WO2006069525A1 - Composes d’aminopyrimidine et leurs sels, procede pour la preparation et l’utilisation pharmaceutique de ceux-ci - Google Patents

Composes d’aminopyrimidine et leurs sels, procede pour la preparation et l’utilisation pharmaceutique de ceux-ci Download PDF

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WO2006069525A1
WO2006069525A1 PCT/CN2005/002308 CN2005002308W WO2006069525A1 WO 2006069525 A1 WO2006069525 A1 WO 2006069525A1 CN 2005002308 W CN2005002308 W CN 2005002308W WO 2006069525 A1 WO2006069525 A1 WO 2006069525A1
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WO
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group
methyl
compound
acid
amino
Prior art date
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PCT/CN2005/002308
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English (en)
French (fr)
Inventor
Piaoyang Sun
Aifeng Lv
Baohai Yang
Chunyong Hu
Weibo Wang
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Piaoyang Sun
Aifeng Lv
Baohai Yang
Chunyong Hu
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Priority to JP2007548675A priority patent/JP4698681B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an aminopyrimidine compound of the formula (I) and a salt thereof, and a process for the preparation thereof, and the use of the compound alone or in combination with other drugs for the treatment of a cell proliferative disease such as cancer.
  • Background technique
  • the BCR-ABL fusion protein is produced due to chromosomal translocation, resulting in high expression of ABL tyrosine kinase activity. Therefore, such patients become imatinib (Imatinib) targeted Indications for the drug.
  • Imatinib imatinib
  • Human chronic myeloid leukemia K562 cells express Bcr-Abl protein, and thus the present invention is a commonly used cell model for studying BCR-ABL drugs.
  • interferon a-2a which has broad-spectrum antiviral, anti-tumor, and immunomodulatory functions.
  • Interferon binds to cell surface receptors, induces cells to produce a variety of antiviral proteins, inhibits virus propagation in cells, enhances immune function, enhances phagocytosis of macrophages, enhances cytotoxicity and natural killing of lymphocytes to target cells. The function of the cells.
  • Gleevec also known as imatinib
  • imatinib has become a front-line drug for the treatment of chronic myeloid leukemia, but some patients develop resistance after administration.
  • This drug binds to BCR-ABL, which blocks its activity.
  • BCR-ABL is an enzyme that promotes the growth of leukemia cells. In most cases, resistance is caused by the mutation of BCR-ABL, which changes the shape of the enzyme and the drug cannot bind to it.
  • Neil P. Shah and colleagues isolated an imatinib variant called BMS-354825, which has a low selectivity for binding to BCR-ABL.
  • BMS-354825 is more effective than imatinib and can cope with most imatinib resistance without significant toxicity. . (Approximately 15-20% of imatinib resistance is caused by another variant, and new drugs are not effective for these cases.) BMS-354825 is now in its first clinical phase. (Overriding Imatinib Resistance With a Novel ABL Kinase Inhibitor, Nei l P. Shah, et al.).
  • an object of the present invention is to provide an aminopyrimidine compound and a salt thereof; and another object of the present invention is to provide a method for producing an aminopyrimidine compound and a salt thereof;
  • the object is to provide a use of the compound and its salt, alone or in combination with other drugs, for the treatment of cell proliferative diseases such as cancer.
  • the invention relates to an ammonia of the formula (I) Pyrimidine compounds and their salts -
  • R selected from substituted or unsubstituted aryl, heterocyclic aryl or heterocyclic ring, the substituent is selected from a halogen atom, a C1-4 straight or branched alkyl group, an amino group, a decyloxy group, a cyclodecyl group;
  • R 2 and independently selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a dinonylamino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a decyloxy group, a halogenated fluorenyloxy group: or a substituted or unsubstituted alkane a group, a cyclodecyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heterocyclic aryl group, an aryl fluorenyl group and a heterocyclic aryl fluorenyl group, the substituent being selected from a halogen atom, a C1-4 linear or branched fluorenyl group, an amino group, An alkoxy group, a nitro group; or a 4-7 membered or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring formed by a carbon atom to which R
  • An alkyl group, a cyclodecyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heterocyclic aryl group, a heterocyclic aralkyl group, a heterocyclic ring or a heterocyclic fluorenyl group selected from hydrogen or substituted or unsubstituted, the substituent is selected from a halogen atom , amino, C1-4 fluorenyl; m 0 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3:
  • Q is selected from an aryl group, a heterocyclic aryl group or a heterocyclic ring;
  • Z is selected from an aryl group, a heterocyclic aryl group or a heterocyclic ring;
  • R 7 , R «, R Procedure, R,,,, RH, R, R L: , and RH are selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, A cycloalkyl group, the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group, and a hydroxyl group.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized by R, selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic aryl group, preferably substituted or not
  • R selected from a substituted or unsubstituted heterocyclic aryl group, preferably substituted or not
  • the substituted six-membered heterocyclic aryl group is more preferably a substituted or unsubstituted pyridine ring, and the substituent is selected from a halogen atom, a C1-4 straight chain or a branched alkyl group.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that the mixture is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, a cyano group, a nitro group, An alkyl group or a cycloalkyl group which is substituted or unsubstituted, the substituent is selected from a halogen atom; preferably a hydrogen or a halogen atom, wherein the halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized by being selected from substituted or unsubstituted fluorenyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl groups.
  • the alkyl group which is substituted or unsubstituted is more preferably a substituted or unsubstituted fluorenyl group having a carbon atom of from 1 to 4, and the substituent is selected from a halogen atom and an amino group.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized by being selected from hydrogen, a halogen atom, a nitro group or a substituted or unsubstituted fluorenyl group, a ring.
  • Mercapto alkenyl, alkynyl; preferably hydrogen, a halogen atom or a substituted or unsubstituted fluorenyl or cyclodecyl group, the substituent being selected from a halogen atom or a hydroxyl group.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are selected from the group consisting of a heterocyclic aryl group, a heterocyclic aralkyl group, a heterocyclic ring and a heterocyclic fluorenyl group.
  • the above group may be substituted or unsubstituted, preferably substituted or unsubstituted heterocyclic aryl, heterocycloalkyl, and the substituent is preferably C1-4 alkyl.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical solution, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that m and n are independently selected from 0, 1, 2, 3.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that Q is selected from an aryl group, a heterocyclic aryl group or a heterocyclic ring, preferably an aryl group or a heterocyclic group.
  • Q is selected from an aryl group, a heterocyclic aryl group or a heterocyclic ring, preferably an aryl group or a heterocyclic aryl group.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that L is selected from the group consisting of (1) - NR 7 C0_, (2) - C0NR 8 -, (3 - NR 9 S0 2 -, (4) -SO with (5) -NRnCOO-, preferably (1) -NR 7 C0- or (2) -C0NR s -; R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R, selected from decyl or hydrogen, preferably hydrogen.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized by a single pair of (R), (S) or (RR), (SS) A compound or a salt thereof in the form of enantiomers or enantiomerically enriched.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that the compound can be salted with an acid of a certain mass (e.g., an equivalent mass) for use.
  • the acid is selected from the group consisting of organic acids (such as acetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, aspartic acid, p-toluenesulfonic acid, Maleic acid, lactic acid) or inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid), preferably hydrochloric acid and methanesulfonic acid.
  • organic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, aspartic acid, p-toluenesulfonic acid, Maleic acid, lactic acid
  • inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid,
  • the object of the present invention is achieved by the following technical solutions, wherein the compound of the above formula (I) and a salt thereof are characterized in that the compound can form a salt with a certain amount of a base (e.g., an equivalent mass).
  • the resulting salts include alkali metal (such as lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (such as magnesium, calcium, etc.) or quaternary ammonium (such as NY 4 , where Y refers to a carbon atom of 1-4 fluorenyl) salt.
  • Another object of the present invention is further achieved by the following technical solution, which provides a process for the preparation of a compound of the formula (I) and a salt thereof, which comprises the steps of:
  • the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V) are condensed in the presence of a condensing agent to give a compound of the formula (I).
  • R 2 , R:, R, R 5 , R fi , Q, L, m, n are as defined above;
  • L′, M′ are groups which are capable of undergoing a condensation reaction with each other, such as an amino group, a carboxylic acid group, An acid anhydride group, an ester group, an acid halide group or the like, preferably an amino group, a carboxylic acid group or an acid halide group; and may also be an organic group which can be converted into an amino group, a carboxylic acid group or an acid halide group by a conventional method, such as a nitro group and an ester group.
  • R l5 means an easily leaving group selected from a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) or a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, and the like.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Another object of the present invention is achieved by the following technical solution, which provides a process for preparing a compound of the formula (I) and a salt thereof, which is characterized in that
  • the base used is selected from an organic base (such as n-butyllithium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide) or an inorganic base (such as sodium, sodium hydroxide, potassium hydroxide). , sodium amide, sodium hydrogen), preferably sodium hydrogen.
  • the condensing agent is N, N-dicyclohexylcarbodiimide, N,N-diisopropylcarbodiimide, N,N-diethylcarbodiimide, triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate a mixture or a mixture of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate, etc., preferably N, N-dicyclohexylcarbodiimide; when the reaction is an acid halide group and an amino group condensation, the condensing agent is an inorganic base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate) or an organic base (such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, tripropylamine, tributylamine), preferably pyridine or triethyl
  • a further object of the present invention is further achieved by the following technical solutions, which provide the use of the compound and its salt alone or in combination with other drugs for the treatment of cell proliferative diseases such as cancer.
  • mercapto means a branched or straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group; preferably a branched or straight-chain saturated aliphatic fluorenyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl or propyl Base, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.; “cycloalkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group containing a single ring, preferably a carbon atom 3- 10 cycloalkyl groups, such as cyclopropyl, methyl-cyclopropyl, 2,2-dimethyl-cyclobutyl, ethyl-cyclopentyl, cyclohexyl, etc.; in "C1-C6 aromatic In the alkyl group "and the CI-C6 heterocyclic aryl fluor
  • alkenyl means a branched, straight-chain or cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond, such as a vinyl group, a propenyl group, or a butyl group. Alkenyl, cyclohexene, and the like. In the "C2-C6 alkenyl group”, the alkenyl group has 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl means a branched, straight-chain or cyclic hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond, such as an ethynyl group, a propynyl group or a butynyl group. , 3-methylbutynyl and the like.
  • C2-C6 alkynyl group the alkynyl group has 2 to 6 carbon atoms.
  • nonyloxy means a cyclic or acyclic fluorenyl group having 1-10 carbon atoms bonded through an oxygen.
  • aryl means any stable monocyclic or bicyclic ring wherein each ring has no more than 7 carbon atoms and at least one ring is an aromatic ring such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthalene, diphenyl. Base. If the aryl group is a bicyclic ring and one of the rings is a non-aromatic ring, the reaction is linked through an aromatic ring.
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocyclic aryl means a stable monocyclic or bicyclic ring in which each ring carbon atom is not more than 7 and at least one ring is an aromatic ring and contains 1-4 hetero atoms, and the hetero atom is selected from 0.
  • heterocyclic aryl includes but is not limited to the following classes: furanyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, Triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothienyl, benzofuranyl, fluorenyl, benzotriazolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, isoquinoline Base, tetrahydroquinolyl and the like.
  • heterocyclic aryl group When a heterocyclic aryl group contains a N atom, the "heterocyclic aryl group” also includes its N-oxygen derivative. If the heterocyclic aryl group is bicyclic and one of the rings is a non-aromatic ring or contains no hetero atom, the reaction is linked through an aromatic ring or a hetero atom-containing ring.
  • heterocyclic ring means a monocyclic ring of 4 to 8 atoms, a bicyclic ring of 7 to 12 atoms or a tricyclic ring of 1 to 16 atoms; the ring may be saturated or unsaturated, and consists of a carbon atom and a Or a plurality of hetero atom compositions, wherein the hetero atom is selected from N, 0, S, and when N and S are heteroatoms, it can be oxidized; when N is a hetero atom, it can be quaternized.
  • the reaction can be linked by any hetero atom or carbon atom as long as a stable structure is obtained.
  • the substituent can be attached to any atom in the ring. It includes benzimidazolyl, benzofuranyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, oxazolyl, porphyrinyl, furyl, imidazolyl, indanyl, hydrazine Mercapto, carbazolyl, isobenzofuranyl, isodecyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, napyridyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopyridine , pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, tetrahydropyranyl, tetrazolyl, tetrazolopyridyl, thiadia
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclodecyl, aryl, heterocyclic aryl and heterocyclic groups may also be substituted, the substituents of which include, but are not limited to, the following: hydroxy, decyl, halo fluorenyl, Halogen, cyano, nitro, carbonyl, ester, amino, alkoxy, nonylamino, dialkylamino, and the like.
  • the compounds of the present invention and salts thereof can be administered orally, dermally or parenterally (e.g., by injection, inhalation, spray, sublingual, rectal or vaginal).
