TW202115017A

TW202115017A - 小分子menin抑制劑

Info

Publication number: TW202115017A
Application number: TW108142029A
Authority: TW
Inventors: 少萌王; 徐石林; 安海羅阿吉拉; 麗月黃; 徐田鋒; 張萌; 徐人奇; 徐福明; 周海濱; 濤劉
Original assignee: 美國密西根州立大學; 美商阿吉歐斯製藥公司
Priority date: 2018-10-03
Filing date: 2019-11-19
Publication date: 2021-04-16
Also published as: US20210353610A1; EP3860978A1; IL281949A; WO2020072391A1; CA3112340A1; CN113166059A; KR20210072787A; PH12021550374A1; MX2021003732A; JP2022502409A; BR112021006273A2; AU2019351820A1; SG11202101733TA

Abstract

本發明提供由式I 表示之化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、E、G及Q如本說明書中所闡述所定義。本發明亦提供式I 化合物，以用於治療癌症或對抑制menin有反應之任何其他疾病、病狀或病症。

Description

小分子MENIN抑制劑

本發明提供作為menin抑制劑之化合物及治療其中抑制menin提供益處之病狀及疾病的治療方法。

混合系白血病(MLL)為一種最初發現於人類白血病中之染色體易位位點處的原癌基因。歸因於染色體易位，MLL與多於40種不同搭配物蛋白質融合以產生嵌合融合蛋白之多種多樣的集合。MLL蛋白為一種對染色體進行共價修飾且在急性白血病之某些子集中突變之組蛋白甲基轉移酶。許多融合搭配物組成性活化MLL之新穎轉錄效應子特性，該等特性通常與其在急性白血病之動物模型中的致癌可能性相關。MLL通常與一組高度保守之輔因子結合以形成包括menin之大分子複合物，該大分子複合物為MEN1腫瘤抑制基因之產物。MEN1基因在遺傳性及偶發性內分泌腫瘤中突變。

Menin涉及多種多樣的蛋白質-蛋白質相互作用網路。Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014)。menin之過度表現導致對經Ras轉化細胞之抑制。Menin與轉錄因子JunD及NF-κB相互作用且抑制其基因轉錄之活化。關於此等相互作用蛋白質之研究表明，menin主要經由對轉錄之抑制效果而發揮其作用。但一替代可能性為，menin經由目標基因之轉錄活化而介導其作用。另外，menin與RPA2相互作用，該RPA2為涉及DNA修復及複製之單股DNA結合蛋白質之組分。Menin亦與FANCD2相互作用，該FANCD2為在維持具有乳癌1基因(Brea1)產物之基因組穩定性方面扮演重要角色之細胞核蛋白質。

與其他蛋白質不具有顯著同源性之menin藉以充當腫瘤抑制因子的機制不完全已知。Menin在調節細胞增殖方面起作用，此係因為Men1基因剔除小鼠顯示在神經內分泌組織中增殖增加，上皮細胞中menin之下調增加增殖，且如藉由氚化胸苷併入所分析，Men1基因剔除纖維母細胞比野生型細胞更快速增殖。MEN1細胞亦對DNA損傷劑具有增加的敏感性。Menin與HOX基因之啟動子相互作用。

某些致癌MLL融合蛋白經由起始經MLL介導之白血病生成所需的高親和力相互作用而穩定地與menin結合。Menin為維持MLL相關聯但無其他癌基因誘導之骨髓轉化所必需的。menin之急性基因切除逆轉由ML-menin啟動子相關聯之複合物介導之Hox基因表現，且特定言之消除MLL轉化白血病母細胞之分化遏止及致癌特性。

MLL融合蛋白(獲得性基因畸變之結果)經由兩種替代機制，藉由組成性轉錄效應子活性或誘導強制性MLL二聚化及寡聚化而轉化造血細胞。兩種機制導致HOX基因之子集(特定而言HOXA9)的不當表現，其一致表現為人類MLL白血病之典型特徵。

Menin與以下各者相互作用：轉錄活化子，例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、維生素D受體；轉錄抑制子，例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1；細胞信號傳導蛋白質，例如AKT、SOS1/GEF、β-連環蛋白、SMAD 1,3,5、NFκB、ER、PPARγ、維生素D受體；及其他蛋白質，例如細胞循環：RPA2、ASK；DNA修復：FANCD2；細胞結構：GFAP、vimenten、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：涉及調節基因轉錄及細胞信號傳導之HSP70、CHIP (「menin相互作用蛋白質」)。Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38 : 394-402 (2013)。靶向menin與小分子之相互作用(例如menin-MLL相互作用)呈現一種誘人的研發新抗癌劑之策略。參見例如Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014)；He等人,J. Med. Chem. 57 :1543-1556 (2014)；及Borkin等人,Cancer Cell 27 :589-602 (2015)。

破壞MLL與menin之相互作用之小分子揭示於以下中：美國專利第9,212,180號及第9,216,993號；美國專利申請公開案第2011/0065690號、第2014/0275070號、第2016/0045504號及第2016/0046647號；及國際公開案第WO 2017/192543號及第WO 2018/183857號。破壞MLL與menin之相互作用的肽揭示於美國專利申請公開案第2009/0298772號中。

持續需要新的小分子藥物以用於治療癌症及對menin抑制有反應之其他疾病。

在一個態樣中，本發明提供由以下式I -VI 表示之環苯基胺基甲酸酯及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其在本文中統稱為「本發明之化合物」。本發明之化合物為menin抑制劑且因此適用於治療其中抑制menin向患者提供治療益處之疾病或病狀。

在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要之個體，例如人類投與治療有效量之本發明之化合物治療病狀或疾病的方法。疾病或病狀可藉由抑制menin來治療，例如癌症(例如白血病)、慢性自體免疫病症、發炎病狀、增殖性病症、敗血症或病毒性感染。亦提供預防非所需增殖性細胞(諸如癌症)在個體體內增殖之方法，其包含向處於發展特徵在於非所需增殖性細胞之病狀之風險下的個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，本發明之化合物藉由在彼等細胞中誘導細胞凋亡及/或分化來減少非所需細胞之增殖。

在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體體內之menin之方法，其包含向個體投與有效量之至少一種本發明之化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑，以用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀(例如癌症)。

在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含：(a)本發明之化合物；(b)第二治療活性劑；及(c)視情況選用之賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療所關注疾病或病狀(例如癌症)之本發明之化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療所關注疾病或病狀，例如癌症的藥劑。

在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含本發明之化合物，及視情況選用之包含適用於治療所關注疾病或病狀之第二治療劑的經封裝組合物，以及含有用於治療疾病或病狀(例如癌症)之說明的藥品說明書。

本發明之額外實施例及優點將部分地在隨後的說明書中闡述且將經由說明書瞭解，或可藉由實踐本發明學習。本發明之實施例及優點將藉助於在隨附申請專利範圍中特別指出的要素及組合來認識到並達到。

應理解，前述發明內容與以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限制如所主張之本發明。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2019年9月30日申請之PCT國際專利申請案第PCT/US2019/053904號的權益，該申請案以全文引用之方式併入。政府許可權利

本發明係在政府支持下，在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的批准號CA208267下進行。美國政府擁有本發明之某些權利。 I. 本發明之化合物

本發明之化合物為menin抑制劑。

在一個實施例中，本發明之化合物為式I 化合物：

，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR₂ 、

、-OR及-OC(=O)R；各R獨立地為C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵烷基； G係選自由以下組成之群：

、

、

、

、

； R^a1 係選自由C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群； R^a2 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群；或 R^a1 及R^a2 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之5或6員雜環基； R^a12 為CN、C(O)OR^a13 、C(O)N(R^a13 )₂ 、C₁ -C₄ 烷基、OH、C₁ -C₄ 烷氧基或F；各R^a13 獨立地為C₁ -C₄ 烷基； R^a14 為H或C₁ -C₄ 烷基； R^a15 及R^a16 各自獨立地為H或C₁ -C₄ 烷基，或R^a14 及R^a15 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至6員雜環基； R^a17 為H或C₁ -C₄ 烷基； t為1、2或3； R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； E係選自由以下組成之群：

; R² 係選自由C₁ -C₆ 烷基及-(CR^5a R^5b )_p OR^6a 組成之群； R³ 係選自由以下組成之群：氫、-(CR^5a R^5b )_p OR^6b 、-CH₂ C≡CR⁷ 及

；各R^5a 及R^5b 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； p為2、3或4； R^6a 為視情況經取代之苯基； R^6b 係選自由C₁ -C₆ 烷基及視情況經取代之苯基組成之群； R⁷ 為視情況經取代之苯基； R⁸ 為視情況經取代之苯基； R^4a 及R^4b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； B係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、

； R⁹ 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、雜芳烷基及

； R¹⁴ 為視情況經取代之苯基；各R^5c 及R^5d 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； m為2、3或4； R¹⁰ 為視情況經取代之苯基； R^11a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； Y為-(CR^5e R^5f )_o ；各R^5e 及R^5f 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； o為2、3或4； R¹² 為視情況經取代之苯基； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 ； R^a3 係選自由以下組成之群：氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基及甲醯胺基； R^a4 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、甲醯胺基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9C(=O)Ra10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 羥烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； R^a7 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a8 係選自由以下組成之群：雜芳基、雜芳烷基、烷氧基烷基及(雜環基)烷基； R^a9 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a10 為C₁ -C₄ 烷基； r為0或1； q為0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：C₃ -C₈ 伸環烷基、視情況經取代之5員伸雜芳基及視情況經取代之6員伸雜芳基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； J為甲醯胺基或C(O)CH₂ CN； R^a11 係選自由羥烷基及(雜環基)烷基組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-OR及-OC(=O)R； R為C₁ -C₄ 烷基； G係選自由以下組成之群：

， R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； E係選自由以下組成之群：

； R² 係選自由C₁ -C₆ 烷基及-(CR^5a R^5b )_p OR^6a 組成之群； R³ 係選自由以下組成之群：氫、-(CR^5a R^5b )_p OR^6b 、-CH₂ C≡CR⁷ 及

； R¹⁴ 為視情況經取代之苯基；各R^5c 及R^5d 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； m為2、3或4； R¹⁰ 為視情況經取代之苯基； R^11a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； Y為-(CR^5e R^5f )_o ；各R^5e 及R^5f 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； o為2、3或4； R¹² 為視情況經取代之苯基； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 及

；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q為-N(H)C(=O)OR；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q為-OR；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q為-OC(=O)R；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中R係選自由甲基、乙基及正丙基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R為甲基。

在另一實施例中，本發明之化合物為式II 化合物：

，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、E及G如關於式I 所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中E為E-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R² 為-(CH₂ )_p OR^6a 。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中E為E-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R³ 為-(CH₂ )_p OR^6b 。在另一實施例中，R³ 為-CH₂ C≡CR⁷ 。在另一實施例中，R³ 為

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為C₁ -C₆ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為芳烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為-C(=O)R⁹ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R⁹ 係選自由以下組成之群：芳烷基、雜芳烷基及

。在另一實施例中，R⁹ 為

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為-(CH₂ )_m OR¹⁰ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，m為2或3。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為B-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，Y為-(CH₂ )_o- 。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，X為-S(=O)₂ 。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中G為-CN；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中G為-CH₂ NH₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中G為-CH₂ N(CH₃ )₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或II 之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 化合物：

，其中： R^1a 、R^1b 、R^4a 、R^4b 、R^11b 、R^13a 、R^13b 、A及X如關於式I 所定義；及 G係選自由以下組成之群：

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式IV 化合物：

，其中R^1a 、R^1b 、R^4a 、R^4b 、R^11b 、R^13a 、R^13b 、A及X如關於式I 所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中R^11b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^11b 為氫。在另一實施例中，R^11b 為氟。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中R^13a 及R^13b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^13a 為氫且R^13b 為氟。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中X為-C(=O)-；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中X為-S(=O)₂ -；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為視情況經取代之4至14員雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為視情況經取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為視情況經取代之5或6員雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為-NR^15a R^15b ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫及視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中A為

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R¹⁶ 為-CH₂ CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 。在另一實施例中，R¹⁶ 為-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 。在另一實施例中，R¹⁶ 為

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中X不存在且A為氰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -IV 之化合物，其中R^1a 及R^1b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR及-N(H)C(=O)R； R為C₁ -C₄ 烷基； G係選自由以下組成之群：

； R^a1 係選自由C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群； R^a2 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群；或 R^a1 及R^a2 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之5或6員雜環基； R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； E為：

； R^4a 及R^4b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； B係選自由以下組成之群：

； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 ； R^a3 係選自由以下組成之群：氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基及甲醯胺基； R^a4 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9C(=O)Ra10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； R^a7 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a8 係選自由以下組成之群：雜芳基、雜芳烷基、烷氧基烷基及(雜環基)烷基； R^a9 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a10 為C₁ -C₄ 烷基； r為0或1； q為0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：C₃ -C₈ 伸環烷基、視情況經取代之5員伸雜芳基及視情況經取代之6員伸雜芳基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且 A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且 A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群； R^a11 係選自由羥烷基及(雜環基)烷基組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式II 化合物，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、E及G如關於式I 所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，X為-S(=O)₂ 。在另一實施例中，X不存在且A為氰基。在另一實施例中，R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^11b 係選自由以下組成之群：C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基。在另一實施例中，R^13a 為氫。在另一實施例中，R^13a 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 。在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代；及5或6員雜芳基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代。在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：未經取代的C₃ -C₆ 環烷基；經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的C₃ -C₆ 環烷基；未經取代的4至6員雜環基；及經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的4至6員雜環基；烷羰基；羥烷羰基；及烷氧羰基。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，r為0。在另一實施例中，r為1。在另一實施例中，q為0或1。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-5；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-6；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-7；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，L為C₃ -C₈ 伸環烷基。在另一實施例中，L為5員雜芳基。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-8；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中B為B-2或B-3，且R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中G為G-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中G為G-11；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^a1 係選自由甲基及甲氧基組成之群。在另一實施例中，R^a2 為氫。在另一實施例中，R^a1 及R^a2 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之5或6員雜環基，例如G為

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中G為G-12；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 化合物，其中： R^1a 、R^1b 、R^4a 、R^4b 、R^11b 、R^13a 、R^13b 、A及X如關於式I 所定義；及 G係選自由G-4及G-11組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 化合物，其中R^13b 係氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式V 化合物：

，其中R^1a 、R^1b 、R^4a 、R^4b 、R^11b 、R^13a 、R^13b 、G、A及X如關於式III 所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，X為-S(=O)₂ -。

在另一實施例中，本發明之化合物為式VI 化合物：

，其中R^1a 、R^1b 、R^4a 、R^4b 、R^11b 、R^13a 、R^13b 及G如關於式III 所定義；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 、V 或VI 之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式III 、V 或VI 之化合物，其中G為G-11；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，G為-CH₂ N(H)C(=O)CH₃ 。在另一實施例中，G為-CH₂ N(H)C(=O)OCH₃ 。在另一實施例中，G為

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^11b 係選自由C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^11b 係選自由以下組成之群：-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃ 、-C(=O)N(H)CH₃ 、-CH₂ F及-CH₂ OCH₃ 。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^13a 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^13b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^13a 係選自由(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^13a 係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 或V 之化合物，其中A係選自由以下組成之群：未經取代的苯基；經1或2個獨立地選自由鹵基、甲醯胺基及-N(H)C(=O)R^19b 組成之群之取代基取代的苯基；及經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代的5或6員雜芳基；且R^19b 為C₁ -C₆ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 或V 之化合物，其中A為經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 或V 之化合物，其中A為經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的6員雜芳基：氟、

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 或V 之化合物，其中A係選自由以下組成之群：未經取代的C₃ -C₆ 環烷基；經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的C₃ -C₆ 環烷基；未經取代的4至6員雜環基；及經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的4至6員雜環基；烷羰基；羥烷羰基；及烷氧羰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 或V 之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 、V 或VI 之化合物，其中R^1a 及R^1b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，R^1a 為氟且R^1b 為氫。在另一實施例中，R^1a 及R^1b 為氟。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 或式II 之化合物，其中R^1c 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q係選自由-OR及-OC(=O)R組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q為-N(H)C(=O)R；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q係選自由-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(O)NR₂ 、

組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I 化合物，其中Q係選自由-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR₂ 、

、-OR及-OC(=O)R組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、G-9及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-11及G-12組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-1及G-4組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25及G-26組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、G-10、G-11、G-12、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25及G-26組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -III 及V-VI 之化合物，其中G係選自由G-4、G-11及G-12組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中E係選自由E-1及E-2組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中R^4a 及R^4b 係獨立地選自由鹵基及C₁ -C₄ 烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中R^4a 及R^4b 各自為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 及B-1組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B係選自由B-3、B-4、B-5、B-6、B-7及B-8組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中R^13a 及R^13b 係獨立地選自由鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B係選自由B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、B-1、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -II 之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -VI 之化合物，其中R^a5 為甲醯胺基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -VI 之化合物，其中R^a6 係選自由C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 羥烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中X係選自由-S(=O)₂ -及-C(=O)-組成之群；且A為R^a11 ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中： (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 及

；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中： (1) X為-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且 A係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中： (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、4員雜環基、視情況經取代之5至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中X不存在；且A係選自由C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為式I -V 之化合物，其中X不存在；且A為C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為表1.1之化合物中之任一者或多者及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。表1.1A提供藉由Chemdraw^® Professiona版本17.0.0.206所產生之表1.1之化合物的化學名稱。若在其化學結構與化學名稱之間具有任何不明確性，本發明之化合物由其化學結構限定。表1.1

化合物編號	結構	MS (ESI) m/z [M+H]⁺
1
2
3
4
5
6	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	514.26
7	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	514.30
10
11
12
13
14	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	369.20
15	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	369.20
16		374.44
17	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	508.27
18	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	508.30
19	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	525.30
20	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	525.30
21	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	427.28
22	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	427.40
23		492.43
24		506.39
25		402.28
26		707.59
27		446.48
28		623.40
29		610.37
30		596.26
31		610.41
32		495.30
33		641.32
34		667.48
35		681.54
36		653.48
37		665.47
38		637.49
39		683.48
40		613.42
41		671.57
42		574.47
43		693.54
44		667.55
45		610.51
46		711.55
47		669.51
48		697.58
49		671.49
50		671.51
51		460.48
52		610.48
53		689.48
54		646.47
55		592.49
56		628.44
57		697.54
58		703.52
59		799.55
60		721.54
61		679.21
62		697.58
63		715.61
64		730.62
65		563.50
66	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	447.54
67	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	447.55
68		642.58
69		733.55
70	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第一峰	643.10
71	在2位置處未知之立體化學；逆相製備型HPLC中之第二峰	643.12
72		592.13
73		592.11
74		610.12
75		610.53
76		708.04
77		711.04
78		637.53
79		606.14
80		746.02
81		765.04
82		795.50
83		767.07

表1.1A

化合物編號	化學名稱
1	((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(2-((4-氟苯基)磺醯基)乙基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
2	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
3	((1R,2S)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
4	((1S,2R)-2-((R)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
5	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-((1-(4-(二甲基胺基)丁醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
6	((1S,2R)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
7	((1S,2R)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
10	4-(3-(4-((S)-氰基((1R,2S)-2-乙氧基環戊基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲腈
11	乙酸(1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(3-(4-氰基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)環戊酯
12	丙酸(1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(3-(4-氰基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)環戊酯
13	丁酸(1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(3-(4-氰基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)環戊酯
14	((1S,2R)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-羥基苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
15	((1S,2R)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-羥基苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
16	((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
17	((1S,2R)-2-(氰基(4-((3-(4-氰基苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
18	((1S,2R)-2-(氰基(4-((3-(4-氰基苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
19	((1S,2R)-2-(氰基(4-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
20	((1S,2R)-2-(氰基(4-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
21	((1S,2R)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
22	((1S,2R)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
23	((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(1-(4-苯基丁基)哌啶-4-基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
24	((1S,2R)-2-((S)-氰基(3-氟苯基)(1-(4-苯基丁醯基)哌啶-4-基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
25	((1S,2R)-2-((S)-(1-乙醯基哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
26	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[2.2.1]庚-2-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
27	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-丙基哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
28	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(1-(3-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
29	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(4-(3-(環丙基磺醯基)苯基)丁醯基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
30	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(3-(3-(環丙基磺醯基)苯基)丙醯基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
31	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-(4-(4-(環丙基磺醯基)苯基)丁醯基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
32	((1S,2R)-2-((S)-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)丁醯基)哌啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
33	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
34	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
35	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
36	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
37	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
38	((1S,2R)-2-((1S)-氰基((2R,6S)-1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
39	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-嗎啉基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
40	((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
41	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
42	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
43	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
44	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丁基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
45	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
46	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
47	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
48	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
49	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
50	((1S,2R)-2-((R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
51	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-丙醯基哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
52	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
53	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
54	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
55	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
56	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
57	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
58	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
59	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(二甲基胺基)丁醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
60	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
61	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
62	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
63	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
64	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-(2-羥基乙基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
65	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-(3-(4-氰基苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
66	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
67	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
68	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-(3-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
69	4-((4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環基丁-1-基)苯基)磺醯基)苯甲酸
70	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
71	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯 (2位立體化學未知)
72	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
73	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
74	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
75	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
76	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
77	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
78	((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-(環戊基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯
79	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
80	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
81	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(氮雜環基丁-1-基)乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
82	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-嗎啉基乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
83	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(二甲基胺基)丙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯

在另一實施例中，本發明之化合物係選自由以下組成之群： ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丁磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[2.2.1]庚-2-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(二甲胺基)丁醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-(2-羥乙基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； 4-((4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環基丁-1-基)苯基)磺醯基)苯甲酸； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1R,4S)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(氮雜環基丁-1-基)乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-嗎啉基乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯；及 ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(二甲胺基)丙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。

在另一實施例中，本發明之化合物為表1.2之化合物中之任一者或多者及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。表1.2A提供藉由ChemCurator 19 (ChemAxon Kft.)或ChemDraw Professional 16 (PerkinElmer Informatics, Inc.)所產生之表1.2之化合物的化學名稱。若在其化學結構與化學名稱之間具有任何不明確性，本發明之化合物由其化學結構限定。表1.2

