dba)3(6 ㎎, 0.0065 mmol), Xantphos(8 ㎎, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(60 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(14.9 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.092, 2.119분, MS (ES) 723.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H) 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1.3H),6.61 (s, 0.7H), 4.20 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.85 - 3.71 (m, 1H),3.53 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.25 - 2.18 (m, 2H),1.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 273
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인다졸-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-4-카복실레이트(20 ㎎, 0.075 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(30 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.2 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.935분, MS (ES) 711.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 3H), 6.51 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.21 (dt, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.24 - 2.10 (m, 5H), 1.27 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 274
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-브로모-1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1H-인돌(80 ㎎, 0.17 mmol) 및 NBS(35 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 실시예 265 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(49 ㎎, 75%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 274
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol), 3-브로모-1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-1H-인돌(30 ㎎, 0.081 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22.6 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.868분, MS (ES) 829.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 0.5 H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H) 7.75 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 13.7, 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 0.5H), 4.28 (d, J = 12.4 Hz, 1.5H), 4.11 - 3.96 (m, 5H), 3.94 - 3.70 (m, 7H), 3.64 - 3.27 (m, 3H), 3.15 - 2.87 (m, 4H), 2.82 (s, 1.5H), 2.79 (s, 1.5H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 2.28 (s, 1.5H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
실시예 275
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1,2-디메틸-인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1,2-디메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
2-메틸-1H-인돌-5-카복실산(75 ㎎, 0.43 mmol), NBS(90 ㎎, 0.51 mmol), NaH(42 ㎎, 1.75 mmol) 및 MeI(200 ㎎, 1.41 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(98 ㎎, 81%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 275
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol), 메틸 3-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8 ㎎, 0.056 mmol) 및 K2CO3(30 ㎎, 0.22 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.5 ㎎, 35%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.109분, MS (ES) 726.0 (M+H).
실시예 276
( R )-7-(10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4,7-디메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산(부분적으로 분리된 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기, 10분 기울기)에 의해 부분적으로 분리된 두번째로 용리되는 이성질체(절대 배위 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.897분, MS (ES) 767.3 (M+H).
실시예 277
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-6-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.05 ㎖, 0.35 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(3.2 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.011분, MS (ES) 711.0 (M+H).
실시예 278
( R )-2-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)술포닐)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
DCM(3 ㎖) 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피페라진-1-일술포닐)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(15 ㎎, 0.018 mmol)의 용액에 DIPEA(10 ㎎, 0.078 mmol)에 이어서 염화아세틸(5 ㎎, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭시키고, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(12.1 ㎎, 77%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.245, 2.262분, MS (ES) 858.0 (M+H).
실시예 279
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(79.8 ㎎, 0.30 mmol), 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(80 ㎎, 0.15 mmol), (1R,2R)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(47 ㎕, 42.4 ㎎, 0.30 mmol), CuI(28.4 ㎎, 0.15 mmol) 및 K2CO3(61.8 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 20% 수율)을 제조하였다. MS (ES) 724.3 (M+H).
단계 B. 실시예 279
에틸 7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.023 mmol), NaH(2.8 ㎎, 0.069 mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(8.9 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.7 ㎎, 32%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.845분, MS (ES) 787.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H).
실시예 280
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(2-피리딜)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 2-아미노피리딘(5 ㎎, 0.053 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(3.5 ㎎, 31%)을 제조하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안에 이어서 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS: RT = 1.994분, MS (ES) 787.9 (M+H).
실시예 281
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(2-피리딜메틸)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 피리딘-2-일메탄아민(5 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.6 ㎎, 58%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 1.861분, MS (ES) 802.0 (M+H).
실시예 282
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]- N ,1-디메틸- N -(3-피리딜메틸)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 N-메틸-1-(피리딘-3-일)메탄아민(5 ㎎, 0.041 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(8.5 ㎎, 75%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 1.860분, MS (ES) 816.0 (M+H).
실시예 283
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(4-피리딜)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 4-아미노피리딘(5 ㎎, 0.053 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.6 ㎎, 58%)을 제조하였다. 반응물을 실온에서 16시간에 이어서 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS: RT = 1.875분, MS (ES) 787.9 (M+H).
실시예 284
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(4-피리딜메틸)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 피리딘-4-일메탄아민(5 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(8.3 ㎎, 73%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 1.825분, MS (ES) 802.0 (M+H).
실시예 285
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -페닐-인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 아닐린(5 ㎎, 0.053 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 57%)을 제조하였다. 반응물을 실온에서 16시간에 이어서 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS: RT = 2.234분, MS (ES) 787.0 (M+H).
실시예 286
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(3-피리딜메틸)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(5 ㎎, 0.074 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.8 ㎎, 67%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 2.029분, MS (ES) 725.0 (M+H).
실시예 287
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(3-피리딜메틸)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 피리딘-3-일메탄아민(5 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(8.8 ㎎, 78%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 1.841분, MS (ES) 802.0 (M+H).
실시예 288
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(15 ㎎, 0.028 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-인돌(11.7 ㎎, 0.056 mmol), (1R,2R)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(8.9 ㎕, 8.0 ㎎, 0.056 mmol), CuI(5.3 ㎎, 0.028 mmol) 및 K2CO3(11.6 ㎎, 0.084 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(14.6 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.151분, MS (ES) 667.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (ddd, J = 12.5, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.31-3.24 (m 1H), 2.24 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.19-1.15 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 289
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]- N , N ,1-트리메틸-인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(5 ㎎, 0.061 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(8.0 ㎎, 76%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 2.085분, MS (ES) 739.0 (M+H).
실시예 290
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-5-(피롤리딘-1-카보닐)인돌-3-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 피롤리딘(5 ㎎, 0.070 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(7.8, 72%)을 제조하였다. 16시간 후에, 반응이 완료되었다. LCMS: RT = 2.193분, MS (ES) 765.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.53-4.36 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.74-3.49 (s, 4H), 3.37 (ddt, J = 34.7, 13.6, 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 1.5H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 1.5H), 2.22-2.13 (m, 6H), 2.05-1.81 (br. s, 4H), 1.24 (m, 3H).
실시예 291
3-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸- N -(3-피리딜)인돌-5-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol), HATU(10 ㎎, 0.026 mmol), DIPEA(20 ㎎, 0.155 mmol) 및 3-아미노피리딘(5 ㎎, 0.053 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.7 ㎎, 60%)을 제조하였다. 반응물을 실온에서 16시간에 이어서 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS: RT = 1.882분, MS (ES) 787.9 (M+H).
실시예 292
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실산(분리된 두번째로 용리되는 회전장애 이성질체)
단계 A. 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실레이트의 제 조
메틸 3-브로모-1H-인돌-6-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol), NaH(94.6 ㎎, 2.36 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(220 ㎎, 1.2 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(27 ㎎, 19%)을 제조하였다. MS (ES) 367.0 (M+H).
단계 B. 실시예 292
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol), 메틸 3-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-6-카복실레이트(27 ㎎, 0.074 mmol), (1R,2R)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(7.0 ㎕, 6.4 ㎎, 0.044 mmol), CuI(4.3 ㎎, 0.022 mmol) 및 K2CO3(27.0 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.5 ㎎, 6%, 2개 단계)을 제조하였다. 역상 HPLC(절대 배위 미측정)에 의해 최종 정제로부터 표제 화합물을 두번째로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.837분, MS (ES) 811.3 (M+H).
실시예 293
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복실산(분리된 처음으로 용리되는 회전장애 이성질체)
표제 화합물(11.5 ㎎, 25%, 2개 단계)을 실시예 292와 같이 최종 역상 HPLC로부터 처음으로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.815분, MS (ES) 811.3 (M+H).
실시예 294
3-[7-[2-(벤질옥시메틸)-4,6-디메틸-피리미딘-5-일]-8-클로로-11-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-옥소-4,5-디하이드로-3 H -[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-5-카복실산
단계 A. 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeCN(10 ㎖) 중 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(180 ㎎, 0.278 mmol), tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(100 ㎎, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3(200 ㎎, 0.61 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 그 시간 후에, 추가분의 tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(30 ㎎, 0.0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 6시간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 다음, EtOAc/H2O(40 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(194 ㎎, 87%)을 제공하였다.
단계 B. 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 제조
1,4-디옥산(20 ㎖) 중 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(194 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 디옥산(1 ㎖, 4 mmol) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH(10 ㎖) 중에 취한 다음, K2CO3(300 ㎎, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 50℃까지 가열하고, 농축시킨 다음, DCM/H2O(60 ㎖, 1:1) 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(117 ㎎, 74% 2개 단계)을 제공하였다.
단계 C. 메틸 3-(7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(115 ㎎, 0.17 mmol), 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.37 mmol), CuI(10 ㎎, 0.052 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(15 ㎎, 0.10 mmol) 및 K2CO3(75 ㎎, 0.54 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물(78 ㎎, 53%)을 제조하였다.
단계 D. 실시예 294
메틸 3-(7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(5 ㎎, 0.0059 mmol) 및 LiOH(2 ㎎, 0.083 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.155분, MS (ES) 829.9 (M+H).
실시예 295
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-5-메틸-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎. 0.055 mmol), 메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.112 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(40 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. 실시예 295
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트 NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(30 ㎎, 0.119 mmol)을 사용하는 실시예 247에 대하여 기재된 바와 동일한 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.3 ㎎, 21%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.096, 2.121분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 296
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-5-메틸-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎. 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.112 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(40 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. 실시예 296
메틸 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트, NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(30 ㎎, 0.119 mmol)을 사용하는 실시예 247에 대하여 기재된 바와 동일한 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.7 ㎎, 13%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.956분, MS (ES) 801.0 (M+H).
실시예 297
( P, R )-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(P,R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 메틸 6-(벤질옥시)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트, CuI, (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산 및 K2CO3를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화 및 정제에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.337분, MS (ES) 818.2 (M+H).
실시예 298
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(티아졸-2-일메틸)인돌-2-카복실산
DMF(2 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 Cs2CO3(40 ㎎, 0.123 mmol), KI(20 ㎎, 0.12 mmol) 및 2-(클로로메틸)티아졸(25 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 90℃까지 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 일반적 절차 D에 기재된 절차에 따라 미정제 산물을 비누화시키고, 정제하여, 표제 화합물(2.2 ㎎, 10%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.067분, MS (ES) 795.0 (M+H).
실시예 299
( P , R )-7-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(P,R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온, 메틸 7-(벤질옥시)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트, CuI, (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산 및 K2CO3를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화 및 정제에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.329분, MS (ES) 817.9 (M+H).
실시예 300
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카보니트릴
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎. 0.046 mmol), 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(17 ㎎, 0.068 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(30 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(11.7 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.221분, MS (ES) 693.0 (M+H).
실시예 301
4-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카보니트릴
단계 A. 4-브로모-1-메틸-1 H -인돌-2-카복사미드의 제조
4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(100 ㎎, 0.39 mmol), HATU(200 ㎎, 0.526 mmol), DIPEA(200 ㎎, 1.55 mmol) 및 메탄올 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖, 1.75 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(47 ㎎, 47%)을 제조하였다.
단계 B. 4-브로모-1-메틸-1 H -인돌-2-카보니트릴의 제조
POCl3(2 ㎖) 중 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(47 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/수성 NaHCO3로 부었다. 수성층을 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 반응을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(32 ㎎, 73% 수율)을 제공하였다.
단계 C. 실시예 301
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎. 0.056 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(26 ㎎, 0.11 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(50 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.276분, MS (ES) 693.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.65 - 6.60 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.33 (dt, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 5H), 2.29 (s, 1.5H), 2.26 (1.5H), 2.22-2.17 (m, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 1.5H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 302
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-4-메톡시-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎. 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(40 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 36%)을 제조하였다.
단계 B. 실시예 302
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트, NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(30 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하여 실시예 247에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.061분, MS (ES) 816.9 (M+H).
실시예 303
( P, R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
MeOH(3 ㎖) 중 (P, R)-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(6 ㎎, 0.0072 mmol)의 용액에 Pd/C(10% wt, 2 ㎎, 0.0018 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소로 플러싱시킨 다음, 실온에서 6시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4 ㎎, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.007분, MS (ES) 727.9 (M+H).
실시예 304
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(티아졸-4-일메틸)인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol), NaH(5 ㎎, 0.12 mmol) 및 4-(클로로메틸)티아졸(10 ㎎, 0.075 mmol)을 사용하는 실시예 247에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.099, 2.129분, MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 305
( M, R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(단일의 회전장애 이성질체)
(M, R)-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(6 ㎎, 0.0072 mmol) 및 Pd/C(10% wt, 2 ㎎, 0.0019 mmol)를 사용하여 실시예 303과 동일한 절차에 따라 표제 화합물(3.3 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.020분, MS (ES) 727.9 (M+H).
실시예 306
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘을 1-(2-브로모에틸)피롤리딘으로 치환함으로써 실시예 261 단계 B에 사용되는 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 비 극성 방법: 0.976분, MS (ES) 795.3 (M+H).
실시예 307
(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-2-[1-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)인돌-4-일]-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1-온
(R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴(18 ㎎, 0.026 mmol) 및 아지드화나트륨(10 ㎎, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 235에 대한 절차에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 21%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.145, 2.172분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 308
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘을 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란으로 치환함으로써 실시예 261 단계 B에 사용된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 796.3 (M+H); 1H-NMR (MeOH-d3) δ 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.487.47 (m, 2H) 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz ), 6.62 (s, 2H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H) 4.06 (tr, 2H, J = 8 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.36-3.60 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.29- 2.16 (다중선 s (3H), tr (2H), 총 5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.45 -1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.23-1.19 (다중선 d, 3H).
실시예 309
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-6-카복실산
3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘을 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민으로 치환함으로써 실시예 261 단계 B에 사용된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 769.3 (M+H)
실시예 310
( M, R )-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-6-벤질옥시-4-[7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복실레이트(6 ㎎, 0.0072 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(5.5 ㎎, 92%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.349분, MS (ES) 817.9 (M+H).
실시예 311
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-(피리미딘-5-일메틸)인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(6 ㎎, 0.0083 mmol), Cs2CO3 탄산세슘(20 ㎎, 0.061 mmol), KI(10 ㎎, 0.0.060 mmol) 및 5-(클로로메틸)피리미딘(20 ㎎, 0.15 mmol)을 사용하는 실시예 298에 사용된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.006분, MS (ES) 790.0 (M+H).
실시예 312
( M, R )-7-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-7-벤질옥시-4-[7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-2-카복실레이트(5 ㎎, 0.0060 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 81%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.192분, MS (ES) 817.9 (M+H).
실시예 313
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-4-메톡시-1-(2-피리딜메틸)인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎. 0.056 mmol), 메틸 7-브로모-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol), CuI(5 ㎎, 0.026 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(8 ㎎, 0.056 mmol), K3PO4(40 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. 실시예 313
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 A 유래), NaH(6 ㎎, 0.25 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(30 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하는 실시예 241에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.8 ㎎, 28% 3개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.941, 1.965분, MS (ES) 819.0 (M+H).
실시예 314
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol), Cs2CO3(40 ㎎, 0.123 mmol), KI(20 ㎎, 0.12 mmol) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(25 ㎎, 0.186 mmol)을 사용하는 실시예 298에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.2 ㎎, 19%)을 제조하여, 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: RT = 2.063분, MS (ES) 793.9 (M+H).
실시예 315
7-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol), NaH(3 ㎎, 0.12 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(10 ㎎, 0.076 mmol)을 사용하는 실시예 241에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.9 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.072분, MS (ES) 793.9 (M+H).
실시예 316
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,3-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-3-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeOH(5 ㎖) 중 (2-브로모페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(223 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 에틸 피루베이트(0.1 ㎖, 116 ㎎ 1.0 mmol)에 이어서 진한 HCl(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(227 ㎎, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.618분, MS (ES) 268.0 (M+H).
단계 B. 메틸 7-브로모-1,3-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 37% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.828분, MS (ES) 282.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,3-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1,3-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(35 ㎎, 0.124 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(44.6 ㎎, 0.083 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.244, 2.267분, MS (ES) 739.9 (M+H).
단계 D. 실시예 316
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,3-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(3.1 ㎎, 15%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.096분, MS (ES) 726.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 4H), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 9H), 2.24-2.15 (m, 5H), 1.31-1.28 (m, 3H).
실시예 317
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,6-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1,6-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.71분, MS (ES) 726.2 (M+H) (LC 방법 III). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.21 - 2.17 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 318
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산.
단계 A. 메틸 ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 842.3 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.12 mmol) 및 TBAF(0.59 ㎖, 0.59 mmol)를 사용하여 실시예 261 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(77 ㎎, 90%)을 제조하였다. MS (ES) 712.2 (M+H).
단계 C. 실시예 318
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(41 ㎎, 0.057 mmol), NaH(5 ㎎, 0.113 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘(20 ㎎, 0.113 mmol)을 사용하는 실시예 261 단계 B에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 38% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.863분 (LC 방법 IV), MS (ES) 795.8 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.05 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 4H).
실시예 319
4-((M, R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-7-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( M , R )-7-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-(벤질옥시)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.772분, MS (ES) 831.8 (M+H) (LC 방법 II).
단계 B. 메틸 ( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-7-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeOH(5 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.030 mmol)의 용액에 Pd/C(10 wt.%, 5 ㎎, 0.0046 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 H2 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물(21 ㎎, 94%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.090분, MS (ES) 742.0 (M+H).
단계 C. 실시예 319
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-7-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.0 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.825분, MS (ES) 825.0 (M+H).
실시예 320
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 K를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.0 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.876분, MS (ES) 795.0 (M+H).
실시예 321
( M , R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( M , R )-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 4-(벤질옥시)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 832.2 (M+H).
단계 B. 메틸 ( M , R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (M, R)-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(42 ㎎, 0.051 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 20 ㎎, 0.019 mmol)를 사용하여 실시예 319 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.944분, MS (ES) 727.9 (M+H).
단계 C. 실시예 321
메틸 (M, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(7 ㎎, 0.0094 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(4.4 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.946분, MS (ES) 727.9 (M+H).
실시예 322
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(10 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.9 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.861, 1.882분, MS (ES) 769.0 (M+H).
실시예 323
( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-7-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-7-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.3 ㎎, 41%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.044분, MS (ES) 786.0 (M+H).
실시예 324
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(54 ㎎, 0.1 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(80 ㎎, 0.3 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(44 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.221분, MS (ES) 726.0 (M+H).
단계 B. 실시예 324
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(5 ㎎, 0.028 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.217 MS (ES) 809.8 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 0.75H), 7.44 (s, 0.25H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1.5H), 6.68 (s, 0.5H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.76 (s, 0.5H), 3.75 (s, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.91 (m, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.14 (s, 0.5H), 2.13 (s, 1H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.90 (s, 0.5H), 1.83 (s, 1.5H), 1.17 - 1.08 (m, 3H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.93 - 0.75 (m, 3H).
실시예 325
( M , R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.047분, MS (ES) 786.0 (M+H).
실시예 326
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란(10 ㎎, 0.061 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.7 ㎎, 25%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.105분, MS (ES) 781.9 (M+H).
실시예 327
( P , R )-7-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-(벤질옥시)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.99분, MS (ES) 818.0 (M+H) (LC 방법 III). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 5H), 3.97 - 3.94 (m, 5H), 3.78 - 3.27 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.20 - 2.16 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 328
( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( M , R )-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 6-(벤질옥시)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 K를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.823분, MS (ES) 831.8 (M+H) (LC 방법 II).
단계 B. 메틸 ( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (M, R)-6-(벤질옥시)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.060 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 7 ㎎, 0.0065 mmol)를 사용하여 실시예 319 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 77%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.067분, MS (ES) 742.0 (M+H).
단계 C. 실시예 328
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 K를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.1 ㎎, 60%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.029분, MS (ES) 786.0 (M+H).
실시예 329
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리미딘(20 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.026분, MS (ES) 790.0 (M+H).
실시예 330
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드(7 ㎎, 0.028 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.962 MS (ES) 808.9 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (bs, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 0.5H), 7.09 - 6.98 (m, 0.5H), 6.71 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 3H), 4.42 - 4.09 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.24 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.17 - 1.05 (m, 3H).
실시예 331
4-(( M , R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-6-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.1 ㎎, 46%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.795분, MS (ES) 825.0 (M+H).
실시예 332
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.017, 2.043분, MS (ES) 724.9 (M+H).
실시예 333
( M, R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.430, 2.457분, MS (ES) 817.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 7H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1.5H), 6.59 (s, 0.5H), 5.07 (s, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 7H), 3.41 - 3.29 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 334
( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.0138 mmol) 및 MeI(5 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.8 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.034분, MS (ES) 742.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.94 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.27 - 2.17 (m, 5H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 335
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)- N -하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-6-카복시미드아미드
실온에서 EtOH(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카보니트릴(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(6 ㎎, 0.088 mmol)에 이어서 K2CO3(9 ㎎, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(12 ㎎, 75%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.791분, MS (ES) 726.0 (M+H).
실시예 336
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,3,5-트리메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-1,3,5-트리메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산(51 ㎎, 0.20 mmol) 및 MeI(39 ㎕, 0.80 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(52 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.783분, MS (ES) 296.2 (M+H).
단계 B. 실시예 336
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-1,3,5-트리메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(18 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 30%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.137 MS (ES) 739.9 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.48 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 0.5H), 6.94 (s, 0.25H), 6.93 (s, 0.25H), 6.69 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 1.5H), 3.92 (s, 1.5H), 3.80 (s, 0.75H), 3.77 (s, 0.75H), 3.76 (0.75H), 3.75 (s, 0.75H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.39 (s, 1.5H), 2.36 (s, 1.5H), 2.22 (s, 6H), 2.10 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 1.5H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 1.5H).
실시예 337
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )- N '-아세틸-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보하이드라지드의 제조
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(40 ㎎, 0.056 mmol) 및 아세토하이드라지드(15 ㎎, 0.20 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(32 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.098분, MS (ES) 768.0 (M+H).
단계 B. 실시예 337
(R)-N'-아세틸-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(10 ㎎, 0.013 mmol)를 POCl3(1 ㎖) 중에 용해시키고, 1시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/수성 NaHCO3(50 ㎖)로 부은 다음, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.3 ㎎, 54%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.051분, MS (ES) 750.0 (M+H).
실시예 338
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.11 ㎖, 98.5 ㎎, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(107 ㎎, 71%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.977분, MS (ES) 384.0 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(78 ㎎, 0.20 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60.8 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(93 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.393분, MS (ES) 842.0 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
THF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(110 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 TBAF(1.18 ㎖, 1.17 mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(40 ㎎, 43%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.077분, MS (ES) 711.9 (M+H).
단계 D. 실시예 338
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(4.2 ㎎, 0.017 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 81%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.887분, MS (ES) 789.0 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 4H), 5.63 (s, 4H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 6H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.23 (s, 12H), 2.11 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 339
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,3,5-트리메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-1,3,5-트리메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(18 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 35%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.191 MS (ES) 738.0 (M+H).
실시예 340
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-6-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(5.4 ㎎, 0.023 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.3 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.824분, MS (ES) 769.0 (M+H).
실시예 341
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1 H -인돌-7-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
DCM(2 ㎖) 중 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 N-이소시아노-1,1,1-트리페닐-λ5-포스판이민(20 ㎎, 0.066 mmol)의 용액을 40℃에서 7일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, H2O(5 ㎖)로 세척하고, 상 분리기를 통한 통과에 의해 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.4 ㎎, 43%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.083분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 342
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(300 ㎎, 0.35 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 40 ㎎, 0.037 mmol)를 사용하여 실시예 319 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(252 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.093분, MS (ES) 755.8 (M+H).
단계 B. 실시예 342
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.026 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.6 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.028분, MS (ES) 742.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 0.66H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 0.34H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.63 (s, 1.3H), 6.61 (s, 0.7H), 4.47-4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 7H), 3.91 (s, 0.7H), 3.90 (s, 0.3H), 3.87 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 0.3H),3.53 (d, J = 12.2 Hz, 0.7H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 343
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 N-이소시아노-1,1,1-트리페닐-λ5-포스판이민(20 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 341에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.8 ㎎, 26%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.115분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 344
( M , R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-7-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (M, R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-7-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 MeI(5 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.1 ㎎, 71%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.044분, MS (ES) 742.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 8H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 345
( P , R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.430, 2.457분, MS (ES) 817.8 (M+H).
실시예 346
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 N-이소시아노-1,1,1-트리페닐-λ5-포스판이민(20 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 341에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.2 ㎎, 21%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.043분, MS (ES) 736.0 (M+H).
실시예 347
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1 H -인돌-4-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 N-이소시아노-1,1,1-트리페닐-λ5-포스판이민(20 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하여 실시예 341에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(1.8 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.089분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 348
( P , R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-플루오로-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.176분, MS (ES) 729.9 (M+H).
실시예 349
( M , R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 8-브로모-2-나프토에이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.233분, MS (ES) 708.9 (M+H).
실시예 350
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.03 mmol) 및 MeI(4 ㎕, 0.05 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 60%)을 제조하고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40 내지 90% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 처음으로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.033분, MS (ES) 750.0 (M+H).
실시예 351
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1,3-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(43 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.116분, MS (ES) 742.0 (M+H).51.
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 MeI(5 ㎕, 0.08 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 53% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.766 MS (ES) 756.0 (M+H).
실시예 352
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol) 및 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.11 ㎖, 98.5 ㎎, 0.59 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(115 ㎎, 76%)을 제조하였다.
단계 B. 메틸 ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(96 ㎎, 0.25 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(85 ㎎, 0.139 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(125 ㎎, 99%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.466분, MS (ES) 842.0 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
THF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(125 ㎎, 0.148 mmol)의 용액에 TBAF(3.7 ㎖, 3.7 mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 마이크로파 하에 조사시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(6 ㎖) 및 MeOH(0.6 ㎖) 중에 재용해시킨 다음, 트리메틸실릴 디아조메탄(0.114 ㎖, 0.228 mmol, Et2O 중 2.0 M)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 반응물을 빙초산으로 켄칭시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하였다(57 ㎎, 54% 수율, 2개 단계). LCMS: RT = 2.090분, MS (ES) 712.0 (M+H).
단계 D. 실시예 352
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.019 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(6.2 ㎎, 0.025 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 53%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.869분, MS (ES) 788.9 (M+H).
실시예 353
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.019 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(3 ㎕, 4.4 ㎎, 0.032 mmol)을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 75%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.040분, MS (ES) 756.0 (M+H).
실시예 354
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(4.5 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.012분, MS (ES) 754.9 (M+H).
실시예 355
( M , R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-플루오로-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.74분, MS (ES) 730.0 (M+H) (LC 방법 III).
실시예 356
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-이소프로필-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-이소프로필-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-이소프로필-1H-인돌-2-카복실레이트(45 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.295분, MS (ES) 754.0 (M+H).
단계 B. 실시예 356
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-이소프로필-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 MeI(5 ㎕, 0.08 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.186 MS (ES) 754.0 (M+H).
실시예 357
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복사미드
DCM(1 ㎖) 중 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(20 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 DMF(1 ㎕) 및 염화옥살릴(3.8 ㎕)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM(1 ㎖) 중에 용해시키고, 암모니아(10 ㎕, 1,4-디옥산 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 5분 동안 50%로부터 100%까지의 CH3CN의 H2O/CH3CN 기울기, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 80%)을 제공하였다. MS (ES) 712.1 (M+H), Rf = 0.88
실시예 358
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
표제 화합물(4 ㎎, 20%)을 실시예 350과 같이 두번째로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.110분, MS (ES) 749.9 (M+H).
실시예 359
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-이소프로필-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-이소프로필-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(7.6 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.971 MS (ES) 831.0 (M+H).
실시예 360
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메톡시피리딘(10 ㎎, 0.064 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 64% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.105분, MS (ES) 819.0 (M+H).
실시예 361
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)- N -하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-5-카복사미드
DCM(3 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(115 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 NMM(18 ㎎, 0.18 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(13 ㎎, 0.18 mmol) 및 DMAP(2 ㎎, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 물(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(49 ㎎, 42%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.897분, MS (ES) 726.9 (M+H).
실시예 362
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-7-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-7-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.03 mmol) 및 메틸 아이오다이드(4 ㎕, 0.05 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 54%)을 제조하고, 처음으로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.074분, MS (ES) 750.0 (M+H).
실시예 363
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(10 ㎎, 0.070 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.9 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.885분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 364
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-이소프로필-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-이소프로필-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(4.2 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.208 MS (ES) 798.0 (M+H).
실시예 365
( R )-6-클로로-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.81분, MS (ES) 745.9 (M+H). (LC 방법 III).
실시예 366
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보하이드라지드
DMF(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(0.5 ㎖, 2.4 mmol, 50% 용액)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(13 ㎎, 89%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.768분, MS (ES) 726.0 (M+H).
실시예 367
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.019 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(5.1 ㎎, 0.027 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.5 ㎎, 16%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.843분, MS (ES) 811.0 (M+H).
실시예 368
( P , R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-2-나프토산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 8-브로모-2-나프토에이트를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.237분, MS (ES) 708.9(M+H).
실시예 369
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.019 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘 하이드로브로마이드(10.2 ㎎, 0.039 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3 ㎎, 20%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.855분, MS (ES) 795.0 (M+H).