  • injectable administration includes intravenous injection, joint injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, parenteral injection, and infusion.
  • Dermal administration includes topical or cross-administration.
  • Oral administration is carried out according to methods well known to those skilled in the art, and one or more adjuvants such as diluents, sweeteners, flavoring agents, colorants and preservatives may also be present in such formulations.
  • the active ingredient is mixed with non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients.
  • excipients include: inert diluents (such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate), granulation or disintegrants (such as corn starch, alginic acid) and binders (such as magnesium stearate) , stearic acid, talc).
  • the tablets may be uncoated or they may be coated by known methods to delay decomposition and absorption in the gastrointestinal tract to prolong the time of action, such as glyceryl stearate or glyceryl distearate. These compounds can also be prepared in a solid, rapid release mode.
  • the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or china clay; in a soft capsule, the active ingredient is mixed with water or an oil vehicle such as peanut oil, paraffin or olive oil.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or china clay
  • the active ingredient is mixed with water or an oil vehicle such as peanut oil, paraffin or olive oil.
  • the active ingredient is mixed with excipients which are suitable for pharmaceutical use.
  • excipients are suspending agents (such as sodium hydroxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth, gum arabic), dispersants Or humectant [including naturally occurring phospholipids (such as lecithin) or alkenes a condensate of oxygen and a fatty acid (such as polyoxyethylene stearate) or a condensate of an alkylene oxide and a long-chain fatty alcohol (such as heptadecyl hexadecyl hexadecanol) or ethylene oxide and derived from a fatty acid and a hexitol a condensate of a partial ester obtained (such as polyoxyethylene sorbitan monooleate) or a condensate of ethylene oxide and a partial ester derived
  • suspending agents such
  • the aqueous suspension may also contain one or more preservatives (such as ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate); one or more colorants; one or more fragrances and one Or a variety of sweeteners (such as sucrose or saccharin).
  • preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate
  • colorants such as ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate
  • fragrances such as sucrose or saccharin
  • Dispersible powders and granules suitable for the preparation of aqueous suspensions are prepared by admixing water, active ingredient and dispersing or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives. Other excipients such as sweeteners, colorants, and fragrances may also be added thereto.
  • the compound of the formula (I) obtained by the present invention and a salt thereof can also be prepared into a non-aqueous liquid preparation.
  • the oil suspension may be suspended in a vegetable oil (such as peanut oil, olive oil, sesame oil) or a mineral oil (such as liquid paraffin); the oil suspension may contain a thickener (such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol). Sweeteners and fragrances may also be added to increase the mouthfeel of the formulation; to increase the stability of the formulation, an antioxidant such as ascorbic acid may be added.
  • the compound of the formula (I) obtained by the present invention and a salt thereof can also be prepared into an oil-water emulsion.
  • the oil phase is selected from the group consisting of vegetable oils (such as olive oil, peanut oil) or mineral oils (such as liquid paraffin) or mixtures of the above.
  • the emulsifier is selected from natural gums (such as tragacanth, acacia) or natural phospholipids (such as soybean, lecithin) or partial esters derived from fatty acids and hexose anhydride (such as sorbitol monooleate) or the above esters.
  • a product of ethylene oxide condensation such as polyoxyethylene sorbitan monooleate).
  • Sweeteners and fragrances may also be included in the emulsion.
  • sweeteners in syrup and elixirs are selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a fragrance, and a coloring agent.
  • the compounds of the formula (I) obtained according to the invention and their salts can also be prepared as suppositories for rectal or vaginal administration.
  • the suppository is prepared by mixing the active ingredient with a suitable non-toxic excipient which is solid at ordinary temperatures but which melts into the liquid in the rectum or vagina to release the drug, such as cocoa butter and Polyethylene glycol.
  • the compounds of the formula (I) obtained according to the invention and their salts can also be administered in an anti-dermal manner by methods well known to those skilled in the art.
  • a solution or suspension of the obtained compound (I), a penetration enhancer, and an additive well known to those skilled in the art are mixed, and after aseptic processing, the resulting mixture is subjected to a well-known procedure and a certain The dose is prepared into the desired preparation; in addition, after treatment with an emulsifier or water, a solution or suspension of the compound (I) can be prepared as a lotion or ointment.
  • Solvents for use in transdermal delivery systems are well known to those skilled in the art and include lower alcohols (e.g., ethanol or isopropanol), lower ketones (e.g., acetone), lower carboxylic esters (e.g., ethyl acetate), polar ethers (such as tetrahydrofuran), lower hydrocarbons (such as n-hexane, cyclohexane or benzene) or halogenated hydrocarbons (such as dichloromethane, chloroform, trichlorotrifluoroacetic acid); the solvent used also includes a lower alcohol, One or more mixed solvents of lower ketone, lower carboxylic acid ester, polar ether, lower hydrocarbon, halogenated lower hydrocarbon.
  • lower alcohols e.g., ethanol or isopropanol
  • lower ketones e.g., acetone
  • lower carboxylic esters e.g., ethyl
  • Permeation enhancers for use in transdermal delivery systems are well known to those skilled in the art and include monohydric or polyhydric alcohols (such as ethanol, propylene glycol or benzyl alcohol), saturated or unsaturated C8-C18 fatty alcohols (such as dodecanol or Cetyl alcohol), saturated or unsaturated C8-C18 fatty acids (such as stearic acid), saturated or unsaturated carbon atoms not exceeding 24.
  • monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, propylene glycol or benzyl alcohol
  • saturated or unsaturated C8-C18 fatty alcohols such as dodecanol or Cetyl alcohol
  • saturated or unsaturated C8-C18 fatty acids such as stearic acid
  • esters such as acetic acid, caproic acid, lauric acid, tetradecanoic acid, stearic acid or palmitic acid and methanol, ethanol, propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol or monoglycerol
  • a diester formed by a saturated or unsaturated dicarboxylic acid such as diisopropyl adipate, diisobutyl adipate, diisopropyl sebacate, diisopropyl maleate; penetration enhancer
  • phospholipid derivatives such as lecithin or cephalin
  • terpenes ammonia, ketones, ureas and their derivatives and ethers
  • suitable penetration enhancers also included are selected from mono or polyhydric alcohols, saturated or unsaturated C8-C18 fatty alcohols, saturated or unsaturated
  • Adhesives for use in transdermal delivery systems are well known to those skilled in the art and include polyacrylates, silicones, polyurethanes, block copolymers, styrene-butadiene copolymers, natural or synthetic rubbers, fibers. Polysaccharides, polyethylene derivatives and silicates can also be used as a constituent of the skeleton. In addition, additives such as viscous resins or oils may also be added to increase the viscosity of the skeleton.
  • the compound of the formula (I) and the salt thereof obtained by the present invention are preferably administered in an amount of 0.01 to 200 mg/kg per day for daily administration (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, parenteral injection). or «solution 5) preferably 0. 01-200mg / kg; their daily rectal or vaginal administration preferably used in an amount 0. 01-200mg / kg; topical administration a daily dose which preferably 0.
  • the concentration of the anti-dermal administration is preferably 0.01-200 mg/kg; the daily dose for inhalation administration is preferably 0.01-lOmg/kg, wherein "mg" represents the weight unit of the active ingredient in the pharmaceutical composition, "kg "Expresses the weight unit of the human body.
  • the dosage of the drug depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the patient Gender, patient's diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, etc.; additionally, optimal treatment modality such as mode of treatment, daily dose of compound (I) or pharmaceutically acceptable salt
  • optimal treatment modality such as mode of treatment, daily dose of compound (I) or pharmaceutically acceptable salt
  • the invention provides the use of the compound and salt thereof, alone or in combination with other drugs, in the treatment of a cell proliferative disorder, such as cancer.
  • Antitumor agents which can be used in combination with the compounds provided by the present invention and salts thereof include polynucleotides, polypeptides, biomimetic drugs, alkaloids, thiolizing agents, antitumor antibiotics, antimetabolites, hormones, platinum compounds Monoclonal antibodies, toxins and or radionuclides, biological response modifiers (such as interferons), immunotherapeutics, hematopoietic growth factors, gene therapy agents, antisense therapeutics, nucleosides, antitumor Vaccines, etc.
  • Preferred anti-tumor agents have an apoptosis or apoptosis-inducing agent, and apoptosis-inducing agents include, but are not limited to, the following types: radiation, kinase inhibitors (eg, epidermal growth factor receptor kinase inhibitor, angiogenic factor) Receptor kinase inhibitors, derived platelet growth factor receptor kinase inhibitors and Bcr-abl kinase inhibitors such as STI-157, Gleevec), also preferably antisense molecules, antibodies (such as Herein and Rituxan), antiestrogens (such as raloxifene and tamoxifen), anti-male hormones 'J (such as flutamide, bicalutamide, finasteride, aminoglutethamide ketoconazole and corticosteroids), COX-2 inhibition Qi!
  • kinase inhibitors eg, epidermal growth factor receptor kinase inhibitor,
  • j such as Celecoxib, meloxicam, NS-398, non-steroidal anti-inflammatory Drugs and cancer chemotherapy drugs (such as Irinotecan ), CPT_11, f ludarabine, dacarbazine, dexabethasone mitoxantrone Mylotarg VP-16, cisplatin, 5-FU, Doxrubicin, TAX0TERE, cell marker molecule, ceramide, cytokine, staurosprine, etc.
  • cancer chemotherapy drugs such as Irinotecan
  • CPT_11 such as Celecoxib, meloxicam, NS-398, non-steroidal anti-inflammatory Drugs and cancer chemotherapy drugs (such as Irinotecan ), CPT_11, f ludarabine, dacarbazine, dexabethasone mitoxantrone Mylotarg VP-16, cisplatin, 5-FU, Doxrubicin, TAX0TERE, cell marker molecule,
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) and a salt thereof, the process for which the preparation comprises the following: Stage A: This stage comprises the reaction of the compound (II) with the compound ( ⁇ ) to prepare the compound (IV).
  • the reaction is carried out in an alkaline environment, and the base used is selected from an organic base (such as pyridine, triethylamine, hexahydropyridine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) or an inorganic base (such as sodium carbonate).
  • an organic base such as pyridine, triethylamine, hexahydropyridine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • an inorganic base such as sodium carbonate
  • the amount of the base used is controlled to be 1-10 times the mass of the compound (II), preferably 1 -3 times;
  • the reaction temperature is from -80 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C;
  • the time taken for the reaction depends on the type of the compound (II) and (III), the solvent selected, the temperature of the reaction, etc. , generally controlled at lmin-72hrs, preferably 15min_24hrs.
  • Stage B This stage comprises the compound (IV) and the compound (V) condensation reaction to prepare the compound (1).
  • the condensing agent used is selected from the group consisting of N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N,N-diisopropylcarbodiimide, N,N-diethylcarbon a mixture of diimine, triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or a mixture of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate, preferably N, N-dicyclohexylcarbon
  • the imide; the solvent used is selected from the group consisting of toluene, benzene, chloroform, chloroform, tetrahydrofuran or a mixture of the above solvents, and the like, preferably dichloromethane; the reaction temperature is controlled at -80 Torr to 100 ° C, preferably 0 °
  • the reaction time depends on the type of the compound (IV) and (V), the solvent selected and the temperature of the reaction, etc., and is generally controlled at 1 min - 72 hrs, preferably 15 min - 24 hrs.
  • the condensing agent used is selected from an organic base (such as pyridine, triethylamine, hexahydropyridine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) or an inorganic base.
  • the amount of alkali used is controlled in the mass of compound (IV) 1-10 ⁇ , preferably 1-3 times; the reaction temperature is from -8CTC to 100 ° C, preferably O'C to 60 ° C ; the time taken for the reaction depends on the type of compound (II) and (III), the solvent selected and the reaction
  • the temperature, etc., is generally controlled at lmin-72 hrs, preferably 15 min - 24 hrs.
  • Figure 1 Relationship between the drug concentration of aminopyrimidines on the proliferation inhibition rate of promyelocytic leukemia HL-60 cells.
  • Figure 2 Relationship between the drug concentration of aminopyrimidines on the proliferation inhibition rate of human myeloid leukemia K562 cells.
  • Figure 3 Proliferation inhibition of human myeloid leukemia K562 and promyelocytic leukemia HL- 60 cells by aminopyrimidines.
  • Figure 3-a Comparison of human myeloid leukemia K562 cells.
  • Figure 3 -b A comparison of promyelocytic leukemia HL-60 cells.
  • Figure 3- c HH-GV-E (0.3 uM) inhibition of proliferation of human myeloid leukemia K562 cells.
  • HH-GV-E ( lOuM) inhibition of proliferation of promyelocytic leukemia HL- 60 cells.
  • Figure 3-e Inhibition of proliferation of human myeloid leukemia K562 cells by HH-GV-F (0.03 uM).
  • Figure 3-f HH-GV-F (lOuM) inhibition of proliferation of promyelocytic leukemia HL-60 cells.