表1.2A

化合物編號	化學名稱
84	N-[(1S,2R)-2-[(1R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
85	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(苯磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
86	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
87	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
88	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
89	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
90	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(3-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
91	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
92	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[1-(4-{[(1s,3s)-3-羥基環丁基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
93	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[1-(4-{[(3s)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
94	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
95	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基苯磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
96	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
97	N-[(1S,2R)-2-[(1R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(3-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
98	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基苯磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
99	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁烷-3-羰基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
100	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(3-胺甲醯基苯磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
101	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-{1-[(1-{4-[3-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
102	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基苯磺醯基)-2-氟苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
103	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{2-氟-4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
104	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{2-氟-4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
105	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
106	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基苯磺醯基)-2-氟苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
107	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(乙基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
108	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{4-[(丙-2-基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
109	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(第三丁基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
110	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(氮雜環基丁烷-1-羰基)苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
111	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(嗎啉-4-羰基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
112	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
113	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
114	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基-3-氟苯磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
115	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[(6-胺甲醯基吡啶-3-基)磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
116	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
117	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
118	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基-3-氟苯磺醯基)-2-氟苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
119	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{2-氟-4-[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
120	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯磺醯基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
121	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[(6-胺甲醯基吡啶-3-基)磺醯基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
122	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(2-氟-4-{[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
123	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[6-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
124	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(3-胺甲醯基苯磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
125	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[3-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
126	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[3-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
127	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(3-胺甲醯基苯磺醯基)-2-氟苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
128	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{2-氟-4-[3-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
129	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[3-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
130	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(3-乙醯胺基苯磺醯基)-2-氟苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
131	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[2-氟-4-(3-丙胺基苯磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
132	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
133	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(哌嗪-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
134	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
135	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
136	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(氧-4-基)甲氧基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
137	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
138	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(3-羥基氮雜環基丁烷-1-羰基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
139	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環基丁烷-1-羰基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
140	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
141	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
142	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基雙環[2.2.2]辛-1-基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
143	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[4-(氧雜環基丁烷-3-磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
144	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(氮雜環基丁烷-3-磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
145	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(氮雜環基丁烷-3-磺醯基)-2-氟苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
146	3-({4-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]哌啶-1-基}甲基)-1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁烷-3-甲酸甲酯
147	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
148	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(3-氟-1-{4-[(氧-4-基)甲烷磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
149	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
150	3-({4-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]哌啶-1-基}甲基)-1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁烷-3-甲酸
151	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-(甲基胺甲醯基)氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
152	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
153	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[4-(2-羥基-2-甲基丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
154	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[(2S)-1,4-二氧-2-基]甲烷磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
155	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[(2R)-1,4-二氧-2-基]甲烷磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
156	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
157	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{4-[4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
158	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
159	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[4-(4-{2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
160	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[4-(4-{[(氧雜環基丁-3-基)甲基]胺甲醯基}苯磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
161	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
162	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
163	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3,3-二氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
164	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{4-[(氧雜環基丁-3-基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
165	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[(1,4-二氧雜環基庚烷-6-基)甲烷磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
166	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-(1-{[1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
167	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-羥基氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
168	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-羥基-3-甲基氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
169	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
170	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(5-氰基-1,3-噻唑-2-基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
171	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)哌啶-4-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
172	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[1-(3-羥基-3-甲基丁醯基)氮雜環基丁-3-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
173	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
174	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
175	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
176	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
177	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
178	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
179	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-吡咯-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
180	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
181	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
182	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
183	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
184	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-吡咯-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
185	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
186	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
187	N-[(1S,2R)-2-[(S)-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}(氰基)(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
188	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
189	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
190	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(羥基甲基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
191	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
192	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
193	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
194	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二乙基胺基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
195	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
196	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
197	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-胺甲醯基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
198	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
199	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[3-(4-氰基苯氧基)-2,2-二氟丙基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
200	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1'-(4-氰基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
201	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[1-(4-氰基苯基)氮雜環基庚-4-基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
202	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-(1-(4-氰基苯基)氮雜環基庚-4-基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
203	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3S)-1-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
204	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3R)-1-(4-氰基苯基)吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
205	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1'-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-[1,4'-二哌啶]-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
206	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1'-(3-氰基苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
207	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3S)-1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
208	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3S)-1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
209	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3S)-1-[4-(4-胺甲醯基苯磺醯基)苯基]吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
210	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[(3S)-1-{4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
211	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[(3S)-1-{4-[4-(二甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}吡咯啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
212	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-[(1-乙醯基哌啶-3-基)磺醯基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
213	3-{4-[3-({4-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]哌啶-1-基}甲基)-3-氟氮雜環基丁-1-基]-3-氟苯磺醯基}哌啶-1-甲酸甲酯
214	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(2-氟-4-{[1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
215	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-乙醯胺基-1-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-(甲基胺甲醯基)苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
216	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-乙醯胺基-1-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-胺磺醯基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
217	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丁烷磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
218	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環戊烷磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
219	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(苯磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
220	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
221	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
222	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-(羥基甲基)氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
223	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-(氟甲基)氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
224	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]-3-羥基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
225	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-乙醯胺基-1-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-甲烷磺醯基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
226	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(N-甲基乙醯胺基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
227	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
228	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
229	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
230	N-[(1S,2R)-2-[(S)-胺甲醯基({1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
231	N-[(1S,2R)-2-[(S)-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}(3-氟苯基)(甲基胺甲醯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
232	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-乙醯胺基-1-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
233	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙基二氟甲基)-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
234	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
235	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
236	N-[(2S)-2-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
237	N-[(2S)-2-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
238	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{3-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-(環丙烷磺醯基)苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
239	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)-3-[(3,3-二氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
241	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(乙醯胺基甲基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
242	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(1H-吡唑-4-基氧基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
243	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
244	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
245	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(5-氰基噻吩-2-基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
246	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-(氟甲基)氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
247	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-(甲氧基甲基)氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
248	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
249	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-{[1-(1-羥基環丙烷羰基)氮雜環基丁-3-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯

在另一實施例中，本發明之化合物為表1.3之化合物中之任一者或多者及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。表1.3A提供藉由ChemCurator 19 (ChemAxon Kft.)或ChemDraw Professional 16 (PerkinElmer Informatics, Inc.)所產生之表1.3之化合物的化學名稱。若在其化學結構與化學名稱之間具有任何不明確性，本發明之化合物由其化學結構限定。表1.3

表1.3A

化合物編號	化學名稱
250	((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-((1-(3-((3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基)-4-(甲基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
251	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
252	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
253	4-[3-({4-[(1S)-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)-1-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]哌啶-1-基}甲基)氮雜環基丁-1-基]-2-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯甲酸
254	N-[(2S)-2-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-甲烷磺醯基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
255	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
256	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-乙醯胺基-1-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-甲烷磺醯基苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
257	((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-((1-(3-((3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
258	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
259	N-[(2S)-2-{1-[(3-氟-1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-甲烷磺醯基苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
260	N-[(2S)-2-{1-[(1-{3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
261	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
262	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
263	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
264	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
265	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-2-氟-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
266	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-2-氟-5-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
267	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
268	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(6-氰基吡啶-3-基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
269	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
270	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(3-氟氮雜環基丁-1-基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
271	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
272	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
273	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
274	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
275	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
276	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
277	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基({1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基})(3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
278	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
279	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
280	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
281	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
282	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
283	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
284	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
285	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
286	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
287	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
288	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
289	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
290	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
291	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
292	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
293	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
294	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-5-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
295	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-氰基苯基)-3-羥基氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
296	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-羥基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
297	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{5-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
298	N-[(2S)-2-{1-[(1-{5-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
299	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{5-[(氮雜環基丁-1-基)甲基]-4-氰基-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
300	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
301	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[3-氟-1-(4-甲烷磺醯基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
302	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[3-羥基-1-(4-甲烷磺醯基苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
303	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
304	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
305	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
306	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
307	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
308	N-[(2S)-2-{1-[(1-{4-氰基-3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
309	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
310	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({3-氟-1-[4-(吡咯啶-1-磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
311	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟-4-甲烷磺醯基苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
312	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{3-[(二甲基胺基)甲基]-2-氟-4-甲烷磺醯基苯基}-3-甲基氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
313	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
314	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(3-羥基-3-甲基氮雜環基丁烷-1-羰基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
315	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(嗎啉-4-羰基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
316	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(甲基胺甲醯基)苯基]-3-氟氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
317	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-3-甲基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
318	4-{4-[3-({4-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]哌啶-1-基}甲基)-3-甲氧基氮雜環基丁-1-基]苯磺醯基}哌啶-1-甲酸甲酯
319	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[3-甲氧基-1-(4-{[1-(甲基胺甲醯基)哌啶-4-基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
320	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基-1-(4-((1-丙醯基哌啶-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
321	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
322	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-(1-{[1-(4-{[(3R)-1-乙醯基哌啶-3-基]磺醯基}苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
323	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-{1-[(3-甲氧基-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
324	N-[(2S)-2-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-[(1R,2S)-2-[(甲氧羰基)胺基]環戊基]乙基]胺基甲酸甲酯
325	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[1-(4-{[1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基]磺醯基}苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
326	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(4-胺甲醯基-3-氟苯磺醯基)苯基]-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
327	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-{1-[(3-甲氧基-1-{4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
328	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊-3-烯-1-基]胺基甲酸甲酯
329	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(二乙基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
330	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-[(2-氟乙基)(甲基)胺基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊-3-烯-1-基]胺基甲酸甲酯
331	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
332	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-氰基-3-(二甲基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
333	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(5-氰基噻吩-2-基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
334	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-{1-[(3-甲氧基-1-{4-[4-(甲基胺甲醯基)苯磺醯基]苯基}氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙基]環戊基]-N-甲基胺基甲酸甲酯
335	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[2-氟-4-({1-丙醯基-1,6-二氮螺[3.3]庚-6-基}磺醯基)苯基]-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
336	N-[(1S,2R)-2-[(S)-氰基[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基](3-氟苯基)甲基]環戊基]胺基甲酸甲酯
337	1-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]-3,3-二甲基脲
338	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]-2,2,2-三氟乙醯胺
339	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環基丁-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
340	1-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]吡咯啶-2-酮
341	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-{[3-甲氧基-1-(4-{[(1r,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基]磺醯基}苯基)氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
342	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-[(2-氟乙基)胺基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
343	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-3-甲基氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
344	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丁基胺甲醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
345	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[(3R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基]磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
346	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{3-[(1-氰基環丙基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
347	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{3-[(1-氰基環丙基)胺甲醯基]苯磺醯基}苯基)-3-羥基氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
348	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-{1-[(1-{4-[(3,3-二氟氮雜環基丁-1-基)磺醯基]苯基}-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
349	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{[1-(4-{[(3R)-1-(2-氰基乙醯基)氮雜環基庚-3-基]磺醯基}苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
350	1-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]-3-甲基咪唑啶-2-酮
351	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基氮雜環基丁-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
352	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環基丁-1-基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
353	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
354	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
355	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-(乙基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
356	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-[(丙-2-基)胺基]乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
357	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(環丁基胺基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
358	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-(羥基甲基)-1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
359	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-羥基-1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
360	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基-1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
361	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
362	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環己基磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
363	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
364	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-(甲氧基甲基)-1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
365	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((1-乙醯基哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
366	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基-1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
367	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((((S)-1,4-二氧-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
368	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((((R)-1,4-二氧-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
369	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基-1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
370	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-羥基-1-(4-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
371	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-羥基-1-(4-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
372	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((1-乙醯基哌啶-4-基)磺醯基)苯基)-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
373	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環己基磺醯基)苯基)-3-羥基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
374	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-羥基-1-(4-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
375	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-羥基-1-(4-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
376	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基-1-(4-(((1S,4S)-5-丙醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
377	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-乙氧基氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
378	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1'-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-[1,4'-二哌啶]-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
379	2-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯
380	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
381	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
382	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(胺甲醯基胺基)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
383	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-[1-(3-{[4-(環丙烷磺醯基)苯基]胺基}環丁基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
384	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-{3-[(4-氰基苯基)胺基]環丁基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
385	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3S)-3-((4-(環丙基磺醯基)苯基)胺基)環戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
386	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3S)-3-((4-氰基苯基)胺基)環戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
387	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3R)-3-((4-(環丙基磺醯基)苯基)胺基)環戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
388	((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3R)-3-((4-氰基苯基)胺基)環戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
389	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-1-(3-氟苯基)-2-甲烷磺醯胺基乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
390	N-[(1S,2R)-2-[(1S)-1-[1-({1-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]氮雜環基丁-3-基}甲基)哌啶-4-基]-2-[(2,2-二氟乙基)胺基]-1-(3-氟苯基)乙基]環戊基]胺基甲酸甲酯
391	4-(3-((4-((S)-氰基(3-氟苯基)((1R,2S)-2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環基丁-1-基)苯甲腈
392	(R)-N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)環氧乙烷-2-甲醯胺
393	(S)-N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)環氧乙烷-2-甲醯胺
394	4-(3-((4-((S)-氰基(3-氟苯基)((1R,2S)-2-(2-側氧基噁唑-3(2H)-基)環戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環基丁-1-基)苯甲腈
395	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
396	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-嗎啉基乙醯胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
397	((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(氮雜環基丁-1-基)乙醯胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
398	((1S,2R)-2-((S)-2-(2-胺基-2-甲基丙胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
399	((1S,2R)-2-((S)-2-((R)-氮雜環基丁烷-2-甲醯胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯
400	((1S,2R)-2-((S)-2-((S)-氮雜環基丁烷-2-甲醯胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯

在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

在另一實施例中，本發明之化合物為對映異構性增濃的，例如化合物之對映異構體過量或「ee」為約5%或更多，如藉由對掌性HPLC所量測。在另一實施例中，ee為約10%。在另一實施例中，ee為約20%。在另一實施例中，ee為約30%。在另一實施例中，ee為約40%。在另一實施例中，ee為約50%。在另一實施例中，ee為約60%。在另一實施例中，ee為約70%。在另一實施例中，ee為約80%。在另一實施例中，ee為約85%。在另一實施例中，ee為約90%。在另一實施例中，ee為約91%。在另一實施例中，ee為約92%。在另一實施例中，ee為約93%。在另一實施例中，ee為約94%。在另一實施例中，ee為約95%。在另一實施例中，ee為約96%。在另一實施例中，ee為約97%。在另一實施例中，ee為約98%。在另一實施例中，ee為約99%。

本發明涵蓋本發明之化合物之鹽的製備及用途。如本文所用，藥物「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽或兩性離子形式。本發明之化合物之鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或單獨藉由使化合物與適合的酸反應來製備。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽可為用醫藥學上可接受之酸形成的酸加成鹽。可用以形成醫藥學上可接受之鹽之酸的實例包括無機酸，諸如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、馬來酸、丁二酸及檸檬酸。本發明之化合物之鹽的非限制性實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙磺酸鹽、水楊酸鹽、甲烷磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。此外，存在於本發明之化合物中之可用胺基可經以下各者四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；以及苯甲基及苯乙基溴化物。鑒於前述，本文中所出現之本發明的任何參考化合物意欲包括本發明化合物之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。

本發明涵蓋本發明之化合物之溶劑合物的製備及用途。溶劑合物通常並不顯著地改變化合物之生理活性或毒性，且因此可充當藥理學等效物。如本文所用，術語「溶劑合物」為本發明之化合物與溶劑分子的組合、物理性締合及/或溶合，諸如二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物，其中溶劑分子與本發明之化合物之比率分別為約2:1、約1:1或約1:2。此物理性締合涉及不同程度之離子及共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，諸如當一或多個溶劑分子併入至結晶固體之晶格中時，溶劑合物可經分離。因此，「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。本發明之化合物可以與諸如水、甲醇及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在，且本發明意欲包括本發明之化合物之溶劑化及非溶劑化形式兩者。溶劑合物之一種類型為水合物。「水合物」係指其中溶劑分子為水之溶劑合物的特定子組。溶劑合物通常可充當藥理學等效物。溶劑合物之製備為此項技術中已知的。見例如M. Caira等人,J. Pharmaceut. Sci., 93(3) :601-611 (2004)，其描述用乙酸乙酯及用水來製備氟康唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似者之類似製備由E.C. van Tonder等人,AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1) :Article 12 (2004)及A.L. Bingham等人,Chem. Commun. 603-604 (2001)描述。製備溶劑合物之典型非限制性方法將涉及在高於20℃至約25℃之溫度下，將本發明之化合物溶解於所需溶劑(有機物、水或其混合物)中，接著以足以形成晶體之速率冷卻溶液，以及藉由已知方法(例如過濾)來分離晶體。可使用諸如紅外光譜分析之分析技術來確認溶劑合物之晶體中溶劑的存在。 II. 本發明之治療方法.

本發明之化合物抑制menin且適用於治療多種疾病及病狀。特定言之，本發明之化合物適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀之方法中，該疾病或病狀例如癌症及增殖性疾病。本發明之方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。本發明方法亦涵蓋除本發明之化合物以外，向個體投與第二治療劑。第二治療劑係選自已知為適用於治療折磨有需要之個體之疾病或病狀之藥物，例如已知為適用於治療特定癌症之化學治療劑及/或輻射。

本發明提供作為menin抑制劑之本發明之化合物，其用於治療其中抑制menin具有有益效果之疾病及病狀。本發明之化合物針對menin通常具有小於100 μM，例如小於50 μM、小於25 μM及小於5 μM、小於約1 µM、小於約0.5 µM、小於約0.1 µM、小於約0.05 µM或小於約0.01 µM的結合親和力(IC₅₀ )。在一個實施例中，本發明係關於一種治療罹患其中抑制menin提供益處之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。

由於本發明之化合物為menin蛋白之抑制劑，所以多種由menin介導之疾病及病狀可藉由使用此等化合物來治療。因此，本發明大體上係針對一種用於治療罹患病狀或病症或處於罹患該病狀或病症之風險下的動物(例如人類)之對menin抑制有反應之病狀或病症的方法，該方法包含向動物投與有效量之一或多種本發明的化合物。

本發明進一步係針對一種抑制有需要之個體中之menin之方法，該方法包含向動物投與有效量之至少一種本發明的化合物。

本發明之方法可藉由以純化合物或以醫藥組合物形式投與本發明之化合物來實現。本發明之化合物之醫藥組合物或純化合物之投與可在所關注疾病或病狀發作期間或之後執行。通常，醫藥組合物為無菌的，且不含有將在投與時導致不良反應之有毒、致癌或致突變化合物。進一步提供套組，其包含經單獨或一起封裝之本發明之化合物及視情況選用之第二治療劑，以及具有使用此等活性劑之指示的說明書。

在一個實施例中，本發明之化合物與適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀的第二治療劑結合投與。第二治療劑不同於本發明之化合物。本發明之化合物與第二治療劑可同時或依序投與以達成所需效果。此外，本發明之化合物及第二治療劑可自單一組合物或兩種單獨組合物投與。

以提供其所需治療效果之量投與第二治療劑。各第二治療劑之有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類已確立範圍內向有需要之個體投與第二治療劑。

本發明之化合物與第二治療劑可以單一單位劑量或單獨以多單位劑量一起投與，其中本發明之化合物在第二治療劑之前投與或反之亦然。可投與一或多個劑量之本發明之化合物及/或一或多個劑量之第二治療劑。因此，本發明之化合物可與例如但不限於抗癌劑之一或多種第二治療劑結合使用。

可藉由本發明之方法治療的疾病及病狀包括(但不限於)癌症及其他增殖性病症、發炎性疾病、敗血症、自體免疫疾病及病毒性感染。在一個實施例中，用本發明之化合物或包含本發明之化合物之醫藥組合物來治療人類患者，其中以足以抑制患者體內之menin活性之量投與化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法，其包含投與治療有效量之本發明之化合物。儘管不限於特定機制，但在一些實施例中，本發明之化合物藉由抑制menin來治療癌症。可治療癌症之實例包括(但不限於)表2之癌症中之任一者或多者。表2

腎上腺癌	腺泡細胞癌	聽神經瘤	肢端雀斑樣痣原位黑素瘤(acral lentigious melanoma)
肢端汗腺瘤	急性嗜酸性白血病	急性紅血球白血病	急性淋巴母細胞性白血病
急性巨核母細胞性白血病	急性單核球性白血病	急性前髓細胞性白血病	腺癌瘤
腺樣囊性癌	腺瘤	腺瘤樣牙源性腫瘤	腺鱗癌瘤
脂肪組織贅瘤	腎上腺皮質癌	成年人T細胞白血病/淋巴瘤	侵襲性NK細胞白血病
AIDS相關淋巴瘤	肺泡橫紋肌肉瘤	軟組織肺泡狀肉瘤	成釉細胞性纖維瘤
多形性大細胞淋巴瘤	退行性甲狀腺癌	血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤	血管肌脂瘤
血管肉瘤	星形細胞瘤	非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤	B細胞慢性淋巴球性白血病
B細胞前淋巴球性白血病	B細胞淋巴瘤	基底細胞癌	膽道癌
膀胱癌	母細胞瘤	骨癌	布倫納氏瘤(Brenner tumor)
棕色瘤	伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)	乳癌	腦癌
癌瘤	原位癌	癌肉瘤	軟骨腫瘤
齒堊質瘤	骨髓肉瘤	軟骨瘤	脊索瘤
絨毛膜癌	脈絡叢乳頭狀瘤	腎臟透明細胞肉瘤	顱咽管瘤
皮膚T細胞淋巴瘤	宮頸癌	結腸直腸癌	德戈斯疾病(Degos disease)
促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤	彌漫性大型B細胞淋巴瘤	胚胎發育不良性神經上皮瘤	無性細胞瘤
胚胎性癌	內分泌腺體贅瘤	內胚層竇瘤	腸病相關T細胞淋巴瘤
食道癌	胚內胎	纖維瘤	纖維肉瘤
濾泡性淋巴瘤	濾泡性甲狀腺癌	神經節細胞瘤	胃腸癌
生殖細胞腫瘤	妊娠期絨毛膜癌	巨細胞纖維母細胞瘤	骨巨細胞瘤
神經膠質腫瘤	多形性膠質母細胞瘤	神經膠質瘤	大腦神經膠質過多
升糖素瘤	性腺母細胞瘤	粒層細胞腫瘤	半陰陽胚細胞瘤
膽囊癌	胃癌(gastric cancer)	毛細胞白血病	血管母細胞瘤
頭頸癌	血管外皮瘤	血液癌	肝母細胞瘤
肝脾T細胞淋巴瘤	霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)	非霍奇金氏淋巴瘤	侵襲性小葉癌
腸癌	腎癌	喉癌	惡性雀斑樣痣
致死性中線癌	白血病	雷迪格細胞腫瘤(leydig cell tumor)	脂肪肉瘤
肺癌	淋巴管瘤	淋巴管肉瘤	淋巴上皮瘤
淋巴瘤	急性淋巴球性白血病	急性髓系白血病	慢性淋巴球性白血病
肝癌	小細胞肺癌	非小細胞肺癌	MALT淋巴瘤
惡性纖維組織細胞瘤	惡性周邊神經外鞘腫瘤	惡性曲拉通腫瘤(malignant triton tumor)	套細胞淋巴瘤
邊緣區B細胞淋巴瘤	肥大細胞白血病	縱隔生殖細胞腫瘤	乳房髓質癌
髓質甲狀腺癌	神經管胚細胞瘤	黑素瘤	腦膜瘤
梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)	間皮瘤	轉移性尿道上皮癌	混合性苗勒氏管腫瘤(mixed Mullerian tumor)
黏液性腫瘤	多發性骨髓瘤	肌肉組織贅瘤	蕈樣黴菌病
黏液脂肪肉瘤	黏液瘤	黏液肉瘤	鼻咽癌
神經鞘瘤	神經母細胞瘤	神經纖維瘤	神經瘤
節狀黑素瘤	眼部癌症	寡樹突星狀膠質細胞瘤	寡樹突神經膠質瘤
嗜酸性腺瘤	視神經鞘腦膜瘤	視神經腫瘤	口腔癌
骨肉瘤	卵巢癌	肺上溝腫瘤	乳頭狀甲狀腺癌
副神經節瘤	松果體母細胞瘤	松果體細胞瘤	垂體細胞瘤
垂體腺瘤	垂體腫瘤	漿細胞瘤	多胚瘤
前體T淋巴母細胞性淋巴瘤	原發性中樞神經系統淋巴瘤	原發性滲出性淋巴瘤	原發性腹膜癌
前列腺癌	胰臟癌	咽部癌症	腹膜假黏液瘤
腎細胞癌	腎髓質癌	視網膜母細胞瘤	橫紋肌瘤
橫紋肌肉瘤	李希特氏轉化(Richter's transformation)	直腸癌	肉瘤
許旺細胞瘤病(Schwannomatosis)	精原細胞瘤	塞特利氏細胞腫瘤(Sertoli cell tumor)	性別性腺索基質腫瘤
戒環細胞癌	皮膚癌	小藍圓細胞腫瘤	小細胞癌瘤
軟組織肉瘤	生長抑制素瘤	煙灰疣	脊椎腫瘤
脾邊緣區淋巴瘤	鱗狀細胞癌	滑膜肉瘤	塞澤里氏疾病(Sezary's disease)
小腸癌	鱗狀癌瘤	胃癌(stomach cancer)	T細胞淋巴瘤
睪丸癌	泡膜細胞瘤	甲狀腺癌	移行細胞癌
咽喉癌	臍尿管癌	泌尿生殖癌	尿道上皮癌
葡萄膜黑素瘤	子宮癌	疣狀癌	視覺路徑神經膠質瘤
外陰癌	陰道癌	瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)	沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)
威耳姆士腫瘤(Wilms'tumor)

