KR20110119045A - Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 다이페닐프로판노일 화합물 - Google Patents

Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 다이페닐프로판노일 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대한 활성을 갖는 다이페닐프로판노일 화합물, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 T-형 칼슘 채널에 대한 길항작용을 가지므로 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 또는 항암제로 유용하다.

Description

Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 다이페닐프로판노일 화합물 {New diphenylpropanoyl compounds having activity for T-type calcium channel}
본 발명은 T-형 칼슘 채널에 대한 활성을 갖는 다이페닐프로판노일 화합물, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 T-형 칼슘 채널에 대한 길항작용을 가지므로 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 또는 항암제로 유용하다.
칼슘채널은 신경세포의 자극에 의해 칼슘의 농도를 높여줌으로써 세포내 다양한 신호전달에 중요한 역할을 하게 된다. 이러한 칼슘채널은 고전압 활성화 칼슘채널(high-voltage activated calcium channel)과 저전압 활성화 칼슘채널 (low-voltage activated calcium channel)로 나뉜다. 대표적인 저전압 활성화 칼슘채널이 T-형 칼슘채널이다.
T-형 칼슘채널은 중추 근육, 부신의 내분비선, 동방결절, 심장 등에 존재하며, T-형 칼슘채널의 길항제는 간질, 고혈압 등의 뇌질환과 협심증 등의 심장질환 치료에 효과가 있다고 알려져 있다. [ 1) Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749; 2) Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855; 3) Clozel, Cardiovas Drugs Ther. (1990), 4, pp.731-736; 4) Hefti, Arzneimittelforschung (1990), 40, 417-421; 5) Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research (2006), 98(1), 105-110]
또한, 최근에는 T-형 칼슘채널의 길항제가 만성 통증치료에 효과가 있다고 발표 [Drugs of the Future (2005), 40, 573-580] 되었고, a1G 넉아웃(knock-out) 마우스에 척수신경결찰 (spinal nerve ligation)을 일으켜 신경성 통증을 유발한 결과, 신경성 통증이 경감된다고 발표되었다. [Molecules & Cells, 2008, 25 , 242-246] 또한 T-형 칼슘채널의 길항제로서 미베프라딜 (mibefradil)과 에소숙시마이드 (ethosuximide)가 척수신경결찰 (spinal nerve ligation) 동물모델에서 기계적 열적 유발 반응의 저해 정도가 약물 투여량에 따른다고 보고됨으로써 T-형 칼슘채널의 길항제가 신경성 통증치료에 효과가 있다는 것을 보였다. [Pain, 2003, 105 , 159-168]
다른 보고에 의하면, 칼슘이 세포성장에 관여하는 것으로 알려져 있어 T-형 칼슘채널의 길항제가 항암 효과를 낼 것이라는 예측이 가능하다. [Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517-529]
T-형 칼슘채널의 길항제로서 대표적으로 시판되었던 미베프라딜 (Mibefradil)이 고혈압과 협심증 치료제로 사용되었으나, 미베프라딜은 다양한 다른 약과 상호작용으로 판매가 금지되었다. 이로써 T-형 칼슘채널의 길항제의 시급한 개발이 요구되어지고 있다. 현재까지도 T-형 칼슘채널의 길항제를 개발하려는 노력은 많이 있었으나, 선택적인 T-형 칼슘채널의 길항제는 많이 알려져 있지 않고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, T-형 칼슘채널의 길항제는 여러 약리실험 결과를 통해 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 항암제로서 유효함이 이미 여러 논문을 통해 밝혀져 있다. 또한, T-형 칼슘채널에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME (흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서 심장질환, 암, 간질, 신경성 통증등과 관련 질병 등에 효과적인 새로운 T-형 칼슘채널의 길항제 개발이 요구된다.
본 발명은 신규 구조의 다이페닐프로판노일 화합물 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 신규 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 T-형 칼슘채널에 대하여 선택적 길항작용을 갖는 약학 조성물 제공을 다른 목적으로 한다.