  • Figure 3-g Compound Imatinib (0.3uM) inhibits proliferation of human myeloid leukemia K562 cells.
  • Figure 3- h Compound Imatinib ( ⁇ ) Against the proliferation inhibition of promyelocytic leukemia HL- 60 cells.
  • Figure 4 HH-GV-E, HH-GV-F, Gleevec on human granulocyte leukemia K562 nude mice xenograft
  • Figure 5 HH-GV-E, HH-GV-F, Gleevec on tumor-bearing nude mice The impact map.
  • Figure 6 Effect of HH-GV-E, HH-GV-F, Gleevec on human granulocytic leukemia K562 xenografts in nude mice Tumor photograph.
  • Method B N-(5-Nitro-2-methylpyridyl-3-)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamine (18 g), ethanol (180 ml), hydrazine hydrate ( 9 ml) and active nickel (0.5 g) were put into a reaction flask, refluxed for 3 hours, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to precipitated solids, placed at 0 ° C overnight, filtered and dried to give N-(5-amino- 2- Methylpyridyl-3-)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamine: 15 g.
  • Method D 4-(4-Methylpiperazinylmethyl)benzoic acid (3.2 g) and thionyl chloride (100 ml) were placed in a reaction flask, heated to reflux for 4 hours, and concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting solid was used directly in the next step.
  • N-(5-Amino-2-methylpyridyl-3-)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamine (3.0 g) was dissolved in pyridine (80 mL). The solution was added dropwise to the above acid chloride, and stirred at room temperature overnight. The organic layer was concentrated to dryness under reduced pressure. Water and chloroform (100 ml), and the mixture was dried, filtered, concentrated, and purified by column chromatography to give 4-((4-methyl- 1-piperazinyl)methyl) N-[6-Methyl-5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]pyridyl-3-]-benzamide: 4.2 g.
  • Method E 4-(4-Methylpiperazinylmethyl)benzoic acid (3.2 g), N,N-dicyclohexylcarbodiimide (3.0 g), N-(5-amino-2-methyl Pyridyl-3-)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamine (3.0 g) and dichloromethane (100 ml) were placed in a reaction flask, and the reaction was stirred at room temperature overnight.
  • Method F 4-((4-Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl- 5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino Pyridyl-3-]-benzamide (2.0 g), methanesulfonic acid (0.40 g) and purified water (100 ml) were placed in a reaction flask, dissolved and filtered, and the filtrate was freeze-dried to give 4- (4) -methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl-5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]pyridyl-3-]-benzene
  • Formamide methanesulfonate 2.2 g.
  • Method G 4-((4-Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl-5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino ] Pyridyl-3-]-benzamide (2.0 g), methanesulfonic acid (0.40 g) and methanol (100 ml) were placed in a reaction flask, dissolved, concentrated to about 20 ml under reduced pressure, and crystallized by acetone.
  • Method I 6-Methyl-5-[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinylamino]nicotinic acid (30.7 g, 0.1 mol), 3-(4-methyl-1H-imidazole- 1-yl)- 5-(trifluoromethyl)aniline (24.1 g, 0.1 mol), triethylamine (83 ml) and DMF (800 ml) were placed in a reaction flask, cooled to 10 ° C, and added dropwise 50% A mixture of propylphosphoric anhydride/DMF (87.5 ml) was reacted at room temperature for 24 hours after the completion of the dropwise addition. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was evaporated.
  • HH-GV-E means 4-((4-methyl- 1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl-5- [[4-(3-pyridyl))-2 -pyrimidinyl]amino]pyridinyl-3-]-3-chloro-benzamide methanesulfonate;
  • HH-GV-F refers to 4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl- 5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl) Amino]pyridinyl-3-]-3-(trifluoromethyl)-benzamide methanesulfonate.
  • HL-60 Human acute promyelocytic leukemia cells, negative for Bcr-Abl tyrosine kinase expression.
  • K562 Human chronic myeloid leukemia cells, expressing P 2 '" Bcr-Abl tyrosine kinase
  • RPMI-1640 DMEM was purchased from Gibico BRL; fetal bovine serum was purchased from Hyclone; enzyme labeling instrument: POLAR star model, German BMG product; MTT, purchased from Sigma.
  • test cells were seeded in 96-well plates and the initial seeding density was 4 X 10 7 ml depending on the cells.
  • DMS0 was dissolved and the 0D value of each well was determined using a Plarstar plate reader.
  • the range is mainly in the range of 0. 001-10 ⁇ .
  • Imatinib exerts its inhibitory effect on cell proliferation by inhibiting the activity of Abl tyrosine kinase.
  • the Bcr-Abl fusion protein is produced due to chromosomal translocation, resulting in high expression of Abl tyrosine kinase activity.
  • Human chronic myeloid leukemia K562 cells express Bcr-Abl protein and, therefore, are a common cell model for studying Bcr-Abl drugs.
  • the compound obtained by the present invention has different degrees of inhibition on the proliferation of K562, and the effect of compound F is about 40 times stronger than that of imatinib; the effect of compound E is 4 times stronger than that of imatinib.
  • Human promyelocytic leukemia HL-60 did not express Bcr-Abl and, therefore, served as a model control for this experiment.
  • the compound obtained by the present invention is High concentration (10 ⁇ ) had no significant effect on the proliferation of HL-60 cells, indicating that these compounds have good selectivity for the target.
  • the selectivity of the control drug imatinib is more than 30 times; Approximately 1250 times; Compound E is greater than about 125 times.
  • the compound E and the compound F obtained by the present invention showed a strong inhibitory effect on the proliferation of leukemia cells, and their effects were superior to or equivalent to the control drug Imatinib. (See Table 1, Figure 1, Figure 2, Figure 3 for specific results.) Table 1 Inhibition of proliferation of leukemic cells cultured in vitro by aminopyrimidines
  • HH-GV-E means 4-((4-methyl- 1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl-5-[[4-(3-pyridyl)-2 -pyrimidinyl]amino]pyridyl-3-]-3-chloro-benzamide methanesulfonate;
  • HH-GV-F refers to 4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl-5-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl) Amino]pyridinyl-3-]-3-(trifluoromethyl)-benzamide methanesulfonate.
  • BALB/cA-nude nude mice were purchased from Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.; 18-21g, early, certificate number: SCXK (Shanghai) 2004-0005; Serving in a constant temperature, constant humidity SPF environment.
  • mice were intragastrically administered once a day for 21 consecutive days.
  • Gl eevec has no significant effect on K562 tumor growth according to the current dosing regimen; 150 mg/kg group One in six mice died on the 18th day after dosing and should be a tumor-related death.
  • mice in the HH-GV-F-administered group were significantly better than the control group and the Gleevec and HH-GV-E groups, indicating that HH-GV-F has a very good therapeutic effect on chronic myeloid leukemia.
  • Control 8 6 18. 9 161 ⁇ 61 1133 ⁇ 527 7.05 ⁇ 0/6
  • Gleevec 150 6 5 20. 3 127 ⁇ 45 824 ⁇ 170 8.30 + 117.7 0/6
  • dO time of administration in a cage
  • dn 21 days after the first administration
  • CR complete regression.
  • HH-GV-F has a very good effect on human granulocyte leukemia K562, and its curative effect is significantly better than Gleevec.
  • Experimental example three
  • HH-GV-678 (ie HH-GV-F) refers to 4-((4-methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[6-methyl- 5- [ [4- (3-Pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]pyridyl-3-]-3-(trifluoromethyl)-benzamide methanesulfonate.
  • BALB/cA-nude nude mice were purchased from Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.; 5-6 weeks old, $, certificate number, ⁇ SCXK (Shanghai) 2004-0005; Serving in a constant temperature, constant humidity SPF environment support.
  • NH-GV-678 and Gleevec were administered to nude mice at a dose of 75 mg/kg, 150 mg/kg for HH-GV-678 and 150 mg/kg for Gleevec.
  • HH-GV-678 was administered once a day for 21 days.
  • the tumor volume was measured 2 to 3 times per week, the rats were weighed, and the data were recorded.
  • HH-GV-678 group 75 mg/kg was administered. On the sixth day, 3/8 mice had complete tumor regression (CR); by day 9, 7/8 mice had complete regression of tumors. On day 12, all tumors (8/8) resolved.
  • HH-GV-678 group 150 mg/kg was administered. On the 6th day, 6/8 mice had complete regression of the tumor (CR); on the 9th day, all tumors (8/8) completely resolved.
  • HH-GV-678 has a faster onset, while Gleevec has a relatively slower onset; and HH-GV-678 is significantly better than Gleevec.
  • HH-GV-678 was less toxic. (See Table 3, Figure 7 and Figure 8 for specific results.) Table 3. Efficacy of oral HH-GV-678 and Gleevec on human granulocyte leukemia K562 xenografted mice
  • Gleevec 150 8 24.1 20.6 144 ⁇ 33 501 ⁇ 347 3.96 + 34.2 2/8
  • HH-GV-678 and Gleevec have significant effects on human granulocyte leukemia K562; HH-GV-678 is significantly better than Gleevec; in comparison, HH-GV-678 is slightly less toxic under the experimental conditions.