실시예 370
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-6-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.03 mmol) 및 MeI(4 ㎕, 0.05 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.125분, MS (ES) 750.0 (M+H).
실시예 371
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘(10 ㎎, 0.070 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.6 ㎎, 60% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.842, 1.862분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 372
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-7-(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
표제 화합물(6 ㎎, 30%)을 실시예 362와 같이 두번째로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.119분, MS (ES) 749.9 (M+H).
실시예 373
3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘의 제조
1,4-디옥산(20 ㎖) 중 2-((벤질옥시)메틸)-5-브로모-4,6-디메틸피리미딘(800 ㎎, 2.26 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(864 ㎎, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(165 ㎎, 0.23 mmol) 및 KOAc(353 ㎎, 4.5 mmol)의 혼합물을 N2 기체로 1분 동안 스파징시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 25% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(560 ㎎, 70%)을 제공하였다.
단계 B. 2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸-5-(트리플루오로-l4-보라닐)피리미딘 칼륨 염의 제조
MeOH(30 ㎖) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘(2.2 g, 6.2 mmol)의 용액에 수성 KH2F(4.5 M, 15 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 고온 아세톤 중에 용해시킨 다음, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 고온 아세톤 및 Et2O에서 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.6g, 77%)로서 제공하였다.
단계 C. (2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)보론산의 제조
MeCN(20 ㎖) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸-5-(트리플루오로-l4-보라닐)피리미딘 칼륨 염(1.4 g, 4.2 mmol)의 용액에 H2O(13 μM, 12.6 mmol) 및 TMSCl(1.35 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(790 ㎎, 69%)을 제공하였다.
단계 D. 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
PhMe(2.0 ㎖)/THF(2.0 ㎖)/H2O(0.2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(260 ㎎, 0.52 mmol), (2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)보론산(214 ㎎, 0.78 mmol), 디사이클로헥실(2-(페난트렌-9-일)페닐)포스판(25 ㎎, 0.055 mmol), Pd2(dba)3(19 ㎎, 0.018 mmol) 및 K2CO3(136 ㎎, 1.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 110℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(210 ㎎, 62%)을 제공하였다. MS (ES) 646.2 (M+H)
단계 E. 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeCN(10 ㎖) 중 에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(180 ㎎, 0.28 mmol) 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아지난-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(150 ㎎, 0.63 mmol)의 용액에 Cs2CO3(200 ㎎, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM/H2O(50 ㎖, 1:1)로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(194 ㎎, 87%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.724분, MS (ES) 803.0 (M+H) (LC 방법 II).
단계 F. 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 제조
에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(194 ㎎, 0.24 mmol) 1,4-디옥산(10 ㎖)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 1.0 ㎖, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH(20 ㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3(300 ㎎, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/H2O(40 ㎖, 1:1) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(117 ㎎, 74%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.219분, MS (ES) 657.0 (M+H).
단계 G. 메틸 3-(7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5 디메틸페녹시)프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(115 ㎎, 0.17 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(78 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.439분, MS (ES) 843.9 (M+H).
단계 H. 메틸 3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
EtOH/MeOH/EtOAc(2 ㎖/1 ㎖/1 ㎖)의 혼합물 중 메틸 3-(7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(78 ㎎, 0.092 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 0.25 ㎖, 1.0 mmol)에 이어서 Pd/C(10 wt.%, 20 ㎎, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(34 ㎎, 49%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.023분, MS (ES) 753.9.0 (M+H).
단계 I. 실시예 373
메틸 3-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(34 ㎎, 0.045 mmol) 및 피롤리딘(15 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 15%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.778분, MS (ES) 793.0 (M+H).
실시예 374
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(브로모메틸)옥세탄(10 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.034분, MS (ES) 767.9 (M+H).
실시예 375
( R )-1-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)이소퀴놀린-6-카복사미드
(R)-1-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)이소퀴놀린-6-카복실산(6 ㎎, 0.0085 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 L에 따라 표제 화합물(4.3 ㎎, 72% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.940분, MS (ES) 708.9 (M+H).
실시예 376
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실산(5 ㎎, 0.0069 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(2.4 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.064분, MS (ES) 723.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 3H), 7.02-6.90 (m, 1H), 6.64 (s, 1.5H), 6.61 (s, 0.5H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 4.07 - 03.93 (m, 4H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.54 (s, 0.75H), 2.52 (s, 2.25H), 2.47 (s, 0.75H), 2.44 (s, 2.25H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H).
실시예 377
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 및 MeOH 중 암모니아를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.004분, MS (ES) 711.2 (M+H).
실시예 378
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 염(5 ㎎, 0.026 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.8 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.835, 1.858분, MS (ES) 819.0 (M+H).
실시예 379
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복사미드
DMF(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.012 mmol)의 용액에 NH4OH(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.0 ㎎, 20%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.869분, MS (ES) 799.9 (M+H).
실시예 380
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄(10 ㎎, 0.061 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.4 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.035분, MS (ES) 781.9 (M+H).
실시예 381
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(5 ㎎, 0.035 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.9 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.850분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 382
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 염(10 ㎎, 0.053 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.2 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.911분, MS (ES) 819.0 (M+H).
실시예 383
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(브로모메틸)옥세탄(10 ㎎, 0.066 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.3 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.009분, MS (ES) 768.0 (M+H).
실시예 384
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.0069 mmol) 및 MeOH 중 암모니아(7.0 M, 0.25 ㎖)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.018분, MS (ES) 708.9 (M+H).
실시예 385
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복사미드
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.019 mmol) 및 NH4OH(1 ㎖)를 사용하여 실시예 379에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.5 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.809, 1.831분, MS (ES) 787.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 0.75H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 0.25H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 0.25H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 0.75H), 7.25 - 6.95 (m, 3H), 6.64 (s, 1.5H), 6.60 (s, 0.5H), 4.46 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 3H), 2.51 (s, 0.75H), 2.49 (s, 2.25H), 2.33 (s, 9H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 2.25H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 0.75H).
실시예 386
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(1-클로로에틸)피리딘 하이드로클로라이드(10 ㎎, 0.056 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.7 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.862분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 387
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드(10 ㎎, 0.056 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.3 ㎎, 21%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.850분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 388
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H- 피라졸 - 3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1-메틸-1 H- 피라졸 - 3-일)-1 H -인돌의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-피라졸(100 ㎎, 0.62 mmol), PdCl2(dppf)·DCM(25 ㎎, 0.03 mmol), K2CO3(745 ㎕, 1.86 mmol, 2.5 M 수용액)를 MeCN(2.5 ㎖) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(196 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용하여 탈기시킨 다음, 95℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 25% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(120 ㎎, 91%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.237분, MS (ES) 212.2 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1 H- 피라졸 - 3-일)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 NIS(134 ㎎, 0.60 mmol)를 DMF(5.7 ㎖) 중 1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌(120 ㎎, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(95 ㎎, 50%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.491분, MS (ES) 337.9 (M+H).
단계 B. 실시예 388
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.057분, MS (ES) 748.9 (M+H).
실시예 389
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모피리딘(60 ㎕, 0.63 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(200 ㎎, 0.78 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(110 ㎎, 83%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.973분, MS (ES) 209.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-인돌(110 ㎎, 0.53 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(160 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.146분, MS (ES) 334.9 (M+H).
단계 B. 실시예 389
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1H-인돌(36 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(37 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.895분, MS (ES) 745.0 (M+H).
실시예 390
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(1-(( tert -부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(250 ㎎, 0.39 mmol), tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(150 ㎎, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3(250 ㎎, 0.77 mmol)를 사용하여 실시예 373, 단계 E에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(259 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.737분, MS (ES) 803.0 (M+H).
단계 B. ( R )-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
에틸 (R)-7-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(259 ㎎, 0.32 mmol), 디옥산 중 HCl(4.0 M, 1.0 ㎖, 4.0 mmol) 및 K2CO3(250 ㎎, 1.8 mmol)를 사용하여 실시예 373, 단계 F에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(143 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.270분, MS (ES) 657.0 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-3-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(143 ㎎, 0.22 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(120 ㎎, 0.45 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(123 ㎎, 67%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.336분, MS (ES) 843.9 (M+H).
단계 D. 메틸 ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
MeOH(5 ㎖) 및 EtOAc(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(123 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 0.25 ㎖, 1.0 mmol)에 이어서 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0093 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 H2 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구고, 농축시켜, 표제 화합물(92 ㎎, 84%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.066분, MS (ES) 754.0 (M+H).
단계 E. 실시예 390
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(13 ㎎, 0.017 mmol) 및 피롤리딘(50 ㎎, 0.70 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.2 ㎎, 60%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.841분, MS (ES) 793.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.43 - 4.11 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.28 - 2.14 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 391
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )-2-(5-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.090 mmol) 및 5-브로모-3-아이오도-1-메틸-1H-인돌(60 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(50 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.277분, MS (ES) 746.8 (M+H).
단계 B. 실시예 391
1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(20 ㎎, 0.094 mmol), PdCl2(dppf)·DCM(2 ㎎, 0.002 mmol), K2CO3(56 ㎕, 0.14 mmol, 2.5 M 수용액)를 MeCN(1 ㎖) 중 (R)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(35 ㎎, 0.047 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용하여 탈기시키고, 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트에 이어서 실리카 겔을 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/MeCN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(25 ㎎, 71%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.071분, MS (ES) 748.0 (M+H).
실시예 392
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복사미드
DCM(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(9 ㎎, 0.0113 mmol)의 용액에 염화옥살릴(2.2 ㎕, 0.026 mmol)에 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 DCM(1 ㎖) 중에 재용해시키고, 암모니아(10 ㎕, 1-4-디옥산 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 25 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.2 ㎎, 36%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.783분 (LC 방법 IV), MS (ES) 794.1 (M+H).
실시예 393
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )- N -((3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보닐)옥시)아세트이미드아미드의 제조
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(25 ㎎, 0.035 mmol) 및 N-하이드록시아세트이미드아미드(10 ㎎, 0.135 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 산물을 추가의 정제 없이 단계 B를 진행하였다. LCMS: RT = 1.916분, MS (ES) 768.0 (M+H).
단계 B. 실시예 393
EtOH/H2O(3:1, 4 ㎖) 중 단계 A로부터의 (R)-N-((3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카보닐)옥시)아세트이미드아미드의 용액에 아세트산나트륨(10 ㎎, 0.121 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(8.1 ㎎, 31%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.138분, MS (ES) 749.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.56-4.36 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.49 (s, 1.5H), 2.47 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.32 (s, 6H), 2.31 (s, 1.5H), 2.24-2.18 (m, 5H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
실시예 394
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모피리미딘(80 ㎎, 0.50 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(159 ㎎, 0.62 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(61 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.103분, MS (ES) 210.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(61 ㎎, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(82 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.456분, MS (ES) 335.9 (M+H).
단계 C. 실시예 394
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.086분, MS (ES) 746.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (dt, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 16.3, 12.7, 1.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.24 - 2.19 (m, 5H), 2.06 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 395
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )- N -((3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보닐)옥시)아세트이미드아미드의 제조
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(20 ㎎, 0.028 mmol) 및 N-하이드록시아세트이미드아미드(10 ㎎, 0.135 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 산물을 정제 없이 단계 2를 진행하였다. LCMS: RT = 1.930분, MS (ES) 766.0 (M+H).
단계 B. 실시예 395
(R)-N-((3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카보닐)옥시)아세트이미드아미드 및 아세트산나트륨(10 ㎎, 0.121 mmol)을 사용하여 실시예 393 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(8.1 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.187분, MS (ES) 747.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.23 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 24.4, 9.9 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 396
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록실메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(18 ㎎, 0.024 mmol) 및 N-메틸 피페라진(100 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.5 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.799분, MS (ES) 821.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 6H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 397
3-((4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(18 ㎎, 0.024 mmol) 및 3-하이드록시피롤리딘(100 ㎎, 1.4 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.5 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.787분, MS (ES) 808.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.38 - 3.89 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.59 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.26 - 2.17 (m, 7H), 1.24 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 398
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(모르폴리노메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(18 ㎎, 0.024 mmol) 및 모르폴린(100 ㎎, 1.4 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 46%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.809,분, MS (ES) 808.9 (M+H).
실시예 399
7-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실산
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온 및 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 724.2 (M+H).
실시예 400
4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-2(3H)-일)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 318 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 726.2 (M+H).
단계 B. 실시예 400
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여, 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 0.873분 (LC 방법 IV), MS (ES) 712.6 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.37-4.16 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 401
5-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-3-하이드록시-1,4-디하이드로피라진-2-카복실산
단계 A. 1-( tert -부틸) 2-메틸 7-브로모-5-메틸-1 H -인돌-1,2-디카복실레이트의 제조
THF(50 ㎖) 및 MeOH(6 ㎖) 중 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산(1.5 g, 5.9 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 디아조메탄(4.4 ㎖, 8.9 mmol, Et2O 중 2.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙초산으로 켄칭시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(30 ㎖) 중에 용해시키고, Et3N(2.94 ㎖, 2.15 g, 21.1 mmol), DMAP(0.144 g, 1.18 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.76 ㎖, 1.67 g, 7.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.7 g, 78%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.900분, MS (ES) 390.0 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
단계 B. 1-( tert -부틸) 2-메틸 7-브로모-5-포르밀-1 H -인돌-1,2-디카복실레이트의 제조
CCl4(46 ㎖) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(1.7 g, 4.6 mmol)의 용액에 AIBN(189 ㎎, 1.15 mmol) 및 NBS(822 ㎎, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하였다. 수득되는 산물의 미정제 혼합물을 MeCN(25 ㎖) 중에 용해시킨 다음, NMO(1.77 g, 15.2 mmol) 및 분자체(4 Å, 6 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(500 ㎎, 29%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.699분, MS (ES) 403.8 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 C. 메틸 7-브로모-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DCM(3.5 ㎖) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 7-브로모-5-포르밀-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(220 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 TFA(0.6 ㎖, 0.894 g, 7.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF(5.5 ㎖) 중에 재용해시킨 다음, K2CO3(0.56 g, 4.1 mmol) 및 MeI(72 ㎕, 163 ㎎, 1.15 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5.6 ㎖) 및 Et3N(1 ㎖) 중에 재용해시켰다. 피롤리딘(52 ㎕, 44 ㎎, 0.624 mmol) 및 Na(OAc)3BH(220 ㎎, 1.04 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(118 ㎎, 58%, 3 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.246분, MS (ES) 351.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.47-2.43 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 4H).
단계 D. 실시예 401
메틸 7-브로모-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.057 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.057 mmol)을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1.1 ㎎, 3%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.851분, MS (ES) 794.8 (M+H).
실시예 402
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-6-카복사미드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-6-카복실산(2.0 ㎎, 2.5 μmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(1.5 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.782분, MS (ES) 810.0 (M+H).
실시예 403
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(85 ㎎, 0.525 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(165 ㎎, 0.65 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(48 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.077분, MS (ES) 213.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(48 ㎎, 0.23 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(46 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.306분, MS (ES) 338.7 (M+H).
단계 C. 실시예 403
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.953분, MS (ES) 749.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.47 (dt, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H).
실시예 404
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(사이클로프로필메톡시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. ( R )-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산의 제조
0℃에서 DCM(20 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(225 ㎎, 0.31 mmol) 의 용액에 BBr3(1.0 M, 1.0 ㎖, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, H2O(10 ㎖)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액(20 ㎖)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(122 ㎎, 62% 수율)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 이후의 반응에 사용하였다. LCMS: RT = 1.687분, MS (ES) 637.9 (M+H).
단계 B. 실시예 404
실온에서 DMF(2 ㎖) 중 사이클로프로필 메탄올(50 ㎎, 0.69 mmol)의 용액에 NaH(60 wt.%, 25 ㎎, 0.625 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.8 ㎎, 53%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.666분, MS (ES) 628.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.28-4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H), 2.25 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 2.13-1.97 (m, 5H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 2H), 0.22 - 0.16 (m, 2H).
실시예 405
( R )-3-(7-클로로-4-메틸-1-옥소-10-(3-( m -톨릴옥시)프로필)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
DMF(2 ㎖) 중 (R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 3-하이드록시톨루엔(20 ㎎, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(30 ㎎, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.8 ㎎, 37%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.822분, MS (ES) 664.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 3H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 8H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.28-1.20 (m, 3H).
실시예 406
( R )-3-(7-클로로-10-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메탄올(50 ㎎, 1.56 mmol), NaH(60 wt.%, 25 ㎎, 0.625 mmol) 및 (R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol)을 사용하여 실시예 404 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(5.0 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.525분, MS (ES) 588.0 (M+H).
실시예 407
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3-메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol) 및 4-클로로-3-메틸페놀(20 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 실시예 405에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4.5 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.909분, MS (ES) 697.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 2.29 (s, 4.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.18-1.07 (m, 3H).
실시예 408
( R )-3-(7-클로로-4-메틸-1-옥소-10-(3-페녹시프로필)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol) 및 페놀(20 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 405에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4.3 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.765분, MS (ES) 649.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
실시예 409
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol) 및 4-클로로페놀(20 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 405에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4.7 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.845분, MS (ES) 684.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50-3.31 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.25 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H).
실시예 410
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
(R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol) 및 4-플루오로페놀(20 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하여 실시예 405에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4.8 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.776분, MS (ES) 667.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.44-4.19 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.30 (s, 1.5H), 2.27 (s, 1.5H), 2.22 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H). 1.27 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.24 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H).
실시예 411
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1,3-디메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1,3-디메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.013 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.752분, MS (ES) 754.9 (M+H).
실시예 412
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.013 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.002분, MS (ES) 741.0 (M+H).
실시예 413
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
실시예 A. 3-브로모-N'-(사이클로헥산카보닐)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보하이드라지드의 제조
DMF(2 ㎖) 중 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(75 ㎎, 0.30 mmol) 및 DIPEA(100 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 HATU(120 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 사이클로헥산카보하이드라지드(50 ㎎, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(66 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.361분, MS (ES) 379.9 (M+H).
실시예 B. 2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸의 제조
POCl3(2 ㎖) 중 3-브로모-N'-(사이클로헥산카보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(66 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 1시간 동안 95℃까지 가열하였다. 얼음/포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)에 부음으로써 냉각된 반응 혼합물을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(32 ㎎, 51%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.814분, MS (ES) 360.0 (M+H).
단계 C. 실시예 413
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.038 mmol) 및 2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸(21 ㎎, 0.61 mmol)을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.4 ㎎, 41%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.674, 1.706분, MS (ES) 817.9 (M+H) (울트라 수성 방법).
실시예 414
( R )-2-(6-(2 H -테트라졸-5-일)퀴놀린-4-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)퀴놀린-6-카보니트릴의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 4-브로모 퀴놀린-6-카보니트릴(16 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.039분, MS (ES) 691.0 (M+H).
단계 B. 실시예 414
(R)-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)퀴놀린-6-카보니트릴(30 ㎎, 0.04 mmol), 아지드화나트륨(14 ㎎, 0.22 mmol) 및 염화암모늄(12 ㎎, 0.22 mmol)을 사용하여 실시예 235에 대한 절차에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.844분, MS (ES) 733.9 (M+H).
실시예 415
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복사미드
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.012 mmol) 및 NH4OH(1 ㎖)를 사용하여 실시예 379에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.9 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.900, 1.934분, MS (ES) 801.9 (M+H).
실시예 416
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(모르폴리노메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(300 ㎎, 0.46 mmol) 및 메틸 7-아이오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(300 ㎎, 0.952 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(279 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.387분, MS (ES) 843.9 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(48 ㎎, 0.057 mmol) 및 MeI(14 ㎎, 0.10 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.464분, MS (ES) 857.9 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(0.057 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 73%, 단계 B 및 C)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.175, 2.208분, MS (ES) 767.9 (M+H).
단계 D. 실시예 416
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.021 mmol) 및 모르폴린(50 ㎎, 0.57 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.6 ㎎, 44%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.959, 2.022분, MS (ES) 822.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 0.25H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 0.75H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 6.95 - 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1.5H), 6.61 (s, 0.5H), 4.64 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.03 (m, 4H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (s, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 2.25H), 2.40 (s, 0.75H), 2.33 (s, 6H), 2.26 - 2.17 (m, 5H), 1.31 - 1.14 (m, 3H).
실시예 417
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,2-디메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.87분, MS (ES) 726.2 (M+H) (LC 방법 III). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1.5H), 6.58 (s, 0.5H), 4.51 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 6H), 3.71 - 3.32 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.21 - 2.17 (m, 5H), 2.07 - 2.03 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 418
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모-4-메틸피리미딘(90 ㎎, 0.52 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(110 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.901분, MS (ES) 224.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌(110 ㎎, 0.49 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(110 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.489분, MS (ES) 349.9 (M+H).
단계 C. 실시예 418
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌(31 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.060분, MS (ES) 760.9 (M+H).
실시예 418
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(6,7-디하이드로-5 H -피롤로[1,2- a ]이미다졸-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(6,7-디하이드로-5 H -피롤로[1,2- a ]이미다졸-2-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
2-브로모-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸(120 ㎎, 0.64 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(203 ㎎, 0.79 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(60 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.925분, MS (ES) 238.2 (M+H).
단계 B. 5-(6,7-디하이드로-5 H -피롤로[1,2- a ]이미다졸-2-일)-3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌(60 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(75 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.240분, MS (ES) 363.9 (M+H).
단계 C. 실시예 419
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일)-3-아이오도-1-메틸-1H-인돌(32 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 56%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.932분, MS (ES) 774.9 (M+H).
실시예 420
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(170 ㎎, 0.73 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(245 ㎎, 0.95 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(80 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.339분, MS (ES) 283.0 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(80 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.561분, MS (ES) 408.9 (M+H)..
단계 C. (4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(35 ㎎, 0.065 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(51 ㎎, 0.13 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.104분, MS (ES) 818.9 (M+H).
단계 C. 실시예 420
0℃에서 TFA(1 ㎖)를 DCM(2 ㎖) 중 (4R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.020 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 2% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(17 ㎎, 95%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.906분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 421
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인다졸-4-카복실산
실시예 A. N'-벤조일-3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-5-카보하이드라지드의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(75 ㎎, 0.30 mmol), DIPEA(100 ㎎, 0.78 mmol), HATU(120 ㎎, 0.32 mmol) 및 벤조하이드라지드(50 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 E에 따라 표제 화합물(49 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.278분, MS (ES) 373.9 (M+H).
실시예 B. 2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸의 제조
N'-벤조일-3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(49 ㎎, 0.13 mmol)를 사용하여 실시예 413 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.742분, MS (ES) 353.9 (M+H).
단계 C. 실시예 421
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.038 mmol) 및 2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(22 ㎎, 0.062 mmol)을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17.8 ㎎, 59% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.470, 2.503분, MS (ES) 811.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (ddd, J = 8.7, 4.9, 1.5 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 9H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 422
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-이소프로필-1-메틸-1 H -인돌-2-카복사미드
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산(10 ㎎, 0.013 mmol)을 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.111분, MS (ES) 753.0 (M+H).
실시예 423
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. N '-(사이클로프로판카보닐)-1-메틸-1 H -인돌-5-카보하이드라지드의 제조
1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(70 ㎎, 0.37 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(110 ㎎, 1.06 mmol)를 사용하여 실시예 413 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(41 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.907분, MS (ES) 258.1 (M+H).
단계 B. 2-사이클로프로필-5-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제조
N'-(사이클로프로판카보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(41 ㎎, 0.16 mmol)를 사용하여 실시예 413 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 28% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.341분, MS (ES) 240.1 (M+H).
단계 C. 2-(3-브로모-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸의 제조
2-사이클로프로필-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸(11 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 82% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.538분, MS (ES) 318.0 (M+H).
단계 D. 실시예 423
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.037 mmol) 및 2-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸(12 ㎎, 0.038 mmol)을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 B를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.2 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.314, 2.342분, MS (ES) 775.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 9H), 2.27 - 2.12 (m, 5H), 1.25 (m, 8H).
실시예 424
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피리다진-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(피리다진-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-브로모피리다진(120 ㎎, 0.76 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(239 ㎎, 0.93 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(143 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.005분, MS (ES) 210.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(피리다진-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(피리다진-3-일)-1H-인돌(143 ㎎, 0.60 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(160 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.251분, MS (ES) 335.8 (M+H).
단계 C. 실시예 424
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피리다진-3-일)-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.938분, MS (ES) 746.8 (M+H).
실시예 425
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(6-(2-메틸-2 H -테트라졸-5-일)퀴놀린-4-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-2-(6-(2H-테트라졸-5-일)퀴놀린-4-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.03 mmol) 및 메틸 아이오다이드(4 ㎕, 0.05 mmol)를 사용하여 일반적 절차 N 및 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.909분, MS (ES) 747.9 (M+H).
실시예 426
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.021 mmol) 및 N-메틸 피페라진(50 ㎎, 0.20 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.7 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.841, 1.871분, MS (ES) 835.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.62 (s, 1.5H), 6.60 (s, 0.5H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.03 - 3.61 (m, 13H),3.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (s, 2.25H), 2.89 (s, 0.75H), 2.44 (s, 2.25H), 2.42 (s, 0.75H), 2.41 (s, 2.25H), 2.39 (s, 0.75H), 2.28 - 2.16 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 2.25H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 0.75H).
실시예 427
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸- N '-페닐-1 H -인돌-5-카보하이드라지드
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 페닐하이드라진 하이드로클로라이드(4 ㎎, 0.026 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(7.6 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.079분, MS (ES) 802.0 (M+H).
실시예 428
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-4,5-디하이드로옥사졸의 제조
아미노에탄올(193 ㎕, 3.20 mmol) 및 ZnCl2(6 ㎕, 0.13 mmol)를 톨루엔(3 ㎖) 중 1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(100 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 135℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 ㎎, 23%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.775분, MS (ES) 201.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-4,5-디하이드로옥사졸의 제조
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4,5-디하이드로옥사졸(15 ㎎, 0.070 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(25 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.142분, MS (ES) 326.9 (M+H).
단계 C. 실시예 428
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4,5-디하이드로옥사졸(24 ㎎, 0.074 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.883분, MS (ES) 737.8 (M+H).
실시예 429
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-메틸-3-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
하이드록실아민 하이드로클로라이드(116 ㎎, 1.66 mmol) 및 K3PO4(408 ㎎, 1.92 mmol)를 DMF(4 ㎖) 중 1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴(200 ㎎, 1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온에서 염화아세틸(137 ㎕, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 용액을 105℃에서 추가 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(21 ㎎, 64%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.304분, MS (ES) 214.1 (M+H).
단계 B. 3-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조
5-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸(21 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 실시예 388, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(55 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.594분, MS (ES) 339.9 (M+H).
단계 C. 실시예 429
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(25 ㎎, 0.074 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.121분, MS (ES) 750.8 (M+H).
실시예 430
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피라진-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(피라진-2-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모피라진(70 ㎎, 0.44 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(170 ㎎, 0.66 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(90 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.296분, MS (ES) 210.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(피라진-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(피라진-2-일)-1H-인돌(90 ㎎, 0.43 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(120 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.530분, MS (ES) 335.8 (M+H).
단계 C. 실시예 430
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피라진-2-일)-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 67%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.096분, MS (ES) 746.9 (M+H).
실시예 431
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산(분리된 회전장애 이성질체 1, 절대 입체화학 미공지)
단계 A. 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-1-온의 분리
회전장애 이성질체 8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온의 라세미 혼합물을 키랄 AD 컬럼을 사용하여 분취용 순상 HPLC에 의해 분리하였다. 광학적으로 순수한 회전장애 이성질체를 단리하고, 절대 배위를 측정하지 않았다. 처음으로 용리되는 이성질체[α]D 25 = +9.9°, 두번째로 용리되는 이성질체[α]D 25 = +6.1°
단계 B. 실시예 431
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(처음으로 용리되는 이성질체) 및 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실산을 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.163분, MS (ES) 711.9 (M+H).
실시예 432
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(10 ㎎, 0.088 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.2 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.782분, MS (ES) 835.9 (M+H).
실시예 433
( R )-3-(6-(2-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
0℃에서 DCM(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(피페라진-1-일메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(8 ㎎, 0.0098 mmol)의 용액에 DIPEA(5 ㎎, 0.038 mmol)에 이어서 DCM(0.5 ㎖) 중 염화아세틸(3 ㎎, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭시켰다. 켄칭된 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, H2O(5 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.1 ㎎, 25%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.789분, MS (ES) 849.9 (M+H).
실시예 434
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,3',4,4'-테트라하이드로-1 H -[2,6'-비피라지노[1,2- a ]인돌]-1,1'(2' H )-디온
단계 A. 에틸 ( R )-1-(2-(( tert -부톡시카보닐)아미노)에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeCN(1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.021 mmol) 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(10 ㎎, 0.045 mmol)의 용액에 Cs2CO3(15 ㎎, 0.0416 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT = 2.289분, MS (ES) 890.9 (M+Na).
단계 B. 실시예 434
DCM(3 ㎖) 중 미정제 에틸 (R)-1-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(3 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(10 ㎎, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/H2O(10 ㎖, 1:1) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.3 ㎎, 35%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.116, 2.153분, MS (ES) 723.0 (M+H).
실시예 435
( R )-4-클로로-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-4-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.212, 2.254분, MS (ES) 745.8 (M+H).