본 발명은 신규 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 또는 항암제 제공을 또 다른 목적으로 한다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 선택적 길항활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 N; 또는 CH를 나타내고,
R1은 C1∼C6 알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, 하이드록시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐, 및 모폴리노카보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기가 치환 또는 비치환된 옥사졸기 또는 벤조옥사졸기; 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환 또는 비치환된 벤즈아미도기를 나타내고,
R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 또는 C1∼C6 할로알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 T-형 칼슘 채널에 대하여 길항작용을 가지므로 간질, 고혈압 등의 뇌질환 치료제, 협심증 등의 심장질환 치료제, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환 치료제, 또는 항암제로 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성, 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함될 수 있다. 적합한 금속염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 포함될 수 있다. 유기 염기와의 염은, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 다이시클로헥실아민, N,N-다이벤질에틸렌다이아민 등과의 염이 포함될 수 있다. 무기산과의 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함될 수 있다. 유기산과의 염은, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 알기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함될 수 있다. 산성 아미노산과의 염은, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물의 정의에 사용된 치환기에 대해 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
'할로' 또는 '할로겐'은 서로 교환 가능하게 사용되는 용어로서, 원소인 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도를 의미한다. '알킬기'는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, n-부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 시클로펜틸기, 3,3-다이메틸부틸기, 시클로헥실기 등이 있다. '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X는 N; 또는 CH를 나타내고, 상기 R1은 옥사졸-2-일기, 벤조[d]옥사졸-2-일기, 4-(하이드록시카보닐)옥사졸-2-일기, 4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일기, 4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일기, 6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일기, 벤즈아미도기, 3,5-다이클로로벤즈아미도기를 나타내고, 상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸기, 메톡시기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
3-(4-브로모페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
3-(4-클로로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플로로페닐)프로판노일)-피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 ;
3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
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3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((4-((모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
3,5-다이클로로-N-((1-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 ;
N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
3,5-다이클로로-N-((1-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 ;
N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
3,5-다이클로로-N-((1-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 두 가지 방법으로 대별될 수 있다.
본 발명에 따른 첫 번째 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 결합반응은 적당한 유기용매하에서 가열하여줌으로써 수행할 수 있다. 상기 결합반응에서 사용되는 용매는 당 분야에서 통상적으로 사용되어온 유기용매로서 반응에 영향을 주지 않는 비활성 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매를 구체적으로 예시하면 다이에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르류, 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴류, N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 등의 아마이드류 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세토니트릴을 사용하는 것이다. 반응온도는 30℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 보다 구체적으로는 30℃ 내지 120℃의 온도 범위, 보다 구체적으로는 50℃ 내지 100℃ 내에서 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 두 번째 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정 ; 및
ⅱ) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물을 제조하는 과정; 을 포함하여 이루어진다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 수소원자 또는 tert-부톡시카보닐(t-Boc) 등의 아민 보호기를 나타낸다.
상기 반응식 2에 따른 ⅰ)결합반응은, 상기 반응식 1에서 제안한 바와 같이 적당한 유기용매하에서 가열하여줌으로써 수행할 수 있다. 이때, 사용되는 유기용매 및 가열반응 온도는 상기 반응식 1에서 예시한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 t-Boc 등의 보호기가 도입된 화합물을 사용한 경우는 탈보호 반응을 추가로 실시하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호 반응은 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green and R.G.M. Wuts, 3rd Ed. Wiely)에서 잘 알려진 기법에 의해 수행할 수 있다. 구체적으로 탈보호 반응은 무기산(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산) 또는 유기산(예를 들면, 초산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술포닐산)의 존재 하에서 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산과 같은 용매 중에서 0℃ 내지 100℃에서 임의로 수행할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 ⅱ)과정은 알킬화 반응으로, 적당한 결합제와 유기 용매를 사용하는 조건에서 수행할 수 있다. 결합제로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 황산염, 수산화물 등의 무기염기, 또는 모노(C1-C5 알킬)아민, 다이(C1-C5 알킬)아민, 트리(C1-C5 알킬)아민 등의 유기염기 등을 사용할 수 있으며, 특히 바람직하게는 에틸 다이아이소프로필아민 (EDIPA)를 사용하는 것이다. 반응온도는 -30℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상온 내지 120℃의 온도 범위, 보다 구체적으로는 30℃ 내지 80℃ 내에서 수행할 수 있다. 상기 알킬화 반응에서 사용되는 용매는 당 분야에서 통상적으로 사용되어온 유기용매로서 반응에 영향을 주지 않는 비활성 유기용매를 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기용매를 구체적으로 예시하면 다이에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르류, 또는 클로로포름, 다이클로로메탄 등과 같은 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴류, N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF) 등의 아마이드류 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 다이클로로메탄, N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF)를 사용하는 것이다.