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Description

氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 技术领域
本发明涉及通式为 （I ) 的氨基嘧啶类化合物及其盐， 和其制备方法， 和该 化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病 （如癌） 中的应用。 背景技术
在 95%以上的慢性髓性白血病人中， 由于染色体易位， 产生 BCR-ABL融合蛋 白， 导致高表达 ABL酪氨酸激酶活性， 因此， 这类病人成为伊马替尼 （Imatinib) 靶向给药的适应症。 人慢性髓性白血病 K562细胞表达 Bcr- Abl蛋白， 因此本发明 是研究针对 BCR-ABL药物的常用细胞模型。
现有技术中， 人们采用例如重组千扰素 a - 2a治疗慢性髓性白血病， 该药物 具有广谱抗病毒、 抗肿瘤及免疫调节功能。 干扰素与细胞表面受体结合， 诱导细 胞产生多种抗病毒蛋白， 抑制病毒在细胞内繁殖， 提高免疫功能包括增强巨噬细 胞的吞噬功能， 增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。
近来， Gleevec又名伊马替尼 （imatinib)成为治疗慢性粒细胞白血病的前 线药物， 但是有些病人用药后产生了抗药性。 新的研究说， 第二代的 Gleevec 也 许能帮助产生抗药性的病人。这个药物和 BCR- ABL结合从而阻碍了其活性， BCR- ABL 是一个促进白血病细胞生长的酶。 在多数情况下， 抗药性的产生是因为 BCR-ABL 发生了变异， 使酶的形状改变了， 药物不能与其结合。 Neil P. Shah和同事分离出 了一个被称为 BMS- 354825的伊马替尼变异， 这个变异对与 BCR-ABL酶结合的选择 性要低。 文章作者用白血病小鼠模式和培养的来自白血病患者的骨髓细胞做的实 验显示， BMS-354825 比伊马替尼更有效， 而且能对付大多数的伊马替尼抗药性， 而没有明显的毒性。（约 15-20%的伊马替尼抗药性是由另一种变异造成的， 新药对 这些病例无效。） BMS-354825 现已进入一期临床阶段。 ( Overriding Imatinib Resistance With a Novel ABL Kinase Inhibitor, Nei l P. Shah, et al. )。
在没有发现伊马替尼前， 对费城染色体 （Ph) 阳性髓样白血病 （CML) 有活 性的药物有 IFN- α， 阿糖胞苷和高三尖杉酯碱 （ΗΗΤ)， 可单独或联合使用。 但是 这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。 发明内容
为了克服现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种氨基嘧啶类化合物及 其盐； 本发明的另一目的在于提供一种制备氨基嘧啶类化合物及其盐的方法； 本 发明的又一目的在于提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗 细胞增生性疾病 （如癌） 中的应用。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的， 本发明涉及一种通式为 （I ) 的氨 基嘧啶类化合物及其盐-
Figure imgf000004_0001
R,选自被取代或没被取代的芳基、 杂环芳基或杂环， 取代基选自卤素原子、 C1 - 4直链或支链烷基、 氨基、 垸氧基、 环垸基；
R2和 独立地选自氢、 卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 二垸基氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 垸氧基、 卤代垸氧基:或被取代或没被取代的烷基、 环垸基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环芳基、 芳垸基和杂环芳垸基， 取代基选自卤素原 子、 C1- 4直链或支链垸基、 氨基、 烷氧基、 硝基； 或 R2、 R3与其相连的碳 原子形成的 4-7元被取代或没被取代的碳环或杂环， 取代基选自卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 烷氧基、 卤代垸氧基; 选自氢、 卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氰基或被取代或没被 取代的垸基、 环垸基、 烯基、 炔基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 羟基； 1;选自氢、 卤素原子、 硝基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 亚甲二氧基、 卤代垸氧 基、 氨基或被取代或没被取代的垸基、 环垸基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环 芳基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 羟基；
选自氢或被取代或没被取代的烷基、 环垸基、 芳基、 芳烷基、 杂环芳基、 杂环芳烷基、 杂环、 杂环垸基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 C1-4垸基； m=0 1、 2或 3;
n=0、 1、 2或 3:
Q选自芳基、 杂环芳基或杂环；
Z选自芳基、 杂环芳基或杂环；
L选自
( 1 ) - NR7C0-
(2) -C0NR8-
(3) N S0厂
(4) - SO ,) -
(5) - NRuCOO-
(6) -NR,2C0NR,:,-
(7) -OCONR - 其中 R7、 R«、 R„、 R,,,、 RH、 R , RL:,和 RH选自氢、 被取代或没被取代的烷基、 环垸基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 羟基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为（I)的化合物及 其盐， 其特点是 R,选自被取代或没被取代的杂环芳基， 优选被取代或没被取代的 六元杂环芳基， 更优选被取代或没被取代的吡啶环， 取代基选自卤素原子、 C1-4 直链或支链烷基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 和 ¾选自氢、 卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 氰基、 硝基、 被 取代或没被取代的烷基、 环垸基， 取代基选自卤素原子； 优选氢或卤素原子， 其 中卤素原子指氟、 氯、 溴、 碘原子。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 选自被取代或没被取代的垸基、 环烷基、 烯基、 炔基， 优选 被取代或没被取代的烷基， 更优选碳原子为 1-4 的被取代或没被取代的垸基， 取 代基选自卤素原子、 氨基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 选自氢、 卤素原子、 硝基或被取代或没被取代的垸基、 环垸 基、 烯基、 炔基； 优选氢、 卤素原子或被取代或没被取代的垸基、 环垸基， 取代 基选自卤素原子或者羟基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物及 其盐， 其特点是 选自杂环芳基、 杂环芳烷基、 杂环和杂环垸基， 以上基团可以 被取代或没被取代， 优选被取代或没被取代的杂环芳基、 杂环烷基， 取代基优选 C1-4烷基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 m和 n独立地选自 0、 1、 2、 3。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 Q选自芳基、 杂环芳基或杂环， 优选芳基或杂环芳基； Z选自芳 基、 杂环芳基或杂环， 优选芳基或杂环芳基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物 及其盐， 其特点是 L选自 (1) - NR7C0_、 (2) - C0NR8 -、 (3) - NR9S02 -、 (4) -SO具 (5) -NRnCOO-, 优选 (1) -NR7C0-或者 (2) -C0NRs -; R7、 R8、 R9、 R10、 R,,选自垸 基或氢， 优选氢。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物及 其盐， 其特点是可以指以 （R)、 (S) 或 （RR)、 (SS) 等单一对映体形式或以富含 对映体形式存在的化合物及其盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物及 其盐， 其特点是所述的化合物可以和一定物质量的酸 （如等物质量） 成盐， 所用 的酸选自有机酸 （如乙酸、 三氯乙酸、 丙酸、 丁酸、 天门冬氨酸、 对甲苯磺酸、 马来酸、 乳酸） 或无机酸 （如盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸）， 优选盐酸和甲磺酸。 本发明的目的是由以下技术方案进一歩达到的， 上述通式为 （I) 的化合物及 其盐， 其特点是所述的化合物可以和一定物质量的碱 （如等物质量） 成盐， 所成 的盐包括和碱金属 （如锂、 钠、 钾等）、 碱土金属 （如镁、 钙等） 或季铵 （如 NY4， 其中 Y指碳原子为 1-4垸基） 所成的盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的， 上述通式为 （I) 的化合物及 其盐， 其特点是所述的化合物包括：
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3 -吡啶基) -2 -嘧啶 基]氨基]吡啶基 -3-]苯甲酰胺、
4- ((4-乙基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基) -2 -嘧啶 基]氨基]吡啶基 -3-]苯甲酰胺、
4- ( (4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2 -嘧啶 基]氨基]吡啶基 -3-] -3-氟-苯甲酰胺、
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基) -2-嘧啶 基]氨基]吡啶基 -3-] -3-氯-苯甲酰胺、
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基) -2-嘧啶 基]氨基]吡啶基 -3- ]-3- (三氟甲基） -苯甲酰胺、
6 -甲基 -N- [3- (4 -甲基 -1H-咪唑- 1-基) -5- (三氟甲基) 苯基] - 5_[4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱、
6-甲基 -N- [4- ((4-甲基哌嗪 -1-基）甲基- 3- (三氟甲基)苯基） -5- [4- (3 - 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱、
4- ( (4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [5-甲基 -4- [[4- (3 -吡啶基) -2-嘧啶 基]氨基]吡啶基 -2- ]-3- (三氟甲基） -苯甲酰胺、
5-甲基- N- [4- ((4-甲基哌嗪 -1-基）甲基- 3- (三氟甲基）苯基） -4- [4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺、
5 -甲基 -N- [3- (4-甲基- 1H-咪唑- 1-基） -5- (三氟甲基) 苯基] -4- [4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺。
本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备通 式为 （I) 的化合物及其盐的方法， 其特点是包括如下步骤：
(A) 在碱性条件下将通式为 （II)的化合物和通式为 （III)的化合物反应， 得通式为 （IV) 的化合物：
Figure imgf000007_0001
将通式为 （IV) 的化合物和通式为 （V) 的化合物在缩合剂存在下缩合 反应得通式为 （I) 的化合物。
Figure imgf000007_0002
其中 R2、 R:,、 R, R5、 Rfi、 Q、 L、 m、 n如前面所定义； L'、 M'指相互能发生 缩合反应的基团， 如氨基、 羧酸基、 酸酐基、 酯基、 酰卤基等， 优选氨基、 羧酸 基或酰卤基； 也可以指经常规方法能转化成氨基、 羧酸基或酰卤基的有机基团， 如硝基、 酯基； Rl5指易离去基团， 选自卤素原子 （如氟、 氯、 溴、 碘） 或甲磺酰 基、 乙磺酰基、 对甲苯磺酰基等。
本发明的另一目的是由以下技术方案进一歩达到的， 本发明提供一种制备通 式为 （I) 的化合物及其盐的方法， 其特点是
(A) 在制备化合物 （IV) 时， 所用的碱选自有机碱 （如正丁基锂、 甲 醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾） 或无机碱 （如钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 钠氢）， 优 选钠氢。
(B) 在制备化合物 （I) 时， 当反应为羧酸基和氨基缩合时， 缩合剂为 N, N-二环己基碳二亚胺、 N， N-二异丙基碳二亚胺、 N， N-二乙基碳二亚胺、 三苯基 磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混 合物等， 优选 N， N-二环己基碳二亚胺； 当反应为酰卤基和氨基缩合时， 缩合剂为 无机碱 （如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙） 或有机碱 （如三乙胺、 吡啶、 4-二甲胺基 吡啶、 三丙胺、 三丁胺）， 优选吡啶或三乙胺。
本发明的又一目的是由以下技术方案进一步达到的， 本发明提供一种该化合 物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病 （如癌） 中的应用。
在本发明中， "垸基"指支链或直链饱和脂肪族碳氢基； 优选碳原子为 1-10个 的支链或直链饱和脂肪族垸基， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 异 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基等； "环垸基"指含单环的饱和脂肪族碳氢基， 优 选碳原子为 3- 10个的环烷基， 如环丙基、 甲基-环丙基、 2 , 2-二甲基-环丁基、 乙 基-环戊基、 环己基等； 在 "C1-C6芳烷基"和 "CI- C6杂环芳垸基" 中， "C1-C6" 指烷基部分碳原子数。
在本发明中， "烯基"指碳原子为 2-10个、 至少含一个碳碳双键的支链、 直 链或环状非芳香族碳氢基团， 如乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 环己烯等。 在 "C2-C6 烯基" 中指烯基碳原子为 2-6个。
在本发明中， "炔基 "指碳原子为 2- 10个、 至少含一个碳碳三键的支链、 直链 或环状碳氢基团， 如乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 3-甲基丁炔基等。 在 " C2-C6炔基" 中指炔基碳原子为 2-6个。
在本发明中， "垸氧基"指通过氧连接、碳原子为 1-10个的环状或非环状垸基。 在本发明中， "芳基"指任何稳定的单环或双环， 其中每个环的碳原子不大于 7 个并至少一个环为芳香环， 如苯基、 奈基、 四氢奈、 二苯基等。 若芳基为双环且其 中一环为非芳香环， 则反应通过芳香环连接。