在另一實施例中，癌症為實體腫瘤。在另一實施例中，癌症為血液癌。例示性血液癌包括(但不限於)表3中列舉之癌症。在另一實施例中，血液癌為急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(包括B細胞慢性淋巴球性白血病)或急性骨髓性白血病。表3

急性淋巴球性白血病(ALL)	急性嗜酸性白血病
急性骨髓性白血病(AML)	急性紅血球白血病
慢性淋巴球性白血病(CLL)	急性淋巴母細胞性白血病
小淋巴球性淋巴瘤(SLL)	急性巨核母細胞性白血病
多發性骨髓瘤(MM)	急性單核球性白血病
霍奇金氏淋巴瘤(HL)	急性前髓細胞性白血病
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)	急性髓系白血病
套細胞淋巴瘤(MCL)	B細胞前淋巴球性白血病
邊緣區B細胞淋巴瘤	B細胞淋巴瘤
脾邊緣區淋巴瘤	MALT淋巴瘤
濾泡性淋巴瘤(FL)	前體T淋巴母細胞性淋巴瘤
瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)	T細胞淋巴瘤
彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)	肥大細胞白血病
邊緣區淋巴瘤(MZL)	成年人T細胞白血病/淋巴瘤
毛細胞白血病(HCL)	侵襲性NK細胞白血病
伯基特氏淋巴瘤(BL)	血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤
李希特氏轉化

在另一實施例中，癌症為白血病，例如選自以下各者之白血病：急性單核單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病(MLL)。在另一實施例中，癌症為NUT-中線癌。在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為宮頸癌。在另一實施例中，癌症為食道癌。在另一實施例中，癌症為卵巢癌。在另一實施例中，癌症為結腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為前列腺癌。在另一實施例中，癌症為乳癌。

在另一實施例中，本發明提供一種治療良性增殖性病症之方法，該良性增殖性病症諸如(但不限於)良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體腫瘤、促乳素瘤、大腦假腫瘤、皮脂溢性角化症、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊性腫瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉及囊腫、卡斯特萊曼(Castleman)疾病、慢性潛毛疾病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及青少年多發性息肉症候群。

本發明之化合物亦可藉由向需要此類治療之哺乳動物(特定而言人類)投與有效量之本化合物，來治療感染性及非感染性發炎事件及自體免疫及其他發炎性疾病。使用本文中所描述之化合物及方法治療之自體免疫及發炎性疾病、病症及症候群之實例包括：發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏(Crohn's)病、腸激躁症候群、潰瘍性結腸炎、休格連氏(Sjogren's)疾病、組織移植排斥反應、經移植器官之超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺疾病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿發、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、脈管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴斯德氏(Goodpasture's)症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏(Addison's)病、帕金森氏(Parkinson's)病、阿茲海默氏(Alzheimer's)症、I型糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體免疫垂體機能減退、格-巴二氏(Guillain-Barre)症候群、白塞氏(Behcet's)病、硬腫症、蕈樣黴菌病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏(Graves's)病。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由向需要此種治療之哺乳動物(特定而言人類)投與有效量之本發明之化合物，來治療諸如LPS誘導之內毒素休克及/或細菌誘導之敗血症的全身性發炎反應症候群的方法。

在另一實施例中，本發明提供一種用於治療病毒性感染及疾病之方法。使用本文中所描述之化合物及方法來治療之病毒性感染及疾病之實例包括基於游離基因體之DNA病毒，包括(但不限於)人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴(Epstein-Barr)二氏病毒、人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒及C型肝炎病毒。

在另一實施例中，本發明提供活體內調節上文所提及之疾病(特定而言癌症、發炎性疾病及/或病毒性疾病)之蛋白質甲基化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或細胞凋亡之治療方法，其係藉由向需要此種治療之個體投與治療有效量之本發明的化合物提供。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由使細胞與本發明之化合物接觸來調節內源或異源啟動子活性之方法。

在本發明之方法中，向有需要之人類投與通常根據醫藥學實踐所調配之治療有效量之本發明的化合物。是否指示此種治療視個體情況而定且經受醫療評定(診斷)，該醫療評定(診斷)考慮存在產生特定體徵、症狀及/或功能障礙之風險的體徵、症狀及/或功能障礙及其他因素。

本發明之化合物可藉由任何適合途徑投與，例如藉由以下各者投與：經口、頰內、吸入、舌下、經直腸、經陰道、經由腰椎穿刺之腦池內或鞘內、經尿道、經鼻、經皮(亦即透皮)或非經腸(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射及/或手術植入於特定部位處)。非經腸投與可使用穿刺及注射器或使用高壓技術來實現。

醫藥組合物包括其中以有效量投與本發明之化合物以達成其預期目的之彼等。精確調配物、投與途徑及劑量藉由個別醫師鑒於所診斷病狀或疾病來判定。劑量及間隔可經單獨調整以提供足以維持治療效果之水準之本發明的化合物。

本發明之化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物中或實驗動物體內測定，例如以用於測定化合物之最大耐受劑量(MTD)，該最大耐受劑量定義為在動物體內不產生毒性之最高劑量。最大耐受劑量與治療效果(例如對腫瘤生長之抑制)之間的劑量比率為治療指數。劑量可視所採用劑型及所使用投與途徑而定在此範圍內變化。治療有效量之測定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文中所提供之詳細揭示內容來測定。

用於療法所需之治療有效量之本發明之化合物隨所治療病狀之性質、所需活性之時間長度及患者之年齡及病狀而變化，且最終藉由主治醫師來判定。劑量及間隔可經單獨調整以提供足以維持所需治療效果之血漿水準的menin抑制劑。所需劑量可宜以單一劑量投與，或以適當間隔作為多個劑量投與，例如以每天一次、兩次、三次、四次或更多次子劑量。多個劑量通常為所需或所需的。舉例而言，本發明之化合物可按以下之頻率投與：以四天間隔按每天一次劑量遞送四次劑量(q4d × 4)；以三天間隔按每天一次劑量遞送四次劑量(q3d × 4)；以五天間隔每天遞送一次劑量(qd × 5)；每週一次劑量持續三週(qwk3)；五次每日劑量，其中兩天休息且另外五天每日劑量(5/2/5)；或經測定適合於該情況的任何劑量方案。

用於本本發明之方法中之本發明之化合物可以每劑量約0.005至約500毫克、每劑量約0.05至約250毫克或每劑量約0.5至約100毫克之量投與。舉例而言，本發明之化合物可每劑量以以下之量投與：約0.005毫克、約0.05毫克、約0.5毫克、約5毫克、約10毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約100毫克、約150毫克、約200毫克、約250毫克、約300毫克、約350毫克、約400毫克、約450毫克或約500毫克，包括0.005毫克與500毫克之間的所有劑量。

含有本本發明之化合物之組合物或含有其之組合物的劑量可為約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或約1 mg/kg至約50 mg/kg。組合物之劑量可處於任何劑量下，包括(但不限於)約1 μg/kg。組合物之劑量可處於任何劑量下，包括(但不限於)約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或更多。以上劑量為對平均案例之例示，但可存在其中需要更高或更低劑量之個別實例，且此類劑量在本發明之範疇內。實際上，醫師判定最適合於個別患者之實際給藥方案，該給藥方案可隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。

如上所陳述，本發明之化合物可與第二治療活性劑組合投與。在一些實施例中，第二治療劑為表觀遺傳藥物。如本文所用，術語「表觀遺傳藥物」係指靶向表觀遺傳調節子之治療劑。表觀遺傳調節子之實例包括組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)。

在另一實施例中，化學治療劑或其他抗增殖劑可與本發明之化合物組合以治療增殖性疾病及癌症。可與本發明之化合物組合使用之療法及抗癌劑之實例包括手術、放射線療法(例如γ輻射、中子束放射線療法、電子放射線療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如干擾素、介白素、腫瘤壞死因子(TNF)、高溫及超低溫療法、用以減弱任何不良影響之藥劑(例如抗嘔劑)及任何其他經批准的化學治療藥物。

抗增殖化合物之實例包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；抗雄激素；性腺釋素促效劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；類視黃素、類胡蘿蔔素或生育酚；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝產物；鉑化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化合物；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；運動素紡錘蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物、靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或任何其他抗血管生成之化合物。

非限制性例示性芳香酶抑制劑包括(但不限於)類固醇，諸如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及非類固醇，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。

非限制性抗雌激素包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。抗雄激素包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)。高那瑞林(Gonadorelin)促效劑包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及戈舍瑞林乙酸鹽。

例示性拓樸異構酶I抑制劑包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)蒽環黴素，諸如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素，諸如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。

微管活性劑包括微管穩定化、微管去穩定化合物，且微管蛋白聚合抑制劑包括(但不限於)紫杉烷(taxanes)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloids)，諸如長春鹼(vinblastine)、硫酸長春花鹼、長春新鹼(vincristine)及硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。

例示性非限制性烷基化劑包括環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)及亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)。

例示性非限制性環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如魯米昔布(lumiracoxib)。

例示性非限制性基質金屬蛋白酶抑制劑(「MMP抑制劑」)包括膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物、巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B及AAJ996。

例示性非限制性mTOR抑制劑包括抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且擁有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、CCI-779及ABT578。

例示性非限制性抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化合物，諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine)；甲胺喋呤及依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞(pemetrexed)。

例示性非限制性鉑化合物包括卡鉑、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。

例示性非限制性甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑包括苯胍麥或其衍生物及PPI-2458。

例示性非限制性雙膦酸鹽包括依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。

例示性非限制性抗增殖抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-DMl、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、PR064553及2C4。術語「抗體」意謂包括完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其呈現所需生物活性即可。

例示性非限制性肝素酶抑制劑包括靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物，諸如PI-88及OGT2115。

如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物之抑制劑」(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物，例如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，諸如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)。

例示性非限制性端粒酶抑制劑包括靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。

例示性非限制性蛋白酶體抑制劑包括靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性的化合物，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomid)。

如本文所用，片語「在治療血液科惡性疾病中使用化合物」包括FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干擾素、I-β-D阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物；及BH3模擬物，其為靶向、降低或抑制來自BCL-2家族之抗凋亡蛋白的化合物。

例示性非限制性Flt-3抑制劑包括吉列替尼(gilteritinib)、PKC412、米哚妥林(midostaurin)、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。

例示性非限制性HSP90抑制劑包括靶向HSP90之固有ATP酶、降低或抑制其活性；或經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向HSP90之固有ATP酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素(geldanamycin)衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。

例示性非限制性BH3模擬物包括維納妥拉(venetoclax)。

如本文所用，片語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性的化合物；或靶向蛋白質或脂質磷酸酶/降低其活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物」包括蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SUlOl、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin) B4抑制劑；e)靶向Axl受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向c-Kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如Bcr-Abl激酶)及突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼(dasatinib)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK之成員、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK家庭成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如美國專利第5,093,330號中所揭示的星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(bryostatin) 1、哌立福新(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法呢基轉移酶抑制劑；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向蛋白質-酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如甲磺酸伊馬替尼或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、阿達斯汀)；1)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均或雜二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016，抗體El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物。

靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之例示性化合物包括磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)及TNP-470。

額外非限制性例示性化學治療性化合物包括：道諾黴素(daunorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素(idarubicin)、卡鉑(carboplatinum)、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、羥基脲、2-羥基-lH-異吲哚-l,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸鹽、血管生長抑素、內皮生長抑素、鄰胺基苯甲酸醯胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐單抗(bevacizumab)、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、RPI 4610、貝伐單抗、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-a-表氫化皮質醇、皮質酮、17a-羥基孕酮、皮質固酮、去氧皮質固酮、睪固酮、雌酮、地塞米松(dexamethasone)、膚輕鬆(fluocinolone)、植物生物鹼、激素化合物及/或拮抗劑、生物反應調節劑(諸如淋巴介質或干擾素)、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA及siRNA，該等化學治療性化合物中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。

第二治療劑之其他實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏症之治療，諸如多奈哌齊(donepezil)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如AVONEX®及REBIF®)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(montelukast)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)或抗帕金森藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或士他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑或生長因子；或用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白，該等第二治療劑中之一或多者亦可與本發明之化合物亦可組合。

上述第二治療活性劑如此項技術中所描述來製備及投與，該等第二治療活性劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。

本發明之化合物通常與針對預期投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑摻合投與。根據本發明使用之醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等生理學上可接受之載劑包含有助於處理本發明之化合物的賦形劑及/或助劑。

此等醫藥組合物可例如藉由習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸形成、乳化、囊封、包覆或凍乾過程來製造。適當調配物視所選投與途徑而定。當經口投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物通常呈錠劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑之形式。當以錠劑形式投與時，組合物另外可含有固體載劑，諸如明膠或佐劑。錠劑、膠囊及粉劑含有約0.01%至約95%，且較佳地約1%至約50%之本發明之化合物。當以液體形式投與時，可添加諸如水、石油或動物來源油或植物來源油之液體載劑。液體形式之組合物可進一步含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液或二醇。當以液體形式投與時，組合物含有約0.1重量%至約90重量%，且較佳地約1重量%至約50重量%之本發明之化合物。

當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物呈無熱原質非經腸可接受水溶液之形式。適當考慮pH、等張性、穩定性及其類似者製備此類非經腸可接受溶液在此項技術之技能範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射之較佳組合物通常含有等張媒劑。

本發明之化合物可易於與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑組合。標準醫藥載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版. 1995中。此類載劑使得能夠將活性劑調配為用於待治療患者口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似者。經口使用之醫藥製劑可藉由以下操作而獲得：將本發明之化合物添加至固體賦形劑，視情況研磨所得混合物，及必要時在添加合適助劑之後加工顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合的賦形劑包括例如填充劑及纖維素製劑。必要時，可添加崩解劑。

本發明之化合物可經調配以藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)而進行非經腸投與。注射用調配物可呈單位劑型，例如以安瓿或多劑量容器形式，其中添加有防腐劑。組合物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。

用於非經腸投與之醫藥組合物包括呈水可溶形式之活性劑水溶液。另外，可按適當油性注射懸浮液形式來製備本發明之化合物之懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解性且允許製備高度濃縮溶液之藥劑。可替代地，本組合物可呈粉末形式以用於在使用之前用適合的媒劑(例如，無菌無熱原質水)復原。

本發明之化合物亦可調配於經直腸組合物中，諸如例如含有習知栓劑基質之栓劑或保留灌腸劑。除先前所描述之調配物以外，本發明之化合物亦可經調配為貯存製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，舉例而言，本發明之化合物可經調配有適合的聚合物或疏水性材料(例如呈於可接受油中之乳液)或離子交換樹脂。

特定言之，本發明之化合物可以含有賦形劑(諸如澱粉或乳糖)之錠劑的形式、或以膠囊或卵形栓劑形式(單獨或與賦形劑摻合)或呈含有調味劑或著色劑之酏劑或懸浮液形式經口、頰內或舌下投與。此類液體製劑可經製備有醫藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑。亦可非經腸注射，例如靜脈內、肌肉內、皮下或冠狀動脈內注射本發明之化合物。對於非經腸投與，本發明之化合物通常以可含有其他物質之無菌水溶液的形式使用以製得與血液等張之溶液，該等其他物質例如鹽或單醣，諸如甘露醇或葡萄糖。

本發明提供與治療個體之疾病有關之以下特定實施例。

實施例1. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明之化合物，其中該個體患有癌症。

實施例2. 如實施例1之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。

實施例3. 如實施例2之方法，其中該癌症為血液癌。

實施例4. 如實施例3之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。

實施例5. 如實施例1至4中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑。

實施例6. 一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑以用於治療癌症。

實施例7. 如實施例6之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。

實施例8. 如實施例7之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。

實施例9. 如實施例8之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。

實施例10. 一種本發明之化合物，其用於治療癌症。

實施例11. 如實施例10之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。

實施例12. 如實施例11之化合物，其中該癌症為血液癌。

實施例13. 如實施例12之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。

實施例14. 一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。

實施例15. 如實施例14之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。

實施例16. 如實施例15之用途，其中該癌症為血液癌。

實施例17. 如實施例16之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 III. 本發明之套組

在另一實施例中，本發明提供套組，其包含本發明之化合物(或包含本發明之化合物之組合物)，該等化合物以有助於其用以實踐本發明之方法的方式進行封裝。在一個實施例中，套組包括封裝於諸如密封瓶或器皿之容器中之本發明之化合物(或包含本發明之化合物之組合物)，其具有描述使用化合物或組合物實踐本發明之方法的貼附於容器或包括於套組中的標籤。在一個實施例中，將化合物或組合物封裝於單位劑型中。套組進一步可包括適用於根據預期投與途徑投與組合物之裝置。 IV. 定義

在本發明中，如其本身或作為另一基團之部分使用，術語「鹵基」係指-Cl、-F、-Br或-I。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「硝基」係指-NO₂ 。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「氰基」係指-CN。

在本發明中，如其本身或作為另一基團之部分使用，術語「羥基」係指-OH。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基」係指含有以下各者之未經取代的直鏈或支鏈脂族烴：一個至十二個碳原子，亦即C_1-12 烷基；或指定碳原子數目，例如C₁ 烷基(諸如甲基)、C₂ 烷基(諸如乙基)、C₃ 烷基(諸如丙基或異丙基)、C_1-3 烷基(諸如甲基、乙基、丙基或異丙基)等。在一個實施例中，烷基為C_1-10 烷基。在另一實施例中，烷基為C_1-6 烷基。在另一實施例中，烷基為C_1-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_1-10 烷基。在另一實施例中，烷基為支鏈C_3-10 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_1-6 烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈C_3-6 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_1-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_3-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈或分支鏈C_3-4 烷基。非限制性例示性C_1-10 烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。非限制性例示性C_1-4 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的烷基：硝基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基及烷基羰氧基。在一個實施例中，視情況經取代之烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基未經取代。非限制性例示性經取代之烷基包括-CH₂ CH₂ NO₂ 、-CH₂ SO₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CO₂ H、-CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ SO₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ COPh及-CH₂ OC(=O)CH₃ 。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基」係指含有一個至三個具有三個至十二個碳原子(亦即C_3-12 環烷基)或指定碳數目之環的未經取代之飽和或部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環脂族烴。在一個實施例中，環烷基具有兩個環。在另一實施例中，環烷基具有一個環。在另一實施例中，環烷基為飽和的。在另一實施例中，環烷基為不飽和的。在另一實施例中，環烷基為C_3-8 環烷基。在另一實施例中，環烷基為C_3-6 環烷基。術語「環烷基」意欲包括其中環-CH₂ -經-C(=O)-置換之基團。非限制性例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基、環戊烯基及環戊酮。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之環烷基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的環烷基：鹵基、硝基、氰基、羥基、烷基羰氧基、環烷基羰基氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-OC(=O)-胺基、-N(R^19a )C(=O)-R^19b 及-N(R^20a )SO₂ -R^20b ，其中R^19a 係選自由氫及烷基組成之群，R^19b 係選自由胺基、烷氧基、烷基(例如C₁ -C₆ 烷基)及視情況經取代之芳基組成之群，R^20a 係選自由氫及烷基組成之群，且R^20b 係選自由胺基、烷基及視情況經取代之芳基組成之群。術語視情況經取代之環烷基包括具有稠合的視情況經取代之芳基(例如苯基)或稠合的視情況經取代之雜芳基(例如吡啶基)的環烷基。具有稠合的視情況經取代之芳基或稠合的視情況經取代之雜芳基的視情況經取代之環烷基可在環烷基環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。在一個實施例中，視情況經取代之環烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基未經取代。非限制性例示性經取代之環烷基包括：

(包括

)及

。

在本發明中，如本文中由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「伸環烷基」係指視情況經取代之環烷基的二價形式。在一個實施例中，伸環烷基為4員伸環烷基。在另一實施例中，伸環烷基為5員伸環烷基。在另一實施例中，伸環烷基為6員伸環烷基。非限制性例示性伸環烷基包括：

。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基」係指具有六個至十四個碳原子之未經取代的單環或雙環芳環系統，亦即C_6-14 芳基。非限制性例示性芳基包括苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基及茀基。在一個實施例中，芳基為苯基或萘基。

在本發明中，如本文中其本身或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之芳基」係指未經取代或經一至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-CO-₂ CH₂ Ph、烷基胺基、二烷基胺基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧羰基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-N(R^19a )C(=O)-R^19b 及-N(R^20a )SO_2- R^20b ，其中R^19a 、R^19b 、R^20a 及R^20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。

在一個實施例中，視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有四個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基未經取代。非限制性例示性經取代之芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、3,4-二-甲氧苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基。術語視情況經取代之芳基包括具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的苯基。具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的視情況經取代之苯基可在苯環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。非限制性實例包括：

。

視情況經取代之芳基之額外非限制性實例包括：

。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烯基」係指含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵之烷基。在一個實施例中，烯基具有一個碳-碳雙鍵。在另一實施例中，烯基為C_2-6 烯基。在另一實施例中，烯基為C_2-4 烯基。非限制性例示性烯基包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基及己烯基。