실시예 436
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.182, 2.217분, MS (ES) 741.9 (M+H).
실시예 437
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(20 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.9 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.762분, MS (ES) 835.9 (M+H).
실시예 438
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-플루오로-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-4-플루오로-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.70, 2.73분, MS (ES) 716.2 (M+H) (LC 방법 III).
실시예 439
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진(40 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.9 ㎎, 77%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.850분, MS (ES) 865.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H). 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 6.2, 3.0 Hz, 2H), 3.91-3.71 (m, 14H), 3.44 - 3.29 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 440
6-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4,5-디하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-2(3 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-4-카복실산(분리된 회전장애 이성질체 2, 절대 입체화학 미공지)
8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-1-온(두번째로 용리되는 이성질체) 및 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-4-카복실산을 사용하는 일반적 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.163분, MS (ES) 711.9 (M+H).
실시예 441
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(피페라진-1-일메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.039 mmol) 및 피페라진(50 ㎎, 0.58 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.727분, MS (ES) 807.9 (M+H).
실시예 442
( R )-3-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-온
DMF(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(30 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 아세트산나트륨(14 ㎎, 0.16 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 켄칭시킨 다음, DCM(3x5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(1 ㎖) 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(17 ㎎, 0.08 mmol) 및 DBU(18 ㎕, 12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 바이오타지 마이크로파에서 조사시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.8 ㎎, 26%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.033분, MS (ES) 751.8 (M+H).
실시예 443
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(50 ㎎, 0.29 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.6 ㎎, 89%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.848분, MS (ES) 891.9 (M+H).
실시예 444
( R )-5-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3 H )-온
DMF(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카보하이드라지드(15 ㎎, 0.02 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(7 ㎎, 0.04 mmol)에 이어서 Et3N(6 ㎕, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.1 ㎎, 40%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.982분, MS (ES) 751.8 (M+H).
실시예 445
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 7-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.76, 2.81분, MS (ES) 742.2 (M+H) (LC 방법 III). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.98 - 3.87 (m, 5H), 3.71 - 3.32 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.21 - 2.15 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 3H).
실시예 446
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(4-플루오로-1 H -인돌-7-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 7-브로모-4-플루오로-1H-인돌을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 3.04분, MS (ES) 672.0 (M+H) (LC 방법 III).
실시예 447
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-플루오로-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 7-브로모-4-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.77분, MS (ES) 730.1 (M+H) (LC 방법 III).
실시예 448
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 N 1,N 1,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민(30 ㎎, 0.29 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.3 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.788분, MS (ES) 823.9 (M+H).
실시예 449
( R )-5-클로로-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.284분, MS (ES) 745.8 (M+H).
실시예 450
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
2-브로모-5-메틸피리미딘(70 ㎎, 0.44 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(156 ㎎, 0.61 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.156분, MS (ES) 224.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌(70 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(100 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.507분, MS (ES) 350.8 (M+H).
단계 C. 실시예 450
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-인돌(31 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.132분, MS (ES) 760.9 (M+H).
실시예 451
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-((디메틸아미노)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 염(20 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.9 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.811분, MS (ES) 766.9 (M+H).
실시예 452
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 실시예 318 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.63분, MS (ES) 810.7 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.76 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.95 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 1H), 1.17-1.03 (m, 4H).
실시예 453
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
실온에서 THF(1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol), PPh3(10 ㎎, 0.038 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올(8 ㎎, 0.055 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트(10 ㎎, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 추가 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 산물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시켰다. 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.2 ㎎, 19%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.779분, MS (ES) 853.9 (M+H).
실시예 454
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-이소부틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-아이오도-1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 2 N HCl(2 ㎖)을 MeOH(1 ㎖) 중 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(150 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 희석하였다. 합한 유기층을 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물(80 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 0.211분, MS (ES) 324.9 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(1-이소부틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
0℃에서 NaH(4 ㎎, 0.15 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중 3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(40 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 1-브로모-2-메틸프로판(16.1 ㎕, 0.15 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(35 ㎎, 74%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.564분, MS (ES) 380.8 (M+H).
단계 C. 실시예 454
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-5-(1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(34 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.132분, MS (ES) 791.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 7H), 2.22 - 2.18 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 455
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄-1-올(5 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하여 실시예 453에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.6 ㎎, 24%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.810분, MS (ES) 798.9 (M+H).
실시예 456
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.09 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(58 ㎎, 0.19 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.16분, MS (ES) 726 (M+H).
단계 B. 실시예 456
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(60 ㎎, 0.08 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(29 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.38분, MS (ES) 817 (M+H).
실시예 457
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 펜틸 7-아이오도-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.75 mmol)에 이어서 CuI(7 ㎎, 0.04 mmol) 및 NaI(224 ㎎, 1.5 mmol)의 혼합물에 1-펜탄올(1 ㎖) 중 (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(11 ㎎, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(20 ㎖) 중 30% NH4OH(5 ㎖)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(205 ㎎, 74%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.04분, MS (ES) 372 (M+H).
단계 B. 펜틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(75 ㎎, 0.14 mmol) 및 펜틸 7-아이오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(103 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(80 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.42분, MS (ES) 782 (M+H).
단계 C. 실시예 457
펜틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(80 ㎎, 0.10 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(36 ㎎, 0.26 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(45 ㎎, 68%)을 TFA 염으로서 제조하였다. LCMS: RT = 1.40분, MS (ES) 817 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.11-6.24 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.85 (s, 1.5H), 1.75 (s, 1.5H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 458
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-모르폴리노에톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 2-모르폴리노에탄-1-올(8 ㎎, 0.061 mmol)을 사용하여 실시예 453에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(4.7 ㎎, 42%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.794분, MS (ES) 840.9 (M+H).
실시예 459
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(옥세탄-3-일메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 3-(브로모메틸)옥세탄(5 ㎎, 0.033 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.7 ㎎, 35%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.990분, MS (ES) 797.8 (M+H).
실시예 460
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-올(8 ㎎, 0.069 mmol)을 사용하여 실시예 453에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.1 ㎎, 19%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.799분, MS (ES) 824.9 (M+H).
실시예 461
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 50%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.009분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 462
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1-(사이클로프로필메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(40 ㎎, 0.12 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(14.4 ㎕, 0.15 mmol)을 사용하여 실시예 454 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.498분, MS (ES) 378.9 (M+H).
단계 B. 실시예 462
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-메틸-1H-인돌(34 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.034분, MS (ES) 789.0 (M+H).
실시예 463
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1,5-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 318 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.37분, MS (ES) 809.7 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.05 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 4H).
실시예 464
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
2-클로로-4-메톡시피리미딘(80 ㎎, 0.55 mmol), Pd[P(t-Bu)3]2(28 ㎎, 0.060 mmol), Cs2CO3(270 ㎎, 0.83 mmol)를 디옥산(2.2 ㎖) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(185 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용하여 탈기시켰다. 반응물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(19 ㎎, 14%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.163분, MS (ES) 240.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌(19 ㎎, 0.080 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(30 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.248분, MS (ES) 365.8 (M+H).
단계 C. 실시예 464
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌(30 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.106분, MS (ES) 776.8 (M+H).
실시예 465
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
2-클로로-5-메톡시피리미딘(80 ㎎, 0.55 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(185 ㎎, 0.72 mmol)을 사용하여 실시예 464 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(63 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.086분, MS (ES) 240.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌(63 ㎎, 0.26 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 화합물(85 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.601분, MS (ES) 365.8 (M+H).
단계 C. 실시예 465
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.056 mmol) 및 3-아이오도-5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌(32 ㎎, 0.089 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.106분, MS (ES) 776.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.7, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.48 (td, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.93 (m, 6H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.25 - 2.18 (m, 5H), 2.09 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H).
실시예 466
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복사미드
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(7.6 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 E를 사용하는 일차 카복사미드 형성에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.859 MS (ES) 817.9 (M+H).
실시예 467
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-3-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-1H-인돌-3-카복실레이트(39 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(32 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.070분, MS (ES) 711.9 (M+H).
단계 B. 실시예 467
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(7 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.1 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.806 MS (ES) 788.8 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.06 - 1.00 (m, 3H)..
실시예 468
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(10 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.7 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.923 MS (ES) 788.8 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.08 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.74 (s, 1.5H), 1.06 - 0.94 (m, 3H).
실시예 469
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(75 ㎎, 0.14 mmol) 및 에틸 7-브로모-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(98 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 57%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.07분, MS (ES) 782 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.18-3.36 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.03-2.12 (m, 5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.11 (d, J =6.4 Hz, 3H).
실시예 470
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(70 ㎎, 0.10 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.06분, MS (ES) 770 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.94 (s, 0.5H), 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.71 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.00 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 2.36 (s, 1.5H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H).
실시예 471
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1 H -인돌의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(200 ㎎, 1.23 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(567 ㎎, 1.52 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(310 ㎎, 77%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.488분, MS (ES) 329.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1 H -인돌의 제조
5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-인돌(310 ㎎, 0.94 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(380 ㎎, 89%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.740분, MS (ES) 454.9 (M+H).
단계 C. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(150 ㎎, 0.28 mmol) 및 3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌(202 ㎎, 0.45 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(150 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.209분, MS (ES) 865.9 (M+H).
단계 D. 실시예 471
TBAF(2 ㎖, THF 중 1 M 용액)를 THF(1.7 ㎖) 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(150 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 마이크로파 하에 30분 동안 조사시켰다(3회). 추가의 TBAF(1 ㎖)를 반응물에 첨가한 다음, 75℃에서 마이크로파 하에 1시간 동안 조사시켰다(3회). 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(95 ㎎, 75%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.864분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 472
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-4-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(10 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.6 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.751 MS (ES) 788.8 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (s, 1.5H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.87 (s, 1.5H), 1.75 (s, 1.5H), 1.05 - 0.96 (m, 3H).
실시예 473
2-(4-(8-클로로-11-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-옥소-2-(퀴놀린-8-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -[1,4]디아제피노[1,2- a ]인돌-7-일)-3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 1-일)아세트산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60 ㎎, 0.111 mmol) 및 메틸 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트(40 ㎎, 0.156 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.858분 (LC 방법 IV), MS (ES) 699.5 (M+H); 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 474
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
DMF(0.7 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(34 ㎎, 0.04 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(22 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 Cs2CO3(68 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 Ar 하에 하룻밤 교반한 다음, 추가의 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(22 ㎎, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(100 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 Ar 하에 24시간 동안 교반하였다. 표제 화합물(21 ㎎, 50%)을 일반적 커플링 절차 A에 기재된 워크업 및 정제 프로토콜에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 단리하였다. LCMS: RT = 2.00분, MS (ES) 887 (M+H).
실시예 475
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.31 mmol) 및 3-(클로로메틸)옥세탄(30 ㎕, 0.090 mmol)을 사용하여 실시예 454 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(39 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.339분, MS (ES) 395.8 (M+H). LCMS: RT = 1.498분, MS (ES) 378.9 (M+H).
단계 B. 실시예 475
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.046 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(37 ㎎, 0.093 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 59%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.963분, MS (ES) 805.9 (M+H).
실시예 476
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메톡시피리딘 HCl 염(10 ㎎, 0.052 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.6 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.883분, MS (ES) 846.8 (M+H).
실시예 477
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(10 ㎎, 0.071 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.5 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.895분, MS (ES) 830.8 (M+H).
실시예 478
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 HCl 염(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.909분, MS (ES) 830.8 (M+H).
실시예 479
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(45 ㎎, 0.06 mmol) 및 MeI(16 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.12분, MS (ES) 796 (M+H).
실시예 480
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(두번째로 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(7 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 45%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40 내지 90% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 두번째로 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.888분, MS (ES) 802.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 8.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 1.5H), 3.97 (s, 1.5H), 3.94 - 3.75 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 0.5H), 3.47 - 3.39 (m, 0.5H), 3.20 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
실시예 481
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(10 ㎎, 0.040 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.859분, MS (ES) 818.8 (M+H).
실시예 482
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-((디메틸아미노)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-아이오도-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
1,4-디옥산(2 ㎖) 중 메틸 4-(벤질옥시)-7-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.71 mmol), CuI(10 ㎎, 0.052 mmol), (트랜스)-N 1,N 2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(15 ㎎, 0.11 mmol) 및 NaI(250 ㎎, 1.67 mmol)의 용액을 Ar로 5분 동안 스파징시킨 다음, 밀봉하고, 48시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 10% 수성 NH4OH(20 ㎖)로 세척하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(196 ㎎, 84%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.433분, MS (ES) 331.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.30 mmol) 및 메틸 7-아이오도-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(196 ㎎, 0.59 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(156 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.293분, MS (ES) 859.8 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.058 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr 염(40 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.175분, MS (ES) 950.8 (M+H).
단계 D. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(26 ㎎, 0.027 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하고, 추가의 정제 없이 진행하였다. LCMS: RT = 0.864분, MS (ES) 860.8 (M+H) (LC 방법 II).
단계 E. 실시예 482
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(12 ㎎, 0.014 mmol) 및 디메틸아민 HCl 염(25 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.0 ㎎, 33% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.754분, MS (ES) 873.9 (M+H).
실시예 483
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-((디메틸아미노)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.058 mmol) 및 MeI(25 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 19%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.386분, MS (ES) 873.9 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-5-(피리딘-2-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.013 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.101분, MS (ES) 783.9 (M+H).
단계 C. 실시예 483
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 디메틸아민 HCl 염(25 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.0 ㎎, 29% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.860분, MS (ES) 796.9 (M+H).
실시예 484
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(처음 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정
표제 화합물(5.6 ㎎, 35%)을 실시예 480과 같이 처음으로 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.870분, MS (ES) 802.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.42 (m, 0.75H), 8.40 - 8.35 (m, 0.25H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.90 (s, 0.25H), 7.84 (s, 0.75H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 2.87 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 2H).
실시예 485
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(사이클로프로필메톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(8 ㎎, 0.059 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.3 ㎎, 71%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.337, 2.378분, MS (ES) 781.9 (M+H).
실시예 486
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1 H -인돌-3-카복실산.
단계 A. 1-(7-브로모-5-니트로-1 H -인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
0℃에서 DMF(12 ㎖) 중 7-브로모-5-니트로-1H-인돌(1 g, 4.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.3 ㎖, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 동안 교반한 다음, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.30 g, 94%)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.7 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 19F NMR -75.2 (s)
단계 B. 7-브로모-5-니트로-1H-인돌-3-카복실산의 제조
1-(7-브로모-5-니트로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(1.30 g, 3.9 mmol)을 NaOH 수용액(30 ㎖, 20%) 중에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진한 HCl로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.9 g, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 4 Hz).
단계 C. 메틸 7-브로모-5-니트로-1H-인돌-3-카복실레이트의 제조
MeOH(30 ㎖) 중 7-브로모-5-니트로-1H-인돌-3-카복실산(0.9 g, 3.8 mmol)의 현탁액에 H2SO4(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.8 g, 84%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.85 (s, 3H).
단계 D. 메틸 7-브로모-1-메틸-5-니트로-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
DMF(10 ㎖) 중 메틸 7-브로모-5-니트로-1H-인돌-3-카복실레이트(0.8 g, 2.7 mol) 및 MeI(340 ㎕, 5.4 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(0.75 g, 89%)을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.24 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
단계 E. 메틸 5-아미노-7-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
1,4-디옥산(60 ㎖) 중 메틸 7-브로모-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카복실레이트(0.75 g, 2.4 mmol)의 용액에 HCl 수용액(30 ㎖, 1.2 N)에 이어서 염화주석(2.7 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, NaOH로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0-15% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.55 g, 82%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 4 Hz), 5.0 (브로드 s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
단계 F. 메틸 7-브로모-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트의 제조
THF(5 ㎖) 중 메틸 5-아미노-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(0.55 g, 2.0 mmol)의 용액에 1.2 N NaOH 수용액(5 ㎖, 6.0 mM) 및 (Boc)2O(920 ㎎, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, MeOH 및 물(50 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, hex/EtO = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.60 g, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.42 (브로드 s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 4 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 G. 메틸 ( R )-5-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(330 ㎎, 0.6 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(350 ㎎, 0.9 mmol)를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(400 ㎎, 78%)을 제조하였다. MS (ES) 841.2 (M+H).
단계 H. 실시예 486
0℃에서 N2 하에 DMF(2 ㎖) 중 메틸 (R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(40 ㎎, 0.047 mol)의 용액에 NaH(60%, 3.8 ㎎, 0.094 mol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1-(2-브로모에틸)피롤리딘(14.5 ㎎, 0.080 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 염수(2 X 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하였다. 정제된 중간체를 1,4-디옥산 중 4 N HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 및 MeOH(4 ㎖, 1:1)의 혼합물에 용해시키고, NaOH 수용액(2 M, 1 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1.2 M)로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 4분 동안 H2O/CH3CN 기울기 50% 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES) 824.2 (M+H)
실시예 487
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(피리딘-3-일메톡시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 3-(클로르메틸)피리딘 HCl 염(8 ㎎, 0.049 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.1 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.913, 1.944분, MS (ES) 818.8 (M+H).
실시예 488
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 에틸-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸-7-브로모-6-클로로-3-(3-((4-클로로-3,5-디메틸헥사-2,4-디엔-1-일)옥시)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.6 g, 3.0 mmol), Pd2(dba)3(550 g, 0.6 mmol), Sphos(0.62 g, 1.5 mmol), K2CO3(1.24 g, 9 mmol) 및 (4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)보론산(1.26 g, 6.0 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 Ar로 스파징시킨 다음, 바이오타지 이니시에이터에서 110℃에서 마이크로파 하에 1시간 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/물(80 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/ EtOAc = 0 내지 60% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다.(1.5 g, 85%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.91 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.27 (s, 2H) 5.27 (q, 2H, J1= 12 Hz, J2=8 Hz), 4.01 (tr, 1H, J = 8Hz), 3.58 (s, 3H), 3.29 (tr, 2H, J = 4Hz), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (tr, 2H, J = 4Hz), 1.98 (s, 6H), 1.41 (tr, 3H, J = 8Hz).
단계 B. 에틸 ( R )-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeCN(30 ㎖) 중 에틸-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.45 g, 0.0025 mol)의 용액에 Cs2CO3(1.2 g, 0.0037 mol) 및 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.88 gr, 0.0037 mol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 Cs2CO3(0.5 당량) 및 tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.5 당량)를 반응물에 첨가하고, 80℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 원래의 부피의 절반으로 농축시킨 다음, EtOAc(150 ㎖)로 희석하였다. 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였다. 그것을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.92 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.27 (s, 2H) 4.41 (q, 2H, J1= 12 Hz, J2=8 Hz), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.01 (tr, 1H, J = 8Hz), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.16 (tr, 2H, J = 4 Hz), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.19 (tr, 2H, J = 4Hz), 1.46 (tr, 3H, J = 8Hz), 1.38 (s, 9 H), 1.20 (d, 3H, J = 8Hz).
단계 C. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온의 제조
에틸 (R)-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트를 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 TFA(1.9 ㎖, 0.025 mol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.1 gr, 2개 단계에 대하여 74%)을 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 4 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 4 Hz), 6.65 (s, 2H), 5.84 (브로드 s, 1H) 5.25 (s, 2H), 3.79 (tr, 2H, J= 4 Hz), 4.01-3.78 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J 2= 12 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.34-3.11 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.23 (tr, 2H, J= 4 Hz ), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8Hz).
단계 D. 실시예 488
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온을 1,4-디옥산(2 ㎖) 및 1,4-디옥산(20 ㎕) 중 4N HCl에 용해시키고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 4분 동안 H2O/CH3CN 기울기 50% 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.73 (d, 1H, J= 4 Hz), 6.69 (d, 1H, J= 4 Hz), 6.68 (d, 1H, J= 4 Hz) 6.65 (s, 2H), 5.79 (브로드 s, 1H), 4.04 (tr, 2H, J= 4 Hz), 4.01-3.78 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 3.09 (s, 6H), 2.23 (tr, 2H, J= 4 Hz ), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz) ; MS (ES) 551.3 (M+H).
실시예 489
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복실레이트의 제조
1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카복실산(46 ㎎, 0.28 mmol) 및 MeI(53 ㎕, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(72 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.704분, MS (ES) 268.3 (M+H).
단계 B. 실시예 489
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트(16.1 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(18 ㎎, 50%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.894 MS (ES) 712.9 (M+H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.11 (s, 1.5H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.87 (s, 1.5H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
실시예 490
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트의 제조
DMF(3 ㎖) 중 7-브로모-5-메틸-1H-인돌(100 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 K2CO3(435 ㎎, 3.15 mmol) 및 MeI(60 ㎕, 135 ㎎, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(0.4 ㎖) 중에 용해시키고, 에틸클로로포르메이트(46 ㎕, 52.3 ㎎, 0.48 mmol) 및 Me2AlCl(0.4 ㎖, 0.4 mmol, 헥산 중 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(110 ㎎, 93% 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.770분, MS (ES) 295.9 (M+H).
단계 B. 에틸 7-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
60℃에서 CCl4(4 ㎖) 중 에틸 7-브로모-1,5-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(110 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 AIBN(15.2 ㎎, 0.093 mmol) 및 NBS(66 ㎎, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(120 ㎎, 90%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.772분, MS (ES) 375.9 (M+H).
단계 C. 에틸 5-(아세톡시메틸)-7-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
DMF(0.8 ㎖) 중 에틸 7-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(31 ㎎, 0.083 mmol)의 용액에 NaOAc(13.6 ㎎, 0.166 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(25 ㎎, 85%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.620분, MS (ES) 375.9 (M+Na); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
에틸 5-(아세톡시메틸)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(12 ㎎, 0.033 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(18.3 ㎎, 0.033 mmol)을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 32% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.031, 2.055분, MS (ES) 769.9 (M+H).
단계 E. 실시예 490
DCM(0.2 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(20 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 4 Å 분자체(50 ㎎) 및 PCC(12 ㎎, 0.052 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM(0.2 ㎖) 및 Et3N(0.03 ㎖) 중에 재용해시킨 다음, N-메틸 피페라진(2 ㎕, 1.7 ㎎, 0.017 mmol) 및 Na(OAc)3BH(5.9 ㎎, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 이후의 비누화를 일반적 절차 D에 따라 수행하였다. 미정제물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.1 ㎎, 10%, 3개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.809분, MS (ES) 823.9 (M+H).
실시예 491
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(두번째로 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(6 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.8 ㎎, 42%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40 내지 90% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 두번째로 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.917분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 492
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.015 mmol) 및 N-메틸피페라진(30 ㎎, 0.30 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.7 ㎎, 34% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.771분, MS (ES) 928.8 (M+H).
실시예 493
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.3 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.048분, MS (ES) 783.8 (M+H).
실시예 494
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(처음으로 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
표제 화합물(4.2 ㎎, 26%)을 실시예 491과 같이 분리된 회전장애 이성질체(제1 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.888분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 495
( R )-7-브로모-5-((7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
표제 화합물(4.6 ㎎, 10%, 2개 단계)을 실시예 단계 D로부터의 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트와 같이 부산물로서 단리한 후, 일반적 절차 D에 따라 비누화를 행하였다. LCMS: RT = 2.173, 2.227분, MS (ES) 805.7 (M+H).
실시예 496
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸-( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
표제 화합물(160 ㎎, 86%)을 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(120 ㎎, 2.0 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(110 ㎎, 4.0 mol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 제조하였다. MS (ES) 782.4 (M+H)..
단계 B. 실시예 496
메틸-(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.026 mmol)를 사용하는 실시예 488 단계 D에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D에 따른 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 86%)을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.45 (브로드 s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.55 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.30 ( d, 1H, J= 8 Hz), 6.72 (s, 2H), 6.65 (d, 1H, J= 8 Hz), 4.38 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 3.97 (tr, 2H, J= 4 Hz), 3.82 ( s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.27 ( s, 6H), 2.06 (tr, 2H, J= 4 Hz), 1.96 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.01 ( d, 3H, J = 8 Hz); MS (ES) 724.2 (M+H).
실시예 497
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-6-(4-(메톡시메톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트(160 ㎎, 0.2 mmol)를 사용하여 실시예 488 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(140 ㎎, 93%)을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.73 (d, 1H, J= 4 Hz), 6.69 (d, 1H, J= 4 Hz) 6.63 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 4.00 (tr, 2H, J= 4 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.23 (tr, 2H, J= 4 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 8 Hz).
단계 B. 실시예 497
0℃에서 N2 분위기 하에 무수 DMF(2 ㎖) 중 메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mol)의 용액에 NaH(60%, 3.8 ㎎, 0.094 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2-(브로모메틸)피리딘(7.9 ㎎, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 및 MeOH(4 ㎖, 1:1)의 혼합물 중에 용해시키고, NaOH(2 M, 1 ㎖) 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(1.2 M)로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 45 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J= 2 Hz), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.39 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 4.03 (tr, 2H, J= 4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.07 (tr, 2H, J = 4 Hz), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J = 8 Hz); MS (ES) 815.3 (M+H).
실시예 498
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(40 ㎎, 0.047 mol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(12.3 ㎎, 0.080 mmol)을 사용하여 실시예 486 단계 H에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 798.2 (M+H).
실시예 499
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.20 mmol) 및 2-브로모-6-(브로모메틸)피리딘(102 ㎎, 0.41 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(167 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.37분, MS (ES) 909 (M+H).
단계 B. 실시예 499
모르폴린(0.5 ㎖) 중 에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.03 mmol)의 용액을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시켜, 표제 화합물(15 ㎎, 56%)을 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.05분, MS (ES) 888 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.94 (m, 5H), 1.02 (m, 3H).
실시예 500
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.20 mmol) 및 4-브로모-2-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(104 ㎎, 85%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.33분, MS (ES) 909 (M+H).
단계 B. 실시예 500
에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하여 실시예 499 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(18 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.96분, MS (ES) 888 (M+H).
실시예 501
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(처음 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드(3.5 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.9 ㎎, 37%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40 내지 90% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 처음으로 용리되는 입체 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.047분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 502
2-[(4 R )-7-클로로-10-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-1-메틸-인돌-4-카복실산
단계 A. ( R )-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60 ㎎, 0.090 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(62 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(60 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.166분, MS (ES) 867.9 (M+H).
단계 B. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
MeOH(4.6 ㎖) 중 (R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60 ㎎, 0.070 mmol)의 용액에 HCl 용액(1 ㎖)에 이어서 Pd/C(50 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 미정제 표제 화합물(45 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.961분, MS (ES) 777.9 (M+H).
단계 C. ( R )-(5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-6-일)-4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸메탄술포네이트의 제조
0℃에서 DIPEA(13.1 ㎕, 0.080 mmol) 및 MsCl(5.4 ㎕, 0.070 mmol)을 DCM(0.5 ㎖) 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(45 ㎎, 0.060 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 미정제 화합물(40 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 2.079분, MS (ES) 855.8 (M+H).
단계 D. 실시예 502
1-메틸피페라진(15.6 ㎕, 0.14 mmol)을 DMF(1 ㎖) 중 (R)-(5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 메탄술포네이트(20 ㎎, 0.020 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 42 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/MeCN 기울기)에 의해 정제하였다. 단리된 TFA 염을 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 중화시켜, 표제 화합물(7 ㎎, 35% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.814분, MS (ES) 859.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.51 - 3.30 (m, 6H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 503
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(모르폴리노메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
모르폴린(12.1 ㎕, 0.14 mmol) 및 (R)-(5-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 메탄술포네이트(20 ㎎, 0.020 mmol)를 사용하여 실시예 502 단계 D 에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.878분, MS (ES) 846.8 (M+H).
실시예 504
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.03 mmol) 및 피페리딘(0.5 ㎖)을 사용하여 실시예 499 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.08분, MS (ES) 886 (M+H).
실시예 505
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.03 mmol) 및 피페리딘(0.5 ㎖)을 사용하여 실시예 517 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.09분, MS (ES) 886 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.50 (bs, 1H), 6.19-6.22 (bs, 1H), 5.30-5.48 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1.5H), 3.39 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.16-1.25 (m, 6H), 1.03 (m, 3H).
실시예 506
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(6.2 ㎎, 0.008 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(1.5 ㎎, 25%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.041, 2.066분, MS (ES) 741.9 (M+H).
실시예 507
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-3-카복실산(두번째로 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
표제 화합물(6.3 ㎎, 39% 수율)을 실시예 501과 같이 분리된 회전장애 이성질체(제2 분획, 절대 입체화학 미측정)로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.155분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 508
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2,6-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mol) 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘(8.5 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 497 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.23 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J= 10 Hz ), 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.41 (tr, 2H, J= 4 Hz), 4.39 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz ), 3.99-3.67 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.69 (tr, 2H, J = 4Hz), 3.58 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 12 Hz), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.21 (tr, 2H, J = 4 Hz), 2.20-2.18 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 8 Hz); MS (ES) 821.3 (M+H),
실시예 509
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-3a,7a-디하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(7.0 ㎎, 0.046 mmol)을 사용하여 실시예 497, 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 795.5 (M+H),
실시예 510
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.01 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(7 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.844분, MS (ES) 768.9 (M+H).
실시예 511
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.01 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)피롤리딘 하이드로브로마이드(7 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.899분, MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 512
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(3 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11.9 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.234분, MS (ES) 755.8 (M+H).