在本发明中， "卤素原子"指氟、 氯、 溴和碘。
在本发明中， "杂环芳基"指稳定的单环或双环， 其中每个环碳原子不大于 7个 并至少一个环为芳香环且含有 1-4个杂原子， 杂原子选自 0、 N、 S o 按此定义， "杂 环芳基"包括但并非限定以下种类： 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噻二唑基、 异噻唑基、 咪唑基、 三唑基、 三嗪基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 苯并噻 吩基、 苯并呋喃基、 吲哚基、 苯并三唑基、 喹啉基、 喹喔啉基、 异喹啉基、 四氢喹 啉基等。 当杂环芳基中含 N原子时， "杂环芳基"也包括其 N-氧衍生物。 若杂环芳基 为双环且其中一环为非芳香环或不含杂原子时， 则反应通过芳香环或含杂原子的环 连接。
在本发明中， "杂环"指 4- 8个原子的单环、 7-12个原子的双环或 1-16个原子 的三环； 环可以是饱和或非饱和的， 由碳原子和一个或多个杂原子组成， 其中杂原 子选自 N、 0、 S， 当 N和 S为杂原子时， 可以被氧化； 当 N为杂原子时可以被季铵化。 只要能得到稳定的结构， 反应可以通过任何杂原子或碳原子相连接。 当杂环有取代 基时， 取代基可以接在环中任何原子上。 它包括苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并吡 唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 咔唑基、 咔啉基、 呋喃基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异噻唑基、 奈吡啶基、 吡 喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并吡啶基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹唑 啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 四氢吡喃基、 四唑基、 四唑并吡啶基、 噻二唑基、 噻唑 基、 噻吩基、 三唑基、 六氢氮杂基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡咯垸基、 吗啉基、 硫吗啉 基、 二氢苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑 基、 二氢吲哚基、 二氢异噻唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶基、 二氢嘧 啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢 噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁烷基、 亚甲基二氧苯甲酰基、 四氢呋喃基、 四 氢噻吩基、 噻嗪基、 二氧噻二嗪基、 二氧噻二唑烷基、 异二氧噻二唑烷基等； "杂环" 还包括以下双环化合物， 如咪唑 [4, 5- b]吡啶基、 二氢咪唑 [4， 5- b]吡啶基、 吡唑 啉 [4 , 3-c]吡啶基、 二氢吡唑啉 [4 , 3 - c]吡啶基、 四氢吡唑啉 [4， 3-c]吡啶基、 吡 咯 [ 1， 2-a]吡嗪基、 二氢吡咯 [1 , 2-a]吡嗪基、 四氢吡咯 [ 1 , 2_a]吡嗪基、 噌啉基、 嘌呤基、 1 , 6-萘啶基、 1， 8-萘啶基、咪唑 [1， 2- a]嘧啶基、2 , 3-二氢咪唑 [2， l-b] [l， 3]噻唑基、 苯氮杂基、 二氢苯氮杂基、 苯并二氮杂基、 二氢苯并二氮杂基、 四氢苯 并二氮杂基等； "杂环 "还包括以下三环化合物， 如吩噻嗪基、 咔唑基、 β _咔唑基、 吩嗪基等。
上述烷基、 烯基、 炔基、 环垸基、 芳基、 杂环芳基和杂环基也可以被取代， 其取 代基包括但并非限定以下种类： 羟基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 硝基、 羰基、 酯基、 氨基、 烷氧基、 垸基氨基、 二烷基氨基等。
本发明所得化合物及其盐可通过口服、 真皮或非胃肠道（如通过注射、 吸入、 喷 雾、 舌下、 直肠或阴道） 给药。 "注射给药"包括静脉注射、 关节注射、 肌肉注射、 皮下注射、 非肠道注射以及输液。 真皮给药包括局部或交叉给药。 口服用药是按照 本领域技术人员所熟知的方法制备的， 在此类制剂中还可有一种或多种助剂， 如稀 释剂、 甜味剂、 调味剂、 色剂和防腐剂。
在片剂中， 活性组分和无毒、 可药用的赋形剂混合。 这些赋形剂包括： 惰性稀 释剂 （如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙或磷酸钠）、 粒化或崩解剂 （如玉米淀粉、 藻酸） 和粘合剂 （如硬脂酸镁、 硬脂酸、 滑石）。 片剂可以不包衣， 也可以用已知的 方法包衣来延缓在胃肠道中的分解和吸收从而延长药效时间， 如可以使用硬脂酸甘 油酯或甘油二硬脂酸酯。 这些化合物也可以制备成固态、 快速释放的模式。
在硬胶囊中， 活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、 磷酸钙或陶土混合； 在软 胶囊中， 活性组分和水或油媒介如花生油、 石蜡或橄榄油混合。
在水悬浮剂中，活性组分和能适合药用的赋形剂混合。这些赋形剂有悬浮剂（如 羟基甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟基丙基-甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯垸 酮、 黄蓍胶、 阿拉伯胶）、 分散剂或湿润剂 [包括自然产生的磷脂（如卵磷脂）或烯 化氧和脂肪酸的缩合物（如聚氧乙烯硬脂酸酯）或乙烯化氧和长链脂肪醇的缩合物 (如十七碳乙烯氧十六醇）或乙烯氧和由脂肪酸和己糖醇衍生得到的部分酯的缩合 物（如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯）或乙烯氧和由脂肪酸和己糖酐衍生得到的部分 酯的缩合物 （如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯）。 所述水悬浮剂也可以含一种或多 种防腐剂 （如对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯）； 一种或多种色剂； 一种或 多种芳香剂以及一种或多种甜味剂 （如蔗糖或糖精）。
适合制备水悬浮剂的可分散粉末和颗粒是通过将水、活性组分和分散剂或湿润 剂、 悬浮剂和一种或多种防腐剂混合而制备的。 也可以向其中加入其他赋形剂如甜 味剂、 色剂、 芳香剂。
本发明所得通式 （I ) 的化合物及其盐也可以制备成非-水液体制剂。 油悬浮剂 可以将活性组分悬浮在植物油（如花生油、橄榄油、芝麻油）或矿物油（如液体石蜡） 中； 油悬浮剂中可以含有增稠剂 （如蜂蜡、 硬石蜡或十六醇）； 也可以加入甜味剂和 芳香剂来增加制剂的口感； 为增加制剂的稳定性， 可加入抗氧剂 （如抗坏血酸）。
本发明所得通式 （I ) 的化合物及其盐也可以制备成油-水乳状液。 油相选自植 物油 （如橄榄油、 花生油）或矿物油 （如液体石蜡）或上述混合物。 乳化剂选自天然 树胶（如黄蓍胶、 阿拉伯胶）或天然磷脂（如大豆、 卵磷脂）或由脂肪酸和己糖酐衍 生得到的部分酯（如山梨糖醇单油酸酯）或上述酯和乙烯氧缩合的产物（如聚氧乙烯 山梨醇单油酸酯）。 乳状液中也可以含甜味剂和芳香剂。
糖浆和西也剂中甜味剂选自甘油、 丙二醇、 山梨醇或蔗糖。 这类制剂中也可以 含有缓和剂、 防腐剂、 芳香剂和色剂。
本发明所得通式 （I ) 的化合物及其盐也可以制备成直肠或阴道给药的栓剂。 本 栓剂通过将活性组分和合适无毒的赋形剂混合来制备，所选用的赋形剂在常温下是固 体， 但在直肠或阴道中融化变成液体从而释放出药物， 如可可油和聚乙二醇。
本发明所得通式 （I ) 的化合物及其盐也可以用本领域技术人员熟知的方法反真 皮给药。 例如， 在挥发性溶剂中， 将所得到的化合物 （I ) 的溶液或悬浮液、 渗透增 强剂和本领域技术人员熟知的添加剂相混合，无菌处理后，所得混合物按熟知的程序 和一定的剂量制备成所需制剂； 另外， 用乳化剂或水处理后， 化合物 （I ) 的溶液或 悬浮液可以制备成洗剂或药膏。
经皮传输系统所用溶剂是本领域技术人员所熟知的， 包括低级醇（如乙醇或异 丙醇）、 低级酮 （如丙酮）、 低级羧酸酯 （如乙酸乙酯）、 极性醚类 （如四氢呋喃）、 低级碳氢化物 （如正己烷、 环己烷或苯） 或卤代碳氢化物 （如二氯甲烷、 氯仿、 三 氯三氟乙垸）； 所用溶剂还包括选自低级醇、 低级酮、 低级羧酸酯、 极性醚、 低级碳 氢化物、 卤代低级碳氢化物中的一种或多种混合溶剂。
经皮传输系统所用渗透增强剂是本领域技术人员所熟知的， 包括单羟基或多羟 基醇 （如乙醇、 丙二醇或苄醇）、 饱和或不饱和的 C8-C18脂肪醇 （如十二醇或十六 醇）、 饱和或不饱和的 C8- C18脂肪酸 （如硬脂酸）、 碳原子不超过 24的饱和或不饱 和酯 （如 乙酸、 己酸、 月桂酸、 十四酸、 硬脂酸或软脂酸和甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁 醇、 异丁醇、 叔丁醇或单甘油所生成的酯） 或饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯 (如己二酸二异丙酯、 己二酸二异丁酯、 癸二酸二异丙酯、 马来酸二异丙酯； 渗透 增强剂还包括磷脂衍生物 （如卵磷脂或脑磷脂 ）、 萜烯、 氨、 酮、 尿素及其衍生物 和醚类（如异山梨醇二甲醚、 二甘醇单乙醚）； 合适的渗透增强剂还包括选自单羟基 或多羟基醇、 饱和或不饱和 C8- C18脂肪醇、 饱和或不饱和 C8- C18脂肪酸、 碳原子 不超过 24个的饱和或不饱和酯、饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯、磷脂衍生物、 萜烯、 氨、 酮、 尿素及其衍生物、 醚中的一种或多种物质的混合物。
经皮传输系统所用粘合剂是本领域技术人员所熟知的， 包括聚丙烯酸酯、 硅树 脂、 聚亚安酯、 嵌段共聚物、 苯乙烯-丁二烯共聚物、 天然或合成橡胶， 纤维素、 聚 乙烯衍生物和硅酸盐也可以用作骨架的组成物。 另外， 也可以加入添加剂如粘性树 脂或油从而增加骨架的粘性。
本发明所得通式（I )的化合物及其盐， 其口服给药日用量优选 0. 01- 200mg/kg; 其注射给药日用量 （如静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 非肠道注射或 «5液） 优选 0. 01-200mg/kg; 其直肠或阴道给药日用量优选 0. 01-200mg/kg; 其局部给药日用量 优选 0. l-200mg, 每天给药 1-4次； 其反真皮给药浓度优选 0. 01- 200mg/kg; 其吸入 给药日用量优选 0. 01-lOmg/kg, 其中 "mg"表示药物组合物中活性组分的重量单位， "kg "表示人体的重量单位。
当然， 就如本领域技术人员所熟知的， 药物的给药剂量依赖于多种因素， 包括 但并非限定以下因素： 所用特定化合物的活性、 病人的年龄、 病人的体重、 病人的 健康状况、 病人的性别、 病人的饮食、 给药的时间、 给药的方式、 排泄的速率、 药 物的组合等； 另外， 最佳的治疗方式如治疗的模式、 化合物（I )的日用量或药学可 接受盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
另一方面， 本发明提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治 疗细胞增生疾病 （如癌） 中的应用。 能和本发明所提供的化合物及其盐联合使用 的抗肿瘤剂包括多聚核苷酸、 多肽、 生物模拟药物、 生物碱、 垸基化剂、 抗肿瘤 抗生素、 抗代谢物、 激素、 铂化合物、 和抗肿瘤药物结合的单克隆抗体、 毒素和 或放射性核、 生物学反应修饰剂 （如干扰素）、 免疫疗法剂、 造血增长因子、 基因 治疗剂、 反义治疗剂、 核苷、 抗肿瘤疫苗等。 优选的抗肿瘤剂有诱导或刺激凋亡 (apoptosis ) 剂， 诱导凋亡 （apoptosis ) 剂包括但并非限定以下种类： 放射物、 激酶抑制剂 （如表皮增长因子受体激酶抑制剂、 血管增长因子受体激酶抑制剂、 衍生血小板增长因子受体激酶抑制剂和 Bcr-abl激酶抑制剂如 STI- 157，Gleevec )， 还优选反义分子、 抗体 （如 Here印 in和 Rituxan)、 抗雌激素剂 （如 raloxifene 和 tamoxifen )、 抗男性荷尔蒙齐 'J (如 flutamide、 bicalutamide, finasteride、 aminoglutethamide ketoconazole 禾口 corticosteroids )、 COX- 2 抑制齐 !j (如 Celecoxib、 meloxicam , NS- 398、 非甾族抗发炎药物和癌症化疗药物 （如 irinotecan )、 CPT_11、 f ludarabine、 dacarbazine、 dexabethasone mitoxantrone Mylotarg VP- 16、顺铂、 5- FU、 Doxrubicin、 TAX0TERE、细胞标记分子、 ceramide、 cytokine、 staurosprine等。
本发明涉及通式为 （I ) 的化合物及其盐的制备方法， 其制备方法具体包括- 阶段 A: 本阶段包括化合物 （II ) 和化合物 （ΙΠ ) 反应制备化合物 （IV)。 本反应在碱性环境中进行， 所用的碱选自有机碱 （如吡啶、 三乙胺、 六氢吡啶、 N -甲基哌嗪、 4-二甲氨基吡啶等） 或无机碱 （如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳 酸氢钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 氨基钠、 钠氢、 正丁基锂等）， 所用碱量控制在化合物 ( II ) 物质量的 1-10倍， 优选 1-3倍； 本反应温度从 -80°C到 100°C， 优选 0°C到 60°C ; 本反应所用时间取决化合物 （II ) 和 （III ) 类型、 所选用的溶剂和反应的 温度等， 一般控制在 lmin- 72hrs， 优选 15min_24hrs。
阶段 B: 本阶段包括化合物 （IV) 和化合物 （V) 缩合反应制备化合物 （1 )。 当缩合反应在酸和氨基之间进行时， 所用缩合剂选自 N， N-二环己基碳二亚胺、 N， N-二异丙基碳二亚胺、 N， N-二乙基碳二亚胺、 三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成 的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合物等， 优选 N， N-二环己基 碳二亚胺； 所用溶剂选自甲苯、 苯、 二氯甲垸、 氯仿、 四情呋喃或上述溶剂组成 的混合物等， 优选二氯甲垸； 反应温度控制在 -80Ό到 100°C， 优选 0°C到 60°C ; 反应所用时间取决化合物 （IV) 和 （V) 类型、 所选用的溶剂和反应的温度等， 一 般控制在 lmin-72hrs， 优选 15min- 24hrs。 当缩合反应在酰卤和氨基之间进行时， 所用缩合剂选自有机碱 （如吡啶、 三乙胺、 六氢吡啶、 N-甲基哌嗪、 4-二甲氨基 吡啶等） 或无机碱 （如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 氨基钠、 钠氢、 正丁基锂等）， 所用碱量控制在化合物 （IV) 物质量的 1-10倍， 优选 1-3倍； 本反应温度从 -8CTC到 100°C， 优选 O'C到 60°C ; 本反应所用时间取 决化合物 （II ) 和 （III ) 类型、 所选用的溶剂和反应的温度等， 一般控制在 lmin-72hrs, 优选 15min- 24hrs。 附图详细说明
图 1 : 氨基嘧啶类化合物药物浓度对早幼粒白血病 HL-60细胞增殖抑制率关系图。 图 2: 氨基嘧啶类化合物药物浓度对人髓性白血病 K562细胞增殖抑制率关系图。 图 3: 氨基嘧啶类化合物对人髓性白血病 K562、 早幼粒白血病 HL- 60细胞增殖抑 制图。