在本發明中，如在本文中由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烯基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個或三個取代基取代的烯基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、雜芳基及視情況經取代之雜環基。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「炔基」係指含有一個至三個碳-碳參鍵之烷基。在一個實施例中，炔基具有一個碳-碳參鍵。在另一實施例中，炔基為C_2-6 炔基。在另一實施例中，炔基為C_2-4 炔基。非限制性例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基及己炔基。

在本發明中，如在本文中由單獨或作為部分使用，術語「視情況經取代之炔基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個或三個取代基取代的炔基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及雜環基。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。在一個實施例中，烷基經一個、兩個或三個氟及/或氯原子取代。在另一實施例中，鹵烷基為C_1-4 鹵烷基。非限制性例示性鹵烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基及三氯甲基。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。在一個實施例中，羥烷基為單羥烷基，亦即經一個羥基取代之羥烷基。在另一實施例中，羥烷基為二羥烷基，亦即經兩個羥基取代之羥烷基。非限制性例示性羥烷基包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基，諸如1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基及1,3-二羥丙-2-基。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜芳烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之雜芳基取代之烷基。在一個實施例中，雜芳烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C_1-4 烷基。非限制性例示性雜芳烷基包括：

。

在本發明中，如由單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基」係指經視情況經取代之環烷基取代的烷基。在一個實施例中，(環烷基)烷基為「(C_3-6 環烷基)C_1-4 烷基」，亦即經視情況經取代之C_3-6 環烷基取代之C_1-4 烷基。非限制性例示性(環烷基)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷磺醯基」係指經視情況經取代之烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷基磺醯基」係指經鹵烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO₂ CF₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基磺醯基」係指經視情況經取代之環烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性烷基磺醯基包括-SO₂ -環丙基及-SO₂ -環戊基。

在本發明中，如單獨作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基磺醯基」係指經(環烷基)烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性(環烷基)烷基磺醯基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基磺醯基」係指經視情況經取代之芳基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性芳基磺醯基為-SO₂ Ph。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜芳基磺醯基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性雜芳基磺醯基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環基磺醯基」係指經視情況經取代之雜環基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性雜環基磺醯基為：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「磺醯胺基」係指式-SO₂ NR^21a R^21b 之基團，其中R^21a 及R^21b 各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之芳基組成之群，或R^21a 及R^21b 與其所連接之氮一起形成3至8員雜環基。非限制性例示性磺醯胺基包括-SO₂ NH₂ 、-SO₂ N(H)CH₃ 、-SO₂ N(CH₃ )₂ 及-SO₂ N(H)Ph。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基」係指與末端氧原子連接的視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。在一個實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C_1-6 烷基。在另一實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C_1-4 烷基。非限制性例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基及-OCH₂ SO₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷硫基」係指與末端硫原子連接之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷硫基為C_1-4 烷硫基。非限制性例示性烷硫基包括-SCH₃ 及-SCH₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之視情況選用的烷基。非限制性例示性烷氧烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基及戊氧基甲基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷氧基」係指與末端氧原子連接之鹵烷基。非限制性例示性鹵烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳氧基」係指與末端氧原子連接之視情況經取代之芳基。非限制性例示性芳氧基為PhO-。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷氧基」係指與末端氧原子連接之芳烷基。非限制性例示性芳烷氧基包括PhCH₂ O-及PhCH₂ CH₂ O-。

在本發明中，術語「雜芳基」係指具有5至14個環原子之未經取代之單環及雙環芳環系統，亦即5至14員雜芳基，其中環中之一者之至少一個碳原子經獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子置換。在一個實施例中，雜芳基含有獨立地選自由以下氧、氮及硫組成之群之1、2、3或4個雜原子。在一個實施例中，雜芳基具有三個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有一個雜原子。在另一實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有5個環原子，例如噻吩基，一種具有四個碳原子及一個硫原子之5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有6個環原子，例如吡啶基，一種具有五個碳原子及一個氮原子之6員雜芳基。非限制性例示性雜芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯并呋喃基、哌喃基、異苯并呋喃基、苯并噁酮基、𠳭烯基、𠮿基、2H -吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H -吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、㖠啶基、㖕啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH -咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡嗪基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、呋呫基及啡噁嗪基。在一個實施例中，雜芳基係選自由以下組成之群：噻吩基(例如噻吩-2-基及噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基及3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基及1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基及2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基)、異噁唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基)及吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)。術語「雜芳基」亦意欲包括可能的N-氧化物。非限制性例示性N-氧化物為吡啶基N-氧化物。

在一個實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基，亦即雜芳基為具有5個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經獨立地選自氮、氧及硫之雜原子置換。非限制性例示性5員雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基及異噁唑基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基，例如雜芳基為具有6個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經氮原子置換。非限制性例示性6員雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜芳基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個、三個或四個取代基取代的雜芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、-N(R^19a )C(=O)-R^19b 及-N(R^20a )SO₂ -R^20b ，其中R^19a 、R^19b 、R^20a 及R^20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。在一個實施例中，視情況經取代之雜芳基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之雜芳基未經取代。任何可用碳或氮原子可經取代。術語視情況經取代之雜芳基包括具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的雜芳基。具有稠合的視情況經取代之環烷基或稠合的視情況經取代之雜環基的視情況經取代之雜芳基可在雜芳環上之任何可用碳原子處與分子之其餘部分連接。

在本發明中，如本文中本身或作為另一基團之部分使用，術語「伸雜芳基」係指視情況經取代之雜芳基之二價形式。在一個實施例中，伸雜芳基為5員伸雜芳基。5員伸雜芳基之非限制性實例包括：

。 5員伸雜芳基之額外非限制性實例包括：

。在另一實施例中，伸雜芳基為6員伸雜芳基。6員伸雜芳基之非限制性實例包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環基」係指含有一個、兩個或三個具有三個至十四個環成員之環的未經取代之飽和及部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環狀基團，亦即3至14員雜環基，其中環中之一者之至少一個碳原子經雜原子置換。各雜原子獨立地選自由以下組成之群：氧、硫(包括亞碸及碸)及/或氮原子(其可經氧化或四級銨化)。術語「雜環基」包括其中環-CH₂ -經-C(=O)-置換之基團，例如環狀脲基，諸如2-咪唑啶酮，及環醯胺基，諸如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺、ε-內醯胺及六哌嗪-2-酮。術語「雜環基」亦包括具有稠合的視情況經取代之芳基的基團，例如吲哚啉基或𠳭烷-4-基。在一個實施例中，雜環基為C_4-6 雜環基，亦即含有一個環及一個或兩個氧原子及/或氮原子之4、5或6員環狀基團。在一個實施例中，雜環基為含有一個環及一個氮原子之C_4-6 雜環基。雜環基可視情況經由任何可用碳原子或氮原子與分子之其餘部分連接。非限制性例示性雜環基包括氮雜環基丁基、二氧雜環基己烷基、四氫哌喃基、2-側氧基吡咯啶-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啶酮、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基及吲哚啉基。雜環基之額外非限制性實例包括氧雜環基丁基及四氫呋喃基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜環基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個、三個或四個取代基取代的雜環基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、環烷基羰基、烷氧羰基、CF₃ C(=O)-、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環基)烷基、羥烷羰基及-N(R^19a )C(=O)-R^19b 以及-N(R^20a )SO₂ -R^20b ，其中R^19a 、R^19b 、R^20a 及R^20b 如關於視情況經取代之環烷基所定義。取代可在任何可用碳原子或氮原子或兩者上發生。非限制性例示性經取代之雜環基包括：

。額外非限制性例示性經取代之雜環基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「胺基」係指式-NR^22a R^22b 之基團，其中R^22a 及R^22b 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或R^22a 及R^22b 一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性胺基包括-NH₂ 及-N(H)(CH₃ )。

在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(胺基)烷基」係指經視情況經取代之胺基取代之烷基。非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH₂ CH₂ NH₂ 及-CH₂ CH₂ N(H)CH₃ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 及-CH₂ N(H)-環丙基。額外非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH₂ N(CH₃ )₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「甲醯胺基」係指式-C(=O)NR^23a R^23b 之基團，其中R^23a 及R^23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基，或R^23a 及R^23b 與其所連接之氮一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。在一個實施例中，R^23a 及R^23b 各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一個實施例中，R^23a 及R^23b 結合在一起從而與其所連接之氮一起形成3至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性甲醯胺基包括-CONH₂ 、-CON(H)CH₃ 、-CON(CH₃ )₂ 、-CON(H)Ph、

。額外非限制性例示性甲醯胺基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷羰基」係指經烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性烷羰基包括-C(=O)CH₃ 及-C(=O)CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥烷羰基」係指經羥烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性烷羰基基團包括-C(=O)C(CH₃ )₂ OH及-C(=O)CH₂ CH₂ CH₂ OH。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基」係指經環烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性環烷基羰基為-C(=O)-環丙基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基羰基」係指經視情況經取代之芳基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性芳基羰基為-COPh。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧羰基」係指經烷氧基取代之羰基，亦即-C(=O)-。在一個實施例中，烷氧基為C_1-4 烷氧基。非限制性例示性烷氧羰基包括-C(=O)OMe、-C(=O)OEt及-C(=O)OtBu。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(烷氧羰基)烷基」係指經烷氧羰基取代之烷基。非限制性例示性(烷氧羰基)烷基包括-CH₂ C(=O)OMe、-CH₂ C(=O)OEt及-CH₂ C(=O)OtBu。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基」係指式-CO₂ H之基團。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基烷基」係指經-CO₂ H取代之烷基。非限制性例示性羧基烷基為-CH₂ CO₂ H。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之芳基取代之烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之C₅ 或C₆ 芳基取代之C_1-4 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₁ 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₂ 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₃ 烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之苯基取代之C₁ 或C₂ 烷基。非限制性例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh₂ 、-CH(CH₃ )Ph、-CH₂ (4-F-Ph)、-CH₂ (4-Me-Ph)、-CH₂ (4-CF₃ -Ph)及-CH(4-F-Ph)₂ 。

在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(雜環基)烷基」係指經視情況經取代之雜環基取代之烷基。在一個實施例中，(雜環基)烷基為經一個視情況經取代之雜環基取代的C_1-4 烷基。非限制性例示性(雜環基)烷基包括：

。額外非限制性例示性(雜環基)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(雜芳基)烷基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之烷基。在一個實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C_1-4 烷基。在另一實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C₁ 烷基。非限制性例示性(雜芳基)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(甲醯胺基)烷基」係指經一個或兩個甲醯胺基取代之烷基。在一個實施例中，(甲醯胺基)烷基為經一個甲醯胺基取代之C_1-4 烷基，亦即(甲醯胺基)C_1-4 烷基。在另一實施例中，(甲醯胺基)烷基為經兩個甲醯胺基取代之C_1-4 烷基。非限制性例示性(甲醯胺基)烷基包括-CH₂ CONH₂ 、-C(H)CH₃ -CONH₂ 及-CH₂ CON(H)CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(芳氧基)烷基」係指經芳氧基取代之烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C_1-4 烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C_2-4 烷基。非限制性例示性(芳氧基)烷基包括-CH₂ CH₂ OPh及-CH₂ CH₂ CH₂ OPh。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基羰氧基」係指經烷羰基取代之氧基，例如-O-。非限制性例示性「烷基羰氧基」包括-OC(=O)CH₂ CH₃ 、-OC(=O)CH₃ ，亦即乙醯氧基、-OC(=O)CH₂ CH₂ CH₃ 及-OC(=O)CH(CH₃ )₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基氧基」係指經環烷基羰基取代之氧基，例如-O-。非限制性例示性「環烷基羰基氧基」包括-OC(=O)-環丙基及-OC(=O)-環戊基。

如本文所用，術語「menin抑制劑」或「menin之抑制劑」係指干擾(例如抑制) menin-MLL融合蛋白相互作用之化合物。

術語「其中抑制menin提供益處之疾病或病狀」係關於其中menin及/或menin與menin相互作用蛋白質之相互作用對於例如彼疾病或病狀之發作、進展或表現為重要或必要之疾病或病狀，或已知藉由menin抑制劑治療之疾病或病狀。此類病狀之實例包括(但不限於)癌症、慢性自體免疫疾病、發炎性疾病、增殖性疾病、敗血症及病毒性感染。一般熟習此項技術者易於能夠例如藉由可宜用以評定特定化合物之活性的分析，來判定化合物是否治療由任何特定細胞類型之menin介導之疾病或病狀。

術語「第二治療劑」係指不同於本發明之化合物且已知治療所關注疾病或病狀之治療劑。舉例而言，當癌症為所關注疾病或病狀時，第二治療劑可為如紫杉醇之已知化學治療藥物或例如輻射。

術語「疾病」或「病狀」表示障礙及/或異常，其一般而言被視為病理學病狀或功能，且自身可以特定體徵、症狀及/或功能障礙之形式顯現。如下文所證實，本發明之化合物為menin抑制劑且可用於治療其中menin抑制提供益處之疾病及病狀。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者係指消除、減輕或改善疾病或病狀及/或與其相關之症狀。儘管不排除，但治療疾病或病狀不需要完全消除疾病、病狀或與其相關之症狀。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者可包括「預防性治療」，其係指降低個體之疾病或病狀復發之機率或先前所控制疾病或病狀之復發機率，該個體未患但處於疾病或病狀復發或疾病或病狀之再發之風險下或易復發疾病或病狀或易受疾病或病狀之復發影響。術語「治療」及同義詞涵蓋向需要此類治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物。

在本發明之含義內，「治療」亦包括復發防治或階段防治以及治療急性或慢性體徵、症狀及/或功能障礙。治療可為症狀定向的，例如以抑制症狀。其可在較短時段內實現、在中等時期內定向或可為長期治療，例如在維持療法之上下文內。

如本文所用，術語「治療有效量」或「有效劑量」係指在藉由本發明之方法投與時足以向有需要之個體有效遞送用於治療所關注病狀或疾病之活性成分之活性成分的量。在癌症或其他增殖病症之情況下，治療有效量之藥劑可減少(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)非所需細胞增殖；減少癌細胞之數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；降低目標細胞中之menin相互作用；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。在所投與化合物或組合物防止生長及/或殺死現有癌細胞之情況下，其可為細胞抑制及/或細胞毒性的。

術語「容器」意謂因而適用於儲存、運送、分配及/或操縱醫藥產品之任何盛器及密封件。

術語「說明書」意謂隨附醫藥產品之資訊，該資訊提供對如何投與產品以及允許醫師、藥劑師及患者考慮產品之用途而做出知情決策所需的安全性及功效資料之描述。藥品說明書一般視為醫藥產品之「標籤」。

「並行投與」、「組合投與」、「同時投與」及類似片語意謂向正在治療之個體並行投與兩種或多於兩種試劑。「並行」意謂以任何次序在不同時間點同時或依序投與各藥劑。然而，若不同時投與，則意謂以使得提供所需治療效果且可協同作用之次序及在時間上充分接近地向個體投與該等藥劑。舉例而言，本發明之化合物可作為第二治療劑同時或以任何次序在不同時間點依序投與。本發明之化合物及第二治療劑可以任何適當形式且藉由任何適合途徑單獨投與。當不並行投與本發明之化合物及第二治療劑時，應理解，其可以任何次序向有需要之個體投與。舉例而言，本發明之化合物可在向有需要之個體投與第二治療劑治療模式(例如放射線療法)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。在各種實施例中，本發明之化合物與第二治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔少於1小時、相隔1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不大於24小時或相隔不大於48小時進行投與。在一個實施例中，組合療法之組分相隔約1分鐘至約24小時投與。

除非另有指示，否則術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似提及物在本發明之情形下(尤其在技術方案之情形下)之使用應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文中另有指示，否則本文中對值之範圍之敍述意欲充當各自參考屬於範圍內之各單獨值的簡寫方法，且各單獨值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨敍述一般。除非以其他方式主張，否則本文中所提供之對任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用意欲較佳地說明本發明且不對本發明之範疇進行限制。本說明書中之任何語言均不應解釋為指示實踐本發明所必需之任何未主張要素。

如本文所用，術語「約」包括所敍述數目±10%。因此，「約10」意謂9至11。

本發明之化合物具有不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明涵蓋所有此類可能形式以及其外消旋及解析形式及其混合物之使用。個別對映異構體可鑒於本發明根據此項技術中已知之方法分離。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外規定，否則希望其包括E及Z幾何異構體兩者。本發明亦涵蓋所有互變異構體。

如本文所用，術語「立體異構體」對於個別分子的所有異構體為通用術語，該個別分子之不同之處僅在於其原子在空間上之取向。其包括對映異構體及不彼此為鏡像之具有多於一個對掌性中心之化合物的異構體(非對映異構體)。

術語「對掌性中心」或「不對稱碳原子」係指與四個不同基團連接之碳原子。

術語「對映異構體」及「對映異構」係指不能重疊於其鏡像上且因此具有光學活性的分子，其中對映異構體在一個方向上旋轉偏振光平面，其鏡像化合物則在相反方向上旋轉偏振光平面。

術語「外消旋」係指等份之對映異構體之混合物且該混合物為光學無活性的。在一個實施例中，本發明之化合物為外消旋的。

術語「絕對組態」係指對掌性分子實體(或基團)之原子的空間排列及其立體化學描述，例如R或S。

除非另有指示，否則本說明書中所使用之立體化學術語及定則意謂與Pure & Appl. Chem 68 :2193 (1996)中所描述之彼等一致。

術語「對映異構體過量」或「ee」係指對一種對映異構體相較於其他對映異構體存在之多少的度量。對於R及S對映異構體之混合物，對映異構過量百分比定義為│R -S │×100，其中R及S為對映異構體於混合物中之各別莫耳或重量分數以使得R +S = 1。藉由對掌性物質之旋光度的瞭解，對映異構體過量百分比定義為([α]_obs /[α]_max )×100，其中[α]_obs 為對映異構體之混合物的旋光度且[α]_max 為純對映異構體之旋光度。使用包括NMR光譜分析、對掌性管柱層析或光學旋光測定法之多種分析技術來測定對映異構過量為可能的。在一個實施例中，藉由對掌性HPLC來測定ee。 V. 本發明之化合物之合成

本發明之化合物可藉由實例中所描述之方法及藉由此項技術中已知之相關方法來製備。

舉例而言，可藉由方案1中所顯示之通用方法來製備式I 化合物(其中E為E-2)。在鹼(例如K₂ CO₃ )存在下，苯酚1-A與親電試劑1-B (LG =離去基)之間的親核取代反應，得到式I 化合物(1-C)。方案1

可藉由方案2中所顯示之通用方法來製備式I 化合物(其中E為E-3且B為B2)。在鹼(例如K₂ CO₃ )存在下，氮雜環丁烷2-A與芳基氟化物2-B之間的親核芳族取代反應，得到式I 化合物(2-C)。方案2

可替代地，可藉由方案3中所顯示之通用方法來製備式I 化合物(其中E為E-3且B為B2)。在鹼(例如K₂ CO₃ )存在下，哌啶3-A與親電試劑3-B (LG =離去基)之間的親核取代反應，得到式I 化合物(3-C)。方案3

VI. 額外實施例

在額外實施例中，本發明係關於： 1. 一種式I 化合物：

、

、

、

、

、

； R¹⁴ 為視情況經取代之苯基；各R^5c 及R^5d 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； m為2、3或4； R¹⁰ 為視情況經取代之苯基； R^11a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； Y為-(CR^5e R^5f )_o ；各R^5e 及R^5f 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； o為2、3或4； R¹² 為視情況經取代之苯基； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 ； R^a3 係選自由以下組成之群：氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基及甲醯胺基； R^a4 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、甲醯胺基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 羥烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； R^a7 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a8 係選自由以下組成之群：雜芳基、雜芳烷基、烷氧基烷基及(雜環基)烷基； R^a9 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a10 為C₁ -C₄ 烷基； r為0或1； q為0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：C₃ -C₈ 伸環烷基、視情況經取代之5員伸雜芳基及視情況經取代之6員伸雜芳基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； J為甲醯胺基或C(O)CH₂ CN； R^a11 係選自由羥烷基及(雜環基)烷基組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2. 如實施例1之化合物，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-OR及-OC(=O)R； R為C₁ -C₄ 烷基； G係選自由以下組成之群：

， B係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、

； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基；及 (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 及

；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3. 如實施例1或2之化合物，其具有式II ：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4. 如實施例1、2或3之化合物，其中E為E-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5. 如實施例4之化合物，其中R² 為-(CH₂ )_p OR^6a ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 6. 如實施例1、2或3之化合物，其中E為E-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 7. 如實施例6之化合物，其中R³ 為-(CH₂ )_p OR^6b ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 8. 如實施例6之化合物，其中R³ 為-CH₂ C≡CR⁷ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 9. 如實施例6之化合物，其中R³ 為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 10. 如實施例1、2或3之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 11. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為C₁ -C₆ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 12. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為芳烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 13. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為-C(=O)R⁹ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 14. 如實施例13之化合物，其中R⁹ 係選自由芳烷基、雜芳烷基及

組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 15. 實施例14之化合物，其中R⁹ 為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 16. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為-(CH₂ )_m OR¹⁰ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 17. 如實施例16之化合物，其中m為1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 18. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為B-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 19. 如實施例18之化合物，其中Y為-(CH₂ )_o- ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 20. 如實施例1、2、3及10中任一項之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 21. 如實施例20之化合物，其中X為-S(=O)₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 22. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為-CN；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 23. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為-CH₂ NH₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 24. 如實施例1至20中任一項之化合物，其中G為-CH₂ N(CH₃ )₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 25. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 26. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 27. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 28. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 29. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 30. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 31. 如實施例1至21中任一項之化合物，其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 32. 如實施例1或2之化合物，其具有式III ：

，其中： G係選自由以下組成之群：

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 33. 如實施例32之化合物,其中G為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 34. 如實施例33之化合物，其具有式IV ：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 35. 如實施例32-34中任一項之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 36. 如實施例32至35中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 37. 如實施例32至36中任一項之化合物，其中R^13a 及R^13b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 38. 如實施例32至37中任一項之化合物，其中X為-C(=O)-；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 39. 如實施例32至37中任一項之化合物，其中X為-S(=O)₂ -；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 40. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 41. 如實施例40之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 42. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之4至14員雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 43. 如實施例42之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 44. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 45. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之5或6員雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 46. 如實施例45之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 47. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為-NR^15a R^15b ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 48. 如實施例47之化合物，其中R^15a 及R^15b 係獨立地選自由氫及視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 49. 如實施例32至39中任一項之化合物，其中A為

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 50. 如實施例49之化合物，其中R¹⁶ 係選自由以下組成之群：-CH₂ CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 及