실시예 513
3-((2-카복시-7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-일)옥시)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DMF(1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 Cs2CO3(25 ㎎, 0.77 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카복실레이트(15 ㎎, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃까지 가열한 다음, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기의 통과에 의해 건조시키고, 농축시켰다. LCMS: RT = 2.373분, MS (ES) 946.8 (M+Na). 미정제 반응 산물을 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. LCMS: RT = 2.017, 2.088분, MS (ES) 824.8 (M+H). 잔류물을 MeCN(2 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(20 ㎎, 0.14 mmol) 및 MeI(8 ㎎, 0.057 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. LCMS: RT = 2.062, 2.116분, MS (ES) 952.9 (M). 잔류물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시켜, 표제 화합물(3 ㎎, 14% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.868분, MS (ES) 824.8 (M).
실시예 514
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-비닐피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
5:1 DME/물(1 ㎖) 중 에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.06 mmol), Pd(OAc)2(1 ㎎, 0.005 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(4 ㎎, 0.011 mmol), K3PO4(23 ㎎, 0.11 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.011 ㎖, 0.07 mmol)의 용액을 Ar로 퍼징시키고, 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제한 후, 일반적 절차 D에 따라 비누화시켜, 표제 화합물(28 ㎎, 78%)을 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.09분, MS (ES) 829 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.57 (bs, 1H), 6.40-6.50 (m, 1H), 6.08-6.27 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.45-5.60 (m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 5H), 1.02 (m, 3H).
실시예 515
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(32 ㎎, 0.04 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.5 ㎖, 4.6 mmol)을 사용하여 실시예 499 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 54% TFA 염)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.75분, MS (ES) 901 (M+H).
실시예 516
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.03 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.5 ㎖, 4.6 mmol)을 사용하여 실시예 499 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(18 ㎎, 55% TFA 염)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.02분, MS (ES) 901 (M+H).
실시예 517
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하여 실시예 514에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(21 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.24분, MS (ES) 829 (M+H).
실시예 518
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리미딘-4-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리미딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산(18 ㎎, 0.025 mmol) 및 피리미딘-4-일메틸 메탄술포네이트(15 ㎎, 0.080 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.8 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.021분, MS (ES) 789.8 (M+H).
실시예 519
( R) -7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-1H-인돌-2-카복실산
실온에서 THF(1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol), 트리페닐포스핀(10 ㎎, 0.038 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-올(20 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카복실레이트(10 ㎎, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 산물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.5 ㎎, 42%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.839분, MS (ES) 824.8 (M+H).
실시예 520
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl 염(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 83%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.022분, MS (ES) 830.8 (M+H).
실시예 521
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-1 H -인돌-2-카복실산
표제 화합물(8.6 ㎎, 41%)을 실시예 513에 기재된 절차에 따라 실시예 513과 같이 단리하였다. LCMS: RT = 1.897, 1.929분, MS (ES) 810.9 (M+H).
실시예 522
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(피리딘-2-일옥시)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 2-플루오로피리딘(8 ㎎, 0.082 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1.5 ㎎, 14%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.207, 2.246분, MS (ES) 804.9 (M+H).
실시예 523
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((피리딘-2-일메틸)아미노)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(40 ㎎, 0.047 mol) 및 2-(브로모메틸)피리딘(13.8 ㎎, 0.080 mmol)을 사용하여 실시예 486 단계 H에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 818.2 (M+H),
실시예 524
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-메톡시에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 NaH(8.5 ㎎, 0.35 mmol)를 DMF(2 ㎖) 중 5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(35 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에, 2-브로모에틸 메틸 에테르(22 ㎕, 0.23 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(34 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.172분, MS (ES) 257.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 NIS(30 ㎎, 0.13 mmol)를 DMF(1.3 ㎖) 중 1-(2-메톡시에틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(34 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(50 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.241분, MS (ES) 383.8 (M+H).
단계 C. 실시예 524
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.060 mmol) 및 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.167분, MS (ES) 793.9 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 5H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 525
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-모르폴리노-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-온의 제조
Ar 분위기 하에 비스(피나콜라토)디보론(434 ㎎, 1.71 mmol), KOAc(419 ㎎, 4.27 mmol) 및 PdCl2(dppf)·DCM(58 ㎎, 0.07 mmol)을 톨루엔(2.9 ㎖) 중 2-(5-브로모-1H-인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온(460 ㎎, 1.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 1% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(520 ㎎, 정량적)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.527분, MS (ES) 371.1 (M+H).
단계 B. 2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(50 ㎎, 0.31 mmol), PdCl2(dppf)·DCM(13 ㎎, 0.020 mmol), K2CO3(370 ㎕, 0.93 mmol, 2.5 M 수용액)를 MeCN(1.5 ㎖) 중 1-모르폴리노-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(149 ㎎, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용하여 탈기시키고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(100 ㎎, 정량적)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.155분, MS (ES) 323.1 (M+H).
단계 C. 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온(55 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 524 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(65 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.245분, MS (ES) 451.8 (M+H).
단계 D. 실시예 543
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.060 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.008분, MS (ES) 862.9 (M+H).
실시예 526
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(150 ㎎, 0.93 mmol) 및 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(483 ㎎, 1.20 mmol)을 사용하여 실시예 525 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(270 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.858분, MS (ES) 357.1 (M+H).
단계 B. 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(270 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하여 실시예 524 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.077분, MS (ES) 483.0 (M+H).
단계 C. ( R )-2-(1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60 ㎎, 0.11 mmol) 및 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(99 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(67 ㎎, 67%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.683분, MS (ES) 893.0 (M+H).
단계 D. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-하이드록시에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
0℃에서 TBAF(75 ㎕, 0.070 mmol)를 THF(1 ㎖) 중 (R)-2-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(67 ㎎, 0.070 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 2% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(34 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.005분, MS (ES) 779.9 (M+H).
단계 E. ( R )-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸 메탄술포네이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-하이드록시에틸)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(34 ㎎, 0.060 mmol), DIPEA(9.9 ㎕, 0.060 mmol) 및 MsCl(4.1 ㎕, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 502 단계 C에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(37 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.056분, MS (ES) 857.9 (M+H).
단계 F. 실시예 526
1-메틸피페라진(29 ㎕, 0.26 mmol)을 DMF(1 ㎖) 중 (R)-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸 메탄술포네이트(37 ㎎, 0.040 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 45 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/MeCN 기울기)에 의해 정제한 후, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 중화시켜, 표제 화합물(9 ㎎, 24%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.827분, MS (ES) 861.9 (M+H).
실시예 527
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산의 제조
0℃에서 LiOH(2.22 ㎖, 4.44 mmol, 2 M 용액)를 THF/MeOH/H2O(8.9 ㎖, 4:1:1) 중 메틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(700 ㎎, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 2 N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(630 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.473분, MS (ES) 302.1 (M+H).
단계 B. 1-(피롤리딘-1-일)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-온의 제조
BOP(441 ㎎, 1.00 mmol), 피롤리딘(273 ㎕, 3.32 mmol) 및 N-메틸모르폴린(456 ㎕, 4.15 mmol)을 DMF(5.5 ㎖) 중 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(250 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 2% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(150 ㎎, 51%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.606분, MS (ES) 355.0 (M+H).
단계 C. 2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 제조
3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(45 ㎎, 0.28 mmol) 및 1-(피롤리딘-1-일)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(157 ㎎, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 525 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 44% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.087분, MS (ES) 310.0 (M+H).
단계 D. 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(38 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하여 실시예 524 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(45 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.177분, MS (ES) 435.9 (M+H).
단계 E. 실시예 527
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.060 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(48 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 32% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.081분, MS (ES) 846.9 (M+H).
실시예 528
( R )-1-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
110℃에서 디옥산(0.5 ㎖) 중 에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.05 mmol) 및 피페라진(24 ㎎, 0.27 mmol)의 용액을 밀봉된 바이얼에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 8% 기울기, 1% 진한 NH4OH 사용)에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 ㎎, 60%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.20분, MS (ES) 915 (M+H).
단계 B. 실시예 528
Ar 하에 0℃에서 DCM(0.50 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.03 mmol) 및 Et3N(0.01 ㎖, 0.08 mmol)의 용액에 DCM(0.2 ㎖) 중 염화아세틸(5 ㎎, 0.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후에, 아이스-배쓰를 제거하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 메탄올로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 일반적 절차 D에 따라 비누화시켜, 표제 화합물(15 ㎎, 44%)을 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS: RT = 2.11분, MS (ES) 929 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.12-4.45 (bm, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.95-3.35 (m, 5H), 2.89 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.04-2.19 (m, 3H), 1.72-1.94 (m, 6H), 1.04 (m, 3H).
실시예 529
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-클로로에틸)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
표제 화합물(5 ㎎, 15% 수율)을 실시예 526 단계 E의 반응으로부터 부산물로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.209분, MS (ES) 797.8 (M+H).
실시예 530
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-아이오도-5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(120 ㎎, 0.37 mmol), NaH(18 ㎎, 0.74 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(45 ㎕, 0.48 mmol)를 사용하여 실시예 524 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(75 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.527분, MS (ES) 382.9 (M+H).
단계 B. 실시예 530
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.060 mmol) 및 3-아이오도-5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(43 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.211분, MS (ES) 793.9 (M+H).
실시예 531
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-모르폴리노-2-(5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-온의 제조
2-브로모피리미딘(50 ㎎, 0.31 mmol) 및 1-모르폴리노-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(151 ㎎, 0.41 mmol)을 사용하여 실시예 525 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 정량적)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.155분, MS (ES) 323.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온의 제조
1-모르폴리노-2-(5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(100 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 524 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(100 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.439분, MS (ES) 448.8 (M+H).
단계 B. 실시예 531
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.060 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)-1-모르폴리노에탄-1-온(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.184분, MS (ES) 860.8 (M+H).
실시예 532
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(티아졸-4-일메틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.01 mmol) 및 4-(클로로메틸)티아졸 HCl(5 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.2 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.085분, MS (ES) 794.8 (M+H).
실시예 533
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
0℃에서 DMF(0.5 ㎖) 중 2-(피페리딘-1-일)아세트산(8.6 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 HATU(23 ㎎, 0.06 mmol) 및 DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 메틸 (R)-5-아미노-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(30 ㎎, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 NaOH(2 M, 1 ㎖)를 사용하여 1,4-디옥산 및 MeOH(4 ㎖, 1:1)의 혼합물 중에서 비누화시켰다. 미정제물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 45% 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H-NMR (MeOH-d 4) δ 8.35 및 8.29 (2개의 d, 총 1H, J= 8 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.63 및 7.61 (2개의 d, 총 1H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.64 및 6.62 (2개의 s, 총 2H), 4.70-7.60 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.98-3.72 (다중선 s, 총 6H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.16-1.96 (다중선 s 및 tr, 총 8H), 1.90-1.87 (다중선 m, 총 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 및 1.19 (다중선 d, 총 3H); MS (ES) 852.2 (M+H).
실시예 534
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.01 mmol) 및 3-(브로모메틸)-1-메틸피롤리딘 하이드로브로마이드(7 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.8 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.817분, MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 535
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(500 ㎎, 0.93 mmol) 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(600 ㎎, 1.43 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(391 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.764분, MS (ES) 815.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(180 ㎎, 0.22 mmol) 및 메틸 아이오다이드(75 ㎎, 0.53 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(164 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.959분(LC 방법 II), MS (ES) 829.8 (M+H) (울트라 수성 방법).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
MeOH(10 ㎖) 중 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(164 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 0.5 ㎖)에 이어서 Pd/C(10 wt.%, 20 ㎎, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 헹구고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(141 ㎎, 96%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.335분 (LC 방법 II), MS (ES) 739.9 (M+H).
단계 D. 실시예 535
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.212분, MS (ES) 739.9 (M+H).
실시예 536
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(400 ㎎, 0.74 mmol) 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(400 ㎎, 0.98 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(320 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.722분, MS (ES) 817.9 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.12 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 하이드로클로라이드 염(75 ㎎, 0.53 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(72 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.375분 (LC 방법 II), MS (ES) 922.9 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(72 ㎎, 0.078 mmol)를 사용하여 실시예 535, 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(59 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.930분 (LC 방법 II), MS (ES) 832.8 (M+H).
단계 D. 실시예 536
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 MeI(5 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.4 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.959, 1.990분, MS (ES) 832.8 (M+H).
실시예 537
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.24 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 염(200 ㎎, 0.80 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(88 ㎎, 41%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.384분 (LC 방법 II), MS (ES) 908.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(88 ㎎, 0.090 mmol)를 사용하여 실시예 535 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(74 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.926분 (LC 방법 II), MS (ES) 818.8 (M+H).
단계 C. 실시예 537
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.5 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.953분, MS (ES) 862.9 (M+H).
실시예 538
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 MeI(5 ㎎, 0.035 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.6 ㎎, 44%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.972분, MS (ES) 818.8 (M+H).
실시예 539
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.181분, MS (ES) 783.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 0.7H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 0.3H), 6.71 (s, 1.5H), 6.67 (s, 1.5H), 4.69-4.63 (m, 0.5H), 4.36-4.30 (m, 0.5H), 4.08 (4중선, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72-3.59 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H)
실시예 540
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.4 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.944분, MS (ES) 876.9 (M+H).
실시예 541
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-아미노-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(30 ㎎, 0.04 mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판산(7.0 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 533에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 826.2 (M+H).
실시예 542
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-아미노-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(30 ㎎, 0.04 mmol) 및 디메틸 글리신(6.2 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 533에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 812.2 (M+H).
실시예 543
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.01 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)피페리딘 하이드로브로마이드(8 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.909분, MS (ES) 808.9 (M+H).
실시예 544
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DCM(7.3 ㎖) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 7-브로모-5-포르밀-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(295 ㎎, 0.77 mmol)의 용액에 TFA(0.71 ㎖, 1.06 g, 9.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(6 ㎖)/THF(0.9 ㎖) 중에 재용해시키고, 실온에서 NaBH4(42 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 DCM(4 ㎖) 중에 재용해시키고, MOMCl(92 ㎕, 98 ㎎, 1.22 mmol) 및 iPr2EtN(0.56 ㎖, 414 ㎎, 3.2 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(80 ㎎, 32% 3개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.512분, MS (ES) 327.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H ) -일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.061 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(32 ㎎, 0.061 mmol)을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 786.2 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 800.2 (M+H).
단계 D. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H ) -일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
실온에서 THF(1 ㎖) 및 MeOH(0.5 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액에 진한 HCl(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 E. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-포르밀-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
미정제 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 DCM(0.15 ㎖) 중에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(5 ㎎, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(9 ㎎, 20% 4개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.445분, MS (ES) 753.9 (M+H).
단계 F. 실시예 544
실온에서 DCM(0.15 ㎖) 및 Et3N(0.03 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(9 ㎎, 0.012 mmol)의 용액에 N-메틸 피페라진(2 ㎕, 1.7 ㎎, 0.017 mmol) 및 Na(OAc)3BH(5.9 ㎎, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후의 비누화를 일반적 절차 D에 따라 수행한 다음, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.3 ㎎, 21%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.762분, MS (ES) 823.9 (M+H).
실시예 545
( R )-3-(7-클로로-4-메틸-10-(3-(나프탈렌-1-일옥시)프로필)-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
DMF(2 ㎖) 중 (R)-3-(10-(3-브로모프로필)-7-클로로-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산(15 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 1-나프톨(20 ㎎, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3(30 ㎎, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의한 완료시까지 50℃까지 가열하였다. 반응물을 DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물(11.6 ㎎, 69%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.066분, MS (ES) 699.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 3H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.44 (m, 3H), 2.40 (5중선, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.20 (d, J = 5.0 Hz, 1.5H), 1.16 (d, J = 5.0 Hz, 1.5H).
실시예 546
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-온의 제조
BOP 시약(529 ㎎, 1.20 mmol), 1-메틸피페라진(442 ㎕, 3.98 mmol) 및 N-메틸모르폴린(548 ㎕, 4.98 mmol)을 DMF(6.6 ㎖) 중 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(300 ㎎, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 2% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(240 ㎎, 63%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.128분, MS (ES) 384.1 (M+H).
단계 B. 2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-온(154 ㎎, 0.40 mmol) 및 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(50 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(68 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.885분, MS (ES) 339.1 (M+H).
단계 C. 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온(68 ㎎, 0.20 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(44 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.224분, MS (ES) 464.8 (M+H).
단계 D. 실시예 546
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온(44 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(5 ㎎, 10%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.794분, MS (ES) 874.9 (M+H).
실시예 547
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
MeCN(14 ㎖) 중 에틸 7-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(292 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 NMO(44 ㎎, 0.38 mmol) 및 4 Å 분자체(250 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 60% 기울기)에 의해 정제하여, 에틸 7-브로모-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 제공하였다. 에틸 7-브로모-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 544 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(120 ㎎, 43% 3개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.850분, MS (ES) 377.9 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(57 ㎎, 0.161 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(86 ㎎, 0.161 mmol)을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-포르밀-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
THF(3 ㎖) 및 MeOH(1.5 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(단계 B 유래)의 용액에 진한 HCl(0.9 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득되는 미정제 산물을 DCM(1.6 ㎖) 중에 재용해시켰다. 데스-마틴 페리오디난(68 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 Na2S2O3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(57 ㎎, 47%, 3개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.386, 2.406, 2.449분, MS (ES) 767.8 (M+H).
단계 D. 실시예 547
DCM(0.25 ㎖) 및 Et3N(0.05 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(19 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 4-(4-클로로페녹시)피페리딘(2.6 ㎎, 0.030 mmol)에 이어서 Na(OAc)3BH(10.6 ㎎, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(2 ㎖)으로 켄칭시키고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후의 비누화를 2 M NaOH를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 수행하였다. 미정제물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN, 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 농축시켜, 표제 화합물(4.3 ㎎, 21%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.078, 2.104분, MS (ES) 934.8 (M+H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 0.5 H), 6.98 - 6.95 (m, 2.5 H), 6.70 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2.2 H), 3.75 - 3.73 (m, 2.6 H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 0.6 H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 0.4 H), 3.62 - 3.56 (m, 1.7 H), 3.54 - 3.48 (m, 0.4 H), 3.30 - 3.27 (m, 0.7 H), 3.27 - 3.15 (m, 1.4 H), 2.69 (br s, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 7.6 H), 2.12 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 2.5H), 1.88 (s, 1.5 H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H).
실시예 548
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-메톡시에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(172 ㎎, 0.57 mmol) 및 2-브로모피리미딘(70 ㎎, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.329분, MS (ES) 254.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-메톡시에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.39 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(133 ㎎, 89%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.658분, MS (ES) 379.9 (M+H).
단계 C. 실시예 548
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(42 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 82%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.243분, MS (ES) 790.9 (M+H).
실시예 549
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(19 ㎎, 0.025 mmol) 및 모르폴린(2.6 ㎎, 2.6 ㎕, 0.030 mmol)을 사용하여 실시예 547 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(4.3 ㎎, 21%, 2개 단계). LCMS: RT = 1.886, 1.922분, MS (ES) 810.9 (M+H).
실시예 550
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(19 ㎎, 0.025 mmol) 및 피롤리딘(2.1 ㎎, 0.030 mmol)을 사용하여 실시예 547 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(4.0 ㎎, 20%, 2개 단계). LCMS: RT = 1.907, 1.943분, MS (ES) 794.8 (M+H).
실시예 551
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-아미노-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산을 사용하여 실시예 533에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(60%)을 제조하였다. MS (ES) 881.2 (M+H).
실시예 552
( R )-1-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(250 ㎎, 0.34 mmol) 및 4-브로모-2-(클로로메틸)-피리딘(174 ㎎, 0.84 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(222 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.43분, MS (ES) 909 (M+H).
단계 B. 펜틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)-프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
펜탄올(0.5 ㎖) 중 에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(85 ㎎, 0.09 mol)의 용액에 피페라진(40 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 125℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/메탄올 = 0 내지 6% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(66 ㎎, 74%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.92분, MS (ES) 957 (M+H).
단계 C. 펜틸 ( R )-1-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
0℃에서 Ar 하에 DCM(1.0 ㎖) 중 펜틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-((4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(66 ㎎, 0.07 mol)의 용액에 Et3N(17 ㎎, 0.17 mmol)에 이어서 염화아세틸(11 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가한 다음, DCM(0.4 ㎖)으로 희석하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 3시간 교반하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물(69 ㎎, 100%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.06분, MS (ES) 999 (M+H).
단계 D. 실시예 552
펜틸 (R)-1-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(69 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 62%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.87분, MS (ES) 929 (M+H).
실시예 553
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 552 단계 D의 부산물로서 수득하였다. LCMS: RT = 1.71분, MS (ES) 887 (M+H).
실시예 554
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-5-아미노-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산을 사용하여 실시예 533에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(62%)을 제조하였다. MS (ES) 867.2 (M+H).
실시예 555
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 HBr(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.6 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.811분, MS (ES) 788.80 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.53 (t, J = 3.4 Hz, 0.5 H), 4.50 (t, J = 3.6 Hz, 0.5 H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 6.2 & 2.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 556
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF(1.0 ㎖) 중 에틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(102 ㎎, 0.11 mol)의 용액에 Zn(CN)2(18 ㎎, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4(13 ㎎, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 밀봉하고, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/메탄올 = 0 내지 2.5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(74 ㎎, 77%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.65분, MS (ES) 856 (M+H).
단계 B. 실시예 556
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((4-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(74 ㎎, 0.09 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.25분, MS (ES) 828 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 0.5H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.5H), 7.68 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.62-5.88 (bm, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87-3.95 (bm, 3H) 3.74 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.39 (m, 1H), 3.03-3.21 (bm, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.99-2.08 (bm, 4H), 1.86 (s, 1.5H), 1.74 (s, 1.5H) 1.01 (m, 3H).
실시예 557
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(250 ㎎, 0.34 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-6-(브로모메틸)-피리딘(119 ㎎, 0.47 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(293 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.44분, MS (ES) 909 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((6-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(67 ㎎, 0.07 mol)를 사용하여 실시예 556, 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(53 ㎎, 84%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.62분, MS (ES) 856 (M+H).
단계 C. 실시예 557
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((6-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(53 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.23분, MS (ES) 828 (M+H).
실시예 558
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.027 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 HCl(10 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.853분, MS (ES) 838.9 (M+H).
실시예 559
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-카복실산
단계 A. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온
40℃에서 HCl(디옥산 중 4.0 M, 0.5 ㎖)을 사용하여 MeOH(5 ㎖) 중에서 6시간 동안 수소화시킴으로써 (R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(115 ㎎, 0.175 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 20 ㎎, 0.019 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(94 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.946분 (방법 B), MS (ES) 566.9 (M+H).
단계 B. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.088 mmol), MsCl(30 ㎎, 0.26 mmol) 및 N-메틸 피페라진(50 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(55 ㎎, 96%)을 제조하였다. 미정제 반응 산물을 추가의 정제 없이 진행하였다. LCMS: RT = 1.658분, MS (ES) 648.9 (M+H).
단계 C. 실시예 559
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.031 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(25 ㎎, 0.081 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다(2.4 ㎎, 9%). LCMS: RT = 1.769분, MS (ES) 865.9 (M+H).
실시예 560
( R )-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드
단계 A. N , N -디메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(152 ㎎, 0.46 mmol) 및 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(50 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(120 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.169분, MS (ES) 284.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(120 ㎎, 0.42 mmol)를 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 40%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.118분, MS (ES) 409.9 (M+H)
단계 C. 실시예 560
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(46 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(9.5 ㎎, 21%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.971분, MS (ES) 819.9 (M+H).
실시예 561
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 99%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.913분 (방법 B), MS (ES) 788.80 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 6.0 & 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 562
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2',4-디메틸-1,1'-디옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1',2',3,3',4,4'-헥사하이드로-1 H -[2,6'-비피라지노[1,2- a ]인돌]-10'-카복실산
단계 A. 1,2-비스(2-브로모페닐)하이드라진의 제조.
반응 온도를 80℃ 미만으로 유지하면서, 50% 수성 NaOH(0.3 ㎖) 중 1-브로모-2-니트로벤젠(0.97 g, 4.8 mmol)의 용액에 Zn 가루(0.9 g, 13.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 물(6 ㎖) 및 20% 수성 NaOH(12 ㎖)로 희석한 다음, 아연 가루(1.2 g, 18.7 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 0℃에서 10% 황산(20 ㎖)에 천천히 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 80% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(165 ㎎, 20%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.818분, MS (ES) 340.8 (M+H).
단계 B. 디메틸 7-브로모-1 H -인돌-2,3-디카복실레이트의 제조.
MeOH(5 ㎖) 중 1,2-비스(2-브로모페닐)하이드라진(165 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 디메틸 부트-2-인디오에이트(41 ㎕, 92 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 80% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 ㎎, 19%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H).
단계 C. 메틸 6-브로모-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-10-카복실레이트의 제조.
MeCN(1 ㎖) 중 디메틸 7-브로모-1H-인돌-2,3-디카복실레이트(30 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 Cs2CO3(78.2 ㎎, 0.24 mmol)에 이어서 tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(26.8 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 16시간 동안 가열한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 DCM(0.6 ㎖) 중에 재용해시키고, TFA(138 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 CH3CN(1.6 ㎖) 중에 재용해시켰다. Cs2CO3(78 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 DMF(1 ㎖) 중에 재용해시켰다. NaH(12 ㎎, 0.3 mmol)에 이어서 MeI(63 ㎕, 142 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7 ㎎, 20% 수율, 4개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.337분, MS (ES) 337.0 (M+H).
단계 D. 실시예 562.
메틸 6-브로모-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-카복실레이트(7 ㎎, 0.02 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(11 ㎎, 0.02 mmol)을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1.5 ㎎, 10%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.154, 2.186분, MS (ES) 780.9 (M+H).
실시예 563
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-3-일메틸)-1 H -인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 HBr(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.804분 (방법 B), MS (ES) 788.80 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.50 (t, J = 3.5 Hz, 0.5 H), 4.47 (t, J = 3.6 Hz, 0.5 H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 6.3 & 2.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 564
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)-1 H -인돌-3-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-5-(( tert -부톡시카보닐)(메틸)아미노)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
0℃에서 N2 하에 DMF(5 ㎖) 중 메틸 7-브로모-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(450 ㎎, 1.17 mo㎖)의 용액에 NaH(95 ㎎, 2.4 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. MeI(2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 10분에 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(440 ㎎, 94%)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 B. 메틸 ( R )-5-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-5-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(78%)을 제조하였다. MS (ES) 855.3 (M+H)
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트의 제조
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 DCM/TFA(5/1) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(95%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 진행하였다.
단계 D. 실시예 564
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하는 일반적 절차 G에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(65%)을 제조하였다. MS (ES) 832.1 (M+H)
실시예 565
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메톡시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(80 ㎎, 0.098 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(30 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(84 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.299분(방법 B), MS (ES) 920.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
실온에서 5시간 동안 MeOH(5 ㎖)에서 HCl로 수소화시킴으로써 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(84 ㎎, 0.092 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0092 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(73 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.839, 0.864분(방법 B), MS (ES) 830.8 (M+H).
단계 C. 실시예 565
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5.9 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.979분, MS (ES) 830.8 (M+H).
실시예 566
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(80 ㎎, 0.098 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(30 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(86 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.319, 1.354분(방법 B), MS (ES) 920.8 (M+H).
단계 2: 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
실온에서 5시간 동안 MeOH(5 ㎖)에서 HCl로 수소화시킴으로써 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(86 ㎎, 0.093 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0092 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(51 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.888분(방법 B), MS (ES) 830.8 (M+H).
단계 3: 실시예 566
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.020 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(10 ㎎, 0.043 mmol)을 사용한 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.1 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.476분(방법 B), MS (ES) 887.8 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 9.18 (s, 0.34H), 9.14 (s, 0.66H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.87-6.65 (m, 3H), 6.58 (s, 1.34H), 6.54 (s, 0.66H), 6.24-6.11 (m, 1.34H), 5.88-5.65 (m, 0.66H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 0.66H), 4.28-4.22 (m, 1.34H), 3.92-3.56 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (s, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 567
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(피리미딘-2-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(492 ㎎, 1.23 mmol) 및 2-브로모피리미딘(150 ㎎, 0.94 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(220 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.077분, MS (ES) 354.1 (M+H).
단계 B. 2-(5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-올의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(220 ㎎, 0.62 mmol)을 사용하여 실시예 420 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(140 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.122분, MS (ES) 240.1 (M+H).
단계 C. 5-(피리미딘-2-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌의 제조
2-(5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(140 ㎎, 0.59 mmol) 및 피롤리딘(233 ㎕, 2.84 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(78 ㎎, 85%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.167분, MS (ES) 293.1 (M+H).
단계 D. 3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌의 제조
5-(피리미딘-2-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(78 ㎎, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(37 ㎎, 33%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.282분, MS (ES) 418.9 (M+H).
단계 E. 실시예 567
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(35 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(37 ㎎, 0.09 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(16.5 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.959분, MS (ES) 828.9 (M+H).
실시예 568
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(35 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(44 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 23%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.870분, MS (ES) 858.0 (M+H).
실시예 569
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-메틸피페라진 디하이드로브로마이드(15 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.4 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.745분, MS (ES) 823.90 (M+H).