또한, 상기 반응식 1 또는 반응식 2에 따른 제조방법에서 원료물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 5-벤즈히드릴-1,3-다이옥산-4,6-다이온 화합물은, 하기 반응식 3에 따른 제조방법을 수행하여 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3에서, R2, 및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 7로 표시되는 알데하이드 화합물과 1,3-다이옥산-4,6-다이온 화합물을 피롤리디늄 아세테이트 존재하에서 반응시켜 상기 화학식 9로 표시되는 5-벤질리덴-1,3-다이옥산-4,6-다이온 화합물을 제조한다. 상기 반응은 30℃ 내지 90℃의 가열 조건에서 수행할 수 있으며, 바람직하기로는 환류 조건에서 반응시키는 것이다.
그런 다음, 상기 화학식 9로 표시되는 5-벤질리덴-1,3-다이옥산-4,6-다이온 화합물을 상기 화학식 10으로 표시되는 그리냐드 시약 및 요오드화구리(CuI)과 반응시켜, 상기 화학식 2로 표시되는 5-벤즈히드릴-1,3-다이옥산-4,6-다이온 화합물을 제조한다. 상기 그리냐드 시약과의 반응은 -20℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하기로는 -10℃ 내지 10℃의 온도 조건에서 반응시키는 것이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 T-형 칼슘채널 길항제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 T-형 칼슘채널에 대한 활성을 가지므로, T-형 칼슘채널 길항작용에 의해 치료 가능한 질환 예를 들면 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 또는 암질환의 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
대표합성예 1. 5-(4-플루오로벤질리덴)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (화학식 9)의 합성
벤젠 200 mL에 4-플루오로벤즈알데하이드 (5.0 g, 40.3 mmol)와 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (6.39 g, 44.3 mmol)를 녹였다. 별도의 용기에서 아세트산에 피롤리딘을 가하여 피롤리디늄 아세테이트 (4.03 mmol)를 제조하여, 상기 반응용액에 천천히 가한 뒤, 65 ℃에서 24시간동안 환류 교반하여, 31%의 수율로 상기 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 1.80 (s, 6H).
대표합성예 2. 5-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (화학식 2)의 합성
정제된 테트라하이드로퓨란 5 mL에 5-(4-플루오로벤질리덴)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (500 mg, 2.00 mmol)과 요오드화구리 (CuI; 38 mg, 0.2o mmol)를 녹이고, 0 ℃에서 페닐마그네슘 브로마이드(1.0 M, 4.0 mL, 4.00 mmol)의 그리냐드 시약을 천천히 가한 뒤, 상온에서 2시간동안 교반하여, 77%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.25 (m, 7H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
대표합성예 3. tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-카복실레이트 (화학식 5)의 합성
아세토니트릴 15 mL에 5-((4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (504 mg, 1.54 mmol)과 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (286 mg, 1.54 mmol)를 넣고 75 ℃에서 15시간동안 환류 교반하여, 35%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.18 (m, 7H), 6.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54-3.14 (m, 8H), 3.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
대표합성예 4. 메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화학식 1)의 합성
다이클로로메탄 4 mL에 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-카복실레이트 (165 mg, 0.40 mmol)를 녹이고, 트리플루오로아세트산 (TFA; 0.82 mL, 11.0 mmol)을 천천히 가한 다음, 상온에서 2시간동안 교반하여 탈보호 반응을 수행한 후, 반응용액을 감압 농축시켰다.
N,N-다이메틸포름아마이드 2 mL에 상기 농축된 반응물을 녹인 다음, 메틸 2-(클로로메틸옥사졸)-4-카복실레이트 (70. mg, 0.4 mmol)와 에틸 다이아이소프로필아민 (EDIPA; 0.35 mL, 2.00 mmol)을 넣고 75 ℃에서 15시간 동안 환류 교반하여, 목적화합물을 얻었다.
대표합성예 5. tert-부틸 4-((3,5-다이클로로벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 3)의 합성
테트라하이드로퓨란 14 mL에 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.61 mL, 2.88 mmol)과 3,5-다이클로로벤조일 클로라이드 (880 mg, 4.20 mmol), 및 트리에틸아민 (Et3N; 1.17 mL, 8.40 mmol)을 넣고 상온에서 5시간 동안 교반하여 목적화합물 (98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 6.68 (bs, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (m, 2H).