图 3-a: 人髓性白血病 K562细胞对照图。
图 3-b: 早幼粒白血病 HL-60细胞对照图。
图 3- c: HH-GV-E (0. 3uM) 对人髓性白血病 K562细胞增殖抑制图。
3-d: HH-GV-E ( lOuM) 对早幼粒白血病 HL- 60细胞增殖抑制图。
图 3-e: HH-GV-F ( 0. 03uM) 对人髓性白血病 K562细胞增殖抑制图。 图 3- f: HH-GV-F (lOuM) 对早幼粒白血病 HL- 60细胞增殖抑制图。
图 3-g: 化合物 Imatinib (0.3uM) 对人髓性白血病 K562细胞增殖抑制图。
图 3- h: 化合物 Imatinib (ΙΟυΜ) 对早幼粒白血病 HL- 60细胞增殖抑制图。
图 4: HH-GV-E、 HH-GV-F, Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤 图 5: HH-GV- E、 HH-GV-F、 Gleevec对荷瘤裸小鼠体重的影响图。
图 6: HH-GV- E、 HH-GV-F, Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的疗效 肿瘤照片。
图 7. HH-GV-678, Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的疗效 图 8.HH-GV-678、 Gleevec对荷瘤裸小鼠体重的影响 具体实施方式
为了更详细地说明本发明， 给出下述制备实例。 但本发明的范围并非限定于 此。
实施例 1
N - （5-硝基- 2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺的制备
将 2-甲磺酰基- 4- (3-吡啶基） 嘧啶 （3.0 克）、 2-甲基 -3-氨基 -5-硝基吡啶
(5.0克） 和 DMF (50毫升） 投入到反应瓶中， 冷却至 0- 5°C， 加入钠氢 （60%、 2.3克）， 自然升至室温反应 6小时。 向反应液中加入氯仿和水各 50毫升， 分层， 水层用氯仿 （2X100毫升） 反提， 合并有机层， 干燥， 过滤， 浓缩干， 柱层析纯 化得 N- (5-硝基- 2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺： 5.2克。 实施例 2
N- (5-氨基- 2-甲基吡啶基- 3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺的制备
方法 A: 将 N- (5 -硝基 -2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基) -2-嘧啶胺 (3.0 克）、 活性镍 （0.3克） 和甲醇 （100毫升） 投入到反应瓶中， 常压加氢至无原料。 过滤， 浓缩干， 得 N- (5-氨基- 2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3 -吡啶基) -2 -嘧啶胺: 2.8克。
方法 B: 将 N- (5-硝基- 2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺 (18 克）、 乙醇 （180毫升）、 水合肼 （9毫升） 和活性镍 （0.5克） 投入到反应瓶中， 回流反应 3小时， 过滤， 滤液减压浓缩至析出固体， 0°C放置过夜， 过滤， 干燥得 N- (5-氨基- 2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺： 15克。
方法 C: 将 N- (5 -硝基 -2-甲基吡啶基 - 3-) -4- (3 -吡啶基) -2-嘧啶胺 (18 克） 和四氢呋喃 （200毫升） 投入到反应瓶中， 冷却至 0-5°C， 分批加入氢化锂铝 (共约 2.2克）， 保温反应 2小时， 向反应液中加入 1N盐酸调 PH=5-6， 用二氯甲 烷 （2X100 毫升） 提取， 合并有机层， 干燥， 过滤， 浓縮干得 N- (5-氨基 -2 -甲 基吡啶基 -3-) -4- (3 -吡啶基) - 2-嘧啶胺: 12克。 实施例 3
4二 ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 _3-] -苯甲酰胺的制备
方法 D: 将 4- (4-甲基哌嗪甲基） 苯甲酸 （3.2克） 和氯化亚砜 （100毫升） 投入到反应瓶中， 加热至回流反应 4 小时， 减压浓缩至干， 所得固体直接用于下 步投料。
将 N- (5-氨基 -2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基） -2-嘧啶胺 (3.0 克） 溶 于吡啶 （80毫升） 中， 溶清后将此溶液滴加到上述酰氯中， 室温搅拌过夜。 减压 浓缩干， 向反应液中加入水和氯仿各 100毫升， 萃取， 干燥， 过滤， 浓缩干， 柱 层析纯化得 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） - N-[6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基) -2- 嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺： 4.2克。
方法 E: 将 4- (4-甲基哌嗪甲基） 苯甲酸 （3.2克）、 N, N-二环己基碳二亚 胺 (3.0 克）、 N- (5-氨基 -2-甲基吡啶基 -3-) -4- (3-吡啶基) -2-嘧啶胺 (3.0 克）和二氯甲垸 （100毫升） 投入到反应瓶中， 室温搅拌反应过夜。 过滤， 滤液用 水 （2X100毫升） 洗涤， 干燥， 过滤， 浓缩干柱层析纯化得 4- ((4-甲基- 1-哌嗪 基） 甲基） -N-[6-甲基- 5-[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰 胺： 4.0克。
实施例 4
4- ( (4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 -3-] -苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
方法 F: 将 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） - 2 -嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺（2.0克）、甲磺酸（0.40克）和纯化水（100 毫升） 投入到反应瓶中， 溶清后过滤， 滤液冷冻干燥得 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺甲 磺酸盐： 2.2克。
方法 G: 将 4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺（2.0克）、 甲磺酸（0.40克）和甲醇（100 毫升） 投入到反应瓶中， 溶清后减压浓缩至约 20毫升， 加入丙酮析晶， 过滤， 干 燥得 4- ((4-甲基—卜哌嗪基） 甲基）—N— [4-甲基 -3- [[4- (3 吡啶基） -2-嘧啶基] 氨基] -吡啶基] -苯甲酰胺甲磺酸盐: 2.0克。 实施例 5
4- ((4-乙基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基] 吡啶基 -3-]-苯甲酰胺的制备
可以按实施例 3中 D、 E两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- (4-乙基哌 嗪甲基） 苯甲酸 （3.3克） 代替 4- (4-甲基哌嗪甲基） 苯甲酸 （3.2克）。 实施例 6
4- ((4-乙基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
可以按实施例 4中？、 G两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- ((4-乙基 -1 -哌嗪基） 甲基） -N-[6-甲基- 5-[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]- 苯甲酰胺 (2.10克)代替 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） - N-[6-甲基- 5_[[4- (3- 吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺 （2.0克）。 实施例 7
4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基 1 吡啶基 -3-]- 3-氟苯甲酰胺的制备
可以按实施例 3中 D、 E两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- (4-甲基哌 嗪甲基） -3-氟-苯甲酸 （3.3克） 代替 4- (4-甲基哌嗪甲基） 苯甲酸 （3.2克）。 实施例 8
4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5-[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 -3- ]-3-氟苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
可以按实施例 4中 、 G两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- ((4-甲基 - 1 -哌嗪基）甲基） - N- [6-甲基 -5- [ [4- ( 3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] -3- 氟-苯甲酰胺 (2.10克) 代替 4- ((4-甲基 -1-哌嗪基) 甲基） -N-[6-甲基- 5- [[4-
(3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺 （2.0克）。 实施例 9
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） - N-[6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基] 吡啶基 - 3-]-3-氯-苯甲酰胺的制备
可以按实施例 3中 D、 E两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- (4-甲基哌 嗪甲基） -3-氯-苯甲酸 （3.4克） 代替 4- (4-甲基哌嗪甲基） 苯甲酸 （3.2克）。 实施例 10
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 -3- ]-3-氯 -苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
可以按实施例 4中 F、 G两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- ((4-甲基 -1-哌嗪基）甲基） - N- [6-甲基- 5- [ [4- ( 3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] -3- 氯-苯甲酰胺 (2.20克) 代替 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- P T/CN2005/002308
(3 -吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺 （2.0克）。 实施例 11
4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基] 吡啶基 -3- ]-3- (三氟甲基） 苯甲酰胺的制备
可以按实施例 3中 D、 E两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- (4-甲基哌 嗪甲基） -3- (三氟甲基）苯甲酸（3.6克）代替 4- (4-甲基哌嗪甲基）苯甲酸（3.2 克）。
实施例 12
4- ( (4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨 基]吡啶基 -3- ]-3- (三氟甲基） 苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
可以按实施例 4中 F、 G两种相同的方法制备， 不同之处在于用 4- ((4-甲基 -1-哌嗪基）甲基） - N- [6-甲基- 5- [ [4- ( 3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] -3-
(三氟甲基） 苯甲酰胺 （2.35克） 代替 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N-[6 -甲 基 -5_[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-]-苯甲酰胺 （2.0克）。 实施例 13
6 -甲基 -N- [3- (4-甲基- 1H-咪唑- 1-基） -5- (三氟甲基） 苯基] -5- [4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱的制备
方法 I： 将 6-甲基- 5- [4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基氨基]烟酸（30.7克、 0. lmol)、 3-(4-甲基- 1H-咪唑 -1-基）- 5- (三氟甲基）苯胺（24.1克、0. lmol )、三乙胺（83ml ) 和 DMF (800ml) 投入到反应瓶中， 冷却至 10°C， 滴加 50%的丙基磷酸酐 /DMF的混 合液 （87.5ml), 滴完后室温反应 24 小时。 向反应液中加入饱和的氯化铵溶液， 用乙酸乙酯提取三次， 干燥， 过滤， 浓缩干， 柱层析得标题化合物。
方法 II： 将 6-甲基 -5- [4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基氨基]烟酸 （30.7克） 和氯化 亚砜 （500ml) 投入到反应瓶中， 加热至回流反应 4小时， 减压浓缩至干， 所得固 体直接用于下步投料。
将 3- (4-甲基- 1H-咪唑 -1-基） -5- (三氟甲基)苯胺 (24.1克）溶于吡啶 (200 毫升） 中， 溶清后将此溶液滴加到上述酰氯中， 室温搅拌过夜。 减压浓缩干， 向 反应液中加入水和氯仿各 500 毫升， 萃取， 千燥， 过滤， 浓缩干， 柱层析纯化得 标题化合物。
中间体 3- (4-甲基 -1H-咪唑- 1-基） -5- (三氟甲基） 苯胺的制备
将 3 -氟 -5- (三氟甲基） -苯氰（17克、 89隱 ol)、4-甲基咪唑（22.2克、 270mmol) 和^ N-二甲基乙酰胺 （80毫升） 投入到反应瓶中， 于 145°C反应 19小时。 减压 浓缩除去溶剂， 加入乙酸乙酯 （200毫升）， 依次用盐水 （2X200毫升） 洗涤， 干 燥。 过滤， 浓缩干后用乙醚-石油醚重结晶得中间体： 3- (4-甲基- 1H-咪唑 -1-) - 5 - （三氟甲基） -苯氰。
将上步中间体 （16.7克、 66隱 ol)、 二氧六环 （300毫升） 和 1M氢氧化钠水 溶液 （275毫升） 投入到反应瓶中， 于 95°C反应 18小时。 浓缩除去溶剂， 用 1M 盐酸调 PH至中性， 用正丁醇 （2X250毫升） 提取， 干燥， 浓缩干得中间体： 3-
(4-甲基- 1H-咪唑 -1-) -5- (三氟甲基） -苯甲酸。
将上步中间体 （6.8克、 25mmol)、 叔丁醇 （200毫升） 投入到反应瓶中， 加 入三乙胺 （5.23 毫升、 37.5mmol)， 再加入二苯基叠氮磷酸 （DPPA) (7.6 克、 27.5麵 ol)， 于 8CTC反应 16小时。 减压浓缩除去溶剂， 加入水 （100毫升）， 用乙 酸乙酯 （2X100毫升）提取。 有机层用盐水洗涤， 干燥。 过滤浓缩， 柱层析纯化， 用乙醚 -石油醚重结晶得中间体： 3- (4-甲基 -1H-咪唑- 1-) -5- (三氟甲基） -N -