실시예 570
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.021 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(10 ㎎, 0.039 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.2 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.165, 2.138분, MS (ES) 792.8 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.72-7.66 (m, 2H), 7.50 (s, 0.34H), 7.49 (s, 0.66H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 0.34), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 0.66H), 7.23-7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 1.34H), 6.58 (s, 0.66H), 6.21 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85-5.55 (m, 1H), 4.48-4.19 (m, 2H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 3.88-3.83 (m, 1.5H), 3.72-3.64 (m, 0.5H), 3.46-3.24 (m, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.23-2.10 (m, 5H), 2.07-2.00 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 571
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.020 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.8 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.959분, MS (ES) 874.8 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 9.11 (s, 0.66H), 9.10 (s, 0.34H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 0.34H), 7.36 (s, 0.66H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 0.34H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 0.66H), 6.78-6.69 (m, 0.66H), 6.65-6.60 (m, 0.33H), 6.57 (s, 1.3H), 6.56 (s, 0.66H), 6.26-5.82 (m, 2H), 4.39-4.08 (m, 3H), 3.83-3.64 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 3.37-3.21 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.35-2.28 (m, 9H), 2.22 (s, 1H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.09-0.98 (m, 1H).
실시예 572
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.020 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.3 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.984분, MS (ES) 830.8 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 9.14 (s, 0.66H), 9.13 (s, 0.34H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 0.34H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 0.66H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 0.34H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 0.66H), 6.78-6.64 (m, 1H), 6.57 (s, 1.34H), 6.55 (s, 0.66H), 6.26-6.21 (m, 1.34H), 5.93 (d, J = 17.8 Hz, 0.66H), 4.49 (d, J = 12.4 Hz, 0.66H), 4.34 (dd, J = 13.0, 3.9 Hz, 0.34H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 3H), 3.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.25 (s, 1H), 1.8-1.72 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.18-1.11 (m, 1H).
실시예 573
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.7 ㎎, 42%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.954분, MS (ES) 874.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 0.34H), 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 0.66H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 0.34H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 0.66H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 0.66H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 0.34H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 0.34H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 0.66H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.23-6.13 (m, 1H), 5.84 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.86-3.66 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 8H), 2.29 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.09-1.04 (m, 1H).
실시예 574
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(38 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(32 ㎎, 77%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.098분, MS (ES) 746.8 (M+H).
실시예 575
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-6-카복실레이트의 제조
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카복실산(46 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol) 및 MeI(53 ㎕, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(88.6 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.712분, MS (ES) 269.0 (M+H).
단계 B. 실시예 575
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카복실레이트(22 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS RT = 2.063분(방법 B), MS (ES) 712.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 576
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.37 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.746 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(145 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.581분, MS (ES) 723.9 (M+H).
단계 B. 실시예 576
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.034 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(10 ㎎, 0.071 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.3 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.023분, MS (ES) 814.8 (M+H).
실시예 577
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.034 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HCl(10 ㎎, 0.056 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.2 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.012분, MS (ES) 814.8 (M+H).
실시예 578
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로판(28 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(37 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.32분, MS (ES) 798 (M+H).
실시예 579
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 2-브로모에틸 에틸 에테르(18 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.28분, MS (ES) 784 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.71 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.07-3.26 (bm, 4H), 2.37 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.74 (m, 3H).
실시예 580
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-5-카복실레이트
메틸 3-브로모-1H-인돌-5-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 HBr(180 ㎎, 0.77 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(74 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.154분, MS (ES) 324.9 (M+H).
단계 B. 실시예 580
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.031 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(20 ㎎, 0.062 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 23% 수율)을 제조하였다. LCMS: R-T = 0.476분, MS (ES) 887.8 (M+H).
실시예 581
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(934 ㎎, 3.10 mmol) 및 3-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(600 ㎎, 2.59mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(480 ㎎, 57%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.408분, MS (ES) 327.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(480 ㎎, 1.47 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(650 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.674분, MS (ES) 452.8 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 2 N HCl(3 ㎖)을 DMF(15 ㎖) 중 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(650 ㎎, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 후에, 0℃에서 반응 혼합물을 EtOAc, iPrOH 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(500 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 0.188분, MS (ES) 368.8 (M+H).
단계 D. 아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(60 ㎎, 0.160 mmol) 및 3-(클로로메틸)옥세탄(17.4 ㎕, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(73 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.336분, MS (ES) 438.9 (M+H).
단계 E. 실시예 581
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(49 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.077분, MS (ES) 848.8 (M+H).
실시예 582
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(180 ㎎, 0.33 mmol) 및 메틸 7-아이오도-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.60 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(69 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.386, 1.422분, (방법 B) MS (ES) 741.9 (M+H).
단계 B. 실시예 582
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(23 ㎎, 0.031 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드(10 ㎎, 0.056 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12.5 ㎎, 44%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.952, 1.982분, MS (ES) 832.8 (M+H).
실시예 583
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 4-(2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)모르폴린의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(105 ㎎, 0.33 mmol) 및 모르폴린(283 ㎕, 3.28 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(42 ㎎, 41%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.163분, MS (ES) 312.1 (M+H).
단계 B. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸) 모르폴린의 제조
4-(2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(42 ㎎, 0.13 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(55 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.168분, MS (ES) 437.8 (M+H).
단계 C. 실시예 583
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(49 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.825분, MS (ES) 847.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.70 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.12 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.12 - 1.10 (m, 3H).
실시예 584
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(10 ㎎, 0.043 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.1 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.660분, MS (ES) 887.8 (M+H).
실시예 585
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-5-메틸-5 H -피롤로[2,3- b ]피라진-2-카복실레이트의 제조
메틸 5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카복실레이트(49 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol) 및 MeI(53 ㎕, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(65.1 ㎎, 85%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.165분, MS (ES) 269.9 (M+H).
단계 B. 실시예 585
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카복실레이트(22 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(19.5 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.154분 (방법 B), MS (ES) 713.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.48 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 0.5H), 4.50 - 4.44 (m, 0.5H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.12 (s, 1.5H), 2.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 586
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(105 ㎎, 0.33 mmol) 및 피롤리딘(161 ㎕, 1.97 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(54 ㎎, 56%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.158분, MS (ES) 296.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌의 제조
5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(54 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 52%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.122분, MS (ES) 421.9(M+H).
단계 C. 실시예 586
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌(40 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.855분, MS (ES) 831.9 (M+H).
실시예 587
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(23 ㎎, 0.031 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.8 ㎎, 57%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.165, 2.196분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 588
( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 에틸 5-(벤질옥시)-7-브로모-1H-인돌-3-카복실레이트(22 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(39 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.619분, MS (ES) 831.9 (M+H).
단계 B. 실시예 588
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(39 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr(19 ㎎, 0.074 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.502분, MS (ES) 895.9 (M+H).
실시예 589
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1-(사이클로프로필메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(60 ㎎, 0.16 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(19 ㎕, 0.20 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(65 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.605분, MS (ES) 422.9 (M+H).
단계 B. 실시예 589
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(47 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 60%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.182분, MS (ES) 832.9 (M+H).
실시예 590
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.019 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 HBr(15 ㎎, 0.064 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2 ㎎, 12%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.717분, MS (ES) 875.8 (M+H).
실시예 591
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(모르폴린-4-카보닐)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-5-포르밀-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
DCM(14 ㎖) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 7-브로모-5-포르밀-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(585 ㎎, 1.47 mmol)의 용액에 TFA(1.13 ㎖, 14.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 DMF(8 ㎖) 중에 재용해시켰다. K2CO3(1.22 g, 8.82 mmol) 및 MeI(275 ㎕, 626 ㎎, 4.41 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 60% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(360 ㎎, 79%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.886분, MS (ES) 309.9 (M+H).
단계 B. 에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
THF(1 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖) 중 에틸 7-브로모-5-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(356 ㎎, 1.15 mmol)의 용액에 NaBH4(65 ㎎, 1.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 산물을 DCM 중에 재용해시켰다. MOMCl(262 ㎕, 278 ㎎, 3.45 mmol)에 이어서 iPr2EtN(1 ㎖, 742 ㎎, 5.75 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(336 ㎎, 82%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.971분, MS (ES) 355.9 (M+H).
단계 C. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트.
에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(336 ㎎, 0.94 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(509 ㎎, 0.94 mmol)을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 커플링 반응을 행하였다. 생성된 THF(10 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액에 진한 HCl(2.4 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(289 ㎎, 40%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.274, 2.302, 2.324분, MS (ES) 769.9 (M+H).
단계 D. 실시예 591.
0℃에서 아세톤(0.12 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(7.6 ㎎, 0.01 mmol)의 용액에 물(15 ㎕) 및 진한 H2SO4(5 ㎕)를 첨가하였다. CrO3(3 ㎎, 0.03 mmol)를 반응물에 첨가하고, 실온까지 천천히 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응물을 i PrOH(1 ㎖)로 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-2-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산 및 모르폴린(50 ㎕, 50 ㎎, 0.58 mmol)을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1.6 ㎎, 20%, 3개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.006, 2.035, 2.088분, MS (ES) 824.8 (M+H).
실시예 592
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.019 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민(15 ㎎, 0.064 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(1.8 ㎎, 10%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.685분, MS (ES) 889.8 (M+H).
실시예 593
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(23 ㎎, 0.031 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(10 ㎎, 0.070 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.3 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.985, 1.953분, MS (ES) 832.8 (M+H).
실시예 594
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.034 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.072 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13.2 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.288, 2.302분, MS (ES) 767.8 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm) 9.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 0.34H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 0.66H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 0.34H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 0.66H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 2H), 6.73 (s, 1.34H), 6.69 (s, 0.66H), 4.71-4.64 (m, 0.34H), 4.35 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 0.66H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.39-3.17 (m, 5H), 2.32 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (5중선, J = 6.7 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6 .4 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 595
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((2-메톡시에톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
0℃에서 DMF(0.1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에 NaH(0.8 ㎎, 0.021 mmol)를 첨가하고, 10분 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(2 ㎕, 2.9 ㎎, 0.021 mmol)을 첨가하고, 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 일반적 절차 D에 따라 이후의 비누화를 행하였다. 표제 화합물(8.0 ㎎, 71%, 2개 단계)을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 수득하였다. LCMS: RT = 2.147, 2.180, 2.234분, MS (ES) 799.9 (M+H).
실시예 596
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(10 ㎎, 0.08 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 55%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.21분, MS (ES) 797 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.32 (m, 0.5H), 7.30 (m, 10.5H), 7.26 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 6.86 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 3.51 (m, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.22 (s, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.89 (m, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 597
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 HCl(25 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.03분, MS (ES) 825 (M+H).
실시예 598
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 4-(클로로아세틸)모르폴린(13 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.17분, MS (ES) 839 (M+H).
실시예 599
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4,6-디메틸피리딘(26 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.05분, MS (ES) 831 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (m, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.09 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.96 (m, 2H) 3.87 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.24-3.33 (bm, 2H), 3.02-3.10 (bm, 2H), 2.39 (s, 1.5H), 2.37 (s, 1.5H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04-2.10 (bm, 5H), 1.94-2.00 (bm, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.03 (m, 3H).
실시예 600
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-(4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(40 ㎎, 0.05 mmol) 및 2-(2-(클로로메틸)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로옥사졸(27 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 42%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.14분, MS (ES) 872 (M+H).
실시예 601
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-5-카복실산
단계 A. (4,6-디메틸피리미딘-2-일)메탄올의 제조
실온에서 MeOH(18 ㎖), H2O(66 ㎖) 및 H2SO4(5.0 ㎖, 진한) 중 4,6-디메틸피리미딘(7.17 g, 66.3 mmol)의 용액에 암모늄 퍼술페이트(32.2 g, 141.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃까지 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, MeOH를 제거하고, 수성 K2CO3로 염기성화시키고, DCM에 이어서 CHCl3 중 10% i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 표제 화합물(8.69 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 추가의 정제 없이 진행하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 400 MHz) δ 6.96 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.51 (s, 6H); LCMS: RT = 0.096분, MS (ES) 139.17 (M+H).
단계 B. (4, 6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 메탄술포네이트의 제조.
0℃에서 DCM(72 ㎖) 중 (4,6-디메틸 피리미딘-2-일)메탄올(3.0 g, 21.7 mmol)의 용액에 Et3N(6.06 ㎖, 43.4 mmol)에 이어서 MsCl(2.86 ㎖, 36.9 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(50 ㎖)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0-90% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.32 g, 92%)을 제공하였다. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 167.3, 162.4, 119.4, 71.2, 38.8, 23.8; LCMS: RT = 0.344분, MS (ES) 217.3 (M+H).
단계 C. 5-브로모-2-(브로모메틸)-4, 6-디메틸피리미딘의 제조
0℃에서 EtOH(108 ㎖) 중 (4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸 메탄술포네이트(4.68 g, 21.7 mmol)의 용액에 브롬(3.34 ㎖, 65.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 Na2S2O3로 세척하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.5 g, 70%)을 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 400 MHz) δ 4.47 (s, 2H), 2.63 (6H); LCMS: RT = 0.754분, MS (ES) 278.9 (M+H).
단계 D. 5-브로모-2, 4, 6-트리메틸피리미딘의 제조
THF(160 ㎖) 중 5-브로모-2-(브로모메틸)-4,6-디메틸 피리미딘(4.5 g, 16.4 mmol)의 용액에 라니-니켈(Raney-Nickel)(30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 격렬하게 교반하고, DCM으로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 수득되는 녹색 고체로서 제공하였으며, 추가의 정제 없이 진행하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 2.55 (s, 6H), 2.51 (s, 3H); LCMS: RT = 0.746분, MS (ES) 201.07 (M+H).
단계 E. (2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)보론산의 제조
-40℃에서 THF(4.97 ㎖)/톨루엔(15.0 ㎖) 중 5-브로모-2,4,6-트리메틸피리미딘(1.0 g, 4.97 mmol) 및 트리이소프로폭시 보레이트(2.52 ㎖, 10.94 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(6.83 ㎖, 10.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 가온시키고, HCl 용액(1 N, 10 ㎖)으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 진행하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 3.58 (s, OH), 2.46 (s, 6H), 2.42 (s, 3H); LCMS: RT = 0.085분, MS (ES) 166.09 (M+H).
단계 F. 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3, 5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
THF(1.5 ㎖)/톨루엔(1.5 ㎖) 중 에틸 3-(3-(l1-옥시다닐)프로필)-7-브로모-6-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(124 ㎎, 0.25 mmol), (2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)보론산(83 ㎎, 0.5 mmol), Sphos(51 ㎎, 0.125 mmol), Pd2(dba)3(37 ㎎, 0.04 mmol) 및 K3PO4(186 ㎎, 0.875 mmol)의 용액을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 80% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(40 ㎎, 30%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.004분, MS (ES) 540.21 (M+H).
단계 G. ( R )-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
MeCN(3 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3, 5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(156 g, 0.29 mmol), tert-부틸 (S)-5-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(96 ㎎, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3(151 ㎎, 0.46 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(10 ㎖)/물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(192 ㎎, 95%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.231분, MS (ES) 697.31 (M+H).
단계 H. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(2,4,6-트리메틸 피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-1-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(192 ㎎, 0.27 mmol)를 사용하여 실시예 1 단계 G에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(81 ㎎, 50%)을 제조하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.48-4.69 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS: RT = 0.857분, 215 nm 및 254 nm에서 98% 초과의 순도; MS (ES) 551.20 (M+H).
단계 I. 실시예 601
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(2,4,6-트리메틸 피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화(29 ㎎, 0.07 mmol)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 12.8, 1.2 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: RT = 0.766분, 215 nm 및 254 nm에서 98% 초과의 순도; MS (ES) 724.24 (M+H).
실시예 602
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(150 ㎎, 0.41 mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(105 ㎕, 0.49 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(200 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.196분, MS (ES) 412.9 (M+H).
단계 B. 2-(3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-5-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올의 제조
5-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(200 ㎎, 0.38 mmol)을 사용하여 실시예 420 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(110 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.317분, MS (ES) 412.9 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
2-(3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올(110 ㎎, 0.27 mmol) 및 1-메틸피페라진(82 ㎕, 0.73 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 미정제 표제 화합물(46 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.166분, MS (ES) 494.8 (M+H).
단계 D. 실시예 602
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(45 ㎎, 0.09 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(27 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.879분, MS (ES) 904.9 (M+H).
실시예 603
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-올의 제조
2-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(160 ㎎, 0.66 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(210 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.217분, MS (ES) 368.8 (M+H).
단계 B. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)피페라진-2-온의 제조
2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(210 ㎎, 0.57 mmol) 및 피페라진-2-온(54 ㎎, 0.54 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.099분, MS (ES) 450.9 (M+H).
단계 C. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)-1-메틸피페라진-2-온의 제조
4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)피페라진-2-온(23 ㎎, 0.05 mmol) 및 MeI(4 ㎕, 0.06 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(200 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.123분, MS (ES) 464.8 (M+H).
단계 D. 실시예 603
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.05 mmol) 및 4-(2-(3-아이오도-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)-1-메틸피페라진-2-온(24 ㎎, 0.05 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(2.1 ㎎, 5%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.855분, MS (ES) 874.9 (M+H).
실시예 604
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-( N -메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(68%)을 제조하였다. 1H-NMR (MeOH-d4), δ 8.16 및 8.12 (s, 총 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 12 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 12 Hz), 7.25 및 7.09 (2개의 s, 총 1H), 6.64 및 6.63 (2개의 s, 총 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.87-3.76 (다중선 s, 총 5H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.24-2.23 (다중선 s, 총 3H), 2.18 및 2.15 (다중선 d, 총 4H, J = 4 Hz), 2.02 ( m, 2H), 2.01 및 2.99 (다중선 d, 총 4H, J= 4 Hz ), 1.29-1.21 (다중선 d, 총 3H, J= 8Hz); MS (ES) 881.2 (M+H).
실시예 605
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(39 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr(19 ㎎, 0.074 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(37 ㎎, 99%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.443 MS (ES) 922.90 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
에탄올(2 ㎖) 중 에틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(37 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C(18.5 ㎎, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 용리시켰다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(28 ㎎, 90%)을 제공하였다. LCMS RT = 1.988분, MS (ES) 833.8 (M+H).
단계 C. 실시예 605
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 MeI(5 ㎕, 0.08 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 67%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.122분 (방법 B), MS (ES) 818.0 (M+H).
실시예 606
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-이소프로폭시에톡시)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-4-메틸펜탄(12 ㎕, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.153분, MS (ES) 890.80 (M+H).
실시예 607
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(185 ㎎, 0.24 mmol) 및 MeI(22 ㎕, 51 ㎎, 0.36 mmol)를 사용하여 실시예 595에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(140 ㎎, 77%, 2개 단계). LCMS: RT = 2.159, 2.193, 2.245분, MS (ES) 755.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 0.6 H), 7.61 (s, 0.3 H), 7.35 - 7.27 (m, 2.4 H), 7.08 - 7.05 (m, 0.6 H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 0.4 H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 0.6 H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 3.2 H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 1.4 H), 2.23 (br s, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4.6 H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 1.2 H).
실시예 608
7-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(( S )-2-(디메틸아미노)- N -메틸프로판아미도)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 디메틸-L-알라닌을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(70%)을 제조하였다. MS (ES) 840.3 (M+H).
실시예 609
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(8 ㎕, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.052분, MS (ES) 862.8 (M+H).
실시예 610
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-에톡시에톡시)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-2-에톡시에탄(9 ㎕, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 63% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.126분, MS (ES) 876.9 (M+H).
실시예 611
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-(디메틸아미노)- N -메틸아세트아미도)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 디메틸글리신을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(47%)을 제조하였다. MS (ES) 826.2 (M+H).
실시예 612
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-( N -메틸-2-(피페리딘-1-일)아세트아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 2-(피페리딘-1-일)아세트산을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(75%)을 제조하였다. 1H-NMR (MeOH-d4), δ 8.18 및 8.13 (s, 총 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 12 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 12 Hz), 7.14 및 7.13 (2개의 s, 총 1H), 6.64 및 6.63 (2개의 s, 총 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.99-3.82 (다중선 s, 총 6H), 3.50 -3.39 (m, 4H), 3.39 (다중선 s, 총 3H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.24-2.08 (다중선 s, 총 3H), 2.02 ( m, 2H), 2.08 및 2.00 ( 2개의 s, 총 3H ), 1.84- 1.78 (m, 6H), 1.29-1.21 (다중선 d, 총 3H, J= 8Hz); MS (ES) 865.3 (M+H).
실시예 613
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-( N -메틸-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)-1 H -인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트 및 2-(피롤리딘-1-일)아세트산을 사용하는 일반적 절차 E에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(82%)을 제조하였다. MS (ES) 852.3 (M+H).
실시예 614
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.014 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 HCl(4.9 ㎎, 0.021 mmol)을 사용하여 실시예 595에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(1.2 ㎎, 11%, 2개 단계). LCMS: RT = 1.900, 1.931분, MS (ES) 812.8 (M+H).
실시예 615
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 4-(2-(3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-5-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)모르폴린의 제조
2-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올(110 ㎎, 0.27 mmol) 및 모르폴린(35 ㎕, 0.41 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 미정제 표제 화합물(50 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.184분, MS (ES) 481.9 (M+H).
단계 B. 실시예 615
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 4-(2-(3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)모르폴린(50 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.920분, MS (ES) 891.9 (M+H).
실시예 616
(( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄(5 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4.6 ㎎, 42%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.111분, MS (ES) 781.80 (M+H).
실시예 617
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 HBr(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 91%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.132분, MS (ES) 818.8(M+H).
실시예 618
( R )-2-(5-(1-((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. tert -부틸 3-((3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-5-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.27 mmol) 및 1-Boc-3-(브로모메틸)아제티딘(136 ㎎, 0.54 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.772분, MS (ES) 481.8 (M+H).
단계 B. 5-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌의 제조
0℃에서 TFA(0.3 ㎖)를 DCM(0.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-((3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(100 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, DCM으로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물(75 ㎎)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 1.258분, MS (ES) 437.8 (M+H).
단계 C. 1-(3-((3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-5-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 제조
0℃에서 염화아세틸(19 ㎕, 0.26 mmol) 및 DIPEA(48 ㎕, 0.27 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중 5-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(75 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(50 ㎎, 60%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.407분, MS (ES) 479.8 (M+H).
단계 D. 실시예 618
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 1-(3-((3-(3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온(49 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 44%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.033분, MS (ES) 889.9 (M+H).
실시예 619
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(8.8 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.036분, MS (ES) 832.8(M+H).
실시예 620
( R )-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(5 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8.2 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.951분, MS (ES) 755.80 (M+H).
실시예 621
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-3-카복실산(두번째로 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(6.7 ㎎, 40%)을 역상 HPLC로부터 두번째로 용리되는 이성질체로서 제조하였다. LCMS: RT = 2.034분, MS (ES) 832.8(M+H).
실시예 622
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-3-카복실산(처음 용리되는 회전장애 이성질체, 절대 배위 미측정)
표제 화합물(5.2 ㎎, 11%)을 실시예 621과 같이 역상 HPLC로부터 처음으로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 1.998분, MS (ES) 832.8(M+H).
실시예 623
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
DCM(2 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(135 ㎎, 0.175 mmol)의 용액에 i Pr2EtN(47 ㎕, 34 ㎎, 0.263 mmol)에 이어서 MsCl(13.3 ㎕, 20 ㎎, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 모르폴린(46 ㎕, 46 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 일반적 절차 D에 따른 이후의 비누화에 의해 표제 화합물(100 ㎎, 70%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.913, 1.963분, MS (ES) 810.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 0.9H), 7.34 - 7.28 (m, 1.1H), 7.16 - 7.12 (m, 0.3H), 7.02 (br s, 0.7 H), 6.97 - 6.90 (m, 0.7 H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 0.3 H), 4.36 - 4.29 (m, 0.7 H), 4.26 - 4.14 (m, 1.1 H), 4.11 (s, 0.9 H), 4.01 (s, 1.7 H), 4.00 - 3.94 (m, 2.2 H), 3.81 - 3.77 (m, 2.4 H), 3.76 (br s, 0.9 H), 3.73 - 3.60 (m, 1.2 H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 2.2 H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1.2 H), 2.27 - 2.19 (m, 6H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2.8 H), 2.01 (s, 0.8 H), 1.97 (s, 0.8 H), 1.92 (s, 0.7 H), 1.89 (s, 1.3 H), 1.75 - 1.66 (m, 0.3 H), 1.63 - 1.44 (m, 0.7 H), 1.20 - 1.15 (m, 2.1 H), 1.09 - 1.03 (m, 1.3 H).
실시예 624
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(1-(2-메톡시에틸)-5-(1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(120 ㎎, 0.33 mmol) 및 4-브로모메틸테트라하이드로피란(117 ㎕, 0.65 mmol)을 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(150 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.517분, MS (ES) 466.9 (M+H).
단계 B. 실시예 624
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-(2-메톡시에틸)-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(52 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.167분, MS (ES) 876.9 (M+H).
실시예 625
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(10 ㎎, 0.04 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 89%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.029분, MS (ES) 785.8(M+H).
실시예 626
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.018 mmol) 및 N-메틸 피페라진(50 ㎕, 45 ㎎, 0.45 mmol)을 사용하여 실시예 591 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(6.0 ㎎, 40%, 3개 단계). LCMS: RT = 1.852, 1.879분, MS (ES) 837.9 (M+H).
실시예 627
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-에틸피리딘-2-일)메틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(50 ㎎, 0.07 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-에틸피리딘(21 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(39 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.07분, MS (ES) 831 (M+H).
실시예 628
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
DCM(0.1 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.011 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 시약(5 ㎎, 0.011 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성되는 미정제 산물을 DCM(0.2 ㎖) 및 Et3N(0.04 ㎖) 중에 재용해시켰다. 1-메틸피페라진-2-온(2.6 ㎕, 2.6 ㎎, 0.026 mmol) 및 Na(OAc)3BH(4.7 ㎎, 0.022 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 일반적 절차 D를 사용하여 이후의 비누화를 행하여, 표제 화합물(1.5 ㎎, 17%, 3개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.856, 1.895분, MS (ES) 837.9 (M+H).
실시예 629
( R )-5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.018 mmol) 및 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(50 ㎕, 0.39 mmol)을 사용하여 실시예 591 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(1.8 ㎎, 12%, 3개 단계). LCMS: RT = 1.941, 1.966분, MS (ES) 865.8 (M+H).
실시예 630
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카보닐)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.018 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(50 ㎕, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 591 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(2.1 ㎎, 14%, 3개 단계). LCMS: RT = 1.966분, MS (ES) 851.8 (M+H).
실시예 631
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(10 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(2.2 ㎎, 13%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.181분, MS (ES) 827.8 (M+H).
실시예 632
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-(2-메톡시에톡시)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.37 mmol) 및 메틸 4-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(300 ㎎, 0.74 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(105 ㎎, 35%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.596, 1.627분, MS (ES) 817.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트
메틸 (R)-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(35 ㎎, 0.043 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 HBr(15 ㎎, 0.085 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.314, 1.343, 1.403분, MS (ES) 922.8 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트
실온에서 16시간 동안 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 메틸 (R)-4-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(31 ㎎, 0.034 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0093 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(16.2 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.902, 0.860분 (방법 B), MS (ES) 832.9 (M+H).
단계 D. 실시예 632
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-하이드록시-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.013 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5 ㎎, 0.036 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.8 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.977, 2.005분, MS (ES) 876.9 (M+H).
실시예 633
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.020 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(10 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.6 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.132, 2.161분, MS (ES) 876.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) (7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 0.66H), 6.74-6.70 (m, 0.34H), 6.60 (s, 1.34H), 6.58 (s, 0.66H), 4.45-4.07 (m, 8H), 4.01-3.92 (m, 4H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 1H).
실시예 634
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.028 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(10 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.2 ㎎, 46%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.182, 2.210분, MS (ES) 799.9 (M+H).
실시예 635
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(15 ㎎, 0.021 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(10 ㎎, 0.054 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.4 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.292, 2.316분, MS (ES) 811.8 (M+H).
실시예 636
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6.4 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.267분, MS (ES) 710.8 (M+H).
실시예 637
( R )-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드
단계 A. N , N -디메틸-2-(5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(248 ㎎, 0.75 mmol) 및 2-브로모피리미딘(80 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(135 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.181분, MS (ES) 281.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(135 ㎎, 0.48 mmol)를 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(150 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.384분, MS (ES) 406.8 (M+H).
단계 C. 실시예 637
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(45 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(16 ㎎, 36%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.123분, MS (ES) 816.9 (M+H).
실시예 638
( R )-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드
단계 A. N , N -디메틸-2-(5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(185 ㎎, 0.56 mmol) 및 2-((3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘(90 ㎎, 0.38 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(66 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.167분, MS (ES) 361.0 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(66 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(100 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.199분, MS (ES) 486.9 (M+H).
단계 C. 실시예 638
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(54 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(14 ㎎, 27%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.943분, MS (ES) 896.8 (M+H).
실시예 639
( R )-2-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드
단계 A. N , N -디메틸-2-(5-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(175 ㎎, 0.53 mmol) 및 2-((3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘(90 ㎎, 0.36 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(130 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.069분, MS (ES) 375.0 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-5-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드의 제조
N,N-디메틸-2-(5-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)아세트아미드(130 ㎎, 0.35 mmol)를 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 58%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.231분, MS (ES) 500.8 (M+H).