대표합성예 6. 3,5-다이클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤자아마이드 (화학식 3)의 합성
다이클로로메탄 9.4 mL에 tert-부틸 4-((3,5-다이클로로벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 2.84 mmol)를 녹이고, 여기에 트리플루오로아세트산 (2.27 mL, 30.5 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 2시간동안 교반하여, 목적화합물(99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H).
대표합성예 7. N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (화학식 1)의 합성
아세토니트릴 1.1 mL에, 3,5-다이클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아마이드 (65.3 mg, 0.227 mmol)와 5-((4-브로모페닐)(페닐)메틸-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (88.5 mg, 0.227 mmol)을 넣고, 100℃에서 19시간 동안 교반하여, 47%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.94 (bs, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.12-2.82 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.96-0.74 (m, 2H).
하기의 실시예는 상기한 대표합성예를 이용하여 합성된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 일례이다.
실시예 1. 메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 1)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 64%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 7H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45-2.25 (m, 4H).
실시예 2. 메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 2)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 65%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.40-7.09 (m, 9H), 4.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 4H).
실시예 3. 메틸 2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 3)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 69%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.28 (m, 4H).
실시예 4. 메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 4)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 70%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 9H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.27 (m, 4H).
실시예 5. 메틸 2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 5)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 81%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.28-7.12 (m, 7H), 6.80 (dd, J 1 = 6.9 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41-2.20 (m, 4H).
실시예 6. 메틸 2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 6)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 91%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 9H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-2.06 (m, 7H).
실시예 7. 메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 7)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 90%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.09 (m, 11H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.31 (m, 7H).
실시예 8. 메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 8)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 72%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59-7.51 (m, 3H), 7.36-7.17 (m, 9H), 4.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49-2.35 (m, 7H).
실시예 9. 메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 9)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 84%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.12 (m, 11H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.32 (m, 7H).
실시예 10. 메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 10)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 89%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 9H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.28 (m, 7H).
실시예 11. 메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 11)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 74%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 4H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H).
실시예 12. 메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 12)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 71%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H).
실시예 13. 메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 13)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 86%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H).
실시예 14. 메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 14)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 89%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (bs, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H).
실시예 15. 메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 15)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 65%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.30-7.09 (m, 4H), 6.96-6.79 (m, 4H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H).
실시예 16. 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 (화합물번호 16)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 71%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 4H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 7H).
실시예 17. 3-(4-브로모페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 (화합물번호 17)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 61%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 7H).
실시예 18. 1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (화합물번호 18)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 87%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.51 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-2.04 (m, 7H).
실시예 19. 3-(4-클로로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 (화합물번호 19)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 77%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.11 (m, 8H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 7H).
실시예 20. 3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)-피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 (화합물번호 20)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 89 % 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 9H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.28 (m, 7H).
실시예 21. 3,3-비스(4-플로로페닐)-1-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 21)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 71 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 4H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 7H).
실시예 22. 3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 22)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 62%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 4H).
실시예 23. 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (화합물번호 23)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 78%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 4H).
실시예 24. 3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 24)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 74%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 4H).
실시예 25. 3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 25)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 55% 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.08 (m, 5H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.38 (m, 7H).
실시예 26. 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 26)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 73%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s. 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.98-6.81 (m, 5H), 4.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 7H).
실시예 27. 3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 27)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 65%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.33 (s. 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-2.41 (m, 7H).
실시예 28. 3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (화합물번호 28)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 65%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.52 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.99-6.83 (m, 3H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54-2.45 (m, 7H).
실시예 29. 3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 29)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 68%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s. 1H), 7.28-7.11 (m, 6H), 6.98-6.80 (m, 3H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-2.38 (m, 7H).
실시예 30. 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 30)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 32%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-6.80 (m, 10H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.45 (m, 4H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 7H).
실시예 31. 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 31)
메탄올 0.5 mL, 물 0.5 mL 및 테트라하이드로퓨란 1 mL의 혼합용매에, 메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (화합물번호 1; 0.089 mmol)과 1N NaOH (0.18 mL, 0.178 mmol)를 넣고 상온에서 교반하여 14 mg (37%)의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 7.29-7.15 (m, 7H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H).