。 51. 如實施例32至37中任一項之化合物，其中X不存在且A為氰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 52. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中R^1a 及R^1b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 53. 如實施例1至52中任一項之化合物，其中R^1c 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 54. 如實施例2之化合物，其係選自由表1.1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 55. 如實施例54之化合物，其係選自由以下組成之群： ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丁磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(氧雜環基丁-3-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[2.2.1]庚-2-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(4-(二甲胺基)丁醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((3,3-二氟環丁基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((3-羥基-3-甲基環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-(2-羥乙基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； 4-((4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環基丁-1-基)苯基)磺醯基)苯甲酸； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1R,4S)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((R)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-((1r,4R)-4-(2-(4-(環丙基磺醯基)苯氧基)乙氧基)環己基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-2-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基-3-氟苯基)-3-氟氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((4-(甲基胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-(氮雜環基丁-1-基)乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯； ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(2-嗎啉基乙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯；及 ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環基丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(3-(二甲胺基)丙醯基)氮雜環基丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環基丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 56. 一種醫藥組合物，其包含如實施例2至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 57. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例2至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該個體患有癌症。 58. 如實施例57之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 59. 如實施例58之方法，其中該癌症為血液癌。 60. 如實施例59之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 61. 如實施例57至60中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑。 62. 如實施例56之醫藥組合物，其用於治療癌症。 63. 如實施例62之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 64. 如實施例63之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。 65. 如實施例64之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 66. 如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。 67. 如實施例66之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 68. 如實施例67之化合物，其中該癌症為血液癌。 69. 如實施例68之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 70. 一種如實施例2至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療癌症的藥劑。 71. 如實施例60之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 72. 如實施例71之用途，其中該癌症為血液癌。 73. 如實施例72之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 74. 一種套組，其包含如實施例2至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及關於向患有癌症之個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的說明書。 75. 如實施例74之套組，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 76. 如實施例75之套組，其中該癌症為血液癌。 77. 如實施例76之套組，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 78. 如實施例74至77中任一項之套組，其進一步包含一或多種額外治療劑。 79. 如實施例1之化合物，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR及-N(H)C(=O)R； R為C₁ -C₄ 烷基； G係選自由以下組成之群：

； E為

；及 R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 80. 如實施例1或79之化合物，其具有式II ：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 81. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 82. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 83. 如實施例82之化合物，其中X為-S(=O)₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 84. 如實施例82之化合物，其中X不存在且A為氰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 85. 如實施例82至84中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 86. 如實施例82至84中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 87. 如實施例82至84中任一項之化合物，其中R^13a 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 88. 如實施例82至87中任一項之化合物，其中R^13a 係選自由(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 89. 如實施例82、83及85至88中任一項之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：苯基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代；及5或6員雜芳基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代。 90. 如實施例82、83及85至88中任一項之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：未經取代的C₃ -C₆ 環烷基；經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的C₃ -C₆ 環烷基；未經取代的4至6員雜環基；及經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的4至6員雜環基；烷羰基；羥烷羰基；及烷氧羰基。 91. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 92. 如實施例91之化合物，其中r為0；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 93. 如實施例91之化合物，其中r為1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 94. 如實施例91至93中任一項之化合物，其中q為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 95. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-5；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 96. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-6；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 97. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-7；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 98. 如實施例97之化合物，其中L為C₃ -C₈ 環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 99. 如實施例97之化合物，其中L為5員雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 100. 如實施例1、79或80之化合物，其中B為B-8；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 101. 如實施例82至90及100中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 102. 如實施例1及79至101中任一項之化合物，其中G為G-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 103. 如實施例1及79至101中任一項之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 104. 如實施例1及79至101中任一項之化合物，其中G為G-11；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 105. 如實施例104之化合物，其中R^a1 係選自由甲基及甲氧基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 106. 如實施例104或105之化合物，其中R^a2 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 107. 如實施例1或79之化合物，其具有式III ：

，其中G係選自由G-4及G-11組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 108. 如實施例107之化合物，其中R^13b 係氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 109. 如實施例108之化合物，其具有式V ：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 110. 如實施例109之化合物，其中X為-S(=O)₂ -；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 111. 如實施例108之化合物，其具有式VI ：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 112. 如實施例108至111中任一項之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 113. 如實施例108至111中任一項之化合物，其中G為G-11；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 114. 如實施例113之化合物,其中G為-CH₂ N(H)C(=O)CH₃ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 115. 如實施例1及79至114中任一項之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 116. 如實施例1及79至81以及107至115中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 117. 如實施例1、79至81及107至115中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 118. 如實施例117之化合物，其中R^11b 係選自由-C(=O)OH、-C(=O)OCH₃ 、-C(=O)N(H)CH₃ 、-CH₂ F及-CH₂ OCH₃ 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 119. 如實施例1、79至81及107至118中任一項之化合物，其中R^13a 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 120. 如實施例1、79至81及107至119中任一項之化合物，其中R^13b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 121. 如實施例1、79至81、107至118及120中任一項之化合物，其中R^13a 係選自由(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 122. 如實施例120之化合物，其中R^13a 係選自由以下組成之群：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 123. 如實施例1、79至81、107至110及112至122中任一項之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：未經取代的苯基；經1或2個獨立地選自由鹵基、甲醯胺基及-N(H)C(=O)R^19b 組成之群之取代基取代的苯基；及經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代的5或6員雜芳基；及 R^19b 為C₁ -C₆ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 124. 如實施例123之化合物，其中A為經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 125. 如實施例123之化合物，其中A為經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的6員雜芳基：氟、

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 126. 如實施例1、79至81、107至110及112至125中任一項之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：未經取代的C₃ -C₆ 環烷基；經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的C₃ -C₆ 環烷基；未經取代的4至6員雜環基；及經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的4至6員雜環基；烷羰基；羥烷羰基；及烷氧羰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 127. 如實施例126之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 128. 如實施例126之化合物，其中A係選自由以下組成之群：

，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 129. 如實施例1、79至128中任一項之化合物，其中R^1a 及R^1b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 130. 如實施例129之化合物，其中R^1a 為氟；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 131. 如實施例129之化合物，其中R^1a 及R^1b 為氟；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 132. 如實施例1及79至106中任一項之化合物，其中R^1c 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 133. 如實施例79之化合物，其係選自由表1.2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 134. 一種醫藥組合物，其包含如實施例79至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 135. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例79至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該個體患有癌症。 136. 如實施例135之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 137. 如實施例136之方法，其中該癌症為血液癌。 138. 如實施例137之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 139. 如實施例135至138中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑。 140. 如實施例134之醫藥組合物，其用於治療癌症。 141. 如實施例140之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 142. 如實施例141之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。 143. 如實施例142之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 144. 如實施例79至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。 145. 如實施例144之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 146. 如實施例145之化合物，其中該癌症為血液癌。 147. 如實施例146之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 148. 一種如實施例79至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療癌症的藥劑。 149. 如實施例138之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 150. 如實施例149之用途，其中該癌症為血液癌。 151. 如實施例150之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 152. 一種套組，其包含如實施例79至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及關於向患有癌症之個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的說明書。 153. 如實施例152之套組，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 154. 如實施例153之套組，其中該癌症為血液癌。 155. 如實施例154之套組，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 156. 如實施例152至155中任一項之套組，其進一步包含一或多種額外治療劑。 157. 如實施例1之化合物，其中Q係選自由-OR及-OC(=O)R組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 158. 如實施例1之化合物，其中Q為-N(H)C(=O)R；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 159. 如實施例1之化合物，其中Q為-N(H)C(=O)OR；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 160. 如實施例1之化合物，其中Q係選自由-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(O)NR₂ 、

組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 161. 如實施例1之化合物，其中Q係選自由-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR₂ 、

、-OR及-OC(=O)R組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 162. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8、G-9及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 163. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G係選自由G-11及G-12組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 164. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G係選自由G-1及G-4組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 165. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G係選自由G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25及G-26組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 166. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8、G-10、G-11、G-12、G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22、G-23、G-24、G-25及G-26組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 167. 如實施例1及157至161中任一項之化合物，其中G為G-4或係選自由G-2、G-3、G-5、G-6、G-7、G-8及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 168. 如實施例1及157至167中任一項之化合物，其中E係選自由E-1及E-2組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 169. 如實施例1及157至167中任一項之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 170. 如實施例169之化合物，其中R^4a 及R^4b 係獨立地選自由鹵基及C₁ -C₄ 烷基或R組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 171. 如實施例169之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 172. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 及B-1組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 173. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B係選自由B-3、B-4、B-5、B-6、B-7及B-8組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 174. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 175. 如實施例174之化合物，其中R^13a 及R^13b 係獨立地選自由鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 176. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B係選自由B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 177. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、B-1、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 178. 如實施例1及157至171中任一項之化合物，其中B係選自由C₁ -C₆ 烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 179. 如實施例1及157至178中任一項之化合物，其中R^a5 為甲醯胺基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 180. 如實施例1及157至179中任一項之化合物，其中R^a6 係選自由C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 羥烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 181. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中X係選自由-S(=O)₂ -及-C(=O)-組成之群；且A為R^a11 ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 182. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中： (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 及

；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 183. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中： (1) X為-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 184. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中： (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、4員雜環基、視情況經取代之5至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、

及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 185. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中X不存在；且A係選自由C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 186. 如實施例1及157至180中任一項之化合物，其中X不存在；且A為C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 187. 如實施例1之化合物，其係選自由表1.3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 188. 如實施例2至21、32及35至53中任一項之化合物，其中G係選自由G-2、G-3、G-4、G-5、G-6、G-7、G-8及G-10組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 189. 如實施例79至101及115至132中任一項之化合物，其中G係選自由G-4、G-11及G-12組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 190. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1及157至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 191. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例1及157至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該個體患有癌症。 192. 如實施例191之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 193. 如實施例192之方法，其中該癌症為血液癌。 194. 如實施例193之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 195. 如實施例191至194中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑。 196. 如實施例190之醫藥組合物，其用於治療癌症。 197. 如實施例196之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 198. 如實施例197之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。 199. 如實施例198之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 200. 如實施例1及157至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。 201. 如實施例200之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 202. 如實施例201之化合物，其中該癌症為血液癌。 203. 如實施例202之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 204. 一種如實施例1及157至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療癌症的藥劑。 205. 如實施例204之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 206. 如實施例205之用途，其中該癌症為血液癌。 207. 如實施例206之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 208. 一種套組，其包含如實施例1及157至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及關於向患有癌症之個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的說明書。 209. 如實施例208之套組，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。 210. 如實施例209之套組，其中該癌症為血液癌。 211. 如實施例210之套組，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。 212. 如實施例208至211中任一項之套組，其進一步包含一或多種額外治療劑。實例中間物之合成 ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(S16)之合成

((1S ,2R )-2- 羥基環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (S1) ：在0℃下，向(1R,2S)-2-胺基環丁烷鹽酸鹽S0 (11 g，79.9 mmol)及Boc₂ O (20.9 g，95.9 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中，逐滴添加Et₃ N (20.9 mL，119.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，用飽和鹽水洗滌反應混合物，且用二氯甲烷萃取水相兩次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈油狀之中間物S1 (15.5 g，96%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.85 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

(3aS ,6aR )- 四氫環戊并 [d][1,2,3] 噁噻唑 -3(3aH )- 甲酸第三丁酯 2- 氧化物 (S2) ：在-35℃下，向亞硫醯二氯(7 mL，96.3 mmol)於無水乙腈(150 mL)中之溶液中，添加中間物S1 (15.5 g，77.0 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液。接著，逐滴添加吡啶(18.7 mL，231 mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，濃縮反應混合物，且添加水及乙酸乙酯。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈油狀之中間物S2 (18.8 g，98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。

(3aS ,6aR )- 四氫環戊并 [d][1,2,3] 噁噻唑 -3(3aH )- 甲酸第三丁酯 2,2- 二氧化物 (S3) ：在0℃下，向中間物S2 (18.8 g，76 mmol)於乙腈(100 mL)及H₂ O (100 mL)中之溶液中，逐份添加NaIO₄ (24.4 g，114 mmol)，隨後添加RuCl₃ .3H₂ O (315 mg，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。接著，用二乙醚萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物S3 (19 g，95%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.18-5.15 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). C₁₀ H₁₇ NO₅ S [M + Na]⁺ 之ESI-MS計算值= 286.07，實驗值：286.10。

2-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟苯基 ) 乙腈 (S5) ：向2-(3-氟苯基)乙腈(5 g，37.01 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中，添加甲醇鈉(12 mL，55.52 mmol，25 wt%於甲醇中)，且短暫攪拌。向此溶液中添加1-苯甲基哌啶-4-酮(7.01 g，37.01 mmol)，且使反應物回流。在隔夜之後，移除溶劑，添加水及EtOAc且進行分離。水層另外用EtOAc萃取兩次，經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮，得到S4 ，其不經進一步純化即使用。

將粗S4 (37.01 mmol)再溶解於MeOH (50 mL)中，且緩慢添加NaBH₄ (4.2 g，111.03 mmol)。在隔夜之後，藉由TLC檢查反應(若反應不完全，則添加更多NaBH₄ )。在完成S4 轉化為S5 之後，添加8 mL水，且濃縮反應物，接著添加更多H₂ O及EtOAc且進行分離。水層用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 脫水，過濾，濃縮且藉由管柱層析(DCM/EtOAc梯度)來純化，得到呈油狀之S5 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 3.98 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H)；C₂₀ H₂₁ FN₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 309.17，實驗值：309.16。

((1S,2R)-2-((S)-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )( 氰基 )(3- 氟苯基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (S7) 及 ((1S,2R)-2-((R)-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )( 氰基 )(3- 氟苯基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (S8) ：向乾燥圓底燒瓶中，添加化合物S5 (2.18 g，7.07 mmol)、18-冠-6 (5.61 g，21.21 mmol)及化合物S3 (5.58 g，21.21 mmol)。接著，燒瓶用擦拭紙覆蓋且在真空乾燥器中乾燥1-2天。在乾燥步驟之後，自乾燥器移出燒瓶且迅速用隔膜封蓋。對系統抽真空且保護在氮氣氛圍下。接著，燒瓶中之內含物用60 mL新鮮蒸餾THF徹底溶解。接著，對溶液短暫抽真空，接著置於氮氣氛圍下(另外重複此吹掃兩次)。將反應物冷卻至0℃，逐滴添加KHMDS (0.5M於甲苯中，42.4 mL，21.21 mmol)，且接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在隔夜之後，添加濃H₂ SO₄ (0.6 mL，11.31 mmol)於H₂ O (10 mL)中之溶液(注意：溶液之pH應＜ 7)，且劇烈攪拌溶液隔夜。接著，反應混合物用飽和NaHCO₃ 緩慢淬滅且進行鹼化，用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之比率為3:2的非對映異構體混合物(2.5 g，73%)。接著，藉由逆相製備型HPLC來分離非對映異構體，分別得到呈三氟乙酸鹽之對映體純標題化合物S7 (1.2 g，36%)及S8 (0.8 g，24%)。亦可藉由在比率為4:1之己烷與二氯甲烷溶液中再結晶，來分離對映純化合物S7 。關於 S7 之資料 ：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.91 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H)；C₃₀ H₃₈ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 492.29，實驗值：492.36。[α]_D ²⁰ = + 23.1，(c 1.17×10^-3 g/mL，MeOH)；t _R (UPLC) = 4.46 min。關於 S8 之資料： ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43 (m, 6H), 7.27 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.59 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 1H)；C₃₀ H₃₈ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 492.29，實驗值：492.36。[α]_D ²⁰ = + 9.4，(c 1.07 ×10^-3 g/mL，MeOH)；t _R (UPLC) = 4.63 min。藉由S7 之單晶x射線分析來測定S7 及S8 之絕對立體化學。參見S. Xu等人,「Design of the First-in-Class, Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin-MLL Protein-Protein Interaction」, 57 Angew. Chem. Int. Ed. 1601-05 (2018)。

S9 之合成 ：向乾燥RB燒瓶中添加S7 (3 g，6.1 mmol)，接著用擦拭紙覆蓋且置於已置於真空1-2天之乾燥器中。在真空抽吸步驟之後，自乾燥器移出燒瓶，且迅速用隔膜封蓋，且在N₂ 氛圍下對系統進行抽真空。向燒瓶中添加無水甲苯(30 ml，Sigma，目錄號244511)，接著在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將二異丁基氫化鋁(25%於甲苯中，16.4 mL，24.4 mmol，4 eq)注射至反應混合物中。接著，移出冰浴，使用UPLC-質譜監測反應(約4 h)。在S7 之質量(492)消失之後，在0℃下，將20 ml NaOH (1 M)溶液緩慢添加至反應混合物中，以淬滅反應物。在攪拌5 min之後，移出冰浴且添加額外20 ml飽和鹽水。接著，添加約50 mL EA，將形成凝膠。凝膠用矽藻土過濾，且用EA洗滌，合併溶劑。分別用EA、DCM萃取溶液兩次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮。接著添加DCM (50 ml)，且再次濃縮(重複兩次以完全移除EA)。

接著，將殘餘物再溶解於MeOH (100 mL)中，在0℃下緩慢添加NaBH₄ (461 mg，12.2 mmol，4 eq)，在室溫下攪拌反應混合物，且使用UPLC-質譜監測反應(約2天)。若仍存在亞胺中間物(質量：495)，則每12小時添加NaBH₄ (1 eq)。在亞胺中間物消失之後，濃縮反應混合物且用水稀釋。分別用EA、DCM萃取溶液兩次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物S9 (質量：496)。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.18 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.24 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H)；C₃₀ H₄₂ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 496.33，實驗值：496.48。

S10 之合成 ：向中間物S9 (3 g，6.05 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液中，添加1,3-二溴丙烷(1.47 g，0.74 ml，7.26 mmol，1.2 eq)、K₂ CO₃ (2.51 g，18 mmol，3 eq)及KI (100 mg，0.6 mmol，0.1 eq)。在80℃下攪拌混合物1~2天。接著，用矽藻土過濾混合物，以移除大部分K₂ CO₃ 固體。濃縮混合物，且將其溶解於水中，分別用乙酸乙酯及DCM萃取兩次，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑，得到無需進一步純化之粗產物S10 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.40 (m, 6H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ；C₃₃ H₄₆ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 536.36，實驗值：536.44。

S11 之合成 ：將化合物S10 (2.55 g，4.76 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下緩慢添加三氟乙酸(10 mL)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物，且將其再溶解於100 mL DCM中。添加Amberlyst® A21 (3 g)(樹脂，Sigma，目錄號216410)，且攪拌30 min，以中和TFA。接著，過濾樹脂，且濃縮有機溶劑，得到無需進一步純化之粗產物S11 。對C₂₈ H₃₈ FN₃ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=436.30，實驗值：436.32。

S12 之合成 ：將S11 (2.07 g，4.75 mmol)溶解於無水二氯甲烷(50 mL)中。接著，在0℃下添加DIPEA (3.31 mL，19 mmol)及二碳酸二甲酯(764 mg，5.7 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.40 (m, 6H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (d,J = 15. 6 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H)；C₃₀ H₄₀ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值=494.31，實驗值：494.45。

S13 之合成 ：在N₂ 氛圍下，向三氟乙酸鹽S12 (1.6 g，3.24 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (344 mg，0.1 eq，Sigma，目錄號205699)。接著，在攪拌下將燒瓶脫氣三次。接著，在室溫下，於氫氣氛圍(正常壓力)下，攪拌混合物2 h。在過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.10 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 5H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H)；C₂₃ H₃₄ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值=404.26，實驗值：404.42。

S15 之合成 ：向S13 (1.40 g，3.48 mmol)於DCE (30 mL)中之溶液中，添加Et₃ N (1.2 mL，8.70 mmol)，隨後添加AcOH (0.8 mL，13.9 mmol)及S14a (748 mg，3.48 mmol)。在3 h之後，添加NaBH(OAc)₃ (2.21 g，10.4 mmol)。攪拌混合物隔夜，用水淬滅且真空濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽之標題化合物S15 。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 6H), 2.99 (tp, J = 23.5, 11.8, 11.2 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.36 (m, 11H) C₃₃ H₅₂ FN₄ O₅ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 603.39，實驗值：603.13。

S16 之合成 ：將化合物S15 (2.20 g，3.48 mmol)溶解於DCM (50 mL)中，接著添加三氟乙酸(5.0 mL，73.1 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，蒸發反應混合物，得到無需進一步純化之粗標題產物S16 。 3-甲醯基-3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(S14a)之合成

S14a 之合成 ：在-78℃下，於氬氣氛圍下，向DMSO (0.78 mL，11.0 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中，添加(COCl)₂ (2.8 mL，2M於DCM中)。在0.5 h之後，添加S14 (800 mg，3.68 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物2 h。接著，添加Et₃ N (3.1 mL，22.0 mmol)，且在用飽和NH₄ Cl (aq)將其淬滅之前再攪拌混合物0.5 h。用DCM萃取溶液3次。經合併之有機溶劑用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物S14a 。 3-乙氧基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(A4)之合成

1-( 第三丁氧基羰基 ) -3- 乙氧基氮雜環丁烷 -3- 甲酸 (A2) 之合成： 將A1 (1.00 g，5.51 mmol)溶解於THF/H₂ O (10 mL/10 mL)中。接著，添加Et₃ N (1.70 mL，12.1 mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.44 g，6.61 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，添加1M鹽酸(aq)。混合物用乙酸乙酯萃取三次且經Na₂ SO₄ 脫水。真空蒸發溶劑，得到無需進一步純化之粗產物A2 。

3- 乙氧基 -3-( 羥甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (A3) 之合成： 在0℃下，向A2 於THF (50 mL)中之溶液中，逐滴添加BH₃ •Me₂ S (5.5 mL，11.0 mmol)。在攪拌4 h之後，添加甲醇以淬滅反應物。真空蒸發有機溶劑，得到無需進一步純化之粗產物A3 。

3- 乙氧基 -3-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (A4) 之合成： 將A3 溶解於二氯甲烷(50 mL)中。接著，在0℃下，添加Et₃ N (3.1 mL，22.0 mmol)及甲磺醯氯(0.46 mL，6.1 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈無色油狀之A4 (533 mg)。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.39 (s, 2H), 3.95 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.52 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(D-4)、((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(D-6)及((1S,2R)-2-((S)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸酯(D-7)之合成