단계 C. 실시예 639
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-5-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(56 ㎎, 0.11 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.895분, MS (ES) 910.9 (M+H).
실시예 640
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-5-카복실레이트의 제조
메틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(49 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol) 및 MeI(21 ㎕, 0.34 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.083분, MS (ES) 268.9 (M+H).
단계 B. 실시예 640
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.131 MS (ES) 710.8 (M+H).
실시예 641
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-((4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(4:1) 디옥산/물(1.5 ㎖) 중 메틸 (R)-1-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(110 ㎎, 0.12 mol)의 용액에 2-이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(41 ㎎, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4(14 ㎎, 0.01 mmol) 및 K2CO3(34 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 Ar 하에 5시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, CH2Cl2/메탄올 = 0 내지 3% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(75 ㎎, 71%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.41분, MS (ES) 857 (M+H).
단계 B. 실시예 641
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-((4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(75 ㎎, 0.09 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(63 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.11분, MS (ES) 843 (M+H).
실시예 642
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피리미딘-2-일)-1H-인돌(37 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.301분, MS (ES) 743.8 (M+H).
실시예 643
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1,5-디메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(1,5-디메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(176 ㎎, 0.68 mmol) 및 3-브로모-1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸(100 ㎎, 0.57 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(150 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.153분, MS (ES) 227.1 (M+H).
단계 B. 5-(1,5-디메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(150 ㎎, 0.66 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(190 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.189분, MS (ES) 352.9 (M+H).
단계 C. 실시예 643
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 5-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-아이오도-1-메틸-1H-인돌(39 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 66%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.016분, MS (ES) 762.9 (M+H).
실시예 644
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모-5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.200 MS (ES) 711.9 (M+H).
실시예 645
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(5 ㎎, 0.03 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.109분 (방법 B), MS (ES) 823.8 (M+H).
실시예 646
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(3-브로모-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘의 제조
Cs2CO3(4.40 g, 13.5 mmol), CuI(257 ㎎, 1.35 mmol) 및 2-브로모피리미딘(1.40 g, 8.79 mmol)을 DMF(13.5 ㎖) 중 5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸(1.00 g, 6.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 Ar 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 70% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(340 ㎎, 22%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.194분, MS (ES) 226.0 (M+H).
단계 B. 1-메틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(137 ㎎, 0.53 mmol) 및 2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘(100 ㎎, 0.44 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(53 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.373분, MS (ES) 227.0 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(53 ㎎, 0.19 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(35 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.614분, MS (ES) 402.9 (M+H).
단계 D. 실시예 646
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(34 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(20 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.205분, MS (ES) 812.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
실시예 647
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1-(피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(300 ㎎, 1.51 mmol) 및 2-브로모피리딘(144 ㎕, 1.51 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 14%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.205분, MS (ES) 812.8 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(58 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.854분, MS (ES) 401.8 (M+H).
단계 C. 실시예 647
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(67 ㎎, 0.17 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 67% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.357분, MS (ES) 811.8 (M+H).
실시예 648
( R )-2-(5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(78 ㎎, 0.30 mmol) 및 2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(50 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(60 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.262분, MS (ES) 249.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(60 ㎎, 0.24 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(56 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.605분, MS (ES) 374.8 (M+H).
단계 C. 실시예 648
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(52 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 92%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.182분, MS (ES) 784.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.83 - 3.22 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.13 - 1.11 (m, 3H).
실시예 649
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 4-메톡시피페리딘(20 ㎕, 18.6 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 628에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(5.1 ㎎, 46%, 3개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.961, 1.988분 MS (ES) 838.9 (M+H).
실시예 650
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘(20 ㎕, 약 20 ㎎, 0.13)을 사용하여 실시예 628에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(6.5 ㎎, 57%, 3개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.953, 2.012분, MS (ES) 882.9 (M+H).
실시예 651
( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복실산
단계 A. 메틸 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복실레이트의 제조
메틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트(49 ㎎, 0.28 mmol), NBS(51 ㎎, 0.28 mmol) 및 MeI(53 ㎕, 0.85 mmol)를 사용하여 일반적 절차 F에 따라 표제 화합물(61 ㎎, 80%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.077분, MS (ES) 268.9 (M+H).
단계 B. 실시예 651
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.051 MS (ES) 710.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 652
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-3-카복실산
에틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol), 2-(클로로메틸)-4,6-디메틸피리딘 하이드로클로라이드(19 ㎎, 0.10 mmol)로부터 일반적 절차 I에 이어서 실시예 605 단계 B에 기재된 수소화 절차에 따라 표제 화합물(8.8 ㎎, 49%)을 제조하였다. 미정제 물질을 1-브로모-2-메톡시에탄(8 ㎕, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화로 처리하였다. LCMS: RT = 1.965분, MS (ES) 890.8 (M+H).
실시예 653
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(129 ㎎, 0.50 mmol) 및 5-브로모피리미딘(80 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.391분, MS (ES) 210.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.48 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(140 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.618분, MS (ES) 335.8 (M+H).
단계 C. 실시예 653
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌(22 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.231분, MS (ES) 745.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.12 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 654
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol), MeI(6 ㎕, 0.10 mmol)로부터 일반적 절차 I에 이어서 실시예 605 단계 B에 기재된 수소화 절차에 따라 표제 화합물(6.3 ㎎, 40%)을 제조하였다. 미정제 물질을 1-브로모-2-메톡시에탄(8 ㎕, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화로 처리하였다. LCMS: RT = 2.172분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 655
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. (4 R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(28 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 미정제 표제 화합물(70 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.320분, MS (ES) 816.8 (M+H).
단계 B. 실시예 655
(4R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(70 ㎎, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 581 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.046분, MS (ES) 732.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 3.83 (s, 6H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 656
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(8 ㎕, 0.08 mmol)으로부터 일반적 절차 I에 이어서 실시예 605 단계 B에 기재된 수소화 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.131분, MS (ES) 799.7 (M+H).
단계 B. 실시예 656
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(15 ㎎, 0.018 mol), 1-브로모-2-메톡시에탄(8 ㎕, 0.08 mmol)으로부터 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.178분, MS (ES) 829.8 (M+H).
실시예 657
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(24 ㎎, 0.033 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(20 ㎎, 0.084 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.199, 2.232분 (방법 B), MS (ES) 883.9 (M+H).
단계 B. 실시예 657
실온에서 THF(3 ㎖) 중 메틸 (R)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(28 ㎎, 0.032 mmol)의 용액에 TBAF(1.0 M, 200 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LiOH(10 ㎎, 0.42 mmol)에 이어서 MeOH(1 ㎖) 및 H2O(1 ㎖)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 35℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 DCM/H2O(20 ㎖, 1:1)로 희석하였다. 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 산물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(12.9 ㎎, 47%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.196, 2.228분, MS (ES) 755.8 (M+H).
실시예 658
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a]인돌-2(1H)-일)-6-메틸퀴놀린-3-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 8-브로모-6-메틸퀴놀린-3-카복실레이트(16.8 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 63%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.232 MS (ES) 723.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (dd, J = 4.6 & 1.9 Hz, 1H), 8.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 2.03 - 2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 659
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
1H-1,2,3-트리아졸(71.4 ㎕, 1.23 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(200 ㎎, 0.95 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.183분, MS (ES) 200.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(100 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(106 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.512분, MS (ES) 325.9 (M+H).
단계 C. 실시예 659
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(27 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.297분, MS (ES) 735.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 660
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.19 mmol) 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(72 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.834분, MS (ES) 815.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(75 ㎎, 0.092 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(30 ㎎, 0.22 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 88%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.932, 1.959분 (방법 B), MS (ES) 873.8 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트
실온에서 16시간 동안 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(70 ㎎, 0.12 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 20 ㎎, 0.019 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 92%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.515, 1.550분, MS (ES) 783.9 (M+H).
단계 D. 실시예 660
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.026 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(9.4 ㎎, 47%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.491분, MS (ES) 783.9 (M+H).
실시예 661
( R )-8-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)퀴놀린-4-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 8-브로모퀴놀린-4-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS : RT = 2.184 MS (ES) 709.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.69 - 4.45 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.19 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 662
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -인돌의 제조
1H-1,2,3-트리아졸(108 ㎕, 1.86 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-인돌(300 ㎎, 1.43 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(50 ㎎, 18%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.516분, MS (ES) 199.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-인돌(50 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(80 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.830분, MS (ES) 324.9 (M+H).
단계 C. 실시예 662
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-인돌(27 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(31 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.345분, MS (ES) 734.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 8.02 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 663
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.15 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(70 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(96 ㎎, 74%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.616분 , MS (ES) 866.8 (M+H).
단계 B. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
실온에서 16시간 동안 HCl(디옥산 중 4.0 M, 0.5 ㎖)을 사용하여 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 (R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(96 ㎎, 0.11 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 15 ㎎, 0.014 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(80 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.155분, MS (ES) 776.8 (M+H).
단계 C. 실시예 663
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(20 ㎎, 0.026 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(15 ㎎, 0.13 mml)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(8.4 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.962분, MS (ES) 872.8 (M+H).
실시예 664
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
실시예 659 단계 A로부터 표제 화합물(100 ㎎)을 단리하였다. LCMS: RT = 0.195분, MS (ES) 200.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(2 H -1,2,3-트리아졸-2-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(100 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(175 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.272분, MS (ES) 325.9 (M+H).
단계 C. 실시예 664
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(27 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 56%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.295분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 665
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(53 ㎎, 0.065 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(25 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(49 ㎎, 86%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.829, 1.858분 (방법 B), MS (ES) 875.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1 H -인돌-2-카복실레이트
실온에서 16시간 동안 HCl(디옥산 중 4.0 M, 0.5 ㎖)을 사용하여 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(49 ㎎, 0.056 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0093 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(43 ㎎, 98%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.461, 1.485분, MS (ES) 785.8 (M+H).
단계 C. 실시예 665
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실레이트(20 ㎎, 0.025 mmol) 및 MeI(10 ㎎, 0.070 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(7.8 ㎎, 39%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.262분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 666
(R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 7-브로모퀴놀린-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 48%)을 제조하였다. LCMS : RT = 2.223 MS (ES) 709.9 (M+H).
실시예 667
( R )-2-((5-카복시-3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-1-일)메틸)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰
메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.013 mmol) 및 MeI(4 ㎕, 0.056 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.6 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.913분, MS (ES) 808.9 (M+H).
실시예 668
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -인돌-3-일)-6-실1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -인돌의 제조
실시예 662 단계 A로부터 표제 화합물(75 ㎎, 27%)을 단리하였다. LCMS: RT = 1.335분, MS (ES) 199.2 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인돌(75 ㎎, 0.38 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(60 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.509분, MS (ES) 324.9 (M+H).
단계 C. 실시예 668
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-인돌(27 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하는 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 86%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.212분, MS (ES) 734.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.11 - 2.02 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 669
( R )-4-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)퀴놀린-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(27 ㎎, 0.05 mmol) 및 메틸 4-브로모퀴놀린-2-카복실레이트(16 ㎎, 0.06 mmol)를 사용하는 일반적 절차 B에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28 ㎎, 79%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.489분 (방법 B), MS (ES) 709.9 (M+H).
실시예 670
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(3-브로모-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-4-메틸피리미딘의 제조
2-브로모메틸피리미딘(775 ㎎, 4.48 mmol) 및 5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸(510 ㎎, 3.45 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(234 ㎎, 28%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.125분, MS (ES) 240.0 (M+H).
단계 B. 1-메틸-5-(1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(192 ㎎, 0.75 mmol) 및 2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-메틸피리미딘(120 ㎎, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(100 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.409분, MS (ES) 291.1 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.34 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(135 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.709분, MS (ES) 416.8 (M+H).
단계 D. 실시예 670
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(35 ㎎, 0.08 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(36 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.294분, MS (ES) 826.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.13 - 1.11 (m, 3H).
실시예 671
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄-1-아민 하이드로브로마이드(9.3 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.7 ㎎, 22%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.969분, MS (ES) 842.9 (M+H).
실시예 672
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol), MeI(6 ㎕, 0.08 mmol)로부터 실시예 673에 기재된 절차에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 38%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC 정제로부터 두번째로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.239분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 673
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol), 메틸 아이오다이드(6 ㎕, 0.08 mmol)로부터 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(5 ㎎, 32%)을 제조하였다. 표제 화합물을 역상 HPLC 정제로부터 처음으로 용리되는 이성질체로서 단리하였다. LCMS: RT = 2.206분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 674
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(105 ㎎, 0.41 mmol) 및 3-브로모-5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(70 ㎎, 0.34 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(15 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.363분, MS (ES) 257.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(15 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 정량적)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.517분, MS (ES) 382.9 (M+H).
단계 C. 실시예 674
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1메틸-1H-인돌(22 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(27 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.212분, MS (ES) 792.9 (M+H).
실시예 675
( R )-2-(5-([1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(109 ㎎, 0.42 mmol) 및 3-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(70 ㎎, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(83 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.210분, MS (ES) 249.1 (M+H).
단계 B. 3-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘의 제조
3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(83 ㎎, 0.33 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(75 ㎎, 60%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.133분, MS (ES) 374.8 (M+H).
단계 C. 실시예 675
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(40 ㎎, 0.07 mmol) 및 3-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(36 ㎎, 0.10 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(50 ㎎, 86%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.081분, MS (ES) 784.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 - 8.57 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.10 - 2.01 (m, 5H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 676
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-1 H -인돌-3-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-메틸피페라진 디하이드로브로마이드(15 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(11 ㎎, 61%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.887분, MS (ES) 897.9 (M+H).
실시예 677
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-(메톡시메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-5-포르밀-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DCM(1 ㎖) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 7-브로모-5-포르밀-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(67 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(129 ㎕, 194 ㎎, 1.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DMF(1 ㎖) 중 미정제 산물의 용액에 Cs2CO3(366 ㎎, 1.08 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(78 ㎕, 114 ㎎, 0.82 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4C로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 60% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(29 ㎎, 49%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.893분, MS (ES) 353.9 (M+H).
단계 B. 에틸 7-브로모-1-(2-메톡시에틸)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
에틸 7-브로모-5-포르밀-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(29 ㎎, 0.082 mmol)를 사용하여 NaBH4에 의한 환원 및 실시예 544 단계 A에 기재된 MOMCl 절차에 의한 OH 보호에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 68%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.010분, MS (ES) 399.9 (M+H).
단계 C. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
에틸 7-브로모-1-(2-메톡시에틸)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.075 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(40 ㎎, 0.075 mmol)을 사용하여 실시예 591 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 24%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.574, 1.595, 1.643분, (방법 B) MS (ES) 813.9 (M+H).
단계 D. 실시예 677.
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.01 mmol) 및 MeI(3.0 ㎎, 0.021 mmol)를 사용하여 실시예 595에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(2.2 ㎎, 27%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.245, 2.272, 2.318분, MS (ES) 799.9 (M+H).
실시예 678
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(27 ㎎, 0.037 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(30 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.517, 1.552분, MS (ES) 813.9 (M+H).
실시예 679
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸-1 H -테트라졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(5-메틸-1 H -테트라졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
5-메틸-1H-테트라졸(60 ㎎, 0.71 mmol), CuI(68 ㎎, 0.36 mmol), K2CO3(308 ㎎, 2.23 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(79 ㎕, 0.36 mmol)을 DMF(1.4 ㎖) 중 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(196 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 Ar 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 2% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(90 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS: RT = 0.205분, MS (ES) 215.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(5-메틸-1 H -테트라졸-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(90 ㎎, 0.42 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(90 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.411분, MS (ES) 340.9 (M+H).
단계 C. 실시예 679
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(40 ㎎, 0.07 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(38 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(38 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.315분, MS (ES) 750.9 (M+H).
실시예 680
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 메틸 ( E )-2-(2-(2-브로모-4-( N -메틸아세트아미도)페닐)-2-메틸하이드라조노)프로파노에이트의 제조
0℃에서 무수 DMF(2 ㎖) 중 메틸 (E)-2-(2-(4-아세트아미도-2-브로모페닐)하이드라조노)프로파노에이트(500 ㎎, 1.53 mmol)의 용액에 NaH(245 ㎎, 6.12 mmol)에 이어서 MeI(285 ㎕, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수에 부음으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(430 ㎎, 80%)을 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 (s, 1H).
단계 B. 메틸 7-브로모-1-메틸-5-(N-메틸아세트아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
빙초산(8 ㎖) 및 PPA(0.5 ㎖) 중 메틸 (E)-2-(2-(2-브로모-4-(N-메틸아세트아미도)페닐)-2-메틸하이드라조노)프로파노에이트(150 ㎎, 0.42 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(100 ㎎, 70%)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.76 (s. 3H).
단계 C. 메틸 7-브로모-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
디옥산(2 ㎖) 중 메틸 7-브로모-1-메틸-5-(N-메틸아세트아미도)-1H-인돌-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 HCl(2 ㎖, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜, 표제 화합물(83 ㎎, 95%)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES) 297/299 (M+H).
단계 D. 메틸 7-브로모-5-(에틸(메틸)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
DCE(2 ㎖) 중 메틸 7-브로모-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-2-카복실레이트(40 ㎎, 0.134 mmol)의 용액에 아세트알데히드(0.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제거하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES) 325.3/327.3 (M+H).
단계 E. 실시예 680
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-5-(에틸(메틸)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(28%)을 제조하였다. MS (ES) 769.2 (M+H).
실시예 681
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 3-아이오도-1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌 (31 ㎎, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(43 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.469분, MS (ES) 324.9 (M+H).
단계 B. 실시예 681
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌(23 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 73%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.263분, MS (ES) 734.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.36 - 3.18 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 682
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 메틸 7-브로모-5-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-2-카복실레이트 및 2-메톡시아세트알데히드를 사용하여 실시예 680 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 355.3/357.3 (M+H).
단계 E. 실시예 682
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-5-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(36%)을 제조하였다. 1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.02 (s, 0.6 H), 7.91 (s, 0.4H), 7.80 (d, 1H, J = 12Hz), 7.58 (s, 0.4), 749 (d, 1H, J =12Hz), 7.35-7.32 (2개의 s, 2H), 6.63 및 6.61 (2개의 s, 총 2H), 4.46-4.23 (m, 1H), 4.23 및 4.22 (2개의 s, 총 1H), 4.09 (2개의 s, 총 2H), 4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.76-3.61 (m, 6H), 3.40 (2개의 s, 총 3H), 2.67 (2개의 s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.18-2.15 (2개의 s, 총 3H), 2.02 (m, 2H), 2.00 (2개의 s, 총 3H), 1.31 (d, 2H, J= 8Hz), 1.19(d, 1H, J = 8Hz); MS (ES) 799.2 (M+H)
실시예 683
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(디메틸아미노)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 7-브로모-5-(디메틸아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 7-브로모-1-메틸-5-(메틸아미노)-1H-인돌-2-카복실레이트 및 포름알데히드를 사용하여 실시예 680 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 311.3/313.3 (M+H).
단계 E. 실시예 683
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 7-브로모-5-(디메틸아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(23%)을 제조하였다. MS (ES) 755.3 (M+H).
실시예 684
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸-2 H -테트라졸-2-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
표제 화합물(11 ㎎, 19% 수율)을 실시예 679 단계 C와 같이 수득하였다. LCMS: RT = 2.380분, MS (ES) 772.8 (M+Na).
실시예 685
( R )-6-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-8-메틸-3,4-디하이드로-1 H -[1,4]옥사지노[4,3- a ]인돌-1-온
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(75 ㎎, 0.10 mmol) 및 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄(49 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.55분, MS (ES) 738 (M+H).
실시예 686
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(3-메톡시프로필)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(75 ㎎, 0.10 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판(39 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.55분, MS (ES) 784 (M+H).
실시예 687
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온
단계 A. ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카복사미드의 제조
(R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복실산(14 ㎎, 0.02 mmol) 및 암모니아(100 ㎕, 메탄올 중 2 M)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물(13 ㎎, 93%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.873분, MS (ES) 711.8 (M+H).
단계 B. ( R )-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-5-카보니트릴의 제조
DCM(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카복사미드(13 ㎎, 0.018 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(7 ㎕, 0.04 mmol), 트리에틸아민(6 ㎕, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, DCM에서 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(10 ㎎, 78%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.604분 (방법 B), MS (ES) 693.90 (M+H).
단계 C. 실시예 687
DMF(1 ㎖) 중 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(10 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(6.5 ㎎, 0.11 mmol), 염화암모늄(5.5 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에서 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA로의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7 ㎎, 68%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.342분 (방법 B), MS (ES) 736.9 (M+H).
실시예 688
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((티아졸-4-일메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.014 mmol) 및 4-(클로로메틸)티아졸 하이드로클로라이드(5 ㎎, 0.021 mmol)를 사용하여 실시예 607에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(5.0 ㎎, 43%, 2개 단계). LCMS: RT = 2.145, 2.172, 2.224분, MS (ES) 838.8 (M+H).
실시예 689
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(2 H -테트라졸-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-메틸-5-(2 H -테트라졸-2-일)-1 H -인돌의 제조
Ar 하에 1-메틸-1H-인돌-5-디아조늄 테트라플루오로보레이트(200 ㎎, 0.82 mmol) 및 AgNO3(208 ㎎, 1.22 mmol)를 THF(4 ㎖) 중에 현탁화시키고, -78℃에서 냉각시켰다. Et3N(171 ㎕, 1.22 mmol)을 적가하고, 10분 동안 교반한 다음, TMSCHN2(408 ㎕, 0.98 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 가온시켰다. MeOH(0.5 ㎖) 중 CsF(124 ㎎, 0.82 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. EtOAc 및 염수를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(50 ㎎, 30%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.493분, MS (ES) 200.1 (M+H).
단계 B. 3-아이오도-1-메틸-5-(2 H -테트라졸-2-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(2H-테트라졸-2-일)-1H-인돌(50 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(45 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.752분, MS (ES) 325.9 (M+H).
단계 C. 실시예 689
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(2H-테트라졸-2-일)-1H-인돌(24 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(35 ㎎, 86%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.279분, MS (ES) 735.9 (M+H).
실시예 690
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((( S )-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
단계 A. tert -부틸 ( S )-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
DCM(6 ㎖) 중 tert-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 Et3N(279 ㎕, 2.0 mmol)에 이어서 MsCl(117 ㎕, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex 100%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(166 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS RT = 1.589분, MS (ES) 224.1 (M+H-56).
단계 B. 메틸 1-((( R )-1-( tert -부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-3-(( S )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 메틸 tert-부틸 (S)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8 ㎎, 0.03 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(12 ㎎, 96%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.864분 (방법 B), MS (ES) 894.90 (M+H).
단계 C. 메틸 3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-((( S )-피롤리딘-2-일)메틸)-1 H -인돌-5-카복실레이트의 제조
DCM(1 ㎖) 중 메틸 1-(((R)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸)-3-((S)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(12 ㎎, 0.013 mmol)의 용액에 TFA(200 ㎕, 2.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(3 ㎖)으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 100% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(10 ㎎, 90%)을 제공하였다. LCMS RT = 1.892분, MS (ES) 794.8 (M+H).
단계 D. 실시예 690
DCM(0.5 ㎖) 중 메틸 3-((R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.012 mmol)의 용액에 Et3N(4 ㎕, 0.028 mmol) 및 포름알데히드(1 ㎎, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 물(3 ㎖)로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 일반적 절차 D를 사용하여 비누화시켜, 표제 화합물(7.7 ㎎, 69%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.918 MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 691
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(메톡시메틸)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
1-(tert-부틸) 2-에틸 7-브로모-5-포르밀-1H-인돌-1,2-디카복실레이트(127 ㎎, 0.32 mmol)를 사용하여 실시예 544 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(52 ㎎, 47%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.796분, MS (ES) 341.9 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조.
에틸 7-브로모-5-((메톡시메톡시)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.088 mmol) 및 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(47 ㎎, 0.088 mmol)을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 Cs2CO3를 K2CO3(31 ㎎, 0.225 mmol)로 치환시킴으로써 2-(브로모메틸)피리딘 HBr(19 ㎎, 0.075 mmol)과 함께 일반적 절차 I을 사용하는 NH 알킬화에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 13%, 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.277, 2.333분, MS (ES) 890.9 (M+H).
단계 C. 실시예 691.
THF(0.25 ㎖) 및 MeOH(0.15 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-((메톡시메톡시)메틸)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(9 ㎎, 0.041 mmol)의 용액에 진한 HCl(0.02 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃에서 NaH(3.0 ㎎, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, MeI(3.8 ㎕, 8.7 ㎎, 0.061 mmol)를 첨가한 다음, 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 일반적 절차 D에 따른 이후의 비누화에 의해, 표제 화합물(6.5 ㎎, 30%, 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.035, 2.057분, MS (ES) 832.8 (M+H).
실시예 692
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((옥세탄-3-일메톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.014 mmol) 및 3-(클로로메틸)옥세탄(5 ㎎, 0.021 mmol)을 사용하여 실시예 607에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(4.0 ㎎, 33%, 2개 단계). LCMS: RT = 2.129, 2.157, 2.207분, MS (ES) 811.9 (M+H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 0.6 H), 7.63 - 7.59 (m, 0.4 H), 7.33 - 7.26 (m, 2.3 H), 7.09 - 7.05 (m, 0.7 H), 6.71 (s, 1.2 H), 6.68 (s, 0.8 H), 4.71 - 4.63 (m, 0.6 H), 4.62 - 4.56 (m, 1.2 H), 4.55 - 4.47 (m, 1.2 H), 4.45 - 4.40 (m, 0.6 H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1.2 H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 0.6 H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1.6 H), 3.94 (s, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 1.2 H), 3.75 (s, 0.6 H), 3.74 - 3.72 (m, 0.4 H), 3.72 - 3.66 (m, 0.6 H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1.6 H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 0.6 H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 6.5 H), 2.14 - 2.10 (m, 1.8 H), 2.06 - 2.01 (m, 3.2 H), 2.00 - 1.99 (m, 0.7 H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.90 (m, 0.7 H), 1.89 (s, 1.3 H), 1.19 - 1.15 (m, 2.2 H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 1.1 H).
실시예 693
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-((2-모르폴리노에톡시)메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11 ㎎, 0.014 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 HCl(3.8 ㎎, 0.021 mmol)을 사용하여 실시예 607의 합성에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(4.0 ㎎, 35%β, 2개 단계). LCMS: RT = 1.960, 1.989분, MS (ES) 854.9 (M+H).
실시예 694
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
단계 A. tert -부틸 ( R )-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 ㎎, 1.0 mmol)를 사용하여 실시예 690 단계 A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(174 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS RT = 1.522분, MS (ES) 224.1 (M+H-56).
단계 B. 실시예 694
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 tert-부틸 (R)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8 ㎎, 0.028 mmol)를 사용하여 실시예 690의 단계 B 내지 D에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 54%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.911분, MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 695
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(8-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-브로모-8-(브로모메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
AIBN(23 ㎎, 0.14 mmol) 및 NBS(92 ㎎, 0.52 mmol)를 CCl4(5 ㎖) 중 2-브로모-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 Ar 하에 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM 100%)에 의해 정제하여, 표제 화합물(56 ㎎, 41%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.121분, MS (ES) 289.7 (M+H).
단계 B. 2-브로모-8-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
0℃에서 THF(2 ㎖) 중 MeOH(15.6 ㎕, 0.38 mmol) 및 NaH(9.3 ㎎, 0.38 mmol)의 혼합물을 THF(3 ㎖) 중 2-브로모-8-(브로모메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(56 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물(50 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 0.205분, MS (ES) 241.9 (M+H).
단계 C. 8-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(64 ㎎, 0.25 mmol) 및 2-브로모-8-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(50 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(60 ㎎, 정량적)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.531분, MS (ES) 293.1 (M+H).
단계 D. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-8-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
8-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(60 ㎎, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(61 ㎎, 71%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.778분, MS (ES) 418.9 (M+H).
단계 E. 실시예 695
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-8-(메톡시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(28 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 86%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.290분, MS (ES) 828.9 (M+H).
실시예 696
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 5-메틸-2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(218 ㎎, 0.85 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(150 ㎎, 0.71 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(180 ㎎, 97%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.654분, MS (ES) 263.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
5-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(180 ㎎, 0.69 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(64 ㎎, 24%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.679분, MS (ES) 388.9 (M+H).
단계 C. 실시예 696
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(26 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.208분, MS (ES) 798.9 (M+H).
실시예 697
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2,5-디카복실산
단계 A. 3-브로모-4-하이드라지닐벤조산의 제조
실온에서 메틸 4-아미노-3-브로모 벤조에이트(1.41 g, 6.52 mmol)의 용액에 물(6.52 ㎖) 중 NaNO2(0.675 g, 9.78 mmol)의 용액을 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 진한 HCl(12.0 ㎖) 중 SnCl2(3.83 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여, 표제 화합물(0.994 g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS: RT = 0.135분, MS (ES) 230.9 (M+H).
단계 B. ( E )-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)하이드라지닐)벤조산의 제조
0℃에서 EtOH(25 ㎖) 중 3-브로모-4-하이드라지닐벤조산(1.14 g, 4.91 mmol)의 용액에 메틸 피루베이트(0.54 ㎖, 5.89 mmol)를 첨가한 다음, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여, 표제 화합물(1.05 g, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, NH), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS: RT = 0.884분, MS (ES) 314.9 (M+H).