실시예 32. 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 32)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 19%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.28 (bs, 1H), 7.40-7.09 (m, 9H), 4.61 (bs, 1H), 3.63-3.41 (m, 6H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30-1.90 (m, 4H).
실시예 33. 2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 33)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 47%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.14 (m, 7H), 4.64 (bs, 1H), 3.64-3.28 (m, 6H), 2.97 (bs, 2H), 2.20-1.98 (m, 4H).
실시예 34. 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 34)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 53%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.00 (bs, 1H), 7.22-7.12 (m, 9H), 4.58 (bs, 1H), 3.66-2.96 (m, 8H), 2.30-2.27 (m, 4H).
실시예 35. 2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 35)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 15%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.15 (bs, 1H), 7.27-7.15 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.35 (m, 6H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 4H).
실시예 36. 2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 36)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 5%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 4H), 4.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H).
실시예 37. 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 37)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 91%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
실시예 38. 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 38)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 64%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 4H).
실시예 39. 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 39)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 69%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 6H), 7.01-6.97 (m, 2H), 4.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H).
실시예 40. 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (화합물번호 40)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 68%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4 , 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44-2.25 (m, 4H).
실시예 41. 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 41)
정제된 테트라하이드로퓨란 3 mL에, 메틸 2-(4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플로로페닐)프로판노일)-피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (화합물번호 11; 0.134 mmol)을 녹이고 0 ℃에서 LiBH4(0.536 mmol)를 천천히 가한 뒤, 상온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 산으로 처리하여 39%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.99-6.85 (m, 5H), 4.66-4.59 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H).
실시예 42. 3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 42)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 29%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H).
실시예 43. 3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (화합물번호 43)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 31%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57-7.53 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H).
실시예 44. 3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 44)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 44%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H).
실시예 45. 3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온 (화합물번호 45)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 20%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.26-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 4H), 4.61-4.56 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H).
실시예 46. 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 46)
메탄올: 물: 테트라하이드로퓨란 (1:1:2)의 혼합용매 2 mL에 메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (화합물번호 11; 0.042 mmol)을 녹인 후, 1N-NaOH를 서서히 가한 후 2시간 교반하였다. 1N HCl로 pH 3 내지 5로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하여 감압 증류 후 농축하여 카르복실산 화합물을 얻었다. 카르복실산 화합물 (0.036 mmol)을 2 mL 다이클로로메탄에 녹이고 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT; 0.144 mmol)를 넣고 5분간 교반 후, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDCI; 0.144 mmol)를 넣고 2시간 교반하고 모폴린 (0.144 mmol)를 가한 후 3시간 교반하여 58%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 6.99-6.85 (m, 5H), 4.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.30 (m, 4H).
실시예 47. 3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 47)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 57%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 4H).
실시예 48. 3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (화합물번호 48)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 51%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.28 (m, 4H).
실시예 49. 3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 49)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 43%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.26-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.20-3.96 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.31 (m, 4H).
실시예 50. 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((4-((모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 (화합물번호 50)
상기 대표합성예 4와 같은 방법으로 수행하여 58%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 4H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 4H).
실시예 51. N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (화합물번호 51)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 47%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.94 (bs, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.12-2.82 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.96-0.74 (m, 2H).
실시예 52. 3,5-다이클로로-N-((1-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 52)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 44%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.35-7.17 (m, 7H), 6.58 (bs, 1H), 4.71-4.54 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.17-2.86 (m, 4H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 2H).
실시예 53. N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (화합물번호 53)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 33%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.48 (bs, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.20-2.87 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.01-0.81 (m, 2H).
실시예 54. 3,5-다이클로로-N-((1-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 54)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 31%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.59 (bs, 1H), 4.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.37-3.11 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.01-0.82 (m, 2H).
실시예 55. N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (화합물번호 55)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 61%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.68 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.01-0.82 (m, 2H).
실시예 56. 3,5-다이클로로-N-((1-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 (화합물번호 56)
상기 대표합성예 7과 같은 방법으로 수행하여 41%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.72-4.52 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.35-2.92 (m, 5H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 2H).