(叔丁氧羰基） 苯胺。
将上步中间体 （5画 ol) 和盐酸 /异丙醇 （30毫升、 4M) 投入到反应瓶中， 于 60Ό反应 5小时。 减压浓缩除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠溶液（80毫升）， 用乙酸 乙酯 （3X80毫升） 提取， 盐水洗涤， 干燥。 过滤， 浓缩干用乙醚-石油醚重结晶 得中间体 3- (4-甲基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (三氟甲基） 苯胺。 实施例 14
6-甲基 -N-[4- ((4-甲基哌嗪- 1-基） 甲基- 3- (三氟甲基） 苯基） - 5-[4 - (3 -吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱的制备
制备方法参考实施例 13中方法 I、 II， 不同之处在于将 3- (4-甲基- 1H-咪唑 -1 -基） -5- (三氟甲基） 苯胺 （20.7 克、 0. lmol) 改为 4- (4-甲基哌嗪- 1-基） -3- (三氟甲基) 苯胺 （25.9克、 0. ImoDo
中间体 4- (4-甲基哌嗪- 1-基） -3- (三氟甲基） 苯胺的制备
将原料 2-溴- 4-硝基甲苯 (23.2mmol) 溶于隨 P (200毫升) 中， 加入三氟乙 酸钠 （8.5克、 62.5隱 ol) 和碘化亚酮 （8.75克、 46睡 ol), 于 160。C反应 4小时。 冷却， 加入水 （300毫升）， 过滤， 滤饼用乙醚 （3X250毫升） 充分洗涤， 分层， 有机层依次用水、 盐水洗涤， 干燥。 过滤浓缩干柱层析纯化得 2- (三氟甲基） -4- 硝基甲苯： 3.12克。
将上步中间体 （0.5克、 2.44隱01)和乙酸（1.9毫升）投入到反应瓶中， 加 入 NBS (0.651克、 3.66隱 ol) 和过氧苯甲酰 （6毫克、 0.02½mol)， 回流反应过 夜。 冷却， 减压浓缩除去溶剂。 加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液， 分层。 有机 层干燥。 过滤， 浓缩干得中间体： 1- (溴甲基） -4-硝基 -2- (三氟甲基） 苯。
将上步中间体 （400克） 和二氯甲垸 （2800毫升） 投入到反应瓶中， 加入三 乙胺 （197毫升）和 N-甲基哌嗪 （157毫升、 1.41mol), 室温搅拌反应 2小时。 加 入碳酸氢钠饱和溶液， 分层， 有机层干燥， 过滤浓缩柱层析得中间体： 1-[4-硝基 -2- (三氟甲基） 苄基] -4-甲基哌嗪。 将上步中间体（3.0克）、 活性镍（0.3克）和甲醇 （100毫升）投入到反应瓶 中， 常压加氢至无原料。 过滤， 浓缩干， 柱层析得 4- (4-甲基哌嗪- 1-基） -3- (三 氟甲基） 苯胺。 实施例 15
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [5-甲基- 4-[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶 基]氨基]吡啶基 _2-]-3_ (三氟甲基） -苯甲酰胺的制备
将化合物 N- (4-氨基 -5-甲基吡啶 -2-) -4-[ (4-甲基哌嗪基 -1-) 甲 基卜 3- (三氟甲基)苯甲酰胺 (7.1克）、 2- (甲磺酰基） -4- (3-吡啶基）嘧啶 (5.0 克） 和 DMF (50ml) 投入到反应瓶中， 冷却至 0°C左右， 分次加入 60%钠氢 （1.5 克）， 加完后保温反应 2小时， 然后自然升至室温反应 1小时。加入氯仿 /甲醇 =30: 1的混合液 100毫升， 用 10%柠檬酸调 PH=7， 萃取， 水层反提， 合并有机层， 盐水 洗涤， 干燥。 过滤， 浓缩干柱层析提纯得标题化合物。
1. N- (4-氨基- 5 -甲基吡啶- 2-) -4-[ (4-甲基哌嗪基 -1-) 甲基] -3- (三氟甲 基） 苯甲酰胺的制备
向 2-氯- 5-甲基吡啶 （10克） 的醋酐 （50ml) 溶液中分次加入 30%的双氧水 (50ml), 于室温反应 24小时， 然后在 60°C反应 30小时。 减压浓缩除去过量的乙 酸， 向残余液中加入浓硫酸（30ml),将此溶液加入到硝酸（50ml)和浓硫酸（30ml) 的混合液中， 于 100°C反应半小时。 将反应液冲入到冰水中， 用碳酸铵固体和氨水 调 PH至碱性， 过滤得中间体： 2-氯 -4-硝基- 5-甲基-氮氧吡啶。
将上步中间体 （1.0 克） 和 10%的氨 /乙醇溶液 （20ml) 投入到反应瓶中， 于 高压釜中加热至回流反应 4 小时。 冷却， 减压浓缩除去乙醇， 加入水， 过滤。 固 体用水重结晶， 得中间体： 2-氨基- 4-硝基 -5-甲基 -氮氧吡啶。
将上步中间体（13.4克、 71mmol)和氯仿 （150ml)投入到反应瓶中， 冷却至 0-5°C。 向此溶液中加入三氯化磷（19ml)， 加热至 70-8CTC反应 1小时。 冷却， 加 入水， 用氢氧化钠溶液调 PH至碱性， 氯仿提取， 合并有机层， 盐水洗涤， 干燥。 过滤， 浓缩干用石油醚析晶得中间体： 2-氨基 -4-硝基 -5-甲基吡啶。
将 4- [(4-甲基哌嗪基- 1-)甲基] -3- (三氟甲基）苯甲酸 (3克、 10隱 ol) 和氯化 亚砜 （50ml) 投入到反应瓶中， 加热至回流反应 5小时。 减压浓缩除去溶剂， 用干 燥甲苯带二次除尽残余氯化亚砜。
向得到的酰氯化合物中加入吡啶（50ml)，搅拌下加入 2-氨基 -4-硝基 -5甲基吡 啶 （1.53克、 10隱 ol)， 室温搅拌反应过夜。 减压浓缩除去溶剂， 向残余液中加入 水， 用饱和碳酸氢钠调 PH=8， 氯仿提取， 合并有机层， 干燥。 过滤， 浓缩干， 柱层 析得中间体： N- (4-硝基 -5-甲基吡啶 -2 -) - 4- [ (4-甲基哌嗉基 -1 -) 甲基] -3- (三 氟甲基） 苯甲酰胺。
将上步中间体 (5.0 克、 10mmol)、 水合肼 (5.4ml), 甲醇 (180ml) 和少量兰 尼镍投入到反应瓶中， 加热至回流反应 4小时。过滤， 滤液减压浓缩， 用甲苯带干， 用二氯甲垸处理， 过滤， 干燥得 N- (4-氨基 -5-甲基吡啶 -2-) - 4- [ (4-甲基哌嗪基 - 1-) 甲基] -3- (三氟甲基） 苯甲酰胺。 实施例 16
5-甲基- N- [4- ((4-甲基哌嗪- 1-基） 甲基- 3- (三氟甲基） 苯基） -4- [4- (3-吡啶 基） -2- (嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺的制备
制备方法参考实施例 13中方法 I、 II， 不同之处在于将 6-甲基- 5-[4- (3 -吡 啶基） -2-嘧啶基氨基]烟酸 （30.7克、 0. lmol) 改为 5-甲基 -4- [4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基氨基] Picolinic acid (30.7克、 0. lmol); 将 3- (4-甲基 -1H-咪唑- 1- 基） -5- (三氟甲基） 苯胺 （24.1 克、 0. lmol) 改为 4- (4-甲基哌嗪 -1 -基） -3- (三氟甲基) 苯胺 （25.9克、 0. ImoDc 实施例 17
5-甲基 -N- [3- (4-甲基- 1H-咪唑 -1-基） -5- (三氟甲基）苯基] -4- [4- (3-吡啶基） -2 - （嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺的制备
制备方法参考实施例 13中方法 I、 II， 不同之处在于将 6-甲基 -5-[4- (3 -吡 啶基） -2-嘧啶基氨基]烟酸 （30.7克、 0. lmol) 改为 5-甲基 -4- [4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基氨基] 吡啶甲酸（Picolinic acid) (30.7克、 0. lmol). 实施例 18
化合物 F 400g
淀粉 100g
蔗糖 20g
微晶纤维素 10g
0.5%CMC液 适量
硬脂酸俵 5g
1000片
常规湿法制粒， 压片， 包装。 实验例一
HH-GV-E, HH-GV- F、 Gleevec体外抗肿瘤活性研究
注明： HH-GV-E指 4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） - N-[6-甲基 -5- [[4- (3 -吡啶基) - 2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] -3-氯-苯甲酰胺甲磺酸盐；
HH-GV- F指 4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N-[6-甲基- 5- [ [4- (3-吡啶基) - 2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] -3- (三氟甲基） -苯甲酰胺甲磺酸盐。 1. 细胞株：
HL-60 : 人急性早幼粒白血病细胞， Bcr-Abl酪氨酸激酶表达阴性。
K562 : 人慢性髓性白血病细胞， 表达 P2'" Bcr-Abl酪氨酸激酶
2. 试验试剂、 药物及仪器：
RPMI-1640, DMEM购自 Gibico BRL公司； 胎牛血清购自 Hyclone公司； 酶标 仪： POLAR star型号， 德国 BMG公司产品； MTT, 购自 Sigma。
3. 试验方法：
MTT法主要步骤：
• 细胞以含 10%的胎牛血清培养， 使细胞一直处于对数生长期。
• 试验细胞接种于 96孔培养板， 根据不同细胞， 初始接种密度为 4 X 10 7ml。
37°C， 5%C02培养箱预培养 24小时加药， 药物设 6— 8个浓度， 连续作用 48 小时。
• 药物作用结束后， 相差显微镜拍照。 然后， 每孔加入 MTT工作液， 4小时后，
DMS0溶解， 用 Plarstar酶标仪测定每个小孔的 0D值。
试验对照：
空白对照孔加 20 μΐ培养液， 阳性对照药选择 imatinib。 浓度设置：
设 5— 8个浓度， 每个浓度设三个复孔。 范围主要在 0. 001-10 μΜ。
4. 疗效评价- 细胞生长抑制率计算： 对照组 0D值 - 用药组 0D值
Χ 100% 对照组 0D值
5. 试验结果
伊马替尼 （Imatinib) 通过抑制 Abl酪氨酸激酶的活性而发挥其抑制细胞增 殖的作用。在 95%以上的慢性髓性白血病病人中， 由于染色体易位， 产生 Bcr- Abl 融合蛋白， 导致高表达 Abl 酪氨酸激酶活性。 人慢性髓性白血病 K562 细胞表达 Bcr- Abl蛋白， 因此， 是研究针对 Bcr-Abl药物的常用细胞模型。 本实验发现本发 明所得化合物对 K562的增殖均有不同程度的抑制作用， 化合物 F作用比 imatinib 约强 40倍； 化合物 E作用比 imatinib强 4倍。 人早幼粒细胞白血病 HL-60没有 表达 Bcr- Abl， 因此， 作为本实验的模型对照。结果发现本发明所得化合物即使在 高浓度时（10 μΜ)对 HL- 60细胞的增殖也没有明显的影响， 说明这类化合物对作用 靶点有很好的选择性， 其中， 对照药物 imatinib的选择性约大于 30倍； 化合物 F约为 1250倍； 化合物 E约大于 125倍。 因此， 本发明所得化合物 E和化合物 F 对靶向白血病细胞的增殖显示出很强的抑制作用， 他们的作用均优于或相当于对 照药物 Imatinib。 （具体结果见表 1、 图 1、 图 2、 图 3 ) 表 1 氨基嘧啶类化合物对体外培养的白血病细胞的增殖抑制作用
Figure imgf000021_0001
6. 结论
HH-GV-F, HH-GV-E对靶向白血病细胞的增殖显示出很强的抑制作用，他们的 作用均优于对照药物 Imatinib。 实验例二
HH-GV-E, HH-GV-F、 Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的疗效
注明： HH-GV-E指 4- ( ( 4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [ [4- ( 3-吡啶基） -2 -嘧啶基]氨基]吡啶基 _3-] -3-氯-苯甲酰胺甲磺酸盐；
HH-GV-F指 4- ( (4-甲基 -1-哌嗪基) 甲基） -N - [6-甲基 -5- [ [4- ( 3 -吡啶基) -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3-] - 3- (三氟甲基） -苯甲酰胺甲磺酸盐。
1 . 实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠购自上海斯莱克实验动物有限责任公司； 18— 21g， 早， 合格证号： SCXK (沪） 2004—0005 ; 在恒温、 恒湿的 SPF环境中伺养。
2. 实验步骤：
动物适应 1周后， 皮下接种人白血病 K562细胞， 待肿瘤生长到 100— 300 隱 3 后， 将动物随机分组（d0)。 裸小鼠灌胃给药。 HH- GV-E、 Gleevec , 给药剂量均为 75mg/kg， 150 mg/kg; HH-GV-F为 37. 5mg/kg, 75mg/kg。 每天给药 1 次， 共 21 天。 每周测 2— 3 次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 （V ) 计算公式为： V = l/2 X a X b2 其中 a、 b分别表示长、 宽。
3. 结果- 小鼠灌胃给药， 每天 1次， 连续 21天。
对照组小鼠在实验第 18天时， 有 1/8只小鼠死亡， 至实验结束时共有 2/8只 小鼠死亡， 根据肿瘤生长情况及小鼠状态， 该死亡应属于肿瘤生长所致。
Gl eevec按照目前的给药方案对 K562肿瘤生长没有明显作用； 150 mg/kg组 有 1/6只小鼠在给药后第 18天死亡， 应属于肿瘤相关性死亡。
HH-GV-E 150 mg/kg给药对 K562肿瘤生长有明显的抑制作用。
HH-GV-F 75mg/kg给药后第 9天， 有 1/6只小鼠出现肿瘤消退； 第 12天有 4/6 只小鼠出现肿瘤消退； 第 15天出现 5/6只小鼠肿瘤消退。 但在试验结束时（即给 药后第 21天)有 1只小鼠肿瘤复发， 因此， 试验结束时共有 4/6只小鼠肿瘤消退。 37.5mg/kg给药明显抑制 K562 肿瘤的生长， 但没有引起小鼠肿瘤消退。 HH- GV- F 的疗效呈现出明显的剂量依赖性。 由于肿瘤消退， HH-GV-F给药组的小鼠状态明显 比对照组和 Gleevec、 HH-GV-E组好， 显示出 HH- GV- F对慢性粒细胞白血病非常好 的治疗效果。 （具体结果见表 2、 图 4、 图 5和图 6) 口服 HH- GV- E、 HH-GV-F Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的 组别 剂量 动物数 解剖前 TV RTV T/C CR
(mg/ 体重 X士 SD x±SD (%) kg) (克）
dO dn dO dO dn
dn
对照 8 6 18. 9 161±61 1133±527 7.05士 0/6
16. 3 2.91
Gleevec 75 6 6 19. 3 153±68 971±154 8.56士 121.0 0/6
15. 6 7.09
Gleevec 150 6 5 20. 3 127±45 824±170 8.30 + 117.7 0/6
16. 3 5.65
HH-GV-E 75 6 6 18. 5 130±58 954±242 9.60 + 103.6 0/6
14. 2 6.51
HH-GV-E 150 6 6 18. 8 149±31 455±214 3.24士 47.4* 0/6
15. 2 1.65
HH-GV-F 37.5 6 6 19. 3 119±51 294±255 2.85土 40.4* 0/6
18. 8 3.18
HH-GV-F 75 6 6 19. 2 127±46 95±199 1.38土 19.6* 4/6
19. 3 3.08
dO: 分笼给药时间; dn: 第 1次给药后 21天； *P<0.01 vs对照； CR: 完全消退.