단계 C. 알릴 ( E )-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)하이드라지닐)벤조에이트의 제조.
DMF(6.4 ㎖) 중 (E)-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)하이드라지닐) 벤조산(0.4 g, 1.27 mmol)의 용액에 K2CO3(0.70 g, 5.1 mmol)에 이어서 알릴 브로마이드(0.55 ㎖, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.39 g, 87%)을 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 400 MHz) δ 12.5 (s, NH), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS: RT = 1.215분, MS (ES) 355.12 (M+H).
단계 D. 알릴 ( E )-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)-1-메틸하이드라지닐)벤조에이트의 제조
MeCN(3.0 ㎖)/DMF(1.0 ㎖) 중 알릴 (E)-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)하이드라지닐) 벤조에이트(132 ㎎, 0.372 mmol)의 용액에 Cs2CO3(182 ㎎, 0.56 mmol)에 이어서 MeI(69 ㎎, 0.484 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 30% 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(134 ㎎, 97%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.167분, MS (ES) 369.04 (M+H).
단계 E. 5-알릴 2-메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2, 5-디카복실레이트의 제조
AcOH(3 ㎖) 중 알릴 (E)-3-브로모-4-(2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일리덴)-1-메틸하이드라지닐)벤조에이트(134 ㎎, 0.364 mmol)의 용액을 90℃까지 가열하고, PPA(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 과잉의 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(30 ㎎, 25%)을 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3 중 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS: RT = 1.311분, MS (ES) 352.02 (M+H).
단계 F. 실시예 697
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 5-알릴 2-메틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2, 5-디카복실레이트를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.21- 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: RT = 0.856분, MS (ES) 756.23 (M+H).
실시예 698
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 8-메틸-2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(218 ㎎, 0.85 mmol) 및 2-브로모-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(150 ㎎, 0.71 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(180 ㎎, 97%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.404분, MS (ES) 263.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
8-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(180 ㎎, 0.69 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(82 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.702분, MS (ES) 388.9 (M+H).
단계 C. 실시예 698
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(26 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(34 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.231분, MS (ES) 798.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.12 - 2.04 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 699
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(8-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-8-카브알데히드의 제조
4-메틸모르폴린 N-옥사이드(531 ㎎, 4.54 mmol)를 THF(5 ㎖) 중 2-브로모-8-(브로모메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(330 ㎎, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 표제 화합물(250 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 0.977분, MS (ES) 226.0 (M+H).
단계 B. (2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-8-일)메탄올의 제조
0℃에서 NaH(140.5 ㎎, 3.63 mmol)를 THF/MeOH(12 ㎖, 10:1) 중 2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카브알데히드(410 ㎎, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 표제 화합물(420 ㎎)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: RT = 0.974분, MS (ES) 228.0 (M+H).
단계 C. 2-브로모-8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
0℃에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(833 ㎎, 5.53 mmol), 4-DMAP(22.5 ㎎, 0.180 mmol) 및 Et3N(770 ㎕, 5.53 mmol)을 DCM(8 ㎖) 중 (2-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(420 ㎎, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(270 ㎎, 43%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.099분, MS (ES) 341.9 (M+H).
단계 D. 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(243 ㎎, 0.95 mmol) 및 2-브로모-8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(270 ㎎, 0.79 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(45 ㎎, 15%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.176분, MS (ES) 393.1 (M+H).
단계 E. 8-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(45 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(58 ㎎, 정량적)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.382분, MS (ES) 518.8 (M+H).
단계 F. (2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-8-일)메탄올의 제조
8-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(58 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 실시예 420 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(50 ㎎, 정량적)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.558분, MS (ES) 404.8 (M+H).
단계 G. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
(2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)메탄올(50 ㎎, 0.12 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(15.1 ㎕, 0.16 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(31 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.763분, MS (ES) 462.9 (M+H).
단계 H. 실시예 699
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(25 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-8-((2-메톡시에톡시)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(26 ㎎, 0.06 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(19 ㎎, 46%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.248분, MS (ES) 872.8 (M+H).
실시예 700
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(3-브로모-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-5-메틸피리미딘의 제조
2-브로모-5-메틸피리미딘(421 ㎎, 2.43 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(220 ㎎, 45%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.146분, MS (ES) 240.0 (M+H).
단계 B. 1-메틸-5-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(283 ㎎, 1.10 mmol) 및 2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-메틸피리미딘(220 ㎎, 0.92 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(250 ㎎, 94%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.528분, MS (ES) 291.1 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(250 ㎎, 0.86 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(45 ㎎, 13% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.748분, MS (ES) 416.8 (M+H).
단계 D. 실시예 700
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(40 ㎎, 0.07 mmol) 및 3-아이오도-1-메틸-5-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(45 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 38%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.269분, MS (ES) 826.9 (M+H).
실시예 701
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((( R )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
단계 A. tert -부틸 ( R )-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 ㎎, 1.0 mmol)를 사용하여 실시예 690 단계 A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(121 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.441분 (방법 B), MS (ES) 224.1 (M+H-56).
단계 B. 실시예 701
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트(8 ㎎, 0.028 mmol)를 사용하여 실시예 690의 단계 B 내지 D에 따라 표제 화합물(5.6 ㎎, 50%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.004분, MS (ES) 794.9 (M+H).
실시예 702
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
단계 A. tert -부틸 ( S )-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(201 ㎎, 1.0 mmol)를 사용하여 실시예 690 단계 A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물(178 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.426분, MS (ES) 224.1 (M+H-56).
단계 B. 실시예 702
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트(8 ㎎, 0.028 mmol)를 사용하여 실시예 690의 단계 B 내지 D에 따라 표제 화합물(10 ㎎, 90%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.849분, MS (ES) 792.9 (M+H).
실시예 703
( R )-3-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-4-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
(R)-3-(3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(20 ㎎, 0.027 mmol) 및 MeI(6 ㎕, 0.08 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(16.2 ㎎, 78%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.249분, MS (ES) 765.8 (M+H).
실시예 704
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 2-(3-브로모-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-5-메톡시피리미딘의 제조
2-브로모-5-메톡시피리미딘(460 ㎎, 2.43 mmol)을 사용하여 실시예 646 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(310 ㎎, 83%)을 제조하였다. LCMS: RT = 0.222분, MS (ES) 255.9 (M+H).
단계 B. 5-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(398 ㎎, 1.55 mmol) 및 2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-메톡시피리미딘(310 ㎎, 1.29 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(400 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.529분, MS (ES) 307.0 (M+H).
단계 C. 3-아이오도-5-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1 H -인돌의 제조
5-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(400 ㎎, 1.31 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(260 ㎎, 46%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.741분, MS (ES) 432.9 (M+H).
단계 D. 실시예 704
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 3-아이오도-5-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌(29 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(29 ㎎, 62%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.176분, MS (ES) 842.8 (M+H).
실시예 705
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(2,4,6-트리메틸피리미딘-5-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 7-아이오도-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실산을 사용하는 일반적 절차 C에 이어서 일반적 절차 G를 사용하는 2-메틸피리딜 기의 구비 및 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: (MeOD 중 400 MHz) δ 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.10 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS: RT = 0.850분, MS (ES) 831.30 (M+H).β
실시예 706
3-(( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-((( R )-피롤리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산
메틸 (R)-3-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(10 ㎎, 0.014 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8 ㎎, 0.028 mmol)를 사용하는 실시예 690의 단계 B 내지 C에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(3.4 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.963분, MS (ES) 780.8 (M+H).
실시예 707
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-메틸-5-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 7-메틸-2-(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(247 ㎎, 0.96 mmol) 및 2-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(170 ㎎, 0.80 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(200 ㎎, 95%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.309분, MS (ES) 263.1 (M+H).
단계 B. 2-(3-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-5-일)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘의 제조
7-메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(200 ㎎, 0.76 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(190 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.557분, MS (ES) 388.9 (M+H).
단계 C. 실시예 707
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 2-(3-아이오도-1-메틸-1H-인돌-5-일)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(28 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(7.5 ㎎, 17%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.146분, MS (ES) 798.9 (M+H).
실시예 708
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)모르폴린의 제조
2-(3-아이오도-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(210 ㎎, 0.48 mmol) 및 모르폴린(376 ㎕, 4.36 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 미정제 표제 화합물(250 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.424분, MS (ES) 407.9 (M+H).
단계 B. 4-(2-(3-아이오도-5-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)모르폴린의 제조
4-(2-(3-아이오도-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(250 ㎎, 0.49 mmol)을 사용하여 실시예 581 단계 C에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(220 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.132분, MS (ES) 423.9 (M+H).
단계 C. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)모르폴린의 제조
4-(2-(3-아이오도-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(220 ㎎, 0.52 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(63.5 ㎕, 0.68 mmol)를 사용하여 일반적 절차 G에 따라 미정제 표제 화합물(199 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.292분, MS (ES) 481.9 (M+H).
단계 D. 실시예 708
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(32 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.982분, MS (ES) 891.9 (M+H).
실시예 709
( M, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. ( M , R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 분리
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온의 부분입체 이성질체적 혼합물을 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OZ-H 컬럼 Hex/EtOAc 7/3)에 의해 분리하였다.
단계 B. 에틸 ( M , R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ] 인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.37 mmol) 및 에틸 7-아이오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.61 mmol)를 사용하여 일반적 절차 K에 따라 표제 화합물(206 ㎎, 75%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.708분, MS (ES) 739.9 (M+H).
단계 C. 실시예 709
에틸 (M, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(206 ㎎, 0.28 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(100 ㎎, 0.72 mmol)을 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(138 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.503분, MS (ES) 769.9 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm) 7.813 (d, J =8.7, Hz, 0.34H), 7.810 (d, J =8.7 Hz, 0.66H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J =8.7 Hz, 0.33H), 7.36 (d, J =8.4 Hz, 0.66H), 7.25-7.18 (m, 1.34H), 6.94 (s, 0.66H), 6.76 (s, 1.34H), 6.74 (s, 0.66H), 5.03-5.00 (m, 0.34H), 4.88-4.81 (m, 0.66H), 4.70 (dd, J =12.5, 4.4 Hz, 0.5H), 4.60-4.57 (m, 0.5H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.02 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J =13.1, 1H), 3.50-3.25 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.28 (s, 2.28, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.21 (d, J =6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J =6.6 Hz, 1H).
실시예 710
( P, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.037 mmol)으로부터 시작하여, 실시예 709와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(131 ㎎, 46% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.466, 1.495분 (방법 B), MS (ES) 769.9 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm) 7.772 (d, J =8.6 Hz, 0.66H), 7.768 (d, J =8.6 Hz, 0.34 H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J =8.7 Hz, 0.34H), 7.32 (d, J =08.7 Hz, 0.66H), 7.19 (s, 1.34H), 6.93 (s, 0.66H), 6.71 (s, 1.34H), 6.69 (s, 0.66H), 4.97-4.92 (m, 0.34H), 4.77-4.72 (m, 0.66H), 4.66 (dd, J =12.7, 4.4 Hz, 0.34H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.41 (dd, J =13.5, 3.7 Hz, 0.66H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.98 (t, J =6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (d, J =12.8 Hz, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.07-1.97 (m, 8H), 1.15 (d, J =6.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J =6.6 Hz, 1H).
실시예 711
( M, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 (M, R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(M, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.19 mmol) 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.37 mmol)를 사용하여 일반적 절차 K에 따라 표제 화합물(99 ㎎, 65%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.756분, MS (ES) 817.8 (M+H).
단계 B. 메틸 (M, R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (M, R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(99 ㎎, 0.12 mmol) 및 MeI(40 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(70 ㎎, 70%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.847, 1.874분, MS (ES) 831.9 (M+H).
단계 C. 메틸 (M, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
실온에서 16시간 동안 HCl(디옥산 중 4.0 M, 0.5 ㎖)을 사용하여 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 메틸 (M, R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(70 ㎎, 0.084 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 15 ㎎, 0.014 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(62 ㎎, 99%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.462, 1.517분, MS (ES) 741.9 (M+H).
단계 D. 실시예 711
메틸 (M, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(64 ㎎, 0.086 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(35 ㎎, 0.25 mmol)을 사용하는 일반적 절차 H에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(36 ㎎, 53%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.393분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 712
( P , R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
(P, R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노 [1,2-a]인돌-1(2H)-온(100 ㎎, 0.19 mmol)으로부터 시작하여 실시예 711과 동일한 절차에 따라 표제 화합물(23 ㎎, 15% 전체 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.353, 1.388분, MS (ES) 785.8 (M+H).
실시예 713
( M, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (M, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(94 ㎎, 0.13 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(50 ㎎, 0.31 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(30 ㎎, 29%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.255분, MS (ES) 802.9 (M+H).
실시예 714
( P, R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실산
에틸 (P, R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(72 ㎎, 0.097 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(40 ㎎, 0.24 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(72 ㎎, 31%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.227분, MS (ES) 802.8 (M+H).
실시예 715
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 2-(4-아미노-3-브로모페닐)에탄-1-올의 제조
0℃에서 DMF(10 ㎖) 중 2-(4-아미노페닐)에탄-1-올(2.0 g, 145 mmol)의 용액에 NBS(2.5 g, 145 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반한 다음, 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, 15분 동안 헥산-에틸 아세테이트 = 0 내지 50% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.5 g, 80%)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.18 (d, 1H, J = 1.8Hz), 6.91 (dd, 1H, J 1= 1.8 Hz, J 2= 12.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 12Hz), 5.06 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.25 (tr, 2H, J = 12 Hz).
단계 B. 2-(3-브로모-4-하이드라지닐페닐)에탄-1-올의 제조
-5℃에서 진한 HCl(25 ㎖) 중 2-(4-아미노-3-브로모페닐)에탄-1-올(2.5 g, 12 mmol)의 용액에 물(3 ㎖) 중 질산나트륨(1.2 g, 17 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, SnCl2(6.8 g, 36 mmol) 진한 HCl(5 ㎖)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH로 중화시키고, 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 40% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.9 g, 66%)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.21 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.56 (tr, 2H, J = 6 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.59 (tr, 2H, J = 12 Hz).
단계 C. 메틸 ( E )-2-(2-(2-브로모-4-(2-하이드록시에틸)페닐)하이드라조노) 프로파노에이트의 제조
THF(5 ㎖) 중 2-(3-브로모-4-하이드라지닐페닐)에탄-1-올(1.9 g, 8 mmol)의 용액에 메틸 피루베이트(0.8 ㎖, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.3 g, 90%)을 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 1= 1.8 Hz, J 2= 12.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.84 (tr, 2H, J = 12 Hz), 2.15(s, 3H), 1.32 (tr, 2H, J = 12 Hz).
단계 D. 메틸 (E)-2-(2-(2-브로모-4-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸하이드라조노)프로파노에이트의 제조
실온에서 MeCN(20 ㎖) 중 메틸 (E)-2-(2-(2-브로모-4-(2-하이드록시에틸)페닐)하이드라조노) 프로파노에이트(2.3 g, 7 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.8 g, 84 mmol)에 이어서 MeI(480 ㎕, 77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.4 g, 94%)을 제공하였다.
단계 E. 메틸 5-(2-아세톡시에틸)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 제조
90℃에서 6시간 동안 가열시킴으로써 메틸 (E)-2-(2-(2-브로모-4-(2-하이드록시에틸)페닐)-2-메틸하이드라조노)프로파노에이트(2 g, 62 mmol)를 사용하여 실시예 680 단계 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(650 ㎎, 30%)을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.31 (tr, 2H, J = 12 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.29 (tr, 2H, J = 12 Hz), 2.06 (s. 3H).
단계 F. 메틸 ( R )-5-(2-아세톡시에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 및 메틸 5-(2-아세톡시에틸)-7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 따라 표제 화합물(98 ㎎, 80%)을 제조하였다. MS (ES) 812.3 (M+H)
단계 G. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
-40℃에서 MeOH/THF(3/1, 4 ㎖) 중 메틸 (R)-5-(2-아세톡시에틸)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(130 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 고체 NaOMe(10 ㎎, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 몇 방울의 물, 메탄올 및 실리카 겔을 첨가한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(100 ㎎, 81%)을 제공하였다. MS (ES) 770.3 (M+H).
단계 H. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-옥소에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DCM 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(110 ㎎, 0.143 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(91 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES) 768.3 (M+H).
단계 I. 실시예 715
DCE(2 ㎖) 중 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.039 mmol)의 용액에 모르폴린(6 ㎕, 0.059 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 일반적 절차 D를 사용하는 비누화로 처리하여, 표제 화합물(20 ㎎, TFA 염, 54%)을 제공하였다. MS (ES) 825.3 (M+H).
실시예 716
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF 대신 톨루엔 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(400 ㎎, 0.61 mmol) 및 메틸 5-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인돌-2-카복실레이트(420 ㎎, 1.03 mmol)를 사용하는 일반적 절차 C에 따른 표제 화합물(206 ㎎, 36%). LCMS: RT = 2.153분, MS (ES) 933.9 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(51 ㎎, 0.054 mmol) 및 MeI(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(33 ㎎, 64%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.286분 (방법 B), MS (ES) 947.8 (M+H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-하이드록시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
실온에서 16시간 동안 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소화시킴으로써 메틸 (R)-5-(벤질옥시)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(33 ㎎, 0.035 mmol) 및 Pd/C(10 wt.%, 10 ㎎, 0.0093 mmol)를 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(26 ㎎, 87%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.869, 1.928분 (방법 B), MS (ES) 857.8 (M+H).
단계 D. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(26 ㎎, 0.030 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(15 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 일반적 절차 H에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행하였다. LCMS: RT = 2.059, 2.139분 (방법 B), MS (ES) 915.8 (M+H).
단계 E. 실시예 716
교반 막대가 구비된 마이크로파 바이얼에서, 메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 4 유래)를 THF(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M, 0.75 ㎖, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마개로 막고, 45분 동안 110℃까지 가열하였다. 반응물을 DCM/H2O(1:1, 10 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 상 분리기로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 산물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 95% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다(9 ㎎, 단계 4 및 5에 걸쳐 38% 수율). LCMS: RT = 1.227분 (방법), MS (ES) 771.9 (M+H).
실시예 717
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-(모르폴리노메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF 대신 톨루엔 중 (R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(750 ㎎, 1.14 mmol) 및 에틸 7-아이오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(600 ㎎, 1.82 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(742 ㎎, 76%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.944분, MS (ES) 857.8 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노 [1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(210 ㎎, 0.25 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(80 ㎎, 0.58 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(152 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.023, 2.050분, MS (ES) 915.9 (M+H).
단계 C. 실시예 717
에틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(29 ㎎, 0.035 mmol) 및 모르폴린(25 ㎎, 0.29 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(15.6 ㎎, 51%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.021분, MS (ES) 866.8 (M+H).
실시예 718
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF 대신 톨루엔 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(400 ㎎, 0.61 mmol) 및 에틸 7-아이오도-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(400 ㎎, 1.21 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(146 ㎎, 28%)을 제조하고, 5일 동안 교반하였다. LCMS: RT = 2.092분, MS (ES) 855.9 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(55 ㎎, 0.064 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(20 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.217, 2.260분 (방법 B), MS (ES) 913.9 (M+H).
단계 C. 실시예 718
THF(2 ㎖) 중 에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액에 TBAF(1.0 M, 0.75 ㎖, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM/H2O(1:1, 10 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 산물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 40-95% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.8 ㎎, 49% 2개 단계)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.129분, MS (ES) 755.8 (M+H).
실시예 719
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(35 ㎎, 0.041 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 HCl(30 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 57%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.838, 1.891분, MS (ES) 946.9 (M+H).
단계 B. 실시예 719
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-5-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(22 ㎎, 0.023 mmol)를 사용하여 실시예 718 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(9 ㎎, 49%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.998분, MS (ES) 788.8 (M+H).
실시예 720
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-2-(1-(2-모르폴리노에틸)-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-3-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(273 ㎎, 0.68 mmol) 및 2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘(140 ㎎, 0.62 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 A에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(180 ㎎, 69%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.019분, MS (ES) 421.0 (M+H).
단계 B. 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(180 ㎎, 0.43 mmol)을 사용하여 실시예 388 단계 B에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(170 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.183분, MS (ES) 546.9 (M+H).
단계 C. 2-(3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에탄-1-올의 제조
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(170 ㎎, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 420 단계 C에 기재된 절차로부터 미정제 표제 화합물(170 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.275분, MS (ES) 432.9 (M+H).
단계 D. 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1 H -인돌-1-일)에틸)모르폴린의 제조
2-(3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(170 ㎎, 0.39 mmol) 및 모르폴린(338 ㎕, 3.92 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 미정제 표제 화합물(250 ㎎)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.317분, MS (ES) 501.9 (M+H).
단계 E. 실시예 720
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(30 ㎎, 0.06 mmol) 및 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸)모르폴린(36 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(22 ㎎, 43%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.994분, MS (ES) 911.8 (M+H).
실시예 721
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4,5-디메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( Z )-2-아지도-3-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트의 제조
0℃에서 Ar 하에 5-브로모-2,3-디메톡시벤즈알데히드(1.0 g, 4.1 mmol)의 용액을 1:1 MeOH/THF(4 ㎖) 중에서 교반하였다. MeOH(2 ㎖) 중 메틸 아지도아세테이트(1.6 ㎖, 16.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, MeOH(12 ㎖) 중 NaOMe(881 ㎎, 16.3 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 15분 교반한 후에, 반응물을 아이스-배쓰에 배치하고, 약 6시간 동안 교반한 다음, 냉동고에서 하룻밤 정치되게 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, hex/EtOAc = 0 내지 12.5% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(903 ㎎, 65%)을 제공하였다. LCMS: RT = 2.04분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
단계 B. 메틸 7-브로모-4,5-디메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
톨루엔(31 ㎖) 중 메틸 (Z)-2-아지도-3-(5-브로모-2,3-디메톡시페닐)아크릴레이트(523 ㎎, 1.53 mmol)의 용액을 200℃에서 15분 동안 마이크로파 하에 조사시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, Hex/EtOAc = 0 내지 10% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(282 ㎎, 59%)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.71분, MS (ES) 314 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 C. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4,5-디메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(50 ㎎, 0.09 mmol), 메틸 7-브로모-4,5-디메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(58 ㎎, 0.19 mmol), CuI(9 ㎎, 0.05 mmol), (트랜스)-1,2-N,N'-디메틸아미노사이클로헥산(7 ㎎, 0.05 mmol) 및 K3PO4(59 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(8 ㎎, 11%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.52분, MS (ES) 772 (M+H).
단계 D. 실시예 721
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4,5-디메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(8 ㎎, 0.01 mmol) 및 MeI(6 ㎎, 0.04 mmol)를 사용하는 일반적 절차 I에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(4 ㎎, 50%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.18분, MS (ES) 772 (M+H).
실시예 722
( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온
단계 A. ( R )-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(60 ㎎, 0.09 mmol) 및 4-(2-(3-아이오도-5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에틸) 모르폴린(57 ㎎, 0.12 mmol)을 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(66 ㎎, 72%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.181분, MS (ES) 1009.8 (M+H).
단계 B. ( R )-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1 H -인돌-3-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-1(2 H )-온의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(66 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 실시예 390 단계 D에 기재된 절차에 따라 미정제 표제 화합물(19 ㎎, 33% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.892분, MS (ES) 919.9 (M+H).
단계 C. 실시예 722
(R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(2-(하이드록시메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-2-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(19 ㎎, 0.02 mmol)을 사용하여 일반적 절차 J에 따라 표제 화합물(6.5 ㎎, 32%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.080분, MS (ES) 1015.9 (M+H).
실시예 723
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.039 mmol) 및 피페리딘(6 ㎕, 0.059 mmol)을 사용하여 실시예 715 단계 I에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(30 ㎎, TFA 염, 81%)을 제조하였다. MS (ES) 823.3 (M+H).
실시예 724
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필) -6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
DMF 대신 톨루엔 중 (R)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(400 ㎎, 0.61 mmol) 및 메틸 7-아이오도-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(400 ㎎, 1.21 mmol)를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물(176 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.917분, MS (ES) 857.8 (M+H).
단계 B. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(45 ㎎, 0.53 mmol) 및 2-(클로로메틸)피리딘 HCl(25 ㎎, 0.15 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 1.811, 1.860분 (방법 B), MS (ES) 948.9 (M+H).
단계 C. 실시예 724
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 718 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 14% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.066분 (방법 B), MS (ES) 804.9 (M+H).
실시예 725
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.039 mmol) 및 1-메틸피페라진(7 ㎕, 0.059 mmol)을 사용하여 실시예 715 단계 I에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(30 ㎎, TFA 염, 71%)을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.60 및 7.55 (s, 총 1H), 7.34 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.31 및 7.30 (2개의 s, 총 1H), 7.02 및 7.00 (2개의 s, 총 1H), 6.71 및 6.69 (2개의 s, 총 2H), 4.62 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.05-3.98 (다중선 s 및 m, 총 7H), 3.76-3.66 (몇몇의 s 및 m, 총 8H), 3.37.-3.24 (m, 6H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 및 2.13 (2개의 s, 총 2H), 2.06-2.04 (m, 총 3H), 2.00 및 1.99 (2개의 s, 총 1H), 1.92 및 1.90 (2개의 s, 총 2H), 1.21 (d, 2H, J= 8 Hz), 1.07 (d, 1H, J= 8 Hz); MS (ES) 838.2 (M+H).
실시예 726
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,6-디메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-6-메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
(R)-6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(200 ㎎, 0.36 mmol) 및 에틸 7-브로모-6-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(200 ㎎, 0.72 mmol)를 사용하여 일반적 절차 B에 따라 표제 화합물(25 ㎎, 10%)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.206분, MS (ES) 740.0 (M+H).
단계 B. 에틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-1,6-디메틸-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(25 ㎎, 0.03 mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.3 ㎕, 0.04 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물(17 ㎎, 68%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.738분, MS (ES) 753.9 (M+H).
단계 C. 실시예 726
에틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1,6-디메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(17 ㎎, 0.02 mmol)를 사용하여 일반적 절차 D에 따라 표제 화합물(6 ㎎, 37%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.447분, MS (ES) 725.8 (M+H).
실시예 727
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(48 ㎎, 0.056 mmol) 및 MeI(20 ㎎, 0.14 mmol)를 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.040분, MS (ES) 871.8 (M+H).
단계 B. 실시예 727
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 718 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(23.1 ㎎, 57% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.071분, MS (ES) 727.9 (M+H).
실시예 728
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실산
단계 A. 메틸 ( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시) 프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸 - 4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1 H -인돌-2-카복실레이트의 제조
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(48 ㎎, 0.056 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(20 ㎎, 0.14 mmol)을 사용하여 일반적 절차 I에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: RT = 2.086, 2.124분 (방법 B), MS (ES) 915.8 (M+H).
단계 B. 실시예 728
메틸 (R)-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-4-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트를 사용하여 실시예 718 단계 C에 기재된 절차에 따라 표제 화합물(12.1 ㎎, 28% 2개 단계)을 제조하였다. LCMS: RT = 2.081분, MS (ES) 771.9 (M+H).
실시예 729
( R )-7-(7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-6-(4,6-디메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1 H -인돌-2-카복실산
에틸 (R)-7-(6-(2-((벤질옥시)메틸)-4,6-디메틸피리미딘-5-일)-7-클로로-10-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-4-메틸-1-옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(29 ㎎, 0.035 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(20 ㎎, 0.18 mmol)을 사용하는 일반적 절차 J에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화에 따라 표제 화합물(10.2 ㎎, 34%)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.989, 2.021분, MS (ES) 893.8 (M+H).
실시예 730
3-[[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)인돌-2-카보닐]-메틸-아미노]벤조산
단계 A. 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복실산의 제조
DMF(10 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(180 ㎎, 0.34 mmol)의 용액에 NaH(18 ㎎, 0.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-(2-브로모에틸)모르폴린(100 ㎎, 0.515 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, DCM/염수(40 ㎖, 1:1)로 희석하고, 유기층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(콤비-플래시 Rf, DCM/MeOH = 0 내지 20% 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(198 ㎎, 94% 수율)을 제공하였다.
단계 B. 실시예 730
실온에서 DCM(2 ㎖) 및 DMF(20 ㎕) 중 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(20 ㎎, 0.033 mmol)의 용액에 염화옥살릴(5 ㎎, 0.039 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. Et3N(25 ㎎, 0.24 mmol)에 이어서 메틸 3-(메틸아미노)벤조에이트(30 ㎎, 0.18 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, LCMS에 의한 완료시까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM/H2O(10 ㎖, 1:1)로 희석하고, DCM(2 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 역상 분취용 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, H2O/CH3CN 기울기 35 내지 95% MeCN 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 에스테르 중간체를 일반적 절차 D를 사용하여 비누화시켜, 표제 화합물(4 ㎎, 16% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.661분, MS (ES) 745.8 (M+H).
실시예 731
4-[[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)인돌-2-카보닐]-메틸-아미노]벤조산
3-[[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)인돌-2-카보닐]-메틸-아미노]벤조산(20 ㎎, 0.033 mmol) 및 4-(메틸아미노)벤조에이트(30 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 실시예 730에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 표제 화합물(7 ㎎, 28% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.626분, MS (ES) 745.8 (M+H).