1-((S)-2-((1R,2S)-2- 胺基環戊基 )-2-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 氮雜環丁 -3- 醇 (D-3) ：在微波反應管中，將化合物S9 (400 mg，0.808 mmol)及環氧化物D-1 (63 μL，0.808 mmol)溶解於正丁醇(8 mL)中，且在140℃下對反應物微波20小時。在冷卻之後，反應物用MeOH/H₂ O (1:1)稀釋，用三氟乙酸酸化且藉由製備型HPLC來純化，得到D-2 。C₃₃ H₄₇ FN₃ O₃ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 552.35，實驗值：552.51。將化合物D-2 溶解於DCM (1 mL)中，接著添加CF₃ CO₂ H (3 mL)。在5分鐘之後，反應完成且藉由旋轉蒸發器移除溶劑，得到D-3 (271 mg)。C₂₈ H₃₉ FN₃ O [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 452.30，實驗值：452.49。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (D-4) ：在0℃下，向D-3 (271 mg，0.600 mmol)及Et₃ N (333 uL，2.4 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中，添加二碳酸二甲酯(97 mg，0.720 mmol)。在2小時之後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC來純化，得到D-4 (205 mg)。C₃₀ H₄₁ FN₃ O₃ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 510.31，實驗值：510.49。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (D-6) ：在0℃下，向D-4 (30 mg，0.059 mmol)及Et₃ N (33 μL，0.235 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加甲磺醯氯(23 μL，0.294 mmol)，接著將反應物升溫至室溫。在3小時之後，反應物用飽和NaHCO₃ (2 mL)淬滅，攪拌10分鐘，接著雙相混合物用DCM萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到粗D-5 。向粗D-5 於甲醇(1 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(1 mL，1.0M於甲醇中)，且使反應物回流。在1小時之後，將反應物冷卻，移除溶劑且藉由製備型HPLC來純化，得到D-6 (22 mg)。C₃₁ H₄₃ FN₃ O₃ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 524.32，實驗值：524.50。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯 (D-7) ：向粗D-5 於THF(2 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(0.5 mL，1.0M於THF中)，且使反應物回流。在1小時之後，將反應物冷卻，接著移除溶劑且藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到D-7 (18 mg)。C₃₀ H₄₀ F₂ N₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 512.30，實驗值：512.49。 4-氟-2-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯甲腈(L7)之合成

向2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈L7a (500 mg，2.3 mmol，1.0 eq)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽L7b (312 mg，2.8 mmol，1.2 eq)於10 mL乙腈中之溶液中，添加碳酸鉀(646 mg，4.6 mmol，2 eq)。在室溫下攪拌2 h之後，蒸發反應混合物且使用正相管柱(己烷/乙酸乙酯，5/1)來純化，得到中間物4-氟-2-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯甲腈L7 。ESI-MS [M+H]+ = 209.24。實例1 ((1S,2R)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(6號化合物)之合成

(4-(苯甲氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇(H2)之合成

在0℃下，於氮氣氛圍下，向4-(苯甲氧基)苯甲醛(4 g，18.85 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中，緩慢添加(3-氟苯基)溴化鎂(22.62 mL，22.62 mmol，1M)。接著，將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。在反應完成之後，反應混合物用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅，濃縮，用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(4.8 g，83%)。

2-(4-(苯甲氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙腈(H3)之合成

在0℃下，於氮氣氛圍下，向氰化三甲基矽烷(1.62 mL，12.97 mmoL)、InBr₃ (230 mg，0.648 mmol)於二氯甲烷(13 mL)中之懸浮液中，逐滴添加中間物H2 (2 g，6.5 mmoL)之溶液。接著，將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。在反應完成之後，將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g，73%)。

((1S,2R)-2-((4-(苯甲氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(H5)之合成

向乾燥圓底燒瓶中添加化合物H3 (0.5 g，1.58 mmol)、18-冠-6 (1.25 g，4.73 mmol)及(3aS,6aR)-四氫環戊并[d][1,2,3]噁噻唑-3(3aH)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(H4) (1.24 g，4.73 mmol)。接著，燒瓶用擦拭紙覆蓋且在真空乾燥器中乾燥1-2天。在乾燥步驟之後，自乾燥器移出燒瓶且迅速用隔膜封蓋。對系統抽真空且保護在氮氣氛圍下。接著，將燒瓶中之內含物用20 mL新鮮蒸餾THF徹底溶解。接著，對溶液短暫抽真空，接著置於氮氣氛圍下(另外重複此吹掃兩次)。將反應物冷卻至0℃，逐滴添加KHMDS (0.5M於甲苯中，9.45 mL，4.73 mmol)，且接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在攪拌隔夜之後，添加濃H₂ SO₄ (0.125 mL，2.36 mmol)於H₂ O (5 mL)中之溶液(注意：溶液之pH應＜ 7)，且劇烈攪拌溶液隔夜。接著，反應混合物用飽和NaHCO₃ 緩慢淬滅且進行鹼化，用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到非對映異構體之混合物(0.72 g，91%)。

((1S,2R)-2-((4-(苯甲氧基)苯基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(H6)之合成

將化合物H5 (0.718 g，1.43 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌20 min之後，真空濃縮反應混合物，用飽和NaHCO₃ 鹼化，且用二氯甲烷萃取三次。將經合併之有機層經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物再溶解於無水二氯甲烷(10 mL)中。接著，在0℃下添加Et₃ N (0.45 mL，3.25 mmol)及二碳酸二甲酯(261 mg，1.95 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物(0.54 g，73%)。

((1S,2R)-2-(氰基(3-氟苯基)(4-羥基苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(H7及H8)之合成

向三氟乙酸鹽H6 (0.54 g，1.18 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (126 mg)。在室溫下，於氫氣氛圍(正常壓力)下，攪拌混合物4 h。在過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到粗非對映異構體。接著，藉由逆相製備型HPLC來分離非對映異構體，分別得到呈三氟乙酸鹽之對映體純標題化合物H7 (130 mg，23%，製備型HPLC中之第一峰)及H8 (190 mg，33%，製備型HPLC中之第二峰)。

((1S,2R)-2-(氰基(4-(2-(4-氰基苯氧基)乙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯(6號化合物)之合成

向中間物H7 (10 mg，0.027 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中，添加4-(2-氯乙氧基)苯甲腈(6 mg，0.032 mmol)、K₂ CO₃ (7.5 mg，0.054 mmol)及KI (0.45 mg，0.027 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到6號化合物之三氟乙酸鹽(5 mg，36%)。實例2 ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(41號化合物)之合成

3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(J1)之合成

向中間物S13 (160 mg，0.397 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中，添加3-(溴甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(117 mg，0.436 mmol)、K₂ CO₃ (110 mg，0.793 mmol)及KI (6.6 mg，0.04 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg，85%)。

3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(J2)之合成

將化合物J1 (200 mg，0.34 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌20 min之後，真空濃縮反應混合物，用飽和NaHCO₃ 鹼化，用二氯甲烷萃取三次。經合併之有機層經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(120 mg，72%)。

((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(41號化合物)之合成

向中間物J2 (20 mg，0.040 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中，添加1-(環丙基磺醯基)-4-氟苯(10 mg，0.049 mmol)及K₂ CO₃ (17 mg，0.122 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到41號化合物之三氟乙酸鹽(15 mg，47%)。實例3 ((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(42號化合物)之合成

向中間物S13 (300 mg，0.743 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中，添加甲烷磺酸(1-(4-氰基苯基)氮雜環丁-3-基)甲酯(K1) (238 mg，0.892 mmol)、K₂ CO₃ (206 mg，1.49 mmol)及KI (12 mg，0.074 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑。藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到42號化合物之三氟乙酸鹽(350 mg，69%)。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46-6.43 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 5H), 1.78-1.76 (m 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, MeOD) δ 165.16, 162.72, 162.43, 162.26, 162.08, 161.90, 159.82, 154.82, 139.80, 134.39, 131.25, 131.17, 125.57, 121.22, 119.28, 119.18, 117.15, 116.92, 116.39, 116.29, 115.75, 115.54, 111.97, 99.58, 62.00, 60.88, 60.32, 56.15, 56.10, 54.80, 53.98, 52.95, 51.05, 41.27, 33.73, 26.88, 26.64, 26.37, 25.94, 21.25, 17.04。實例4 ((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(176號化合物)之合成

((1S,2R)-2-((S)-2-胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(S9)之合成

向乾燥圓底燒瓶中添加S7 (3 g，6.1 mmol)，接著用擦拭紙覆蓋且置於已置於真空1-2天之乾燥器中。在真空抽吸步驟之後，自乾燥器移出燒瓶，且迅速用隔膜封蓋，且在N₂ 氛圍下對系統進行抽真空。向燒瓶中添加無水甲苯(30 ml)，且在冰浴中將其冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將二異丁基氫化鋁(25%於甲苯中，16.4 mL，24.4 mmol)注射至反應混合物中。接著，移出冰浴，使用UPLC-質譜監測反應(約4 h)。在中間物S7消耗之後，在0℃下，將20 ml NaOH (1 M)溶液緩慢添加至反應混合物中，以淬滅反應物。在攪拌5 min之後，移出冰浴且添加額外20 ml飽和鹽水。接著添加約50 mL乙酸乙酯，用矽藻土過濾溶液中之固體，且用乙酸乙酯(EA)洗滌。分別用EA及DCM萃取溶液兩次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮。接著，將殘餘物再溶解於MeOH (100 mL)中，且在0℃下緩慢添加NaBH₄ (461 mg，12.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天。接著，濃縮反應混合物且用水稀釋。分別用EA及DCM萃取溶液兩次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗標題產物S9 (2.8 g，93%)。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.18 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.24 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H)；C₃₀ H₄₂ FN₃ O₂ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 496.33，實驗值：496.48。

((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(L1)之合成.

將化合物S9 (0.5 g，1.01 mmol)溶解於無水二氯甲烷(50 mL)中。接著，在0℃下添加DIPEA (0.35 mL，2.02 mmol)及乙酸酐(0.11 mL，1.21 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到標題產物(0.41 g，76%)。C₃₂ H₄₄ FN₃ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 538.34，實驗值：538.19。

N-((S)-2-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺(L2)之合成.

將中間物L1 (410 mg，0.762 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物，得到無需進一步純化之L2之三氟乙酸鹽 (400 mg，95%)。C₂₇ H₃₆ FN₃ O [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 438.28，實驗值：438.50。

((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(L3)之合成

將三氟乙酸鹽L2 (400 mg，0.725 mmol)溶解於無水二氯甲烷(50 mL)中。接著，在0℃下添加DIPEA (0.25 mL，1.45 mmol)及二碳酸二甲酯(149 mg，1.09 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物(350 mg，79%)。C₂₉ H₃₈ FN₃ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 496.29，實驗值：496.44。

((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(L4)之合成

在N₂ 氛圍下，向三氟乙酸鹽L3 (350 mg，0.57 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (61 mg，10重量%)。接著，在攪拌下將燒瓶脫氣三次。接著，在室溫下，於氫氣氛圍(正常壓力)下，攪拌混合物1 h。在過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到標題產物(200 mg，86%)。C₂₂ H₃₂ FN₃ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 406.24，實驗值：406.47。

((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-(氮雜環丁-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(L6)之合成

向中間物L4 (200 mg，0.493 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中，添加化合物3-(溴甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(148 mg，0.592 mmol)、K₂ CO₃ (136 mg，0.986 mmol)及KI (8 mg，0.049 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑，得到粗中間物L5，將該粗中間物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下添加三氟乙酸(5 mL)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物且藉由逆相製備型HPLC來純化，得到L6之三氟乙酸鹽(210 mg，72%)。C₂₆ H₃₉ FN₄ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 475.30，實驗值：475.50。

((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-((1-(4-氰基-3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(176號化合物)之合成

向中間物L6 (40 mg，0.068 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中，添加化合物L7 (17 mg，0.082 mmol)及K₂ CO₃ (19 mg，0.136 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜，且藉由逆相製備型HPLC來純化，得到176號化合物之三氟乙酸鹽(30 mg，57%)。化學式C₃₇ H₄₈ F₂ N₆ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 663.38，實驗值：663.53。實例5 4-(3-((4-((S)-氰基(3-氟苯基)((1R,2S)-2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯甲腈(391 )之合成

用三氟乙酸(TFA)處理中間物S7，得到環丙基胺中間物M1，該環丙基胺中間物M1用氯甲酸氯乙酯處理，得到中間物M2。用氫化鈉處理中間物M2，得到噁唑啶酮M3。藉由在Pd/C存在下氫化，移除M3之苯甲基保護基，得到哌啶M4，將該哌啶M4與甲磺酸酯K1進行親核取代，得到化合物391。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.40 (m,3H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 7.12 (td,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 4H), 3.94 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd,J = 12.2, 8.5 Hz, 3H), 2.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 4H), 1.90-1.64 (m, 7H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 1H)。實例6 (R)-N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)環氧乙烷-2-甲醯胺及(S)-N-((1S,2R)-2-((S)-氰基(1-((1-(4-氰基苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)環氧乙烷-2-甲醯胺(392 及393 )之合成

藉由在Pd/C存在下氫化，移除中間物S7之苯甲基保護基，得到哌啶N1，將該哌啶N1與甲磺酸酯K1進行親核取代，得到中間物N2。藉由用TFA處理自N2移除Boc保護基，得到N3，將該N3與外消旋環氧乙烷-2-甲酸鉀偶合，得到非對映異構體392與393之混合物。藉由超臨界流體層析(SFC；Waters Thar 80製備型SFC；ChiralPak IA，250x21.2mm I.D.，5µM；移動相A：CO₂ ；移動相B：異丙醇+ 0.1%氫氧化銨；梯度：B 40%；流速：55 mL/min；背壓：100巴；管柱溫度：35℃；波長：285 nm；循環時間：6.1 min；溶離時間：1.2 h)來對非對映異構體進行分離，得到標題化合物。未測定各異構體之環氧乙烷基團之相對立體化學。

化合物392 (第一溶離異構體)：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.39 (m,3H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.12 (td,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (dd,J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 4.04 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd,J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.15 (dd,J = 4.4, 2.5 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 4H), 2.84 (dd,J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 2.62 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (dd,J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 5H), 1.34 (ddd,J = 24.4, 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.16 (qd,J = 12.5, 3.8 Hz, 1H)。

化合物393 (第二溶離異構體)：¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.38 (m,3H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10 (td,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.44-6.37 (m, 2H), 4.18 (dd,J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 4.04 (td,J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 3.57 (dd,J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.03 (dd,J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.81 (dd,J = 6.1, 4.4 Hz, 1H), 2.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (dd,J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.83 (dt,J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.49 (dt,J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.16 (ddd,J = 24.8, 14.1, 3.6 Hz, 1H)。實例7 4-(3-((4-((S)-氰基(3-氟苯基)((1R,2S)-2-(2-側氧基噁唑-3(2H)-基)環戊基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯甲腈(394 )之合成

將中間物N3與乙醇酸偶合，得到P1，接著用羰基二咪唑(CDI)處理該P1，得到噁唑啶二酮P2。用硼氫化鈉處理P2，得到羥基噁唑啶酮P3，用甲磺醯氯處理該羥基噁唑啶酮P3，得到化合物394。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45-7.40 (m,2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.12 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.04 (td,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 6.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (dd,J = 15.8, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (td,J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), 3.56 (dd,J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 3.22 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 2.93 (t,J = 11.5 Hz, 3H), 2.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.04 (dd,J = 19.2, 7.8 Hz, 4H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.06 (qd,J = 12.3, 3.3 Hz, 1H)。實例8 ((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-乙氧基氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(377 )之合成

3-((4-(2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-1-((1R,2S)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (A6) 之合成： 向中間物S9 (179 mg，0.444 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中，添加A4 (206 mg，0.666 mmol)、K₂ CO₃ (245 mg，1.78 mmol)及KI (7 mg，0.044 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，藉由逆相製備型HPLC來純化混合物，得到A5 (163 mg)。

((1S,2R)-2-(2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 )-3- 乙氧基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (377) 之合成： 將A5 (32 mg，0.052 mmoL)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，且添加三氟乙酸(0.15 mL)。在室溫下攪拌60 min之後，真空濃縮反應混合物。接著，將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中。向此溶液添加1-(環丙基磺醯基)-4-氟苯(A7 ) (21 mg，0.062 mmol)及K₂ CO₃ (29 mg，0.21 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，藉由逆相製備型HPLC來純化混合物，得到377 之三氟乙酸鹽(16 mg)。C₃₈ H₅₄ FN₄ O₅ S [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 697.38，實驗值：697.44。實例9 2-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(3-氟苯基)-2-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙酸甲酯(379 )之合成

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2- 亞胺基乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (B0) 之合成： 向燒瓶中添加S7 (2 g，4.1 mmol)及無水甲苯(40 ml)，接著在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將二異丁基氫化鋁(25%於甲苯中，10.8 mL，16.3 mmol)注射至反應混合物中。接著，移出冰浴，使用UPLC-質譜監測反應(約4 h)。在S7 之質量(492)消失之後，在0℃下，將20 ml NaOH (1 M)溶液緩慢添加至反應混合物中，以淬滅反應物。在攪拌5 min之後，移出冰浴且添加額外20 ml飽和鹽水。接著，添加約50 mL EA，將形成凝膠。凝膠用矽藻土過濾，且用EA洗滌，合併溶劑。用EA、DCM萃取溶液兩次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物B0 。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2- 側氧基乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (B1) 之合成： 將B0 ( 最後步驟所獲得)溶解於1,4-二噁烷(30 mL)中。添加H₂ O及乙酸(5 mL)，且在回流下加熱混合物隔夜。接著，向混合物中小心地添加飽和NaHCO₃ 溶液，接著將溶液萃取三次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物B1 (1.86 g)。C₃₀ H₄₀ FN₂ O₃ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 495.30，實驗值：495.51。

(S)-2-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-((1R,2S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環戊基 )-2-(3- 氟苯基 ) 乙酸 (B2) 之合成： 將B1 (200 mg，0.41 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，添加NaH₂ PO₄ (146 mg，1.2 mmol)及2-甲基-2-丁烯(0.24 mL，2.2 mmol)。在0℃下，添加亞氯酸鈉(69 mg，0.61 mmol)。在攪拌4 h之後，混合物用TFA酸化且藉由逆相製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之B2 (204 mg)。C₃₀ H₄₀ FN₂ O₄ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 511.30，實驗值：511.56。

(S)-2-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-2-((1R,2S)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙酸 (B3) 之合成： 將B2 (204 mg，0.41 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，且添加三氟乙酸(0.6 mL)。在室溫下攪拌60 min之後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於THF/H₂ O (1.5 mL/1.5 mL)中。接著，添加Et₃ N (0.14 mL，1.0 mmol)及二碳酸二甲酯(81 mg，0.61 mmol)。在室溫下攪拌12 h之後，添加1M鹽酸(aq)。藉由逆相製備型HPLC來純化混合物，得到呈白色固體狀之B3 (163 mg)。C₂₇ H₃₄ FN₂ O₄ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 469.25，實驗值：469.41。

(S)-2-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-2-((1R,2S)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙酸甲酯 (B4) 之合成： 將B3 (125 mg，0.267 mmol)溶解於MeOH/THF (1.5 mL/1.5 mL)中。接著，在0℃下添加三甲基矽烷基重氮甲烷。在1 h之後，用乙酸淬滅反應物。真空蒸發溶劑，得到無需進一步純化之粗產物B4 (120 mg)。C₂₈ H₃₆ FN₂ O₄ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 483.27，實驗值：483.35。

(S)-2-(3- 氟苯基 )-2-((1R,2S)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 )-2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙酸甲酯 (B5) 之合成： 向B4 (72 mg，0.15 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (20 mg)。在室溫下，於氫氣氛圍(正常壓力)下，攪拌混合物4 h。在過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到粗產物B5 (45 mg)。C₂₁ H₃₀ FN₂ O₄ [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 393.22，實驗值：393.36。

2-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟苯基 )-2-((1R,2S)-2-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙酸甲酯 (379) 之合成： 向中間物B5 (45 mg，0.091 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中，添加甲烷磺酸(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲酯(B6) (62 mg，0.18 mmol)、K₂ CO₃ (82 mg，0.60 mmol)及KI (1 mg，0.005 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。接著，藉由逆相製備型HPLC來純化混合物，得到379 (30 mg)。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 9.5 Hz, 3H), 6.52 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.55 (tt,J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.20 (m, 4H), 1.13 (dt,J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 0.99 (ddd,J = 7.8, 5.7, 1.9 Hz, 2H)。C₃₄ H₄₅ FN₃ O₆ S [M + H]⁺ 之ESI-MS計算值= 642.30，實驗值：697.39。實例10 1-((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)-3-甲基咪唑啶-2-酮(350 )之合成

N1-((1S,2R)-2-((S)-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 )-N2- 甲基乙烷 -1,2- 二胺 (C-4) ：將化合物S10 (102 mg，0.191 mmol)溶解於DCM (1 mL)中，接著添加CF₃ CO₂ H (4 mL)。在5分鐘之後，反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到未經純化即使用之粗C-1 。將醛C-2 (66 mg，0.381 mmol)及粗C-1 與催化性AcOH一起溶解於DCM (3 mL)中，且攪拌。在10分鐘之後，添加NaBH(OAc)₃ (162 mg，0.764 mmol)，且攪拌反應物。在隔夜之後，用甲醇淬滅反應物，接著移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到C-3 。用三氟乙酸(2 mL)處理C-3 5分鐘，接著濃縮，得到C-4 (84 mg)。C₃₁ H₄₆ FN [M + H]+之ESI-MS計算值= 493.36，實驗值：493.51。

1-((1S,2R)-2-((S)-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 )-3- 甲基咪唑啶 -2- 酮 (C-5) ：在0℃下，向C-4 (84 mg，0.170 mmol)及Et₃ N (118 μL，0.85 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三光氣(30 mg，0.102 mmol)。在1小時之後，反應物用甲醇淬滅，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到C-5 (23 mg)。C₃₂ H₄₄ FN₄ O [M+H]+之ESI-MS計算值= 519.34，實驗值：519.49。

1-((1S,2R)-2-((S)-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 )-3- 甲基咪唑啶 -2- 酮 (350) ：用2 mL甲醇將化合物C-5 (23 mg，0.044 mmol)溶解，且溶液藉由短暫真空抽吸隨後添加氮氣氛圍來吹掃兩次。迅速添加Pd/C (50 mg)，接著對反應物抽真空且置於H₂ 氛圍下2小時。在經由矽藻土過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到粗產物C-6 。向粗C-6 於乙腈(2 mL)中之溶液中，添加B6 (20 mg，0.058 mmol)、K₂ CO₃ (18 mg，0.133 mmol)、KI (1 mg，0.005 mmol)，且在回流下攪拌混合物。在隔夜之後，使混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮，藉由製備型HPLC來純化且凍乾，得到350 (15 mg)。C₃₈ H₅₃ FN₅ O₃ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 678.38，實驗值：678.51。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (351). 以D-4 ( 20 mg，0.039 mmol)為起始物質，根據關於350 所描述之程序來製備351 。C₃₆ H₅₀ FN₄ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 669.34，實驗值：669.49。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯 (352) ：以D-6 (22 mg，0.042 mmol)為起始物質，根據關於350 所描述之程序來製備352 。C₃₇ H₅₂ FN₄ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 683.36，實驗值：683.45。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯 (353) ：以D-7 (18 mg，0.035 mmol)為起始物質，根據關於350 所描述之程序來製備353 。C₃₆ H₄₈ F₂ N₄ O₄ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 671.34，實驗值：671.48。實例11 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(乙胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(355 )之合成