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 T-형 칼슘채널에 대한 길항작용에 대해 테스트를 하였다. 합성된 화합물을 다음 실험예의 방법으로 FDSS6000를 이용하여 T-형 칼슘채널에 대한 %억제율을 구하였다.
실험예 : FDSS6000을 이용한 T-형 칼슘채널 활성검색 방법
활성 검색 12 내지 24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 x 104 밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3 회 세척한 후 5 μM 플루오-3/AM과 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간 반응시켜 형광 염료로 표지한 후 HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μL로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μL씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μL에서 1/5 로 희석되어 측정되어진다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지 (%) 억제효과를 구하였고 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 T-형 칼슘채널에 대한 칼슘이동의 %억제율 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
시험화합물 FDSS %억제율
(10 μM)		 시험화합물 FDSS %억제율
(10 μM)
화합물번호 1 27.69 화합물번호 31 44.54
화합물번호 2 42.83 화합물번호 32 36.60
화합물번호 3 60.40 화합물번호 33 57.65
화합물번호 4 35.01 화합물번호 34 24.53
화합물번호 5 22.82 화합물번호 35 25.47
화합물번호 6 42.67 화합물번호 36 44.93
화합물번호 8 22.39 화합물번호 38 26.42
화합물번호 9 25.94 화합물번호 39 32.24
화합물번호 10 63.53 화합물번호 40 52.02
화합물번호 11 33.53 화합물번호 42 21.32
화합물번호 12 42.12 화합물번호 46 36.87
화합물번호 13 51.77 화합물번호 47 44.64
화합물번호 14 45.06 화합물번호 48 53.41
화합물번호 15 24.54 화합물번호 49 48.63
화합물번호 16 30.95 미베프라딜 79.29
화합물번호 20 23.26
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 다이페닐프로판노일 화합물은 T-형 칼슘채널에 길항작용을 갖고 있으므로, 간질, 고혈압 등의 뇌질환, 협심증 등의 심장질환, 만성 통증, 신경성 통증 등의 통증질환, 또는 암과 관련 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00005

    상기 화학식 1에서,
    X는 N; 또는 CH를 나타내고,
    R1은 C1∼C6 알킬, C1∼C6 하이드록시알킬, 하이드록시카보닐, C1∼C6 알콕시카보닐, 및 모폴리노카보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기가 치환 또는 비치환된 옥사졸기 또는 벤조옥사졸기; 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환 또는 비치환된 벤즈아미도기를 나타내고,
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 또는 C1∼C6 할로알킬기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 N; 또는 CH를 나타내고,
    상기 R1은 옥사졸-2-일기, 벤조[d]옥사졸-2-일기, 4-(하이드록시카보닐)옥사졸-2-일기, 4-(메톡시카보닐)옥사졸-2-일기, 4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일기, 6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일기, 벤즈아미도기, 3,5-다이클로로벤즈아미도기를 나타내고,
    상기 R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸기, 메톡시기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카복실레이트 ;
    3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
    3-(4-브로모페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
    1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
    3-(4-클로로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-페닐프로판-1-온 ;
    3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    메틸 2-((4-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플로로페닐)프로판노일)-피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 ;
    3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
    3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
    3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-메톡시페닐)-3-페닐프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-클로로페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    2-((4-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판노일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 ;
    3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
    3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 ;
    3-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-(4-((4-(모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-(4-((4-((모폴린-4-카보닐)옥사졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-1-온 ;
    N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-페닐프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
    3,5-다이클로로-N-((1-(3-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 ;
    N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(4-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
    3,5-다이클로로-N-((1-(3-(4-플루오로페닐)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 ;
    N-((1-(3-(4-브로모페닐)-3-(3-플루오로페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 ;
    3,5-다이클로로-N-((1-(3-(3-플루오로페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)벤즈아마이드 ; 및
    약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 상기 청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 간질, 고혈압, 협심증, 만성 통증, 신경성 통증, 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 다이페닐프로판노일 화합물의 제조방법 :
    Figure pat00006

    상기 반응식에서, X, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  6. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정 ; 및
    Figure pat00007

    상기 반응식에서, X, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, Y는 수소원자 또는 아민 보호기를 나타낸다,
    ⅱ) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 다이페닐프로판노일 화합물을 제조하는 과정;
    Figure pat00008

    상기 반응식에서, X, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다,
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 다이페닐프로판노일 화합물의 제조방법.
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