실시예 732
3-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조산
단계 A. 메틸 3-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조에이트의 제조
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(0.043 mmol) 및 메틸 3-(피페라진-1-일)벤조에이트(0.086 mmol), HBTU(0.158 mmol)를 사용하여 일반적 절차 E에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 702.3 (M+H).
단계 B. 실시예 732
메틸 3-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조에이트를 THF 및 2 N LiOH 수용액(2:1) 중에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 4M HCl을 사용하여 pH 7로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30-75% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ES) 688.2 (M+H).
실시예 733
4-[[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)인돌-2-카보닐]-메틸-아미노]-1-메틸-인돌-6-카복실산
단계 A. 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)- N -메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카복사미드의 제조
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-(2-모르폴리노에틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(20 ㎎, 0.033 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(25 ㎎, 0.38 mmol)를 사용하여 실시예 730 단계 B에 기재된 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. 실시예 733
단계 1에서 수득된 산물, 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(15 ㎎, 0.056 mmol), Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.0032 mmol), Xantphos(6 ㎎, 0.010 mmol) 및 탄산세슘(30 ㎎, 0.092 mmol)을 사용하여 일반적 커플링 절차 A에 이어서 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 사용하는 일반적 절차 D로의 처리에 따라 표제 화합물(1.4 ㎎, 5% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.695분, MS (ES) 798.7 (M+H).
실시예 734
5-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)니코틴산
DMF(1 ㎖) 중 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(25 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트(11 ㎎, 0.05 mmol), HBTU(70 ㎎, 0.185 mmol), 트리에틸아민(56 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(5 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(1 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 NaH(6 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMF(1 ㎖) 중 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(15 ㎎, 0.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(4 ㎖)로 켄칭시키고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF(2 ㎖) 및 2 M LiOH 수용액(1 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 4 M HCl을 사용하여 pH 7로 산성화시키고, EtOAc에서 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 C18, 30 내지 70% CH3CN, 0.1% TFA로부터의 H2O/CH3CN 기울기)에 의해 정제하여, 표제 화합물(33 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES) 780.2 (M+H).
실시예 735
3-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸-4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조산
DMF(1 ㎖) 중 메틸 3-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조에이트(0.05 mmol)의 용액에 NaH(6 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF(1 ㎖) 중 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(15 ㎎, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 적가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 실시예 734에 기재된 비누화 절차에 따름으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(80% 수율); MS (ES) 779.2 (M+H).
실시예 736
5-(4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)피콜린산
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 5-(피페라진-1-일)피콜리네이트를 사용하여 실시예 732 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 689.1 (M+H).
실시예 737
5-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)피콜린산
메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트를 메틸 5-(피페라진-1-일)피콜리네이트로 치환함으로써 실시예 734에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 778.3 (M+H).
실시예 738
4-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)피콜린산
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 및 메틸 4-(피페라진-1-일)니코티네이트를 사용하여 실시예 732 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 689.1 (M+H).
실시예 739
2-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조산
메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트를 메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트로 치환함으로써 실시예 734에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 777.3 (M+H).
실시예 740
5-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)니코틴산
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 및 메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트를 사용하여 실시예 732 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 689.1 (M+H).
실시예 741
2-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트를 메틸 2-(피페라진-1-일)이소니코티네이트로 치환함으로써 실시예 734에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 778.3 (M+H).
실시예 742
4-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)피콜린산
메틸 5-(피페라진-1-일)니코티네이트를 메틸 4-(피페라진-1-일)피콜리네이트로 치환함으로써 실시예 734에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 778.3 (M+H).
실시예 743
2-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)이소니코틴산
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 및 메틸 2-(피페라진-1-일)이소니코티네이트를 사용하여 실시예 732 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 689.1 (M+H).
실시예 744
2-(4-(6-클로로-3-(4-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)부틸)-7-(1,3,5-트리메틸-1 H- 피라졸 - 4-일)-1 H -인돌-2-카보닐)피페라진-1-일)벤조산
6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 및 메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트를 사용하여 실시예 732 단계 A 및 B에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) 686.1 (M+H).
실시예 745
1-[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카보닐]피롤리딘-3-카복실산
THF, MeOH 및 H2O(3 ㎖, 0.5 ㎖, 0.5 ㎖) 중 에틸 6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(13 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 LiOH(5 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 2 M HCl로 산성화시키고, 염수(5 ㎖)로 희석하고, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기의 통과에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 메틸 피롤리딘-3-카복실레이트(10 ㎎, 0.078 mmol), HATU(15 ㎎, 0.39 mmol) 및 DIPEA(20 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하는 일반적 절차 E에 따른 아미드 커플링에 이어서 일반적 절차 D를 사용하는 비누화로 미정제 잔류물을 처리하여, 표제 화합물(2 ㎎, 14% 수율)을 제공하였다. LCMS: RT = 1.792분, MS (ES) 595.2 (M+H).
실시예 746
4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카복사미도)사이클로헥산-1-카복실산(분리된 입체 이성질체 A)
메틸 피롤리딘-3-카복실레이트를 메틸 4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트(10 ㎎, 0.070 mmol)로 치환하여 실시예 745에 기재된 반응 순서 및 절차에 따라 표제 화합물(1.3 ㎎, 9% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.910분, MS (ES) 623.2 (M+H). 기재된 반응 순서에 의해, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 초래하였다. 그들을 분리하였지만, 입체화학을 측정하지 않았다.
실시예 747
4-(6-클로로-3-(3-(4-클로로-3,5-디메틸페녹시)프로필)-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1 H -인돌-2-카복사미도)사이클로헥산-1-카복실산(분리된 입체 이성질체 B)
표제 화합물(1.2 ㎎, 8% 수율)을 실시예 746과 같이 수득하였다. LCMS: RT = 1.927분, MS (ES) 623.2 (M+H). 입체 화학을 측정하지 않았다.
실시예 748
3-[[[6-클로로-3-[3-(4-클로로-3,5-디메틸-페녹시)프로필]-7-(4,6-디메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-2-카보닐]아미노]메틸]벤조산
메틸 피롤리딘-3-카복실레이트를 메틸 3-(아미노메틸)벤조에이트(10 ㎎, 0.061 mmol)로 치환하여 실시예 745에 기재된 반응 순서 및 절차에 따라 표제 화합물(2.8 ㎎, 18% 수율)을 제조하였다. LCMS: RT = 1.925분, MS (ES) 631.2 (M+H).
실시예 749
BCL-2 과 단백질 활성에 대한 검정
Bcl-2 과 단백질의 시험관내 조절을 하기와 같이 측정하였다.
Bak 펩티드 결합 검정
일반
제공되는 본 발명의 화합물은 관련 BH3 도메인으로부터 유래된 형광 표지된 펩티드와 결합을 위해 경쟁하는 것으로 입증될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 화합물은 Bcl-xL 및 Bcl-2에 비하여 Mcl-1에 대하여 선택성을 나타낸다.
형광 편광 이방성 경쟁 검정
이방성 측정을 384-웰, 흑색, 편평-바닥 플레이트(그레이너 바이오-원(Greiner Bio-one), 미국 노스캐롤라이나주 먼로 소재)에서 수행하였다. 진스크립트(GenScript)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)로부터 95% 초과의 순도로 구입하고, 추가의 정제 없이 사용하는 Bak으로부터 유래된 플루오레세인 이소티오시아네이트-표지된 BH3 펩티드(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2) 또는 Bim으로부터 유래된 플루오레세인 이소티오시아네이트-표지된 BH3 펩티드(FITC-AHx- EARIAQELRRIGDEFNETYTR-NH2)를 사용하여 검정을 행하였다. 10 nM FITC-Bak 펩티드 및 15 nM 재조합 Mcl-1(잔기 172-327)을 검정 완충제(3 mM 디티오트레이톨, 50 mM NaCl, 20 mM Tris, pH 7.5)에 첨가하였다. 검정 완충제(20 mM TRIS pH 7.5, 50 mM NaCl, 3 mM DTT, 0.01% CHAPS)에 첨가되는 1 nM FITC-Bim 펩티드 및 1.5 nM 재조합 Mcl-1(잔기 172-327)을 사용하여 Bim 기반의 검정을 수행하였다. 선택성 검정을 위하여, 40 nM Bcl-2(잔기 1-207A96T,G110R, Δ35-91, Bcl-xL35-50으로 대체) 또는 4 nM Bcl-xL(잔기 1-209, 루프 45-86 결실)을 검정 완충제에서 10 nM FITC-Bak와 인큐베이션시켰다.
화합물을 10-점, 3-배 단계 희석 계획에서 DMSO 중에 희석시켰다. FITC -BAK 검정을 위하여, 5%의 최종 DMSO 농도 및 20 μM의 최고 농도를 위하여 화합물 2.5 ㎕를 FITC-Bak 및 단백질을 함유하는 검정 완충제 47.5 ㎕에 첨가한다. 단독의 FITC-Bak 펩티드(100% 억제) 및 펩티드 + 단백질(0% 억제) 대조군을 각 검정 플레이트에 포함시킨다. FITC-Bim 검정을 위하여, 10 ㎕의 FITC-Bim 펩티드를 첨가하기 15분 전에, 0.165%의 최종 DMSO 농도 및 200 nM의 최고 농도를 위하여 화합물을 단백질을 함유하는 검정 완충제 40 ㎕에 첨가한다. 단독의 FITC-Bim 펩티드(100% 억제) 및 펩티드 + 단백질(0% 억제) 대조군을 각 검정 플레이트에 포함시킨다. 플레이트를 혼합하고, 실온에서 90분 동안 인큐베이션시킨다. 엔비젼(EnVision) 멀티-라벨(Multi-label) 플레이트 판독기(퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 웰즐리 소재) 또는 바이오테크 사이테이션(BioTek Cytation) 3(바이오테크, 미국 버몬트주 위누스키 소재)을 사용하여 여기 파장 480 nm 및 방출 파장 535 nm에서 이방성을 측정한다. XLFit 소프트웨어(영국 서리주 길퍼드 소재)를 사용하여 데이터를 4-파라미터 로지스틱 모델에 핏팅시킴으로써, 형광 이방성을 화합물 농도에 대하여 플롯팅하여, IC50(결합된 펩티드의 50%가 대체되는 억제제 농도)을 생성한다. 문헌[Wang Z. FEBS Lett (1996) 3, 245]의 식에 따라 IC50을 결합 해리 상수(Ki 값)로 전환시킨다.
Ki = [I]50/([L]50/Kd + [P]0/Kd + 1)
상기 식에서, [I]50은 50% 억제에서의 유리 억제제의 농도이며, [L]50은 50% 억제에서의 표지된 유리 리간드의 농도이며, [P]0는 0% 억제에서의 유리 단백질의 농도이며, Kd는 FITC 펩티드 프로브의 해리 상수를 나타낸다.
TR-FRET 결합 검정
OptiPlate-384 White Opaque 384-웰 플레이트(퍼킨 엘머, 미국 코네티컷주 쉘턴 소재)에서 측정을 수행하였다. 진스크립트(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)로부터 95% 초과의 순도로 구매하고, 추가의 정제 없이 사용하는, Bak로부터 유래된 플루오레세인 이소티오시아네이트-표지된 BH3 펩티드(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2)를 사용하여 검정을 수행하였다. 300 nM FITC-Bak 펩티드, 1 nM 재조합 말토스 결합 단백질(MBP) 태깅된 Mcl-1(잔기 172-327) 및 1 nM 터븀 컨쥬게이트된 -MBP 항체를 검정 완충제(4.5 mM 제일인산칼륨, 15.5 mM 제이인산칼륨, 1 mM 나트륨 EDTA, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.05% 플루로닉(Pluronic) F-68, pH 7.5)에 첨가하였다. 화합물을 16-점, 세미로그 단계 희석 계획으로 DMSO 중에 희석시킨다. BAK FITC TR-FRET 검정을 위하여, 화합물 50 nL를 0.25%의 최종 DMSO 농도 및 10 μM의 최고 농도를 위하여, Bak-FITC, MBP 태깅된 Mcl-1 단백질 및 항체를 함유하는 검정 완충제 20 ㎕에 첨가한다. 단독의 FITC-Bak 펩티드(100% 억제) 및 펩티드 + 단백질(0% 억제) 대조군을 각 검정 플레이트에 포함시킨다. 플레이트를 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 인큐베이션시켰다. Ex 340/30 Em 620/10 nm 필터 및 Ex 340/30 Em 520 필터를 함유하는 필터 큐브가 구비된 바이오테크 사이테이션 3 멀티모드 플레이트 판독기에서 TR-FRET 신호(델타 F)를 측정한다. TR-FRET 신호를 플롯팅하고, IC50 및 Ki 값을 형광 편광 이방성 기반의 경쟁 검정과 동일한 방식으로 계산한다. 대표적인 화합물에 대한 결과는 표 2 및 3에 나타나 있다.
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
특히, 이들 데이터에 의해, 관련 BH3 도메인으로부터의 펩티드에 결합하는 Mcl-l 단백질의 활성의 선택적인 억제제로서의 대표적인 화합물의 유용성이 입증된다.
인간 종양 세포주의 세포 생존력
인간 암 세포주 ALMC-1, ALMC-2, K562, H929 및 OPM-2를 10% 우태아혈청(FBS)이 보충된 배지에서 배양하였다. 세포 증식에 대한 화합물 효과를 평가하기 위하여, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 1,000개 세포/웰로, 10% FBS(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)가 보충된 총 90 ㎕ 부피의 배지에 플레이팅하였다. 24시간 이후에, 50 μM의 최고 농도 및 1% 미만의 최종 DMSO 농도를 위하여, 10 ㎕의 화합물(2배 단계 희석에서)을 세포에 첨가한다. 72시간 후에, 50 ㎕의 셀 타이터글로(Cell TiterGlo)(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 암 중에 30분 동안 인큐베이션시킨다. 발광을 바이오테크 사이테이션 3에서 측정한다. 4-파라미터 핏트를 사용하는 XLFit(영국 서리주 길퍼드 소재)의 주형으로 발광 값을 가져와서, 플레이트 상의 각 화합물 단계 희석물에 대하여 IC50 값을 생성한다.
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
아폽토시스 검정 프로토콜(카스파제 3/7 글로(Glo))
구매 가능한 카스파제-글로 시약(프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 사용하여 카스파제 3/7 활성을 정량화함으로써 아폽토시스의 유도를 측정하였다. 이러한 검정은 이어서 바이오테크 사이테이션 3에서 검출되는 활성화된 카스파제에 의한 사전발광(proluminescent) 기질의 절단에 의존한다. 90 ㎕의 배지 (+ 5% FBS) 중 5000개의 세포를 백색 96-웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하고, 조직 배양 인큐베이터에서 37℃에서 하룻밤 인큐베이션시킨다. 다음날, 50 μM의 최종 최고 농도를 위하여 화합물을 10-점, 2-배 단계 희석 계획으로 희석한다. 100 ㎕의 최종 부피를 위하여 10 ㎕의 화합물을 세포 검정 플레이트에 바로 첨가한다. 11 및 12열을 대조군 웰로서 제공하기 위하여 DMSO로의 처리를 위해 남겨 둔다. 플레이트를 3시간 동안 인큐베이션시킨다. 100 ㎕의 카스파제-글로 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 암 중에 30분 동안 인큐베이션시킨다. 발광을 사이테이션 3에서 측정한다. 4-파라미터 핏트를 사용하는 XLFit(영국 서리주 길퍼드 소재) 내의 주형으로 발광 값을 가져와서, 플레이트 상의 각 화합물 단계 희석물에 대한 IC50 값을 생성한다.
특히, 이들 데이터에 의해, Mcl-l 감수성 인간 암 세포주에서 카스파제 3 및 7 활성화를 통한 인간 암 세포주의 세포 증식의 억제제 및 아폽토시스의 개시제로서의 대표적인 화합물의 유용성이 입증된다.
본 발명의 몇몇의 구현예가 본원에 기술되고 예시되었지만, 해당 분야의 숙련자는 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 본원에 기술된 이점 중 하나 이상을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 고안할 것이고, 이러한 변이 및/또는 변경의 각각은 본 발명의 범주 내인 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 해당 분야의 숙련자는, 본원에 기술된 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것으로 의도되고, 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시 내용이 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 좌우될 것임을 용이하게 인식할 것이다. 해당 분야의 숙련자는, 통상적인 것을 넘지 않는 실험을 사용하여 본원에 기술된 특정한 본 발명의 구현예에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나 이를 확인할 수 있다. 따라서, 전술된 구현예는 오직 예시의 방식으로만 제시되며, 첨부된 청구범위 및 이에 대한 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술되고 청구된 것 이외에 달리 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 기술된 각각의 개별적인 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트(kit) 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 둘 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    L1은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    -Cy-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며;
    L2는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C3-6 탄화수소 쇄이며, L2의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R')-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며, L2의 2개의 치환기는 임의로 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리를 형성하며;
    각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH, -S(O)Ry 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되며;
    R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz, -C(O)O-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되며;
    L3은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    Rz는 수소, R, -Cy-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
    Figure pct00255
    로부터 선택되며;
    Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며;
    Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며;
    각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 12 내지 15원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10원 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리이며;
    R4, R5 및 R6의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되며;
    임의로 R1 및 R2, R1 및 R7, R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7은 그들의 개재된 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00256

    상기 식에서,
    L1은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-6 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    -Cy-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며;
    L2는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C3-6 탄화수소 쇄이며, L2의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R')-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며, L2의 2개의 치환기는 임의로 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리를 형성하며;
    각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH, -S(O)Ry 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되며;
    R2는 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz, -C(O)O-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되며;
    L3은 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    Rz는 수소, R, -Cy-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
    Figure pct00257
    로부터 선택되며;
    Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며;
    Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며;
    각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10원 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리이며;
    R4, R5 및 R6의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택되며;
    임의로 R1 및 R2, R1 및 R7, R4 및 R5, R5 및 R6 및/또는 R6 및 R7은 그들의 개재된 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 고리를 형성한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -C(O)-L3-Rz, -C(O)N(R)-L3-Rz, -C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz 또는 -C(O)S-L3-Rz로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00258
    로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L2가
    Figure pct00259
    인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소이며;
    R5가 수소이며;
    R6이 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 클로로인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-a) 또는 (I-b)를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00260
    ; 또는
    [화학식 I-b]
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    L4는 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy'-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    -Cy'-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 아릴렌 또는 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며;
    Rw는 수소, R, -Cy'-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
    Figure pct00262
    로부터 선택되며;
    Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며;
    Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며;
    각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며;
    R5, R6, R8, R9, R10, R11 및 R12의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R')2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택된다.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-a) 또는 (I-b)를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00263
    ; 또는
    [화학식 I-b]
    Figure pct00264

    상기 식에서,
    L4는 공유 결합 또는 임의로 치환되는 2가 직쇄 또는 분지형 C1-8 탄화수소 쇄로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 메틸렌 단위는 -Cy'-, -O-, -S-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R)-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되며;
    -Cy'-는 페닐렌, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 아릴렌 또는 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환되는 2가 고리이며;
    Rw는 수소, -R, Cy'-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2N(R)2, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)Rx, -S(O)2OH 또는 -S(O)2Ry로부터 선택되거나,
    Figure pct00265
    로부터 선택되며;
    Rx는 -C(O)OR, -N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되며;
    Ry는 -N(R)C(O)CF3, -N(R)C(O)R 또는 -N(R)C(O)N(R)2로부터 선택되며;
    각 R은 수소, 또는 C1-12 지방족 또는 3 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 6 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 12 내지 15원 트리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 독립적으로 선택되며;
    R5, R6, R8, R9, R10, R11 및 R12의 각각은 R, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR', -OR', -SR', -C(O)N(R')2 -N(R')2, -S(O)2N(R)2, -N(R')S(O)2CF3, -C(O)R', -N(R')C(O)R', -S(O)R', -S(O)2R', -N(R')C(O)OR' 및 -N(R')S(O)2R'로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R'는 수소 또는 임의로 치환되는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)OR, -OCF3, -OR, -SR, -S(O)2OR, -P(O)(OH)2, -C(O)N(R)2, -N(R)2, -S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2CF3, -C(O)N(R)S(O)2R, -S(O)2N(R)C(O)OR, -S(O)2N(R)C(O)N(R)2, -C(O)R, -C(O)N(R)S(O)2CF3, -N(R)C(O)R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -C(NR)N(R)2, -N(R)C(NR)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 14원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-a-1]
    Figure pct00266
    ;
    [화학식 I-a-2]
    Figure pct00267
    ;
    [화학식 I-a-3]
    Figure pct00268
    ;
    [화학식 I-a-4]
    Figure pct00269
    ;
    [화학식 I-a-5]
    Figure pct00270
    ;
    [화학식 I-a-6]
    Figure pct00271
    ;
    [화학식 I-a-7]
    Figure pct00272
    ;
    [화학식 I-b-1]
    Figure pct00273
    ;
    [화학식 I-b-2]
    Figure pct00274
    ;
    [화학식 I-b-3]
    Figure pct00275
    ; 또는
    [화학식 I-b-4]
    Figure pct00276
    .
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-a-7]
    Figure pct00277
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00278
    로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00279
    로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 페닐, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의로 치환되는 기인, 화합물
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이
    Figure pct00280
    이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이며, 상기 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬이 할로겐, 옥소 (=O), =S, 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 아릴티오, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 디아릴아미노, 술포닐아미노, 술피닐아미노, 술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐, 술피닐, -COOH, 케톤, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미드, 카바메이트, 아실, 보론산 및 보론산 에스테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Ra 및 Rb가
    Figure pct00281
    로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00282

    Figure pct00283
    로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00284

    Figure pct00285
    로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00286
    로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00287
    인, 화합물.
  21. 제8항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L4-Rw가 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  22. 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L4-Rw가 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 고리, 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 또는 임의로 치환되는 3,4-디하이드로-1H-[1,4]옥사지노[4,3-a]인돌인, 화합물.
  23. 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L4-Rw가
    Figure pct00288
    인 화합물로서,
    A 및 B가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 할로겐, -ORc, -CH2ORd,
    Figure pct00289
    이며;
    X가 C(H), C(C1-C4-알킬), C(C1-C4-할로알킬) 또는 N이며;
    Y가 수소, C1-C4-알킬,
    Figure pct00290
    이며;
    Z가
    Figure pct00291
    이며;
    R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R20 및 R21은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    Rc가 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐,
    Figure pct00292
    이며;
    Rd가 C1-C4-알킬이며;
    Re가 C1-C4-알킬이며;
    Rf가 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 시아노이며;
    Rg가 C1-C4-알킬이며;
    Rh가 C1-C4-알킬이며;
    Ri가 C1-C4-알킬,
    Figure pct00293
    이며;
    Rj가 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며;
    Rk가 C1-C4-알킬인, 화합물.
  24. 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L4-Rw가
    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296
    인 화합물로서,
    A 및 B가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 할로겐, -ORc, -CH2ORc, CH2CH2OC1-C4알킬, -NHC(O)Ri, -N(C1-C4알킬)C(O)Ri, -NRcRc, CH2N(Rc)2, CH2CH2N(Rc)2, COOH,
    Figure pct00297
    이며;
    X가 C(H), C(C1-C4-알킬), C(C1-C4-할로알킬) 또는 N이며;
    Y가 수소, C1-C4-알킬,
    Figure pct00298

    Figure pct00299
    이며;
    RY1이 각 경우에, 독립적으로 할로겐이며;
    Z가
    Figure pct00300
    이며;
    R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, R20 및 R21은 그들이 부착되는 질소와 함께 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    Rc가 각 경우에, 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐,
    Figure pct00301
    이며;
    Rd가 C1-C4-알킬
    Figure pct00302
    이며;
    Re가 C1-C4-알킬, -OC1-C4-알킬,
    Figure pct00303
    , C(O)C1-C4알킬 또는
    Figure pct00304
    이며, Re1이 할로겐이며;
    Rf가 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 시아노,
    Figure pct00305
    이며;
    Rg가 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
    Rh가 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
    Ri가 수소, C1-C4-알킬,
    Figure pct00306
    이며;
    Ri1이 수소, C1-C4-알킬, CH2-O-C1-C4알킬이며;
    Rj가 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며;
    Rk가 C1-C4-알킬이며;
    Rm이 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    Rn이 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    Ro가 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    Rp가 수소, C1-C4알킬, CH2OC1-C4알킬 또는
    Figure pct00307
    인, 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R20 및 R21이 부착되는 질소와 함께 R20 및 R21에 의해 형성되는 임의로 치환되는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리가
    Figure pct00308
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L4-Rw가
    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328

    또는 수소인, 화합물.
  27. 표 1의 화합물 중 임의의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 Mcl-1의 억제에 대하여 약 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는, 화합물.
  29. 치료적 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 치료적 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 및 임의로 추가의 치료제를 Bcl-2 과 단백질의 활성의 조절을 필요로 하는 포유류 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 과 단백질의 활성의 조절 방법.
  32. 치료적 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물을 Mcl-1의 발현 또는 과발현과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 Mcl-1의 발현 또는 과발현과 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법으로서,
    상기 질병 또는 장애가 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구성, 골수아구성, 선암종, 부신피질암, 혈관육종, 성상세포종, 골수단핵구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담도 암종, 방광암, 골암, 뇌암, 뇌간 교종, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 담관암종, 연골 육종, 척삭종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 십이지장암, 이상증식성 변화(dysproliferative change)(이형성증 및 변질형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 나팔관 암종, 섬유육종, 여포성 림프종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신 융모 질병, 교모세포종, 담낭암, 두경부암, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암 소세포폐암 및 비-소세포폐암 둘 모두, 림프관내피-육종(lymphagioendothelio-sarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프모구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(피부 또는 안구내), 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 희소돌기교아세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 부갑상선암, 말초 T-세포 림프종, 송과체종, 뇌하수체샘종, 진성적혈구증가증, 호르몬-둔감성(불응성) 전립선 암을 포함하는 전립선 암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 고환종, 피부암, 소장암, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 척추 종양, 비장암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 요도암, 자궁암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 질암, 외음부암, 빌름스 종양, 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 유기형 간상 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양 계통의 소아암, 예를 들어, 원시 신경외배엽 종양, 소아 미만성 역형성 빌름스 종양, 소아 예후 양호성(favorable histology) 빌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증, 소아 전-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문 신장 종양, 소아 횡문근육종 및 소아 T-세포 암, 예를 들어, 림프종 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. 치료적 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 및 임의로 추가의 치료제를 질병 또는 장애의 진행 또는 발병의 예방, 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 항-세포자멸사 Bcl-2 과 단백질 구성원, 특히 Mcl-1 단백질의 발현 또는 과발현과 관련된 질병 또는 장애의 진행 또는 발병의 예방, 억제 또는 치료 방법으로서,
    (a) 상기 질병 또는 장애가 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구성, 골수아구성, 선암종, 부신피질암, 혈관육종, 성상세포종, 골수단핵구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담도 암종, 방광암, 골암, 뇌암, 뇌간 교종, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 담관암종, 연골 육종, 척삭종, 융모막 암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 십이지장암, 이상증식성 변화(이형성증 및 변질형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 나팔관 암종, 섬유육종, 여포성 림프종, 위 암종, 생식 세포 고환암, 임신 융모 질병, 교모세포종, 담낭암, 두경부암, 중쇄병, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 둔감성 전립선암, 평활근육종, 지방육종, 폐암 소세포폐암 및 비-소세포폐암 둘 모두, 림프관내피-육종, 림프관육종, 림프모구성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과다증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종(피부 또는 안구내), 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, 희소돌기교아세포종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두 암종, 부갑상선암, 말초 T-세포 림프종, 송과체종, 뇌하수체샘종, 진성적혈구증가증, 호르몬-둔감성(불응성) 전립선 암을 포함하는 전립선 암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 고환종, 피부암, 소장암, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 척추 종양, 비장암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환암(생식 세포 고환암 포함), 갑상선암, 요도암, 자궁암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 질암, 외음부암, 빌름스 종양, 배아 횡문근육종, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 폐포 횡문근육종, 소아 역형성 뇌실막종, 소아 역형성 거대 세포 림프종, 소아 역형성 수모세포종, 중추신경계의 소아 비정형 유기형 간상 종양, 소아 이중표현형 급성 백혈병, 소아 버킷 림프종, 유잉 종양 계통의 소아암, 예를 들어, 원시 신경외배엽 종양, 소아 미만성 역형성 빌름스 종양, 소아 예후 양호성 빌름스 종양, 소아 교모세포종, 소아 수모세포종, 소아 신경모세포종, 소아 신경모세포종-유도된 골수구종증, 소아 전-B-세포 암(예를 들어, 백혈병), 소아 골육종, 소아 횡문 신장 종양, 소아 횡문근육종 및 소아 T-세포 암, 예를 들어, 림프종 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (b) 상기 추가의 치료제가 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 대사 길항 물질, 항유사분열제, 항증식제, 오로라 키나제 억제제, Bcl-2 과 단백질(예를 들어, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w) 억제제, Bcr-Abl 키나제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제 억제제, 호르몬 요법, 세포자멸사 단백질의 억제제(lAP), 면역제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 라파마이신 포유류 표적 억제제, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 마이크로RNA, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID's), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 중합효소(PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로(polo)-유사 키나제 억제제, 프로테아좀 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 국소이성화효소 억제제 등으로 이루어진 항암제의 군으로부터 선택되는, 방법.
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