4. 结论：
HH-GV-F, HH- GV-E对人粒细胞白血病 K562有非常好的疗效， 其疗效明显优于 Gleevec。 实验例三
HH-GV-678、 Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的疗效
注明： HH- GV- 678 (即 HH-GV-F)指 4- ( (4-甲基 -1-哌嗪基）甲基） -N- [6-甲基- 5- [ [4- ( 3 -吡啶基） -2-嘧啶基]氨基]吡啶基 -3- ]-3- (三氟甲基） -苯甲酰胺甲磺酸盐。
1. 实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠购自上海斯莱克实验动物有限责任公司； 5-6周龄， $， 合格证号 ,· SCXK (沪） 2004— 0005; 在恒温、 恒湿的 SPF环境中伺养。
2. 实验步骤
动物适应 1周后， 皮下接种人白血病 K562细胞， 待肿瘤生长到 100— 300 mm3后， 将动物随机分组 (d0)。 裸小鼠灌胃 HH-GV-678、 Gleevec, 给药剂量分别 为 HH-GV-678为 75mg/kg， 150 mg/kg; Gleevec为 150mg/kg。 HH-GV-678 每天给 药 1次， 共 21天。 Gleevec每天 2次， 每次 150mg/kg， 共 21天。 每周测 2_3次 瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 （V ) 计算公式为： V= l/2xaxb2 其 中 a、 b分别表示长、 宽。
3. 结果：
HH-GV-678组 75mg/kg给药， 在第 6天， 即有 3/8只小鼠肿瘤完全消退 (CR); 至第 9天， 有 7/8只小鼠肿瘤出现完全消退。 第 12天时， 所有肿瘤 (8/8)均消退。
HH-GV-678组 150mg/kg给药， 在第 6天时， 即有 6/8只小鼠肿瘤出现完全消 退 (CR); 第 9天时， 所有肿瘤 (8/8)均完全消退。
Gleevec组在给药后第 12天时，有 1/8只小鼠肿瘤出现完全消退； 至实验结束 时， 有 2/8只小鼠肿瘤出现完全消退。
实验证明 HH-GV-678起效较快， 而 Gleevec起效相对较慢； 且 HH-GV-678的 疗效明显优于 Gleevec。
荷瘤小鼠对以上 2 个化合物均能很好地耐受， 相对而言， 本实验条件下， HH-GV-678的毒性较小。 （具体结果见表 3、 图 7和图 8 ) 表 3. 口服 HH- GV-678、 Gleevec对人粒细胞白血病 K562裸小鼠移植瘤的疗效
i¾ m ~动物数 ~"解剖前体重 τν RTV T C CR
量 （克） 士 SD 土 SD (%)
(mg
/kg
) dO dn dO dn dO dn
对照 11 11 17.3 14.2 181±52 1995±646 11.59土 0/8
4.04
HH-GV-678 75 8 8 24.0 24.7 168±65 0±0 0±0 0* 7/8
HH-GV-678 150 8 8 24.3 23.9 152±37 0±0 0±0 0* 8/8
Gleevec 150 8 8 24.1 20.6 144±33 501±347 3.96 + 34.2 2/8
3.38 * dO: 分笼给药时间; dn: 第 1次给药后 21天； *P〈0.01 vs对照； CR: 完全消退.
4. 结论：
• HH-GV-678和 Gleevec均对人粒细胞白血病 K562有显著疗效； HH-GV-678 的疗效明显优于 Gleevec; 相比而言， 本实验条件下， HH-GV-678 的毒性略小于 Gleevec

Claims

权利要求书
Figure imgf000025_0001
式中，
！^选自被取代或没被取代的芳基、杂环芳基或杂环，取代基选自卤素原子、 C1-4 直链或支链烷基、 氨基、 垸氧基、 环烷基；
1^和 R3独立地选自氢、 卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 二垸基氨基、 氰基、 硝 基、 羟基、 烷氧基、 卤代垸氧基;或被取代或没被取代的垸基、 环垸基、 烯基、 炔 基、 芳基、 杂环芳基、 芳垸基、 杂环芳垸基， 取代基选自卤素原子、 C1- 4直链或 支链烷基、 氨基、 垸氧基、 硝基； 或 R2、 与其相连的碳原子形成的 4-7元被取代 或没被取代的碳环或杂环， 取代基选自卤素原子、 氨基、 垸基氨基、 二垸基氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 烷氧基、 卤代垸氧基；
选自氢、 卤素原子、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氰基或被取代或没被取 代的垸基、 环垸基、 烯基、 炔基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 羟基；
R5选自氢、 卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷氧基、 亚甲二氧基、 卤代垸氧基、 氨基或被取代或没被取代的垸基、 环垸基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂环芳基， 取代 基选自卤素原子、 氨基、 羟基；
R6选自氢或被取代或没被取代的垸基、 环烷基、 芳基、 芳垸基、 杂环芳基、 杂 环芳垸基、 杂环、 杂环烷基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 C1-4垸基；
πι=0、 1、 2或 3 ;
η=0、 1、 2或 3 ;
Q选自芳基、 杂环芳基或杂环；
Ζ选自芳基、 杂环芳基或杂环；
L选自- NR7C0-、 -C0NRfl -、 NR9S0,-, - S02NR,„ -、 - NRnCOO-、 -NR,2C0NR,:- -0C0NRM -; 其中 R7、 R8、 R9、 R1()、 R, ,、 R,2、 RL:,和 RM选自氢、 被取代或没被取代的垸基、 环 烷基， 取代基选自卤素原子、 氨基、 羟基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 R,选自被取代或没被取代的杂环芳基， 优选被取代或没被取代的六元杂环芳 基， 更优选被取代或没被取代的吡啶环， 取代基选自卤素原子、 C1- 4直链或支链 焼基。
3. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 R2和 选自氢、 卤素原子、 氨基、 垸基氨基、 氰基、 硝基、 被取代或没被取 代的垸基、 环烷基， 取代基选自卤素原子； 优选氢或卤素原子， 其中卤素原子指 氟、 氯、 溴、 碘原子。
4. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 R4选自被取代或没被取代的垸基、 烯基、 炔基， 优选被取代或没被取代的垸 基， 更优选碳原子为 1-4 的被取代或没被取代的烷基、 环垸基， 取代基选自卤素 原子、 氨基。
5. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 R5选自氢、 卤素原子、 硝基、 被取代或没被取代的烷基、 环垸基、 烯基、 炔 基； 优选氢、 卤素原子或被取代或没被取代的垸基、 环烷基， 取代基选自卤素原 子、 羟基。
6. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 1^选自杂环芳基、 杂环芳烷基、 杂环和杂环垸基， 以上基团可以被取代或没 被取代； 优选被取代或没被取代的杂环芳基、 杂环垸基， 取代基优选 C1- 4垸基、 环焼基。
7. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 m和 n独立地选自 0、 1、 2、 3。
8. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 Q选自芳基、 杂环芳基或杂环， 优选芳基或杂环芳基； Z选自芳基、 杂环芳基 或杂环。
9. 根据权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化合 物中 Q是芳基或杂环芳基。
10. 根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物中 L选自（1 ) - NR7C0- ( 2 ) -C0NR8- ( 3 ) -NR9S02- ( 4 ) -S02NR,„- ( 5 ) -NR„C00-， 优选 （1 ) 和 （2 ) ; R7、 RS、 、 RIU、 RM优选氢。
11. 根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物可以指以 （R)、 (S) 或 （RR)、 (SS) 等单一对映体形式或以富含对映体形式 存在的化合物及其盐。
12. 根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物和酸成盐， 所用的酸选自有机酸或无机酸。
13. 根据权利要求 12所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于有机酸包 括乙酸、 三氯乙酸、 丙酸、 丁酸、 天门冬氨酸、 对甲苯磺、 马来酸、 乳酸， 无机 酸包括盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸。
14. 根据权利要求 12 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于酸为盐 酸或者甲磺酸。
15. 根据权利要求 11所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物和等物质量的酸成盐。
16. 根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物和碱成盐， 所成的盐包括和碱金属、 碱土金属或季铵所成的盐。
17. 根据权利要求 16所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的季 铵包括 其中 Y指碳原子为 1-4烷基。
18.根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物包括以下化合物：
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） _2_嘧啶基] 氨基]吡啶基 -3-]苯甲酰胺、
4- ((4-乙基 -1-哌嗪基) 甲基） - N- [6-甲基- 5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基] 氨基]吡啶基 -3-]苯甲酰胺、
4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） -N- [6-甲基- 5- [[4- (3 -吡啶基) _2_嘧啶基] 氨基]吡啶基 _3-] -3-氟-苯甲酰胺、
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基) 甲基） -N-[6-甲基 -5- [[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基] 氨基]吡啶基 _3-] -3-氯-苯甲酰胺、
4- ((4-甲基 -1-哌嗪基） 甲基） - N- [6-甲基 -5-[[4- (3-吡啶基) -2-嘧啶基] 氨基]吡啶基 -3-]- 3_ (三氟甲基） -苯甲酰胺、
6-甲基- N- [3- (4-甲基 -1H-咪唑 -1-基) -5- (三氟甲基) 苯基] -5- [4- (3-吡 啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱、
6-甲基- N-[4- ((4-甲基哌嗪- 1-基） 甲基- 3- (三氟甲基） 苯基） - 5-[4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]烟碱、
4- ((4-甲基- 1-哌嗪基） 甲基） - N- [5-甲基- 4-[[4- (3-吡啶基） -2-嘧啶基] 氨基]吡啶基 -2- ]-3- (三氟甲基） -苯甲酰胺、
5 -甲基 - N-[4- ((4-甲基哌嗪- 1-基） 甲基 -3- (三氟甲基） 苯基） - 4-[4- (3- 吡啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺、
5 -甲基 -N-[3- (4-甲基- 1H-咪唑 -1-基） -5- (三氟甲基) 苯基] -4- [4- (3-吡 啶基） -2- (嘧啶基） 氨基]吡啶酰胺。
19. 一种制备权利要求 1 所述化合物及其药学上可接受的盐的方法， 其特征包括 如下步骤：
(C) 在碱性条件下将通式为 （II) 的化合物和通式为 （ΠΙ) 的化合物反应 得通式为 （IV) 的化合物；
Figure imgf000028_0001
(II) (III) (IV)
将通式为 （IV) 的化合物和通式为 （V) 的化合物在缩合剂存在下缩合 反应得通式为 （I) 的化合物。
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
其中 R,、 R2、 R:,、 R4、 R5、 R6、 Q、 L、 m、 n如权利要求 1中所定义； L'、 M'指相 互能发生缩合反应的基团， 该基团包括氨基、 羧酸基、 酸酐基、 酯基、 酰卤基， 优选氨基、 羧酸基或酰卤基； 或包括经常规方法能转化成氨基、 羧酸基或酰卤基 的有机基团， R15指易离去基团， 其选自卤素原子或甲磺酰基、 乙磺酰基、 对甲苯 磺酰基。
20. 根据权利要求 19所述制备通式为 （I ) 的化合物及其药学上可接受的盐的方 法， 其特征在于： 所述的有机基团包括硝基或者酯基。
21.根据权利要求 19所述制备通式为（I )的化合物及其药学上可接受的盐的方法， 其特征在于：
(A) 在制备化合物 （IV) 时， 使用用碱， 所述的碱选自有机碱或无机碱， 该 有机碱包括正丁基锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾， 该无机碱包括氢氧化钠、 氢 氧化钾、 氨基钠、 钠氢， 优选钠氢：
(B)在制备化合物 （I ) 时， 当反应为羧酸基和氨基缩合时， 缩合剂为 N， N - 二环己基碳二亚胺、 N , N-二异丙基碳二亚胺、 N， N-二乙基碳二亚胺、 三苯基磷 和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合 物等， 优选 N， N-二环己基碳二亚胺； 当反应为酰卤基和氨基缩合时， 缩合剂为无 机碱或有机碱， 优选吡啶或三乙胺。
22. 根据权利要求 19所述制备通式为 （I ) 的化合物及其药学上可接受的盐的方 法， 其特征在于： 在制备化合物 （I ) 时， 所述的无机碱包括碳酸钠、 碳酸钾、 碳 酸钙， 有机碱包括三乙胺、 吡啶、 4-二甲胺基吡啶、 三丙胺、 三丁胺。
23. 根据权利要求 1 所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的化 合物为蛋白激酶抑制剂。
24. 如权利要求 1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗细胞增生性疾 病药物中的应用。
25. 根据权利要求 24所述的应用， 其特征在于所述的化合物单独或和其他药物联 合使用。
26. 一种含有药物有效剂量的如权利要求 1 所述的化合物及其盐和药学上可接受 的载体的药物组合物。
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