((1S,2R)-2-((S)-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )( 氰基 )(3- 氟苯基 ) 甲基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (E-1) ：將化合物S7 (1.0 g，2.04 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，接著添加CF₃ CO₂ H (6 mL)。在15分鐘之後，反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到未經純化即使用之去保護之S7。在0℃下，向去保護 之粗S7 及Et₃ N (1.13 mL，8.16 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中，添加二碳酸二甲酯(410 mg，3.05 mmol)。在2小時之後，濃縮反應物且藉由管柱層析來純化，得到E-1 (770 mg)。C₂₇ H₃₃ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 450.25，實驗值：450.45。

((1S,2R)-2-((S)-2- 胺基 -1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (E-2) ：在0℃下，向E-1 (770 mg，1.715 mmol)於甲苯(17 mL)中之溶液中，添加二異丁基氫化鋁(3.90 mL，6.86 mmol)。在0℃下1小時之後，使反應物升溫至室溫持續15分鐘，接著用2M NaOH緩慢淬滅反應物。所淬滅反應物用乙酸乙酯、鹽水稀釋，且萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，經由矽藻土過濾，濃縮且抽真空以移除殘餘溶劑。將此粗產物再溶解於甲醇中，接著用NaBH₄ (130 mg，3.43 mmol)處理。在隔夜之後，反應物用2M NaOH淬滅，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，接著萃取3次。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，濃縮且抽真空，以移除殘餘溶劑，得到粗E-2 (775 mg)。C₂₇ H₃₇ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 454.28，實驗值：454.41。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1- 苯甲基哌啶 -4- 基 )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) -1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (E-3) ：在0℃下，向E-2 (500 mg，1.10 mmol)及Et₃ N (459 μL，3.30 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(316 mg，1.66 mmol)。在2小時之後，濃縮反應物且藉由管柱層析來純化，得到E-3 (485 mg)。C₃₂ H₄₅ FN₃ O₄ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 554.33，實驗值：554.51。

((1S,2R)-2-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) -1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (E-5) ：以E-3 (485 mg)為起始物質，根據關於350 所描述之程序來製備E-5 。C₃₈ H₅₄ FN₄ O₆ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 713.37，實驗值：713.53。

((1S,2R)-2-((S)-2- 胺基 -1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (E-6) ：將化合物E-5 (356 mg))溶解於DCM (2 mL)中，接著添加CF₃ CO₂ H (6 mL)。在15分鐘之後，反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將殘餘物再溶解於0.5 mL乙腈及4 mL H₂ O中，冷凍且凍乾，得到E-6 (320 mg)。C₃₃ H₄₆ FN₄ O₄ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 613.31，實驗值：613.49。

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-2-( 乙胺基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (355) ：將乙醛(7.1 μL，0.126 mmol)及E-6 (25 mg，0.041 mmol)與催化性AcOH一起溶解於DCM (1 mL)中，且攪拌。在10分鐘之後，添加NaBH(OAc)₃ (36 mg，0.168 mmol)，且攪拌反應物。在隔夜之後，用甲醇淬滅反應物，接著移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到355 。C₃₅ H₅₀ FN₄ O₄ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 641.35，實驗值：641.45。實例12 ((1S,2R)-2-((1S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3S)-3-((4-(環丙基磺醯基)苯基)胺基)環戊基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(385 )之合成

((1S,2R)-2-((1S)-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1-((3S)-3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (F2) ：在室溫下，向((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯S13 (50 mg，0.12 mmol，1 eq)及(S)-(3-側氧基環戊基)胺基甲酸第三丁酯F1 (37 mg，0.19 mmol，1.5 eq)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液中，添加乙酸(11 mg，0.19 mmol，1.5 eq)，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(40 mg，0.19 mmol，1.5 eq)。在rt下攪拌6 h之後，蒸發反應混合物，且藉由逆相製備型HPLC來純化殘餘物，得到F2 。ESI-MS [M+H]⁺ = 587.53。

((1S,2R)-2-((1S)-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-1-(1-((3S)-3-((4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (385) ：在室溫下，向4.0 M氯化氫於二噁烷(2 mL)中之溶液中，添加F2 (11 mg，0.02 mmol，1 eq)。在0.5 h之後，蒸發溶劑，得到無需進一步純化即用於下一步驟中之粗F3 。將F3 溶解於1 mL DMSO中，接著在溶液中添加1-(環丙基磺醯基)-4-氟苯(7.5 mg，0.04 mmoL，2 eq)及碳酸鉀(11 mg，0.07 mmoL，4 eq)。攪拌所得混合物且在120℃下加熱2 h，且接著藉由逆相製備型HPLC來純化，得到標題化合物385 。ESI-MS [M+H]⁺ = 667.82。實例13 ((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(2-(二甲胺基)乙醯胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(395 )、((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(2-嗎啉基乙醯胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(396 )及((1S,2R)-2-((S)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)乙醯胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(397 )之合成

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-2-(2-( 二甲胺基 ) 乙醯胺基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (395) ：向E-6 (20 mg，0.033 mmol)、E-7 (5 mg，0.0489 mmol)及DIEA (22 μL，0.134 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中，添加HATU (19 mg，0.0489 mmol)。在5分鐘之後，藉由UPLC判定反應完全，因此藉由製備型HPLC來將其純化，得到395 (14 mg)。C₃₇ H₅₃ FN₅ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 698.37，實驗值：698.62

((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 )-2-(2- 嗎啉基乙醯胺基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (396) ：以2-嗎啉基乙酸(E-8 )替代E-7 為起始物質，根據關於合成395 所描述之程序來製備396 。C₃₉ H₅₅ FN₅ O₆ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 740.38，實驗值：740.57。

((1S,2R)-2-((S)-2-(2-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (397) ：以2-(氮雜環丁-1-基)乙酸(E-9 )替代E-7 為起始物質，根據關於合成395 所描述之程序來製備397 。C₃₈ H₅₃ FN₅ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 710.37，實驗值：710.66。實例14 ((1S,2R)-2-((S)-2-(2-胺基-2-甲基丙醯胺基)-1-(1-((1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(398 )之合成

向E-6 (20 mg，0.033 mmol)、E-10 (16 mg，0.0489 mmol)及DIEA (22 μL，0.134 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加HATU (19 mg，0.0489 mmol)。在5分鐘之後，藉由UPLC判定反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將粗物質再溶解於DCM/Et₂ N (5:1)之溶液中，且在室溫下攪拌。在2小時之後，藉由UPLC判定反應完成，因此移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到398 (8 mg)。C₃₇ H₅₃ FN₅ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 698.37，實驗值：698.68。實例15((1S,2R)-2-((S)-2-((R)- 氮雜環丁烷 -2- 甲醯胺基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (399) 及 ((1S,2R)-2-((S)-2-((S)- 氮雜環丁烷 -2- 甲醯胺基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (400) 之合成

((1S,2R)-2-((S)-2-((R)- 氮雜環丁烷 -2- 甲醯胺基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (399) ：向E-6 (20 mg，0.033 mmol)、E-11 (10 mg，0.0489 mmol)及DIEA (22 μL，0.134 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中，添加HATU (19 mg，0.0489 mmol)。在5分鐘之後，藉由UPLC判定反應完成且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將粗物質再溶解於DCM/CF₃ CO₂ H (1 mL:2 mL)之溶液中，且在室溫下攪拌。在10分鐘之後，藉由UPLC判定反應完全，因此移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到399 (14 mg)。C₃₇ H₅₁ FN₅ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 696.35，實驗值：696.62。

((1S,2R)-2-((S)-2-((S)- 氮雜環丁烷 -2- 甲醯胺基 )-1-(1-((1-(4-( 環丙基磺醯基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 (400) ：以(E-12 )替代E-11 為起始物質，根據關於合成399 所描述之程序來製備400 。C₃₇ H₅₁ FN₅ O₅ S [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 696.35，實驗值：696.63。實例16 本發明之化合物之合成及表徵

本發明之其他化合物可使用方案1-3中及前述實例所描述之方法以及相關方法來製備，參見例如WO 2017/192543。藉由此等方法來製備之代表性本發明化合物之MS (ESI)資料提供於表1.1、1.2及1.3中。

其他本發明化合物之¹ H NMR及/或¹³ C NMR資料提供於下表中：

化合物編號	¹ H NMR 及 / 或 ¹³ C NMR 資料
1	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.54 (q,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 8H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.10 (q,J = 8.1, 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.83 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.09 (m, 8H), 0.99 (dd,J = 23.7, 11.4 Hz, 1H)。
47	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.67 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.14 (dd,J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.79 (dd,J = 7.0, 1.6 Hz, 4H), 4.58 (tt,J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 3H), 3.78 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 3H), 3.39 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.97 (dt,J = 25.0, 12.4 Hz, 2H), 2.77 (q,J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.34 (m, 2H), 2.15 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 0.98 (m, 1H)。
72	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd,J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (td,J = 8.2, 2.4 Hz, 3H), 4.12 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 (dt,J = 25.3, 12.4 Hz, 2H), 2.76 (q,J = 9.3, 8.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.34 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 6H), 1.82 - 1.54 (m, 5H), 1.46 (q,J = 12.9 Hz, 1H), 1.22 - 0.95 (m, 1H)。
73	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 - 6.19 (m, 2H), 4.50 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (dt,J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.97 (dt,J = 24.7, 12.4 Hz, 2H), 2.77 (q,J = 9.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 1.55 (m, 10H), 1.46 (q,J = 11.6, 10.5 Hz, 1H), 1.23 - 0.96 (m, 1H)。
77	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 5H), 3.91 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.50 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H)。
79	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (q,J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.50 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 3.37 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.98 (dt,J = 23.9, 12.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (dd,J = 18.1, 8.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.87 - 1.58 (m, 5H), 1.41 (q,J = 13.1 Hz, 1H), 1.04 - 0.85 (m, 1H)。
93	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 - 7.40 (m, 3H), 7.29 - 6.69 (m, 4H), 6.54 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.00 (m, 6H), 3.89 - 3.36 (m, 7H), 3.30 - 2.16 (m, 13H), 2.10 - 0.59 (m, 14H)。
95	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 - 7.89 (m, 4H), 7.77 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 6.66 (m, 4H), 6.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.64 - 3.95 (m, 6H), 3.88 - 3.36 (m, 7H), 3.26 - 2.36 (m, 7H), 2.24 - 0.79 (m, 14H)。
98	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.99-7.94 (m, 4H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 5H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.51-3.31 (m, 6H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.48 (br, 2H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.48-1.45 (m, 1H)。
100	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.82 - 7.31 (m, 4H), 7.24 - 6.91 (m, 3H), 6.72-6.48 (m, 2H), 4.68 - 4.04 (m, 6H), 3.62 (ddd,J = 53.1, 41.4, 29.8 Hz, 7H), 3.24 - 2.32 (m, 7H), 2.27 - 0.54 (m, 14H)。
101	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 - 7.87 (m, 4H), 7.82 - 7.39 (m, 4H), 7.28 - 6.98 (m, 3H), 6.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 - 3.95 (m, 6H), 3.81-3.37 (m, 7H), 3.23 - 2.30 (m, 10H), 2.22 - 0.64 (m, 14H)。
102	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.07 - 7.86 (m, 4H), 7.59 (dd,J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 12.1, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (q,J = 6.9, 5.7 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.35 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.14 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (dt,J = 24.8, 12.3 Hz, 2H), 2.77 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.65 (d,J = 12.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (m, 1H)。
103	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.98-7.91 (m, 4H), 7.58 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.54 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.50 (m, 2H), 4.36-4.23 (m, 4H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 8H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 5H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 5H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.45-1.42 (m, 1H)。
106	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 - 7.96 (m, 4H), 7.62 (ddd,J = 13.8, 10.2, 2.0 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.09 (m, 7H), 3.95 - 3.39 (m, 7H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.82-2.75 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.17 - 1.00 (m, 13H)。
107	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.96-7.90 (m, 4H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 4.51-4.50 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 5H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.48 (br, 2H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.21 (t,J = 7.6 Hz, 1H)。
115	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 9.06 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.51 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 4.34 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.04 (m, 5H), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.55 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 30.1 Hz, 2H), 2.02 (dd,J = 24.1, 11.8 Hz, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.41 (m, 4H), 1.11 (s, 1H)。
121	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 9.09 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.33 (d,J = 20.5 Hz, 6H), 4.14 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.55 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.80 (s, 2H), 1.66 (d,J = 12.6 Hz, 3H), 1.49 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.31 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 1H)。
158	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.41 - 4.20 (m, 6H), 4.15 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.21 (s, 1H)。
159	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (td,J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 4.50 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 4.34 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 5H), 3.84 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.37 (m, 5H), 3.29 (s, 4H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (dd,J = 23.9, 11.6 Hz, 5H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.35 (m, 8H), 1.13 (s, 1H)。
199	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.69 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.04 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.28 (m, 6H), 4.13 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.66 (t,J = 15.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 1H)。
205	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.70 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (dd,J = 18.8, 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 3.77 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.55 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.04 (dd,J = 24.1, 12.1 Hz, 3H), 2.93 (t,J = 12.9 Hz, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 4H), 2.16 - 1.95 (m, 6H), 1.86 - 1.58 (m, 7H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H)。
210	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.02 - 7.88 (m, 4H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.14 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.59 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.19 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.36 (m, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 1H)。
251	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.99 (td,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.03 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 7H), 3.51 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 7H)。
254	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 5.41 (d,J = 62.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.67 - 4.36 (m, 4H), 4.25 (td,J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 14.5, 9.1 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 7H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 2.87 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.94 (dt,J = 27.9, 12.5 Hz, 2H), 1.71 (q,J = 13.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.20 (m, 7H)。
264	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 6.95 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.14 (dp,J = 57.4, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 2.80 (m, 8H), 2.54 (q,J = 35.0, 34.4 Hz, 7H), 2.08 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.56 (d,J = 27.7 Hz, 8H), 1.32 (d,J = 26.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H)。
265	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.40-7.33 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.01 (td,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.18-4.98 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 7H), 3.44 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 5H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 5H)。
266	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.47 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.21-5.03 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 7H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.49-1.28 (m, 5H)。
271	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 19.2, 10.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.48 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (td,J = 7.9, 3.0 Hz, 3H), 3.76 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (d,J = 13.2 Hz, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.64 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.09 - 1.77 (m, 5H), 1.65 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.13 (m, 8H)。
272	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.25 (dd,J = 17.4, 9.8 Hz, 2H), 7.03 (dd,J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.27 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.30 - 2.76 (m, 6H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.06-1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.25 (m, 7H)。
273	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.38 (td,J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (td,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.48 (q,J = 8.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 1.74 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.53 (q,J = 12.3, 11.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.17 (m, 6H)。
274	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (td,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.07 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.72 - 2.47 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.26 (m, 7H), 1.25 - 1.08 (m, 1H)。
275	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.37 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.02 (td,J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.06 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.25 - 2.82 (m, 6H), 2.57 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.26 (m, 8H), 1.22 - 1.06 (m, 1H)。
278	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 3H), 7.05 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 4H), 4.42 - 4.24 (m, 4H), 4.12 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.94 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.78 (d,J = 15.4 Hz, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.40 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 5H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 3H), 2.02 (dd,J = 24.2, 12.4 Hz, 7H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.53-1.36 m, 2H), 1.10 (s, 2H)。
283	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.55 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 7.46 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (d,J = 18.8 Hz, 8H), 4.14 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 18.0, 10.3 Hz, 4H), 3.56 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 5H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.66 (d,J = 13.3 Hz, 3H), 1.51 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.13 (s, 1H)。
287	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 4.37 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.88 - 3.38 (m, 11H), 3.17 - 2.93 (m, 6H), 2.93 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.28 - 1.78 (m, 7H), 1.45 (d,J = 113.2 Hz, 7H)。
290	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.57 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 4.17 (q,J = 8.1 Hz, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.13 (s, 5H), 3.09 - 2.87 (m, 5H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.51 (d,J = 30.8 Hz, 2H), 2.05 (dd,J = 29.0, 12.4 Hz, 5H), 1.84 (d,J = 28.6 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 13.5 Hz, 4H), 1.55 - 1.36 (m, 1H)。
304	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 7H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 9H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.20 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.58-1.12 (m, 6H)。
336	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.49 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.89-3.84 (m 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.56 (t,J = 11 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.46 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H);¹³ C NMR (100 MHz, MeOD) δ166.0, 163.6, 163.3, 162.9, 162.5, 162.2, 158.9, 156.4, 138.0, 137.9, 132.3, 132.2, 131.1, 129.6, 126.5, 122.8, 122.5, 119.9, 117.7, 117.4, 117.3, 117.1, 114.1, 112.4, 61.8, 57.7, 57.1, 56.7, 54.4, 53.1, 41.9, 35.9, 35.0, 30.9, 28.4, 27.6, 26.5, 24.7, 6.9。
339	¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 7.65 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.18 - 6.95 (m, 3H), 6.50 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (t,J = 7.8 Hz, 4H), 3.99 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.86 (m, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.56 (tt,J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.53 (m, 6H), 1.44 (q,J = 12.5 Hz, 1H), 1.29 (dd,J = 17.5, 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H)。
390	¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (dd,J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 8.0, 6.2 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 9H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.36 - 1.83 (m, 6H), 1.67 - 1.27 (m, 8H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.04-0.99 (qd,J = 5.4, 1.1 Hz, 2H)。

實例17 Menin結合親和力

使用螢光偏振(FP)競爭性結合分析來測定代表性本發明化合物之結合親和力。FAM標記之螢光探針係基於MLL1肽(FAM-MM2)來進行設計及合成。由蛋白質飽和實驗藉由監測由在固定濃度下之螢光探針及具有直至完全飽和之增加濃度的蛋白質構成之混合物的總螢光偏振，來測定FAM-MM2對於menin蛋白的平衡解離常數(K _d )值。將蛋白質之連續稀釋液與FAM-MM2混合於分析緩衝液(PBS與0.02%牛γ-球蛋白及4% DMSO。在分析之前，立刻添加0.01%曲拉通(Triton) X-100)中，至200 μl之最終體積。最終FAM-MM2濃度為2 nM。在室溫下將培養盤培育30分鐘，伴以平緩振盪以確保均衡。使用Infinite M-1000讀盤器(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)在Microfluor 1 96孔黑色v形底培養盤(Thermo Scientific, Waltham, MA)中，於485 nm之激發波長及530 nm之發射波長下，量測微偏振單元(mP)中之FP值。FAM-MM2之K _d 值經測定為1.4 nM，該值藉由使用Graphpad Prism 6.0軟體(Graphpad Software, San Diego, CA)將S形劑量依賴型FP增加擬合為蛋白質濃度之函數來進行計算。

在競爭性結合實驗中測定代表性本發明化合物之IC₅₀ 。參見表4-6。將5 μl含所測試化合物之DMSO與195 μl含預培育蛋白質/探針複合物溶液之分析緩衝液的混合物，添加至在室溫下伴以平緩振盪培育30分鐘之分析盤中。menin蛋白之最終濃度為4 nM，且最終探針濃度為2 nM。各分析培養盤中包括僅含有蛋白質/探針複合物之陰性對照(等效於0%抑制)及僅不含探針之陽性對照(等效於100%抑制)。如上文所描述來量測FP值。藉由競爭曲線之非線性回歸擬合來判定IC₅₀ 值。表4

化合物編號	Menin 結合親和力IC₅₀ (µM)	化合物編號	Menin 結合親和力IC₅₀ (µM)
1	0.051	49	0.002
2	0.020	50	2.201
3	＞10	51	＞10
4	0.304	52	0.003
5	0.006	53	0.004
6	＞10	54	0.006
7	＞10	55	0.003
10	3.836	56	0.003
11	0.030	57	0.002
12	0.042	58	0.003
13	0.904	59	0.002
14	＞10	60	0.002
15	＞10	61	0.002
16	＞10	62	0.003
17	＞10	63	0.003
18	＞10	64	0.003
19	＞10	65	0.002
20	＞10	66	＞10
21	＞10	67	1.285
22	＞10	68	0.002
23	0.608	69	0.002
24	1.578	70	2.509
25	＞10	71	2.728
26	0.002	72	0.002
27	1.689	73	0.001
28	＞10	74	0.004
29	＞10	75	0.005
30	＞10	76	0.002
31	＞10	77	0.002
32	5.647	78	0.009
33	0.002	79	0.005
34	0.003	80	0.002
35	0.003	81	0.002
36	0.002	82	0.001
37	0.002	83	0.001
38	0.038
39	0.003
40	0.004
41	0.003
42	0.003
43	0.001
44	0.001
45	0.001
46	0.002
47	0.002
48	0.002

表5

化合物編號	Menin結合親和力IC₅₀ (μM)	化合物編號	Menin結合親和力IC₅₀ (μM)
84	0.12	147	0.002
85	0.004	148	0.004
86	0.006	149	0.002
87	0.003	150	0.078
88	0.002	151	0.034
89	0.002	152	0.004
90	0.018	153	0.008
91	0.006	154	0.004
92	0.002	155	0.003
93	0.002	156	0.001
94	0.006	157	0.001
95	0.002	158	0.002
96	0.038	159	0.002
97	＞10	160	0.003
98	0.002	161	0.004
99	0.017	162	0.003
100	0.001	163	0.003
101	0.001	164	0.002
102	0.001	165	0.005
103	0.001	166	0.002
104	0.002	167	0.008
105	0.002	168	0.004
106	0.001	169	0.001
107	0.002	170	0.007
108	0.002	171	0.003
109	0.002	172	0.003
110	0.002	173	0.007
111	0.001	174	0.007
112	0.002	175	0.004
113	0.002	176	0.004
114	0.002	177	0.006
115	0.001	178	0.005
116	0.001	179	0.001
117	0.002	180	0.002
118	0.001	181	0.001
119	0.002	182	0.002
120	0.002	183	0.002
121	0.001	184	0.004
122	0.002	185	0.003
123	0.001	186	0.003
124	0.002	187	0.003
125	0.002	188	0.003
126	0.002	189	0.017
127	0.001	190	0.002
128	0.002	191	0.001
129	0.002	192	0.001
130	0.002	193	0.001
131	0.002	194	0.002
132	0.002	195	0.046
133	0.002	196	0.002
134	0.003	197	0.097
135	0.002	198	0.008
136	0.003	199	0.083
137	0.003	200	0.006
138	0.001	201	0.032
139	0.001	202	0.444
140	0.002	203	0.002
141	0.001	204	0.004
142	0.011	205	0.021
143	0.002	206	＞10
144	0.003	207	0.005
145	0.002	208	0.005
146	0.050	209	0.002
		210	0.003
		211	0.004
		212	0.002
		213	0.003
		214	0.003

表6

化合物編號	Menin 結合親和力IC₅₀ (µM)	化合物編號	Menin 結合親和力IC₅₀ (µM)
250	0.001	325	0.003
251	0.001	326	0.002
252	0.002	327	0.002
253	0.002	328	0.003
254	0.001	329	0.148
255	0.003	330	0.007
256	0.007	331	0.003
257	0.001	332	0.003
258	0.005	333	0.003
259	0.015	334	0.004
260	0.002	335	0.004
261	0.003	336	0.009
262	0.001	337	0.006
263	0.001	338	0.005
264	0.001	339	0.004
265	0.001	340	0.045
266	0.001	341	0.004
267	0.005	342	0.004
268	0.002	343	0.002
269	0.002	344	0.003
270	0.001	345	0.002
271	0.001	346	0.0017
272	0.001	347	0.0015
273	0.001	348	0.0026
274	0.002	349	0.0039
275	0.002	350	0.005
276	0.004	351	0.006
277	0.002	352	0.010
278	0.002	353	0.009
279	0.002	354	0.0033
280	0.003	355	0.0021
281	0.002	356	0.0023
282	0.003	357	0.0019
283	0.002	358	0.004
284	0.003	359	0.004
285	0.002	360	0.003
286	0.002	361	0.002
287	0.002	362	0.004
288	0.005	363	0.003
289	0.002	364	0.008
290	0.002	365	0.003
291	0.003	366	0.003
292	0.002	367	0.004
293	0.002	368	0.004
294	0.003	369	0.008
295	0.003	370	0.009
296	0.002	371	0.01
297	0.002	372	0.006
298	0.002	373	0.005
299	0.004	374	0.006
300	0.011	375	0.005
301	0.004	376	0.005
302	0.007	377	0.002
303	0.004	378	0.02
304	0.004	379	0.002
305	0.009	380	0.004
306	0.005	381	0.002
307	0.002	382	0.002
308	0.008	383	＞0.25
309	0.006	384	0.154
310	0.006	385	0.007
311	0.008	386	0.005
312	0.021	387	0.021
313	0.004	388	0.022
314	0.180	389	0.008
315	0.086	390	0.005
316	0.117	392	0.001
317	0.003	393	0.086
318	0.007	395	0.005
319	0.004	396	0.009
320	0.003	397	0.005
321	0.005	398	0.006
322	0.004	399	0.004
323	0.002	400	0.005
324	0.012

實例18 細胞生長抑制

在4天或7天增殖分析中測定代表性本發明化合物對於細胞生存力之影響。在37℃及5% CO₂ 之氛圍下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。

在100 μl之培養基中，以2,000至3,000個細胞/孔之密度，將細胞接種於96孔平坦底部(Corning COSTAR, Corning, NY, 目錄號3595)中。將化合物連續稀釋於適當培養基中，且將100 μl之稀釋化合物添加至細胞培養盤之適當孔中。在添加化合物之後，在37℃下於5% CO₂ 之氛圍中培育細胞4或7天。使用WST (2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑鎓單鈉鹽)細胞計數-8套組(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD)，根據製造商之說明書，來測定細胞生存力。

以10% (v/v)之最終濃度，將WST-8試劑添加至各孔，且接著在37℃下培育該等培養盤1-2小時以顯色。使用SPECTRAmax PLUS讀盤器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)來量測在450 nm下之吸光度。讀數經標準化為經DMSO處理之細胞數，且使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)，藉由非線性回歸(與可變斜率擬合、最小平方擬合且無約束條件之四參數S型)分析，來計算半數最大抑制濃度(IC₅₀ )。參見表7-9。表7

化合物編號	細胞生長抑制 IC₅₀ (nM)
MV4;11	MOLM13
2	＜500 (4d)
3	＞1000 (4d)
4	＞1000 (4d)	＞1000
5	＞1000 (4d)	＞1000 (4d)
26	＜50 (4d)
33	＜100	＜100
34	＜500	＜1000
35	＜1000	＞1000
36	＜50	＜100
37	＜50	＜50
38	＜1000
39	＜500
40	＜500
41	＜500	＜500
42	＜50	＜100
43	＜50	＜100
44	＜50	＜100
45	＜50	＜500
46	＜100	＜500
47	＜10	＜50
48	＜50	＜500
49	＜50
26	＜50
52	＜500
53	＜500
54	＜500
55	＜100	＜500
56	＜500
57	＜50	＜100
58	＜10	＜100
59	＜500	＜1000
60	＜100	＜100
61	＜100	＜500
62	＜500	＞1000
63	＜100	＜1000
64	＜50	＜1000
65	＜10	＜500
68	＜10	＜500
69	＜100	＞1000
72	＜10	＜500
73	＜10	＜500
74	＜50	＜500
75	＜50	＜500
76	＜50	＜500
77	＜10	＜500
78	＜100	＞1000
79	＜50	＜500
80	＜10	＜50
81	＜50	＜500
82	＜10	＜500
83	＜10	＜500

表8

化合物編號	細胞生長抑制 IC₅₀ (nM)
MV4;11	MOLM13
84	＞1000	＞1000
85	＜500	＜500
86	＜100	＜500
87	＜50	＜100
88	＜10	＜50
89	＜50	＜100
90	＜500	＜1000
91	＜500	＜500
92	＜50	＜500
93	＜10	＜50
94	＜500	＜1000
95	＜10	＜10
96	＜1000	＞1000
97	＞1000 (4d)	＞1000 (4d)
98	＜10	＜50
99	＜500 (4d)	＞1000 (4d)
100	＜10	＜10
101	＜10	＜50
102	＜10	＜50
103	＜10	＜10
104	＜50	＜50
105	＜50	＜500
106	＜10	＜100
107	＜10	＜50
108	＜50	＜50
109	＜50	＜100
110	＜50	＜50
111	＜50	＜50
112	＜50	＜100
113	＜50	＜100
114	＜50	＜50
115	＜10	＜50
116	＜50	＜50
117	＜50	＜50
118	＜10	＜50
119	＜50	＜50
120	＜50	＜100
121	＜10	＜50
122	＜50	＜50
123	＜50	＜50
124	＜50	＜50
125	＜50	＜50
126	＜100	＜500
127	＜50	＜50
128	＜50	＜100
129	＜100	＜100
130	＜50	＜50
131	＜50	＜50
132	＜100	＜500
133	＜50	＜500
134	＜500	＜1000
135	＜100	＜500
136	＜500	＞1000
137	＜50	＜500
138	＜50	＜100
139	＜50	＜500
140	＜50	＜100
141	＜50	＜100
142	＜500	＞1000
143	＜50	＜100
144	＜500	＞1000
145	＜500	＞1000
146	＞1000	＞1000
147	＜10	＜50
148	＜500	＜1000
149	＜100	＜500
150		＜1000
151	＜500	＞1000
152	＜500	＜500
153	＜1000	＞1000
154	＜1000	＜500
155	＜1000	＜500
156	＜50	＜50
157	＜50	＜100
158	＜10	＜100
159	＜10	＜100
160	＜500	＜1000
161	＜100	＜500
162	＜50	＜50
163	＜50	＜500
164	＜10	＜100
165	＜500	＜1000
166	＜50	＜100
167	＜50	＜500
168	＜100	＜500
169	＜10	＜10
170	＜500	＜1000
171	＜500	＜1000
172	＜500	＜1000
173	＜50	＜500
174	＜500	＜1000
175	＜10	＜10
176	＜10	＜10
177	＜500	＜500
178	＜1000	＞1000
179	＜100	＜500
180	＜100	＜500
181	＜50	＜100
182	＜100	＜500
183	＜50	＜50
184	＜500	＜500
185	＜100	＜500
186	＜50	＜500
187	＜10	＜50
188	＜500	＜500
189	＜1000	＞1000
190	＜50	＜500
191	＜10	＜50
192	＜10	＜50
193	＜50	＜500
194	＜10	＜50
195	＞1000	＞1000
196	＜10	＜50
197	＞1000	＞1000
199	＞1000	＞1000
200	＜500	＜500
201	＜1000	＞1000
202	＞1000	＞1000
203	＜50	＜500
204	＜100	＜500
205	＜500	＞1000
207	＜500	＜500
208	＜500	＜1000
209	＜500	＜1000
210	＜500	＜1000
211	＜500	＞1000
212	＜100	＜500
213	＜500	＜1000
214	＜500	＜500

表9

化合物編號	細胞生長抑制 IC₅₀ (nM)
MV4;11	MOLM13
250		＜50
251	＜10	＜10
252	＜50	＜50
253	＜500	＜1000
254	＜10	＜50
255	＜100	＜500
256	＜500	＞1000
257	＜100	＜500
258	＜500	＞1000
259	＞1000	＞1000
260	＜500	＜500
261	＜50	＜500
262	＜50	＜50
263	＜50	＜50
264	＜10	＜10
265	＜10	＜10
266	＜10	＜10
267	＜500	＜500
268	＜100	＜500
269	＜50	＜50
270	＜500	＜500
271	＜10	＜10
272	＜10	＜10
273	＜10	＜10
274	＜10	＜10
275	＜10	＜10
276	＜50	＜100
277	＜10	＜50
278	＜10	＜10
279	＜10	＜10
280	＜50	＜100
281	＜10	＜50
282	＜100	＜500
283	＜10	＜50
284	＜10	＜50
285	＜10	＜10
286	＜50	＜50
287	＜10	＜10
288	＜100	＜500
289	＜50	＜50
290	＜10	＜50
291	＜50	＜50
292	＜50	＜50
293	＜50	＜50
294	＜50	＜100
295	＜50	＜50
296	＜50	＜50
297	＜10	＜10
298	＜50	＜50
299	＜50	＜50
300	＜100	＜500
301	＜500	＜100
302	＜500	＜500
303	＜500	＜1000
304	＜10	＜10
305	＜500	＜1000
306	＜50	＜500
307	＜50	＜500
308	＜500	＜1000
309	＜500	＜1000
310	＜500	＜1000
311	＜500	＜1000
312	＜1000	＜1000
313	＜100	＜500
316	＞1000	＞1000
317	＜50	＜500
318	＜100	＜500
319	＜50	＜100
320	＜50	＜100
321	＜500	＜500
322	＜50	＜100
323	＜500	＜500
324	＜500	＜1000
325	＜50	＜100
331	＜50	＜100
332	＜500	＜50
333	＜50	＜50
334	＜100	＜500
335	＜500	＜500
336	＜500	＜500
337	＜50	＜500
338	＜500	＜1000
339	＜10	＜50
344	＜500	＜500
345	＜100	＜500
346	＜50	＜50
347	＜50	＜50
348	＜500	＜1000
349	＜500	＜500
350	＜500	＜1000
351	＜100	＜100
352	＜100	＜1000
353	＜1000	＞1000
359	＜100
360	＜100
361	＜50	＜50
362	＜100
363	＜50	＜50
365	＜50	＜50
366	＜100	＜100
367	＜100
369	＜50
370	＜100
371	＜100
372	＜50
373	＜100
374	＜50	＜100
375	＜50
379	＜50
389	＜500	＞1000
390	＞1000	＞1000
395	＜50	＜100
396	＜500	＞1000
397	＜10	＜50
398	＜100	＜500
399	＜50	＜100
400	＜50	＜500

實例19 MV4-11異種移植腫瘤模型

使MV4;11細胞在懸浮液中生長且在對數期進行收集。將細胞樣本以1:1與台盼藍(Trypan Blue) (GIBCO™，Invitrogen Corp.)混合，且在血球計上計數，以測定存活/死亡細胞之數目。細胞用1X PBS (GIBCO™，Invitrogen Corp.)洗滌兩次，且再懸浮於冰冷的PBS與基質膠之1:1混合物(BD Biosciences，Invitrogen Corp.)中，最終基質膠蛋白質濃度為5 mg/ml。

以0.1 ml 5 × 10⁶ 個細胞，與基質膠一起，將MV4;11細胞接種至雌性C.B-17 SCID小鼠中。將細胞s.c.注射至各小鼠之側腹區中。使用測徑規，以兩維量測在小鼠中生長之腫瘤的大小。腫瘤體積(mm³ ) = (A×B² )/2，其中A及B分別為腫瘤長度及寬度(以mm為單位)。對於功效研究，在處理開始前，使腫瘤生長至70-200 mm³ 體積。將腫瘤在可接受大小範圍內之小鼠隨機分為7隻小鼠/組之處理組。

以10 μL體積/g體重，在100% PEG 200媒劑中，經口給予42號化合物。對照組僅給予媒劑。最初以三個濃度(25，50及100 mg/kg)給藥42號化合物五天，2天停藥，接著其後每天一次給藥。在處理期間，每週量測腫瘤體積及體重兩或三次。在停止處理之後，每週量測腫瘤體積及體重至少一次。腫瘤體積資料提供於圖1中。

本文中引用之所有專利、專利申請案及公開案全部均以其全文引用之方式併入本文中。

圖1為顯示42號化合物在MV4-11異種移植腫瘤模型小鼠中之活性的曲線圖。

Claims

一種式I 化合物：
，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR₂ 、
、
、
、
、
、-OR及-OC(=O)R；各R獨立地為C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵烷基； G係選自由以下組成之群：

、
、
、
、

、

； R^a1 係選自由C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群； R^a2 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群；或 R^a1 及R^a2 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之5或6員雜環基； R^a12 為CN、C(O)OR^a13 、C(O)N(R^a13 )₂ 、C₁ -C₄ 烷基、OH、C₁ -C₄ 烷氧基或F；各R^a13 獨立地為C₁ -C₄ 烷基； R^a14 為H或C₁ -C₄ 烷基； R^a15 及R^a16 各自獨立地為H或C₁ -C₄ 烷基，或R^a14 及R^a15 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至6員雜環基； R^a17 為H或C₁ -C₄ 烷基； t為1、2或3； R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； E係選自由以下組成之群：
； R² 係選自由C₁ -C₆ 烷基及-(CR^5a R^5b )_p OR^6a 組成之群； R³ 係選自由以下組成之群：氫、-(CR^5a R^5b )_p OR^6b 、-CH₂ C≡CR⁷ 及
；各R^5a 及R^5b 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； p為2、3或4； R^6a 為視情況經取代之苯基； R^6b 係選自由C₁ -C₆ 烷基及視情況經取代之苯基組成之群； R⁷ 為視情況經取代之苯基； R⁸ 為視情況經取代之苯基； R^4a 及R^4b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； B係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、

； R⁹ 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、雜芳烷基及
； R¹⁴ 為視情況經取代之苯基；各R^5c 及R^5d 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； m為2、3或4； R¹⁰ 為視情況經取代之苯基； R^11a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； Y為-(CR^5e R^5f )_o ；各R^5e 及R^5f 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； o為2、3或4； R¹² 為視情況經取代之苯基； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 ； R^a3 係選自由以下組成之群：氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基及甲醯胺基； R^a4 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、甲醯胺基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 羥烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； R^a7 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a8 係選自由以下組成之群：雜芳基、雜芳烷基、烷氧基烷基及(雜環基)烷基； R^a9 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a10 為C₁ -C₄ 烷基； r為0或1； q為0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：C₃ -C₈ 伸環烷基、視情況經取代之5員伸雜芳基及視情況經取代之6員伸雜芳基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、
及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； J為甲醯胺基或C(O)CH₂ CN； R^a11 係選自由羥烷基及(雜環基)烷基組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一種式I 化合物：
，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(O)NR₂ 、
、-OR及-OC(=O)R；各R獨立地為C₁ -C₄ 烷基或C₁ -C₄ 鹵烷基； G係選自由以下組成之群：

、
、
、
、

、

； R^a1 係選自由C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 烷氧基組成之群； R^a2 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群；或 R^a1 及R^a2 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之5或6員雜環基； R^a12 為CN、C(O)OR^a13 、C(O)N(R^a13 )₂ 、C₁ -C₄ 烷基、OH、C₁ -C₄ 烷氧基或F；各R^a13 獨立地為C₁ -C₄ 烷基； R^a14 為H或C₁ -C₄ 烷基； R^a15 及R^a16 各自獨立地為H或C₁ -C₄ 烷基，或R^a14 及R^a15 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至6員雜環基； R^a17 為H或C₁ -C₄ 烷基； t為1、2或3； R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； E係選自由以下組成之群：
； R² 係選自由C₁ -C₆ 烷基及-(CR^5a R^5b )_p OR^6a 組成之群； R³ 係選自由以下組成之群：氫、-(CR^5a R^5b )_p OR^6b 、-CH₂ C≡CR⁷ 及
；各R^5a 及R^5b 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； p為2、3或4； R^6a 為視情況經取代之苯基； R^6b 係選自由C₁ -C₆ 烷基及視情況經取代之苯基組成之群； R⁷ 為視情況經取代之苯基； R⁸ 為視情況經取代之苯基； R^4a 及R^4b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； B係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、-C(=O)R⁹ 、-(CR^5c R^5d )_m OR¹⁰ 、

； R⁹ 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、芳烷基、雜芳烷基及
； R¹⁴ 為視情況經取代之苯基；各R^5c 及R^5d 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； m為2、3或4； R¹⁰ 為視情況經取代之苯基； R^11a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； Y為-(CR^5e R^5f )_o ；各R^5e 及R^5f 係獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； o為2、3或4； R¹² 為視情況經取代之苯基； R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^13a 及R^13b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a5 ； R^a3 係選自由以下組成之群：氰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基及甲醯胺基； R^a4 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、甲醯胺基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₁ -C₄ 羥烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； R^a7 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a8 係選自由以下組成之群：雜芳基、雜芳烷基、烷氧基烷基及(雜環基)烷基； R^a9 係選自由氫及C₁ -C₄ 烷基組成之群； R^a10 為C₁ -C₄ 烷基； r為0或1； q為0、1、2或3； L係選自由以下組成之群：C₃ -C₈ 伸環烷基、視情況經取代之5員伸雜芳基及視情況經取代之6員伸雜芳基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、
及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由以下組成之群：氰基、C(=O)OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 鹵烷基； J為甲醯胺基或C(O)CH₂ CN； R^a11 係選自由羥烷基及(雜環基)烷基組成之群； R^15a 及R^15b 係獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基及視情況經取代之5至14員雜芳基；及 R¹⁶ 係選自由(胺基)烷基及(雜環基)烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1或2之化合物，其具有式II ：
，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2或3之化合物，其中E為E-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2或3之化合物，其中E為E-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2或3之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、3及6中任一項之化合物，其中B為C₁ -C₆ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
3及6中任一項之化合物，其中B為芳烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、3及6中任一項之化合物，其中B為-C(=O)R⁹ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、3及6中任一項之化合物，其中B為-(CH₂ )_m OR¹⁰ ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、3及6中任一項之化合物，其中B為B-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
3及6中任一項之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項2至12中任一項之化合物，其中G為-CN；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1至12中任一項之化合物，其中G為
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1之化合物，其具有式III ：
，其中： G係選自由以下組成之群：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15之化合物，其具有式IV ：
，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15或16之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15至17中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15至18中任一項之化合物，其中R^13a 及R^13b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15至19中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15至19中任一項之化合物，其中A為視情況經取代之4至14員雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項15至19中任一項之化合物，其中X不存在且A為氰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一種化合物，其係選自由表1.1之化合物組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中： Q係選自由以下組成之群：-N(H)C(=O)OR及-N(H)C(=O)R； R為C₁ -C₄ 烷基； G係選自由以下組成之群：
； E為：
； R^4a 及R^4b 係獨立地選自由以下各者組成之群：氫、鹵基及C₁ -C₄ 烷基； B係選自由以下組成之群：

；及 R^11b 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、C₁ -C₄ 烷基及R^a6 ； R^a5 係選自由以下組成之群：(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 ； R^a6 係選自由以下組成之群：羥基、C₁ -C₄ 鹵烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧羰基及甲醯胺基； (1) X係選自由以下組成之群：-S(=O)₂ -及-C(=O)-；且A係選自由以下組成之群：視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經取代之4至14員雜環基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至14員雜芳基、-NR^15a R^15b 、
及R^a11 ；或 (2) X不存在；且A係選自由氰基及-C(=O)OH組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2或24之化合物，其具有式II ：
，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
24或25之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24或25之化合物，其中B為B-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項27之化合物，其中X不存在且A為氰基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項27之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：苯基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代；及5或6員雜芳基，其經1或2個獨立地選自由鹵基及甲醯胺基組成之群之取代基取代。
如請求項27之化合物，其中： A係選自由以下組成之群：未經取代的C₃ -C₆ 環烷基；經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的C₃ -C₆ 環烷基；未經取代的4至6員雜環基；及經1或2個獨立地選自由鹵基、羥基、C₁ -C₄ 烷基及C₁ -C₄ 鹵烷基組成之群之取代基取代的4至6員雜環基；烷羰基；羥烷羰基；及烷氧羰基。
2、24或25之化合物，其中B為B-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24或25之化合物，其中B為B-5；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24或25之化合物，其中B為B-6；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24或25之化合物，其中B為B-7；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24或25之化合物，其中B為B-8；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項27至28及35中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項2及24至36中任一項之化合物，其中G為G-1；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及24至36中任一項之化合物，其中G為G-4；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及24至36中任一項之化合物，其中G為G-11；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1或24之化合物，其具有式III ：
，其中G係選自由G-4及G-11組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項40之化合物，其中R^13b 係氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項41之化合物，其具有式V ：
，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項41之化合物，其具有式VI ：
，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及24至43中任一項之化合物，其中R^4a 及R^4b 為氫；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及24至26及40至44中任一項之化合物，其中R^11b 係選自由氫或氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24至26及40至45中任一項之化合物，其中R^13a 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24至26及40至46中任一項之化合物，其中R^13b 係選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2、24至26、40至45及47中任一項之化合物，其中R^13a 係選自由(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基、(胺基)烷基、羥烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基、-OR^a8 及-CH₂ NR^a9 C(=O)R^a10 組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及24至48中任一項之化合物，其中R^1a 及R^1b 係獨立地選自由氫及氟組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一種化合物，其係選自由表1.2之化合物組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中Q為-N(H)C(=O)OR；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1或2之化合物，其中Q係選自由以下組成之群：-N(R)C(=O)OR、-N(H)C(O)NR₂ 、

；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項2及51至52中任一項之化合物，其中G係選自由G-1及G-4組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至52中任一項之化合物，其中G係選自由以下組成之群：G-13、G-14、G-15、G-16、G-17、G-18、G-19、G-20、G-21、G-22及G-23；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至54中任一項之化合物，其中E為E-3；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1及51至55中任一項之化合物，其中B為B-2；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至55中任一項之化合物，其中B係選自由B-9、B-10、B-11、B-12、B-13及B-14組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至57中任一項之化合物，其中R^a5 為甲醯胺基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至58中任一項之化合物，其中R^a6 係選自由C₁ -C₄ 烷氧基及C₁ -C₄ 羥烷基組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2及51至59中任一項之化合物，其中X不存在，且A為C₁ -C₄ 鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一種化合物，其係選自由表1.3之化合物組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療個體的藥劑，其中該個體患有癌症。
如請求項63之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任一者或多者。
如請求項64之用途，其中該癌症為血液癌。
如請求項65之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任一者或多者。
如請求項63至66中任一項之用途，其中該藥劑係用於與治療有效量之適用於治療癌症之第二治療劑一起投與。